DE602005001576T2 - Pyrrolidin- und Thiazolidin-Derivate, deren Darstellung und Anwendung zur Behandlung von Hyperglykämie und Typ II Diabetes - Google Patents

Pyrrolidin- und Thiazolidin-Derivate, deren Darstellung und Anwendung zur Behandlung von Hyperglykämie und Typ II Diabetes Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrrolidin- und Thiazolidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen sowie ihre Verwendung als Inhibitoren der Dipeptidyl-peptidase IV (DPP IV).
  • Die Dipeptidyl-peptidase IV ist eine Membran-Serinprotease, die in einer Vielzahl von menschlichen Geweben vorhanden ist und bei einer Vielzahl von Erkrankungen beteiligt ist.
  • Insbesondere konnte gezeigt werden, dass die DPP IV für die Inaktivierung von GLP-1 (Glucagon-artiges Peptid 1) verantwortlich ist. Da GLP-1 ein wichtiger Stimulator für die Insulinsekretion im Pankreas ist, hat es eine direkte Wirkung auf den Blutglucosespiegel.
  • Die Inhibierung der DPP IV stellt somit einen äußerst interessanten Ansatz bei der Behandlung der Glucoseunverträglichkeit und von mit Hyperglykämie verknüpften Erkrankungen dar, wie beispielsweise dem nicht insulinabhängigen Diabetes (Diabetes Typ II) oder der Fettsucht.
  • Inhibitoren der DPP IV wurden bereits in der Literatur beschrieben, insbesondere Amidderivate in der Patentanmeldung EP 1 308 439 , in der Patentanmeldung WO 2004/016587 , in der Veröffentlichung J. Med. Chem. 46(13) (2003), 2774–2789, in der Patentanmeldung EP 0 490 379 und in der Veröffentlichung Adv. Exp. Med. Biol. 421 (1997), 157–160, Carbamatderivate in der Patentanmeldung DE 198 26 972 , α-Aminosäurederivate in der Patentanmeldung EP 1 258 476 und Sulfonderivate in der Patentanmeldung EP 1 245 568 .
  • Die Verbindungen der Erfindung besitzen inhibierende Wirkungen für die Dipeptidyl-peptidase IV, was sie besonders nützlich macht zur Behandlung der Glucoseunverträglichkeit und von mit Hyperglykämie verknüpften Erkrankungen.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00010001
    in der:
    • – X1 ein Atom oder eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus CR4aR4b, O, S(O)q1 und NR5, worin R4a und R4b, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe bedeuten, oder R4a und R4b gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine C3-C7-Cycloalkylgruppe bilden, q1 Null, 1 oder 2 bedeutet und R5 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, darstellt,
    • – m1 Null oder eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 1 und 4 einschließlich bedeutet,
    • – m2 eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 einschließlich bedeutet,
    • – n1 und n2, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 1 und 3 einschließlich bedeuten,
    • – R1 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus Carboxy, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppen, und geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe,
    • – R2 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe bedeutet,
    • – Ak eine geradkettige oder verzweigte C1-C4-Alkylenkette bedeutet, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, vorzugsweise Fluoratome, substituiert ist,
    • – p Null, 1 oder 2 bedeutet,
    • – R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cyanogruppe bedeutet, und
    • – X2 und X3, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils entweder eine Gruppe S(O)q2, worin q2 Null, 1 oder 2 darstellt, oder eine Gruppe CR6aR6b bedeuten, worin R6a und R6b, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluoratom, darstellen, oder R6a ein Wasserstoffatom und R6b eine Hydroxygruppe bedeuten,
    falls diese existieren, ihre optischen Isomeren sowie ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure und Oxalsäure.
  • X1 bedeutet vorzugsweise ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe -CH2-.
  • m1 und m2 bedeuten vorzugsweise jeweils 1 oder 2.
  • n1 und n2 bedeuten jeweils vorzugsweise 1 oder 2 und sind vorzugsweise identisch.
    Figure 00030001
    bedeutet vorzugsweise eine Gruppe ausgewählt aus
    Figure 00030002
  • R2 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
  • Ak bedeutet vorzugsweise eine Gruppe -CH2-.
  • p bedeutet vorzugsweise 1.
  • R3 bedeutet vorzugsweise eine Cyanogruppe. In diesem Fall ist die Konfiguration des sie tragenden Kohlenstoffatoms die Konfiguration (S), wenn X2 und X3 jeweils eine Gruppe CR6aR6b darstellen, und die Konfiguration (R), wenn X2 oder X3 eine Gruppe S(O)q2 bedeutet.
  • X2 und X3 bedeuten jeweils vorzugsweise eine Gruppe CR6aR6b.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind:
    • – (2S)-1-({[9-(Hydroxymethyl)-3-oxaspiro[5.5]undec-9-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure;
    • – (2S)-1-({[3-(Hydroxymethyl)-spiro[5.5]undec-3-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure;
    • – (2S)-1-({[2-(Hydroxymethyl)-spiro[3.4]oct-2-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure;
    • – (4R)-3-[(Spiro[5.5]undec-3-yl-amino)-acetyl]-1,3-thiazolidin-4-carbonitril sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure;
    • – 2-({2-[(2S)-2-Cyanopyrrolidinyl]-2-oxoethyl}-amino)-spiro[3.3]heptan-2-carboxamid sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure;
    • – (2S)-1-({[2-(Hydroxymethyl)-7-oxaspiro[3.5]non-2-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure;
    • – (2S,4S)-4-Fluor-1-({[9-(hydroxymethyl)-3-oxaspiro[5.5]undec-9-yl]-amino}-acet yl)-2-pyrrolidincarbonitril sowie dessen Isomere (2S,4R), dessen Isomere (2R,4R) sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure;
    • – (2S)-4,4-Difluor-1-({[9-(hydroxymethyl)-3-oxaspiro[5.5]undec-9-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, und
    • – (4R)-3-({[9-(Hydroxymethyl)-3-oxaspiro[5.5]undec-9-yl]-amino}-acetyl)-1,3-thiazolidin-4-carbonitril sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ausgehend von der Verbindung der Formel (II):
    Figure 00040001
    in der X1, m1, m2, n1 und n2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man in die Verbindungen der Formel (III) umwandelt:
    Figure 00040002
    in der X1, m1, m2, n1, n2 und R1 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man mit einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt:
    Figure 00040003
    in der Ak, p, R3, X2 und X3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Y1 eine austretende Gruppe darstellt,
    zur Bildung der Verbindungen der Formel (Ia), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet:
    Figure 00050001
    in der X1, m1, m2, n1, n2, R1, Ak, p, R3, X2 und X3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man, wenn man die Verbindungen der Formel (I) erhalten möchte, worin R2 von einem Wasserstoffatom verschieden ist, mit einer Verbindung der Formel (V) umsetzt: Y2-R'2 (V)in der Y2 eine austretende Gruppe und R'2 eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe bedeutet,
    zur Bildung der Verbindungen der Formel (Ib), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R2 eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe bedeutet:
    Figure 00050002
    in der X1, m1, m2, n1, n2, R1, Ak, p, R3, X2 und X3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist,
    welche Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), welche die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden, man mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, deren optische Isomeren man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode trennt und die man gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure umwandelt.
