KR20060048007A - 피롤리딘 및 티아졸리딘 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 - Google Patents

피롤리딘 및 티아졸리딘 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물, 존재하는 경우, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염; 및 이들을 포함하는 의약에 관한 것이다.
Figure 112005026050923-PAT00001
상기 식에서,
ㆍX1은 CR4aR4b, O, S(O)q1 및 NR5로부터 선택된 원자 또는 기를 나타내고, 여기에서 R4a, R4b, q1 및 R5는 명세서 내에서 정의된 바와 같고,
ㆍm1은 0, 또는 1 내지 4의 정수를 나타내고,
ㆍm2는 1 내지 4의 정수를 나타내고,
ㆍn1 및 n2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 1 내지 3의 정수를 나타내고,
ㆍR1은 수소 원자, 또는 카르복시, 알콕시카르보닐, 치환되거나 치환되지 않은 카르바모일, 및 치환되거나 치환되지 않은 알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
ㆍR2는 수소 원자, 또는 알킬 기를 나타내고,
ㆍAk는 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌 사슬을 나타내고,
ㆍp는 0, 1 또는 2를 나타내고,
ㆍR3은 수소 원자 또는 시아노 기를 나타내고,
ㆍX2 및 X3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 S(O)q2 기 또는 CR6aR6b 기를 나타내고, 여기에서 q2, R6a 및 R6b는 명세서 내에서 정의된 바와 같다.