  • Die Verbindungen der Formel (IV) können nach dem in J. Med. Chem., Bd. 45(12) (2002), 2362–2365 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Wenn man die Verbindungen der Formel (I) herstellen will, in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, setzt man die Verbindung der Formel (II) mit Hydroxylamin um zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00060001
    in der X1, m1, m2, n1 und n2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    die anschließend zu der Verbindung der Formel (IIIa) hydriert wird, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (III), worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet:
    Figure 00060002
    in der X1, m1, m2, n1 und n2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Wenn man die Verbindungen der Formel (I) herstellen will, in der R1 eine Hydroxymethylgruppe. Carboxygruppe oder Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, setzt man die Verbindung der Formel (II) mit Ammoniumcarbonat und Kaliumcyanid zur Bildung der Verbindung der Formel (VII) um:
    Figure 00060003
    in der X1, m1, m2, n1 und n2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man mit Bariumsulfat erhitzt zur Bildung der Verbindung der Formel (IIIb), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (III), worin R1 eine Carboxygruppe darstellt:
    Figure 00060004
    in der X1, m1, m2, n1 und n2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche zu der Verbindung der Formel (IIIc) verestert wird, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (III), worin R1 eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt:
    Figure 00070001
    in der X1, m1, m2, n1 und n2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und R7 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeutet, deren Reduktion zu der Verbindung der Formel (IIId) führt, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (III), worin R1 eine Hydroxymethylgruppe darstellt:
    Figure 00070002
    in der X1, m1, m2, n1 und n2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Wenn man die Verbindungen der Formel (I) herstellen will, bei der R1 eine 1-Hydroxy-1-methyl-ethyl-gruppe bedeutet, setzt man die Verbindung der Formel (IIIc) nach dem Schutz der Aminfunktion mit Methylmagnesiumiodid um, so dass man nach der Abspaltung der Schutzgruppe der Aminfunktion die Verbindung der Formel (IIIe) erhält, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (III), worin R1 eine 1-Hydroxy-1-methyl-ethyl-gruppe darstellt:
    Figure 00070003
    in der X1, m1, m2, n1 und n2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Wenn man die Verbindungen der Formel (I) herstellen will, bei der R1 eine Carbamoylgruppe darstellt, setzt man die Verbindung der Formel (IIIb) nach dem Schutz der Aminfunktion in Gegenwart eines Kupplungsmittels mit Ammoniak um, so dass man nach der Abspaltung der Schutzgruppe der Aminfunktion die Verbindung der Formel (IIIf) erhält, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (III), worin R1 eine Carbamoylgruppe darstellt:
    Figure 00080001
    in der X1, m1, m2, n1 und n2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Die Verbindungen der Formel (II) können ausgehend von der Verbindung der Formel (VIII) erhalten werden:
    Figure 00080002
    in der X1, m1, m2 und n2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und n'1 Null, 1 oder 2 bedeutet,
    welche man mit einer Base, wie Natriumhydrid, umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (IX):
    Figure 00080003
    in der X1, m1, m2, n'1 und n2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Umsetzung mit Kaliumhydroxid zu der Verbindung der Formel (II) führt.
  • Die Verbindungen der Formel (IIa), ein Sonderfall der Verbindungen der Formel (II), in der n1 und n2 identisch sind und jeweils den Wert 1 besitzen, können auch ausgehend von der Verbindung der Formel (X) erhalten werden:
    Figure 00080004
    in der X1, m1 und m2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man mit Trichloressigsäurechlorid und Zink umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (XI):
    Figure 00090001
    in der X1, m1 und m2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    deren Reduktion zu der Verbindung der Formel (IIa) führt:
    Figure 00090002
    in der X1, m1 und m2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Die Verbindungen der Formel (IIb), ein Sonderfall der Verbindungen der Formel (II), in der n1 und n2 identisch sind und jeweils den Wert 2 besitzen, können auch ausgehend von der Verbindung der Formel (XII) erhalten werden:
    Figure 00090003
    in der X1, m1 und m2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man mit Methylvinylketon umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (XIII):
    Figure 00090004
    in der X1, m1 und m2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    deren katalytische Hydrierung zu der Verbindung der Formel (IIb) führt:
    Figure 00090005
    in der X1, m1 und m2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen neben der Tatsache, dass sie neu sind, interessante pharmakologische Wirkungen. Sie entfalten inhibierende Wirkungen auf die Dipeptidyl-peptidase IV, was sie nützlich macht bei der Behandlung der Glucoseunverträglichkeit und von mit Hyperglykämie verknüpften Erkrankungen, wie Diabetes Typ II oder Fettsucht.
  • Die Erfindung erstreckt sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und geeigneten Hilfsstoffen enthalten. Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem (intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem) oder nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Compretten, Suppositorien, injizierbare Präparate und trinkbare Suspensionen.
  • Die nützliche Dosierung hängt ab von der Art und der Schwere der Erkrankung, dem Verabreichungsweg sowie dem Alter und dem Gewicht des Patienten und eventuellen begleitenden Behandlungen. Diese Dosierung variiert von 0,5 mg bis 2 g während 24 Stunden bei einer oder mehreren Gaben.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung.
  • Die verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannte Produkte oder werden mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt.
  • Die Strukturen der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe der üblichen spektrometrischen Methoden bestimmt (Infrarotspektrum, NMR-Spektrum und Massenspektrum).
  • Unter einer Verbindung in der Konfiguration (2RS) versteht man die racemische Mischung der Verbindungen mit den Konfigurationen (2R) und (2S).
  • BEISPIEL 1: (2S)-1-({[9-(Hydroxymethyl)-3-oxaspiro[5.5]undec-9-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril:
  • Stufe A: 3-Oxaspiro[5.5]undec-7-en-9-on
  • Man gibt zu 317 Mol Tetrahydro-2H-pyran-4-carboxaldehyd und 317 mMol Methylvinylketon in 500 ml Benzol 0,5 ml Schwefelsäure. Anschließend erhitzt: man die Reaktionsmischung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluss unter Abziehen des Wassers mit Hilfe einer Dean-Stark-Vorrichtung und gibt dann weitere 317 mMol Methylvinylketon zu setzt das Erhitze am Rückfluss während weiterer 3 Stunden fort.
  • Dann wäscht man die Mischung, trocknet sie, engt sie ein, destilliert den Rückstand und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe B: 3-Oxaspiro[5.5]undecan-9-on
  • Man hydriert 147,4 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 100 ml Ethylacetat und in Gegenwart einer katalytischen Menge von 10% Pd/C während 15 Stunden bei Raumtemperatur und 4,6 bar.
  • Anschließend filtriert man den Katalysator ab, wäscht ihn mit Ethylacetat, engt ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe C: 11-Oxa-1,3-dazaspiro[4.2.5.2]pentadecan-2,4-dion
  • Man gibt zu 300 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung 165 ml 60%-iges wässriges Ethanol und 480 mMol Ammoniumcarbonat. Anschließend erhitzt man die Reaktionsmischung auf 55°C, gibt im Verlaufe von 5 Minuten 5,3 g Kaliumcyanid in 40 ml Wasser zu und rührt die Mischung während 2 Stunden bei 55°C. Anschließend verdampft man das Ethanol, filtriert die Mischung, wäscht den Filterkuchen mit Wasser und Aceton, trocknet und erhält das erwartete Produkt in Form eines weißen flockigen Feststoffs.
  • Stufe D: 9-Amino-3-oxaspiro[5.5]undecan-9-carbonsäure, Hydrochlorid
  • Man gibt zu 88,9 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 335 ml Wasser in einem 1 Liter-Autoklaven 177,8 mMol Bariumsulfat. Anschließend erhitzt man die Mischung über Nacht auf 160°C, kühlt in einem Eisbad ab, filtriert das gebildete Bariumcarbonat ab, wäscht mit Wasser und leitet Kohlendioxid in die wässrige Phase ein.
  • Dann filtriert man die wässrige Phase erneut, engt das Filtrat zur Trockne ein und erhält das erwartete Produkt in Form eines Pulvers.
  • Stufe E: 9-Amino-3-oxaspiro[5.5]undecan-9-carbonsäuremethylester, Hydrochlorid
  • Man gibt zu 61,3 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung 100 ml Methanol. Man kühlt die erhaltene Suspension auf 5°C ab und gibt tropfenweise 184 mMol Thionylchlorid zu. Anschließend rührt man die Reaktionsmischung während 1 Stunde bei 20°C und dann während 2 Stunden am Rückfluss, wonach man zur Trockne eindampft und das erwartete Produkt in Form eines Pulvers erhält.
  • Stufe F: (9-Amino-3-oxaspiro[5.5]undec-9-yl)-methanol
  • Man gibt zu 50 ml Tetrahydrofuran bei 0°C 6,8 g Lithiumaluminiumhydrid und dann 59,7 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Form der Base in Lösung in 75 ml Tetrahydrofuran. Anschließend rührt man die Reaktionsmischung während 30 Minuten bei 0 °C und dann über Nacht bei 20°C. Man kühlt dann auf 5°C ab, gibt 6,8 ml Wasser, 6,8 ml 15%-ige Natriumhydroxidlösung und 3 × 6,8 ml Wasser zu. Man rührt die Mischung heftig während 20 Minuten, filtriert über Celit, wäscht den Niederschlag mit Ether, trocknet das Filtrat, dampft es ein und erhält das erwartete Produkt in Form eines Feststoffs.
  • Stufe G: (2S)-1-({[9-(Hydroxymethyl)-3-oxaspiro[5.5]undec-9-yl]-amino}-acetyl-2-pyrrolidincarbonitril
  • Man gibt zu 12 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung 90 ml Dichlormethan, 6 mMol (2S)-1-(Chloracetyl)-2-pyrrolidin-carbonitril und dann 24 mMol Kaliumcarbonat. Nach dem Rühren während 6 Tagen bei 20°C filtriert man den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Dichlormethan und engt die Filtrate zur Trockne ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 97/3) und erhält das erwartete Produkt in Form eines gelben Öls, welches sich in der Kälte verfestigt und ein weißes Pulver ergibt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N
    Berechnet 64,45 8,71 12,53
    Gefunden 64,50 8,78 12,28
  • BEISPIEL 2: (2S)-1-[(Spiro[5.5]undec-3-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril, Hydrochlorid
  • Stufe A: Spiro[5.5]undecan-3-on
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen A und B des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des Tetrahydro-2H-pyran-4-carboxaldehyds in der Stufe A durch Cyclohexancarboxaldehyd.
  • Stufe B: Spiro[5.5]undecan-3-on-oxim:
  • Man gibt zu 39 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Dioxan 70 ml Pyridin und 3,45 g Hydroxylamin-Hydrochlorid.
  • Man erhitzt die Reaktionsmischung dann über Nacht zum Sieden am Rückfluss, engt zur Trockne ein und erhält ein Öl, welches kristallisiert, wonach man mit Wasser wäscht und nach dem Filtrieren und dem Trocknen das erwartete Produkt in Form eines Pulvers erhält.
  • Stufe C: Spiro[5.5]undec-3-yl-amin
  • Man gibt zu 15,8 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Dioxan 3 ml konzentrierten Ammoniak und eine katalytische Menge Raney-Nickel. Anschließend hydriert man die Reaktionsmischung über Nacht bei Umgebungsdruck und Raumtemperatur. Dann filtriert man den Katalysator ab, wäscht ihn, engt die Lösung ein und erhält das erwartete Produkt in Form eines Öls.
  • Stufe D: (2S)-1-[(Spiro[5.5]undec-3-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril
  • Man erhält das erwartete Produkt ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und (2S)-1-(Chloracetyl)-2-pyrrolidincarbonitril nach dem in der Stufe G des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren.
  • Stufe E: (2S)-1-[(Spiro[5.5]undec-3-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt dadurch, dass man die Verbindung der vorhergehenden Stufe mit Chlorwasserstoffsäure in das Salz überführt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 63,60 8,90 12,36 10,43
    Gefunden 63,66 8,92 12,18 10,23
  • BEISPIEL 3: (2S)-1-[(Spiro[4.5]dec-8-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, indem man in der Stufe A Cyclohexancarboxaldehyd durch Cyclopentancarboxaldehyd ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 62,66 8,66 12,89 10,88
    Gefunden 62,58 8,76 12,92 10,97
  • BEISPIEL 4: N-[2-Oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-spiro[5.5]undec-3-yl-amin, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 2, wobei man in der Stufe D (2S)-1-(Chloracetyl)-2-pyrrolidincarbonitril durch 1-(Chloracetyl)-pyrrolidin ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 64,84 9,92 8,90 11,26
    Gefunden 64,54 9,89 8,98 11,28
  • BEISPIEL 5: (2S)-1-({[3-(Hydroxymethyl)-spiro[5.5]undec-3-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril:
  • Man erhält das erwartete Produkt nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, wobei man in der Stufe A Tetrahydro-2H-pyran-4-carboxaldehyd durch Cyclohexancarboxaldehyd ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N
    Berechnet 68,43 9,37 12,60
    Gefunden 68,78 9,32 12,45
  • BEISPIEL 6: (2S)-1-[(Spiro[5.7]tridec-3-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril, Hydrochlorid:
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 2, wobei man in der Stufe A Cyclohexancarboxaldehyd durch Cyclooctancarboxalde hyd ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 65,28 9,31 11,42 9,63
    Gefunden 65,56 9,01 11,21 9,63
  • BEISPIEL 7: (2S)-1-[(3-Oxaspiro[5.5]undec-9-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen B bis E des Beispiels 2 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe B des Beispiels 1 erhaltenen Verbindung. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 59,72 8,26 12,29 10,37
    Gefunden 59,79 7,96 12,16 10,96
  • BEISPIEL 8: (2S)-1-[(Dispiro[5.2.5.2]hexadec-3-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril:
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen A bis D des Beispiels 2 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des Cyclohexancarboxaldehyds in der Stufe A durch Spiro[5.5]undecan-3-carboxaldehyd. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N
    Berechnet 74,35 10,04 11,31
    Gefunden 74,40 9,94 11,07
  • BEISPIEL 9: (2S)-1-[(Spiro[3.3]hept-2-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril, Hydrochlorid:
  • Stufe A: 1,1-Dichlorspiro[3.3]heptan-2-on
  • Man gibt zu 5 g Methylencyclobutan in Lösung in Ether 6,25 g pulverförmiges Zink und dann 11 ml Trichloressigsäure in Lösung in 170 ml Ether. Man bestrahlt die Lösung mit Ultraschall während 3 Stunden bei 20°C, wonach man die schwarze Lösung über ein Whatman-Filter filtriert. Man wäscht das Filtrat, trocknet, filtriert, engt ein und erhält das erwartete Produkt in Form eines braunen Öls.
  • Stufe B: Spiro[3.3]heptan-2-on
  • Man gibt zu 420 ml Eisessig 28 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und anschließend 620 ml Wasser, kühlt die Reaktionsmischung in einem kalten Wasserbad ab, gibt 28,1 g pulverförmiges Zink zu, rührt während 20 Minuten, entnimmt dann die Reaktionsmischung aus dem Wasserbad und rührt über Nacht bei 20°C.
  • Man filtriert die Lösung, extrahiert mit Pentan und dampft ein. Man nimmt den Rückstand mit Pentan auf, wäscht die Lösung, trocknet sie, filtriert, engt ein und erhält das erwartete Produkt in Form einer hellgelben Flüssigkeit.
  • Stufe C: (2S)-1-[(Spiro[3.3]hept-2-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen B bis D des Beispiels 2 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
  • Stufe D: (2S)-1-[(Spiro[3.3]hept-2-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Salzbildung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit Chlorwasserstoffsäure. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 59,25 7,81 14,81 12,49
    Gefunden 59,27 7,78 14,51 12,93
  • BEISPIEL 10: (2S)-1-(Spiro[5.9]pentadec-3-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril:
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen A bis D des Beispiels 2 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des Cyclohexancarboxaldehyds in der Stufe A durch Cyclodecancarboxaldehyd.
    Schmelzpunkt: 83°C Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N
    Berechnet 73,49 10,37 11,69
    Gefunden 73,46 10,44 11,64
  • BEISPIEL 11: (2S)-1-[(Spiro[3.5]non-7-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril, Hydrochlorid
  • Stufe A: 7-Oxospiro[3.5]nonan-6-carbonsäureethylester
  • Man gibt zu 22,7 mMol 95%-iges Natriumhydrid in Suspension in 15 ml Tetrahydrofuran bei 0°C 20,6 mMol 3-[1-(Ethoxycarbonyl-ethyl)-cyclobutyl]-propionsäureethylester in Lösung in Tetrahydrofuran, erhitzt die Reaktionsmischung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluss, gibt dann 49 ml Essigsäure zu, verdampft das Tetrahydrofuran und extrahiert den erhaltenen Rückstand mit Ethylacetat. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen, filtriert, trocknet und dampft sie ein unter Erhalt eines Öls, welches über Siliciumdioxid chromatographiert wird (Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 95/5) und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe B: Spiro[3.5]nonan-7-on
  • Man gibt zu 39,7 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Dioxan 11,1 g Kaliumhydroxid in 100 ml Wasser, erhitzt die Reaktionsmischung über Nacht zum Sieden am Rückfluss und extrahiert dann nach dem Abkühlen mit Ether. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen, trocknet sie, filtriert und dampft sie und erhält das erwartete Produkt in Form eines flüchtigen Öls.
  • Stufe C: (2S)-1-[(Spiro[3.5]non-7-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril, Hydrochlorid
  • Man erhält Ausgangsprodukt nach dem in den Stufen B bis E des Beispiels 2 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 61,62 8,40 13,47 11,37
    Gefunden 61,39 8,32 13,22 11,91
  • BEISPIEL 12: (2S)-1-[(Spiro[3.5]non-2-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril, Trifluoracetat
  • Stufe A: (2S)-1-[(Spiro[3.5]non-2-yl-amin)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufe A bis C des Beispiels 9 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des Methylencyclobutans in der Stufe A durch Methylencyclohexan.
  • Stufe B: (2S)-1-[(Spiro[3.5]non-2-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril, Trifluoracetat
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Salzbildung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit Trifluoressigsäure.
    Massenspektrum: [M + H]+ = 276
  • BEISPIEL 13: (2S)-1-[(Spiro[5.6]dodec-3-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril:
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen A bis D des Beispiels 2 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A Cyclohexancarboxaldehyd durch Cycloheptancarboxaldehyd ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N
    Berechnet 71,88 9,84 13,24
    Gefunden 71,52 9,95 13,14
  • BEISPIEL 14: (2S)-1-[(Spiro[3.4]oct-2-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril, Hydrochlorid:
  • Stufe A: Spiro[3.4]octan-2-on
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen A und B des Beispiels 9 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A Methylencyclobutan durch Methylencyclopentan ersetzt.
  • Stufe B: (2S)-1-[(Spiro[3.4]oct-2-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufe B bis E des Beispiels 2 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 60,49 8,12 14,11 11,90
    Gefunden 61,08 8,00 14,18 11,37
  • BEISPIEL 15: (2S)-1-[(3,3-Dioxo-3-thiaspiro[5.5]undec-9-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril:
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen A bis D des Beispiels 2 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A Cyclohexancarboxaldehyd durch Tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxaldehyd-1,1-dioxid ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % S
    Berechnet 57,76 7,70 11,89 9,07
    Gefunden 57,42 7,54 11,48 8,83
  • BEISPIEL 16: (2S)-1-({[2-(Hydroxymethyl)-spiro[3.3]hept-2-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril, Hydrochlorid
  • Stufe A: (2S)-1-({[2-(Hydroxymethyl)-spiro[3.3]hept-2-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen C bis G des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe C 3-Oxaspiro[5.5]undecan-9-on durch die in der Stufe B des Beispiels 9 erhaltene Verbindung ersetzt.
  • Stufe B: (2S)-1-({[2-(Hydroxymethyl)-spiro[3.3]hept-2-yl]-amino)-acetyl-)-2-pyrrolidincarbonitril, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Salzbildung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit Chlorwasserstoffsäure. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 57,41 7,71 13,39 11,30
    Gefunden 57,32 8,02 13,33 11,91
  • BEISPIEL 17: (2S)-1-({[2-(Hydroxymethyl)-spiro[3.4]oct-2-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril, Hydrochlorid
  • Stufe A: (2S)-1-({[2-Hydroxymethyl)-spiro[3.4]oct-2-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen C bis G des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe C 3-Oxaspiro[5.5]un decan-9-on durch die in der Stufe A des Beispiels 14 erhaltene Verbindung ersetzt.
  • Stufe B: (2S)-1-({(2-(Hydroxymethyl)-spiro[3.4]oct-2-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Salzbildung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit Chlorwasserstoffsäure. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 58,62 7,99 12,82 10,81
    Gefunden 58,53 7,90 12,65 10,81
  • BEISPIEL 18: (4R)-3-[(Spiro[5.5]undec-3-yl-amino)-acetyl]-1,3-thiazolidin-4-carbonitril, Trifluoracetat:
  • Stufe A: (4R)-3-[(Spiro[5.5]undec-3-yl-amino)-acetyl]-1,3-thiazolidin-4-carbonitril
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe G des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe C des Beispiels 2 erhaltenen Verbindung und von (4R)-3-(Chloracetyl)-1,3-thiazolidin-4-carbonitril.
  • Stufe B: (4R)-3-[(Spiro[5.5]undec-3-yl-amino)-acetyl]-1,3-thiazolidin-4-carbonitril, Trifluoracetat
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Salzbildung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit Hilfe von Trifluoressigsäure. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % S
    Berechnet 52,40 6,48 9,65 7,36
    Gefunden 52,10 6,54 9,42 7,19
  • BEISPIEL 19: 2-({2-[(2S)-2-Cyanopyrrolidinyl]-2-oxoethyl}-amino)-spiro[3.3]heptan-2-carboxamid:
  • Stufe A: 2-Aminospiro[3.3]heptan-2-carbonsäure
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen C und D des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe B des Beispiels 9 erhaltenen Verbindung.
  • Stufe B: 2-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-spiro[3.3]heptan-2-carbonsäure
  • Man gibt zu 4,35 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in 11 ml Natriumhydroxidlösung 40 ml Dioxan und dann bei 0°C 6,71 g Di-(tert.-butyl)-dicarbonat in Dioxan. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei 20°C verdampft man das Dioxan und nimmt den erhaltenen Rückstand mit Wasser auf. Man extrahiert mit Ether, säuert dann die wässrige Phase mit einer wässrigen 10%-igen Citronensäurelösung auf einen pH-Wert von 3 an und extrahiert sie mit Ethylacetat. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit Salzlösung, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein und erhält das erwartete Produkt in Form einer weißen Paste.
  • Stufe C: 2-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-spiro[3.3]heptan-2-carboxamid
  • Man gibt zu 1,8 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Tetrahydrofuran 811 mg N-Hydroxysuccinimid und 1,45 g Dicyclohexylcarbodiimid. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei 20°C filtriert man die Reaktionsmischung und leitet gasförmiges Ammoniak in das Filtrat ein. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei 20°C filtriert man die Reaktionsmischung erneut, engt zur Trockne ein und erhält das erwartete Produkt in Form eines weißen Pulvers.
  • Stufe D: 2-Aminospiro[3.3]heptan-2-carboxamid, Hydrochlorid
  • Man löst 1,84 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Ethylacetat und leitet dann bei 0°C während 10 Minuten gasförmige Chlorwasserstoffsäure ein. Es bildet sich ein Niederschlag, den man nach 30 Minuten bei 0°C abfiltriert, mit Ethylacetat wäscht und trocknet unter Erhalt des erwarteten Produkts in Form eines weißen Pulvers.
  • Stufe E: 2-({2-[(2S)-2-Cyanopyrrolidinyl]-2-oxoethyl}-amino)-spiro[3.3]heptan-2-carboxamid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe G des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und von (2S)-1-(Chloracetyl)-2-pyrrolidincarbonitril. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N
    Berechnet 62,05 7,64 19,30
    Gefunden 62,05 7,48 19,20
  • BEISPIEL 20: (2S)-1-[(3-Azaspiro[5.5]undec-9-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril, Bis(trifluoracetat):
  • Stufe A: 3-Azaspiro[5.5]undecan-9-on
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen A und B des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A Tetrahydro-2H-pyran-4-carboxaldehyd durch 4-Formyl-1-piperidincarbonsäurebenzylester ersetzt.
  • Stufe B: 9-Oxo-3-azaspiro[5.5]undecan-3-carbonsäure-tert.-butylester:
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Umsetzen der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit Di-tert.-butyldicarbonat nach dem in der Stufe B des Beispiels 19 beschriebenen Verfahren.
  • Stufe C: 9-({2-[(2S)-2-Cyanopyrrolidinyl]-2-oxoethyl}-amino)-3-azaspiro[5.5]undecan-3-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen B bis D des Beispiels 2 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
  • Stufe D: (2S)-1 -[(3-Azaspiro[5.5]undec-9-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril, Bis(trifluoracetat)
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Umsetzen der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit 30 Äquivalenten Trifluoressigsäure während 1 Stunde bei 0–5°C in Dichlormethan. Man engt das Medium zur Trockne ein und reinigt die Verbindung durch präparative HPLC-Chromatographie.
    Massenspektrum: [M + H]+ = 305
  • BEISPIEL 21: (2S)-1-({[3-Hydroxymethyl)-9,9-dimethylspiro[5.5]undec-3-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A Tetrahydro-2H-pyran-4-carboxaldehyd durch 4,4-Dimethyl-cyclohexancarboxaldehyd ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N
    Berechnet 69,77 9,76 11,62
    Gefunden 69,54 9,72 11,43
  • BEISPIEL 22: (2S)-({[2-(1-Hydroxy-1-methylethy1)-spiro[3.3]hept-2-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril, Hydrochlorid
  • Stufe A: 2-Aminospiro[3.3]heptan-2-carbonsäuremethylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe A des Beispiels 19 erhaltenen Verbindung.
  • Stufe B: 2-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-spiro[3.3]heptan-2-carbonsäuremethylester
  • Man gibt zu 8,5 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Dichlormethan 5,8 ml Triethylamin und dann bei 0°C 9,02 g Di-(tert.-butyl)-dicarbonat in Dichlormethan. Nach dem Rühren über Nacht bei 20°C wäscht man das Reaktionsmedium mit einer wässrigen 10%-igen Citronensäurelösung und dann mit Wasser. Man trocknet die organische Phase, filtriert, engt ein und erhält das erwartete Produkt in Form eines orangefarbenen Öls.
  • Stufe C: 2-(2-tert.-Butyloxycarbonylamino-spiro[3.3]hept-2-yl)-2-propanol
  • Man gibt zu 50 ml Ether 42 ml einer 3 M Methylmagnesiumiodidlösung in Ether und dann bei 0°C tropfenweise 5 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Ether. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei 0°C gibt man Ammoniumchlorid zu und rührt die Mischung dann während 1 Stunde bei 20°C. Man extrahiert die wässrige Phase mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten Phasen, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein und erhält das erwartete Produkt in Form eines kristallisierenden Öls.
  • Stufe D: 2-(2-Aminospiro[3.3]hept-2-yl)-2-propanol, Trifluoracetat
  • Man gibt zu 4,8 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbin dung in Lösung in Dichlormethan bei 0°C 40 ml Trifluoressigsäure. Nach dem Rühren während 30 Minuten bei 0°C dampft man die Reaktionsmischung zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mehrfach mit Toluol auf, verdampft das Toluol und erhält das erwartete Produkt in Form eines farblosen Öls.
  • Stufe E: (2S)-1-({[2-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-spiro[3.3]hept-2-yl]-amino)-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe G des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und von (2S)-1-(Chloracetyl)-2-pyrrolidincarbonitril.
  • Stufe F: (2S)-1-({[2-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-spiro[3.3]hept-2-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Salzbildung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit Chlorwasserstoffsäure. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % Cl
    Berechnet 59,72 8,26 12,29 10,37
    Gefunden 58,96 8,48 11,95 10,99
  • BEISPIEL 23: (2S)-1-[(3-Thiaspiro[5.5]undec-9-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril, Hydrochlorid
  • Stufe A: 3-Thiaspiro[5.5]undecan-9-on-oxim-3,3-dioxid
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen A und B des Beispiels 2 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A Cyclohexancarboxaldehyd durch Tetrahydro-2H-thipyran-4-carboxaldehyd-1,1-dioxid ersetzt.
  • Stufe B: 3-Thiaspiro[5.5]undecan-9-amin
  • Man gibt 4 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung portionsweise zu 9 g Lithiumaluminiumhydrid in Suspension in 200 ml Tetrahydrofuran. Anschließend erhitzt man das Reaktionsmedium während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluss und hydrolysiert dann durch Zugabe von 8 ml Wasser, 8 ml einer 15 %-igen Natriumhydroxidlösung und 16 ml Wasser.
  • Anschließend filtriert man die erhaltenen Salze ab, engt das Filtrat zur Trockne ein und erhält die Titelverbindung.
  • Stufe C: (2S)-1-[(3-Thiaspiro[5.5]undec-9-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe G des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und von (2S)-1-(Chloracetyl)-2-pyrrolidincarbonitril.
  • Stufe D: (2S)-1-[(3-Thiaspiro[5.5]undec-9-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Salzbildung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit Chlorwasserstoffsäure. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % S % Cl
    Berechnet 57,04 7,88 11,74 8,96 9,90
    Gefunden 59,67 7,96 11,56 9,14 10,52
  • BEISPIEL 24: (2S)-1-({[3-(2-Hydroxyethyl)-3-azaspiro[5.5]undec-9-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril, Bis(trifluoracetat):
  • Stufe A: 3-Azaspiro[5.5]undecan-9-on
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen A und B des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A Tetrahydro-2H-pyran-4-carboxaldehyd durch 4-Formyl-1-piperidincarbonsäurebenzylester ersetzt.
  • Stufe B: 3-(2-Hydroxyethyl)-3-azaspiro[5.5]undecan-9-on
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Alkylierung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit 2-Bromethanol in Gegenwart von Kaliumcarbonat.
  • Stufe C: (2S)-1-({[3-(2-Hydroxyethyl)-3-azaspiro[5.5]undec-9-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen B bis D des Beispiels 2 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
  • Stufe D: (2S)-1-({[3-(2-Hydroxyethyl)-3-azaspiro[5.5]undec-9-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril, Bis(trifluoracetat)
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Salzbildung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit Trifluoressigsäure. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N
    Berechnet 47,92 5,94 9,72
    Gefunden 47,28 5,94 9,38
  • BEISPIEL 25: (2S)-1-({[2-(Hydroxymethyl)-7-oxaspiro[3.5]non-2-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril:
  • Stufe A: 7-Oxaspiro[3.5]nonan-2-on
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen A und B des Beispiels 9 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A Methylencyclobutan durch 4-Methylentetrahydro-2-pyran ersetzt.
  • Stufe B: (2S)-1-({[2-(Hydroxymethyl)-7-oxaspiro[3.5]non-2-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen C bis G des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 103°C Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N
    Berechnet 62,52 8,20 13,67
    Gefunden 62,56 8,25 13,32
  • BEISPIEL 26: (2S)-1-({[2-(Hydroxymethyl)-spiro[3.5]non-2-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril:
  • Stufe A: Spiro[3.5]nonan-2-on
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen A und B des Beispiels 9 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A Methylencyclobutan durch Methylencyclohexan ersetzt.
  • Stufe B: (2S)-1-({[2-(Hydroxymethyl)-spiro[3.5]non-2-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen C bis G des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N
    Berechnet 66,85 8,91 13,76
    Gefunden 66,66 8,55 13,65
  • BEISPIEL 27: (2S)-1-[(7-Oxaspiro[3.5]non-2-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril, Trifluoracetat:
  • Stufe A: (2S)-1-[(7-Oxaspiro[3.5]non-2-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen A bis C des Beispiels 9 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A Methylencyclobutan durch 4-Methylentetrahydro-2H-pyran ersetzt.
  • Stufe B: (2S)-1-[(7-Oxaspiro[3.5]non-2-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbontril, Trifluoracetat
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Salzbildung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit Trifluoressigsäure. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N
    Berechnet 52,17 6,18 10,74
    Gefunden 52,15 6,35 10,73
  • BEISPIEL 28: (2S)-1-[(Spiro[2.5]oct-6-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril:
  • Stufe A: Spiro[2.5]octan-6-on
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen A und B des Beispiels 11 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A 3-[1-(Ethoxycarbonyl-ethyl)-cyclopropyl)-propionsäure durch 3-[1-(Ethoxycarbonyl-ethyl)-cyclopropyl]-propionsäure ersetzt.
  • Stufe B: (2S)-1-[(Spiro[2.5]oct-6-yl-amino)-acetyl]-2-pyrrolidincarbonitril
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen A bis D des Beispiels 2 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N
    Berechnet 68,93 8,87 16,08
    Gefunden 68,90 8,76 16,06
  • BEISPIEL 29: (2S,4S)-4-Fluor-1-({[9-(hydroxymethyl)-3-oxaspiro[5.5]undec-9-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril:
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe G (2S)-1-(Chloracetyl)-2-pyrrolidincarbonitril durch (2S,4S)-1-(Chloracetyl)-4-fluor-2-pyrrolidincarbonitril ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N
    Berechnet 61,17 7,99 11,89
    Gefunden 61,63 7,87 11,47
  • BEISPIEL 30: (2S)-4,4-Difluor-1-({[9-(hydroxymethyl)-3-oxaspiro[5.5]undec-9-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril:
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe G (2S)-1-(Chloracetyl)-2-pyrrolidincarbonitril durch (2S)-1-(Chloracetyl)-4,4-difluor-2-pyrrolidincarbonitril ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N
    Berechnet 58,21 7,33 11,31
    Gefunden 58,30 7,62 11,21
  • BEISPIEL 31: (9-{[2-Oxo-2-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-amino}-3-oxaspiro[5.5]undec-9-yl)-methanol:
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe G (2S)-1-(Chloracetyl)-2-pyrrolidincarbonitril durch 1-(Chloracetyl)-pyrrolidin ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N
    Berechnet 65,77 9,74 9,02
    Gefunden 65,75 9,62 8,85
  • BEISPIEL 32: (4R)-3-({[9-(Hydroxymethyl)-3-oxaspiro[5.5]undec-9-yl]-amino}-acetyl)-1,3-thiazolidin-4-carbonitril:
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe G (2S)-1-(Chloracetyl)-2-pyrrolidincarbonitril durch (4R)-3-(Chloracetyl)-1,3-thiazolidin-4-carbonitril ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N % S
    Berechnet 57,76 7,70 11,89 9,07
    Gefunden 57,44 7,88 11,51 8,02
  • BEISPIEL 33: (2S,4S)-4-Hydroxy-1-({[9-(Hydroxymethyl)-3-oxaspiro[5.5]undec-9-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril:
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe G (2S)-1-(Chloracetyl)-2-pyrrolidincarbonitril durch (2S,4S)-1-(Chloracetyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidincarbonitril ersetzt.
  • BEISPIEL 34: (2S,4R)-4-Fluor-1-({[9-(Hydroxymethyl)-3-oxaspiro[5.5]undec-9-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril, Trifluoracetat:
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe G (2S)-1-(Chloracetyl)-2-pyrrolidincarbonitril durch (2S,4R)-1-(Chloracetyl)-4-fluor-2-pyrrolidincarbonitril ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N
    Berechnet 50,67 6,13 8,77
    Gefunden 50,47 6,05 8,47
  • BEISPIEL 35: [9-({2-[(3S)-3-Fluorpyrrolidinyl]-2-oxoethyl}-amino)-3-oxaspiro[5.5]undec-9-yl]methanol:
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe G (2S)-1-(Chloracetyl)-2-pyrrolidincarbonitril durch (3S)-1-(Chloracetyl)-3-fluorpyrrolidin ersetzt.
  • BEISPIEL 36: (9-{[2-Oxo-2-(3,3,4,4-tetrafluor-1-pyrrolidinyl-ethyl]-amino}-3-oxaspiro[5.5]undec-9-yl)-methanol:
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe G (2S)-1-(Chloracetyl)-2-pyrrolidincarbonitril durch 1-(Chloracetyl)-3,3,4,4-tetrafluorpyrrolidin ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N
    Berechnet 53,40 6,85 7,33
    Gefunden 53,83 6,67 7,18
  • BEISPIEL 37: (2S)-1-({[7-(Hydroxymethyl)-spiro[3.5]non-7-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril:
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe C 3-Oxaspiro[5.5]undecan-9-on durch die in der Stufe B des Beispiels 11 erhaltene Verbindung ersetzt.
  • BEISPIEL 38: (2S)-1-({[8-(Hydroxymethyl)-spiro[4.5]dec-8-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril:
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A Tetrahydro-2H-pyran-4-carboxaldehyd durch Cyclopentancarboxaldehyd ersetzt.
  • BEISPIEL 39: (2S)-1-{[(2,2-Dioxo-2-thiaspiro[3.5]non-7-yl)-amino]-acetyl}-2-pyrrolidincarbonitril:
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen A bis D des Beispiels 2 beschriebenen Verfahren, wobei man in der Stufe A Cyclohexancarboxaldehyd durch 3-Thietancarboxaldehyd-1,1-dioxid ersetzt.
  • BEISPIEL 40: (2S)-1-[3-(Spiro[5.5]undec-3-yl-amino)-propanoyl]-2-pyrrolidincarbonitril, Hydrochlorid:
  • Stufe A: (2S)-1-[3-(Spiro[5.5]undec-3-yl-amino)-propanoyl]-2-pyrrolidincarbonitril
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe G des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der Stufe C des Beispiels 2 erhaltenen Verbindung und von (2S)-1-(3-Chlorpropionyl)-2-pyrrolidincarbonitril.
  • Stufe B: (2S)-1-[3-(Spiro[5.5]undec-3-yl-amino)-propanoyl]-2-pyrrolidincarbonitril, Hydrochlorid
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Salzbildung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit Chlorwasserstoffsäure.
    Massenspektrum: [M + H]+ = 318
  • BEISPIEL 41: (2S)-1-{(2RS)-2-{[9-(Hydroxymethyl)-3-oxaspiro[5.5]undec-9-yl]-amino}-propanoyl)-2-pyrrolidincarbonitril, Trifluoracetat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man in der Stufe G (2S)-1-(Chloracetyl)-2-pyrrolidincarbonitril durch (2S)-1-[(2RS)-2-Brompropanoyl]-2-pyrrolidincarbonitril ersetzt.
    Massenspektrum: [M + H]+ = 350.
  • BEISPIEL 42: (2R)-1-({[9-(Hydroxymethyl)-3-oxaspiro[5.5]undec-9-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man in der Stufe G (2S)-1-(Chloracetyl)-2-pyrrolidincarbonitril durch (2R)-1-(Chloracetyl)-2-pyrrolidincarbonitril ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N
    Berechnet 64,45 8,71 12,53
    Gefunden 64,04 8,75 12,21
  • BEISPIEL 43: (2RS)-4,4-Difluor-1-({[9-(hydroxymethyl)-3-oxaspiro[5.5]undec-9-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei man in der Stufe G (2S)-1-(Chloracetyl)-2-pyrrolidincarbonitril durch (2RS)-1-(Chloracetyl)-4,4-difluor-2-pyrrolidincarbonitril ersetzt. Mikroelementaranalyse:
    % C % H % N
    Berechnet 58,21 7,33 11,31
    Gefunden 57,46 7,41 10,94
  • BEISPIEL 44: (2R)-4,4-Difluor-1-({[9-(hydroxymethyl)-3-oxaspiro[5.5]undec-9-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincaronitril
  • Man erhält das erwartete Produkt durch präparative chirale HPLC-Chromatographie der racemischen Verbindung von Beispiel 43.
    Schmelzpunkt: 128°C
  • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN
  • BEISPIEL 45: Inhibierung der Dipeptidyl-peptidase IV in der Schweineniere
  • Herstellung der Membranfraktion Schweineniere
  • Man homogenisiert das Nierengewebe vom Schwein (großes weißes Schwein mit einem Alter von 2 bis 3 Monaten) in einer Menge von 5 g Gewebe in 15 ml des Tris-Puffers (114 mM, pH 7,8–8) und zentrifugiert dann während 30 Minuten bei 4°C und 150000 × g. Man nimmt den Zentrifugenrückstand mit 15 ml Puffer auf und zentrifugiert erneut während 30 Minuten bei 4°C und 150000 × g. Man löst dann den Zentrifugenrückstand in 15 ml des Puffers mit 60 mM n-Octyl-β-glucopyranosid während 30 Minuten bei Raumtemperatur. Nach dem Zentrifugieren während 30 Minuten bei 4°C und 150000 × g dialysiert man die überstehende Flüssigkeit (MWCO 12-14000) gegen 114 mM Tris pH 7,8–8 und teilt dann bei –80°C in aliquote Anteile auf.
  • Bestimmung der Aktivität der Dipeptidyl-peptidase IV (DPPIV):
  • Man misst die enzymatische Aktivität durch Spalten eines chromogenen Substrats, nämlich mit Glycyl-prolyl-p-nitroanilid (Gly-Pro-pNA), was Gly-Pro und pNA (p-Nitroanilin) ergibt, welchletztere Verbindung durch Absorption bei 405 nm nachgewiesen wird. Man misst die Aktivität in Abwesenheit (Kontrolle) oder in Anwesenheit von 10 μl der Inhibitoren mit 10 μl des Schweinenierenpräparats (0,81 mU, 1 U = 1 μmol des pro Minute bei 37°C gebildeten pNA). Man startet die Inkubierung durch Zugabe des Substrats (250 μl) in Lösung in Tris-Puffer (114 mM) pH 7,8–8 während 60 Minuten bei 37°C. Bei den in Dimethylsulfoxid gelösten Produkten ist die Konzentration dieser Verbindungen niemals größer als 0,37%. Die Ergebnisse sind als Prozentsatz der Kontrolle angegeben und die IC50-Werte (die Dosierungen, die eine 50%-ige Inhibierung der Kontrollaktivität bewirken) werden unter Anwendung einer nichtlinearen Analyse zwischen 0 und 100% bestimmt (GraphPad Prism Version 4.01 für Windows). Jeder Punkt wird vierfach berechnet und jede Bestimmung von IC50 1- bis 5-mal.
  • Die erhaltenen Ergebnisse (geometrisches Mittel der IC50-Werte) für repräsentative Verbindungen der Erfindung sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
    Verbindung IC50 DPP IV (nM)
    Beispiel 1 76,1
    Beispiel 5 68,5
    Beispiel 6 27,2
    Beispiel 8 23,0
    Beispiel 17 43,6
    Beispiel 18 3,5
    Beispiel 20 73,1
    Beispiel 23 27,0
    Beispiel 28 171
    Beispiel 29 31,6
    Beispiel 30 20,5
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen starke Inhibitoren der DPP IV sind. BEISPIEL 46: Pharmazeutische Zubereitung Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg
    Verbindung von Beispiel 1 10 g
    Hydroxypropylcellulose 2 g
    Getreidestärke 10 g
    Lactose 100 g
    Magnesiumstearat 3 g
    Talkum 3 g

Claims (19)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00290001
    in der: – X1 ein Atom oder eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus CR4aR4b, O, S(O)q1 und NR5, worin R4a und R4b, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe bedeuten, oder R4a und R4b gemeinsam mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom eine C3-C7-Cycloalkylgruppe bilden, q1 Null, 1 oder 2 bedeutet und R5 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, darstellt, – m1 Null oder eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 1 und 4 einschließlich bedeutet, – m2 eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 einschließlich bedeutet, – n1 und n2, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 1 und 3 einschließlich bedeuten, – R1 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus Carboxy, geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppen, und geradkettigem oder verzweigtem C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, – R2 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe bedeutet, – Ak eine geradkettige oder verzweigte C1-C4-Alkylenkette bedeutet, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, vorzugsweise Fluoratome, substituiert ist, – p Null, 1 oder 2 bedeutet, – R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cyanogruppe bedeutet, und – X2 und X3, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils entweder eine Gruppe S(O)q2, worin q2 Null, 1 oder 2 darstellt, oder eine Gruppe CR6aR6b bedeuten, worin R6a und R6b, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluoratom, darstellen, oder R6a ein Wasserstoffatom und R6b eine Hydroxygruppe bedeuten, falls diese existieren, ihre optischen Isomeren sowie ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin X1 ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe -CH2- bedeutet.
  3. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin m1 und m2 jeweils 1 oder 2 bedeuten.
  4. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin n1 und n2 jeweils 1 oder 2 bedeuten und identisch sind.
  5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin
    Figure 00300001
    eine Gruppe bedeutet ausgewählt aus
    Figure 00300002
  6. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
  7. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Ak eine Gruppe -CH2- bedeutet.
  8. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin p 1 bedeutet.
  9. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R3 eine Cyanogruppe bedeutet.
  10. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin X2 eine Gruppe CR6aR6b bedeutet.
  11. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin X3 eine Gruppe CR6aR6b bedeutet.
  12. Verbindung der Formel (I) nach den Ansprüchen 9, 10 und 11, bei denen die Konfiguration des die Gruppe R3 tragenden Kohlenstoffatoms die Konfiguration (S) ist.
  13. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 9, worin X2 oder X3 eine Gruppe S(O)q2 bedeutet und die Konfiguration des die Gruppe R3 tragenden Kohlenstoffs die Konfiguration (R) ist.
  14. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen: – (2S)-1-({[9-(Hydroxymethyl)-3-oxaspiro[5.5]undec-9-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure; – (2S)-1-({[3-(Hydroxymethyl)-spiro[5.5]undec-3-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure; – (2S)-1-({[2-(Hydroxymethyl)-spiro[3.4]oct-2-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure; – (4R)-3-[(Spiro[5.5]undec-3-yl-amino)-acetyl]-1,3-thiazolidin-4-carbonitril sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure; – 2-({2-[(2S)-2-Cyanopyrrolidinyl]-2-oxoethyl}-amino)-spiro[3.3]heptan-2-carboxamid sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure; – (2S)-1-({[2-(Hydroxymethyl)-7-oxaspiro[3.5]non-2-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure; – (2S,4S)-4-Fluor-1-({[9-(hydroxymethyl)-3-oxaspiro[5.5]undec-9-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril sowie dessen Isomere (2S,4R), dessen Isomere (2R,4R) sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure; – (2S)-4,4-Difluor-1-({[9-(hydroxymethyl)-3-oxaspiro[5.5]undec-9-yl]-amino}-acetyl)-2-pyrrolidincarbonitril sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, und – (4R)-3-({[9-(Hydroxymethyl)-3-oxaspiro[5.5]undec-9-yl]-amino}-acetyl)-1,3-thiazolidin-4-carbonitril sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  15. Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 ausgehend von der Verbindung der Formel (II):
    Figure 00320001
    in der X1, m1, m2, n1 und n2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man in die Verbindungen der Formel (III) umwandelt:
    Figure 00320002
    in der X1, m1, m2, n1, n2 und R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt:
    Figure 00320003
    in der Ak, p, R3, X2 und X3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Y1 eine austretende Gruppe darstellt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (Ia), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet:
    Figure 00320004
    in der X1, m1, m2, n1, n2, R1, Ak, p, R3, X2 und X3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man, wenn man die Verbindungen der Formel (I) erhalten möchte, worin R2 von einem Wasserstoffatom verschieden ist, mit einer Verbindung der Formel (V) umsetzt: Y2-R'2 (V)in der Y2 eine austretende Gruppe und R'2 eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe bedeutet, zur Bildung der Verbindungen der Formel (Ib), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), worin R2 eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppe bedeutet:
    Figure 00330001
    in der X1, m1, m2, n1, n2, R1, Ak, p, R3, X2 und X3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, welche Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), welche die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I) bilden, man mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, deren optische Isomeren man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode trennt und die man gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure umwandelt.
  16. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen.
  17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 für die Herstellung von Arzneimitteln, die als Inhibitoren der Dipeptidyl-peptidase IV nützlich sind.
  18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 für die Herstellung von Arzneimitteln, die für die Behandlung von Glucoseintoleranz und mit Hyperglykämie verknüpften Erkrankungen geeignet sind.
  19. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 für die Herstellung von Arzneimitteln, die für die Behandlung von Diabetes Typ II nützlich sind.
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