Description

피롤리딘 및 티아졸리딘 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 {NEW PYRROLIDINE AND THIAZOLIDINE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 피롤리딘 및 티아졸리딘 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약제 조성물 및 디펩티딜-펩티다아제 IV(DPP IV)의 억제제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
디펩티딜-펩티다아제 IV는 다수의 사람 조직에 존재하며 다수의 병리에 관련되는 막 세린 프로테아제이다.
특히, DPP IV는 GLP-1(글루카곤 유사 펩타이드-1)의 불활성화를 초래하는 것으로 밝혀졌다. 췌장에서의 인슐린 분비에 있어 중요한 자극제인 GLP-1은 혈중 글루코스의 수준에 직접적인 유익한 효과를 갖는다.
따라서, DPP IV를 억제시키는 것은, 당불내성(glucose intolerance) 및 저혈당증과 관련된 질환, 예를 들어 비인슐린 의존성 당뇨병(타입 II 당뇨병) 또는 비만의 치료에 있어 매우 유망한 방법이다.
DPP IV 억제제는 문헌에 이미 기술되어 있는데, 특히 특허 출원서 EP 0 490 379호 및 저널(참조: Adv. Exp. Med. Biol. 1997, 421, 157-160)의 아미드 화합물; 특허 출원서 DE 19826972호의 카르바메이트 화합물; 특허 출원서 EP 1 258 476호의 α-아미노 화합물; 및 특허 출원서 EP 1 245 568호의 술폰 화합물이 있다.
본 발명의 화합물은 디펩티딜-펩티다아제 IV 억제 특성을 보유하는데, 이러한 특성에 의해 본 발명의 화합물은 당불내성 및 저혈당증과 관련된 질환을 치료하는데 특히 유용하다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 존재하는 경우, 이의 광학 이성질체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다:
Figure 112005026050923-PAT00002
상기 식에서,
ㆍX1은 CR4aR4b, O, S(O)q1 및 NR5로부터 선택된 원자 또는 기를 나타내고, 여기에서 R4a 및 R4b는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내거나, R4a 및 R4b는 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 C3-C7 시클로알킬 기를 형성하며, q1은 0, 1 또는 2를 나타내고, R5는 수소 원자, 또 는 히드록시 기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내며,
ㆍm1은 0, 또는 1 내지 4의 정수를 나타내고,
ㆍm2는 1 내지 4의 정수를 나타내고,
ㆍn1 및 n2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 1 내지 3의 정수를 나타내고,
ㆍR1은 수소 원자, 또는 카르복시, 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시카르보닐, 1 또는 2개의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 카르바모일, 및 히드록시 기, 또는 1개 또는 2개의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노 기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
ㆍR2는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내고,
ㆍAk는 하나 이상의 할로겐, 바람직하게는 불소 원자로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬렌 사슬을 나타내고,
ㆍp는 0, 1 또는 2를 나타내고,
ㆍR3은 수소 원자 또는 시아노 기를 나타내고,
ㆍX2 및 X3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 S(O)q2 기(여기에서 q2는 0, 1 또는 2를 나타낸다) 또는 CR6aR6b 기(여기에서, R6a 및 R6b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 할로겐, 바람직하게는 불소 원자를 나타내거나, R6a는 수소 원자를 나타내고 R6b는 히드록시 기를 나타낸다)를 나타낸다.
약제학적으로 허용되는 산중에서, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르빈산, 메탄술폰산, 캄포르산 및 옥살산이 언급될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
X1은 바람직하게는 산소 원자 또는 -CH2-기를 나타낸다.
m1 및 m2는 바람직하게는 각각 1 또는 2를 나타낸다.
n1 및 n2는 바람직하게는 각각 1 또는 2를 나타내며, 이들이 동일한 것이 바람직하다.
Figure 112005026050923-PAT00003
는 바람직하게는
Figure 112005026050923-PAT00004
로부터 선택된 기를 나타낸다.
R2는 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다.
Ak는 바람직하게는 -CH2-기를 나타낸다.
p는 바람직하게는 1을 나타낸다.
R3은 바람직하게는 시아노 기를 나타낸다. 이 경우에, 이것을 수반하는 탄소 원자의 배열은, X1 및 X2가 각각 CR6aR6b 기를 나타내는 경우에 (S)인 것이 바람직하며, X2 또는 X3가 S(O)q2 기를 나타내는 경우에는 (R)인 것이 바람직하다.
X2 및 X3은 바람직하게는 각각 CR6aR6b 기를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물로는 하기 것들이 바람직하다:
- (2S)-1-({[9-(히드록시메틸)-3-옥사스피로[5.5]운데크-9-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- (2S)-1-({[3-(히드록시메틸)스피로[5.5]운데크-3-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- (2S)-1-({[2-(히드록시메틸)스피로[3.4]옥트-2-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- (4R)-3-[(스피로[5.5]운데크-3-일아미노)아세틸]-1,3-티아졸리딘-4-카르보니트릴, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- 2-({2-[(2S)-2-시아노피롤리디닐]-2-옥소에틸}아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르복스아미드, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- (2S)-1-({[2-(2-히드록시메틸)-7-옥사스피로[3.5]논-2-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- (2S, 4S)-4-플루오로-1-({[9-(히드록시메틸)-3-옥사스피로[5.5]운데크-9-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴, 이의 (2S, 4R) 이성질체, 이의 (2R, 4R) 이성질체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- (2S)-4,4-디플루오로-1-({[9-(히드록시메틸)-3-옥사스피로[5.5]운데크-9-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염; 및
- (4R)-3-({[9-(히드록시메틸)-3-옥사스피로[5.5]운데크-9-일]아미노}아세틸)-1,3-티아졸리딘-4-카르보니트릴, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서,
하기 화학식 (II)의 화합물을 출발 물질로 사용하여, 이것을 하기 화학식 (III)의 화합물로 전환시킨 다음, 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜, R2가 수소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ia)의 화합 물을 수득하고,
이것을, R2가 수소 원자 이외의 것인 화학식 (I)의 화합물의 수득이 요망되는 경우에 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜, R2가 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기인 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ib)의 화합물을 수득하고,
이러한 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 전체를 구성하며,
이들 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물을 통상적인 정제 기법에 따라 정제하고, 통상적인 분리 기법에 따라 이들의 광학 이성질체로 임의적으로 분리시키며, 및 요망되는 경우에 이들의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환시키는 방법:
Figure 112005026050923-PAT00005
Figure 112005026050923-PAT00006
Figure 112005026050923-PAT00007
Figure 112005026050923-PAT00008
Figure 112005026050923-PAT00009
Figure 112005026050923-PAT00010
상기 식에서,
R1, R3, X1, X2, X3, Ak, m1, m2, n1, n2 및 p는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고,
Y1 및 Y2는 이탈 기를 나타내고,
R'2는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타낸다.
상기 화학식 (IV)의 화합물은 문헌(참조: J. Med. Chem. 2002, Vol. 45(12), 2362-2365)에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
R1이 수소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 수득이 요망되는 경우에, 화학식 (II)의 화합물을 히드록실아민과 반응시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수 득한 다음,
이것을, R1이 수소 원자를 나타내는 화학식 (III)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (IIIa)의 화합물로 수소화시킨다:
Figure 112005026050923-PAT00011
Figure 112005026050923-PAT00012
상기 식에서,
X1, m1, m2, n1 및 n2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
R1이 히드록시메틸, 카르복시 또는 알콕시카르보닐 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 수득이 요망되는 경우에, 화학식 (II)의 화합물을 탄산암모늄 및 시안화칼륨과 반응시켜, 하기 화학식 (VII)의 화합물을 수득하고,
이것을 황산바륨과 함께 가열시켜, R1이 카르복시 기를 나타내는 화학식 (III)의 특정 형태인 화학식 (IIIb)의 화합물을 수득하고,
이것을, R1이 알콕시카르보닐 기를 나타내는 화학식 (III)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (IIIc)의 화합물로 에스테르화시키고,
이것을 환원시켜, R1이 히드록시메틸 기인 화학식 (III)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (IIId)의 화합물을 수득한다:
Figure 112005026050923-PAT00013
Figure 112005026050923-PAT00014
Figure 112005026050923-PAT00015
Figure 112005026050923-PAT00016
상기 식에서,
R7은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내고,
X1, m1, m2, n1 및 n2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
R1이 1-히드록시-1-메틸에틸 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 수득이 요망되는 경우에, 화학식 (IIIc)의 화합물을 아민 작용기를 보호시킨 후에 메틸마그네슘 요오디드와 반응시킨 다음 아민 작용기를 탈보호시켜, R1이 1-히드록시-1-메틸에틸 기인 화학식 (III)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (IIIe)의 화합물을 수득한다:
Figure 112005026050923-PAT00017
상기 식에서,
X1, m1, m2, n1 및 n2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
R1이 카르바모일 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 수득이 요망되는 경우에, 화학식 (IIIb)의 화합물을 아민 작용기를 보호시킨 후에 커플링제의 존재하에서 암모니아와 반응시킨 다음 아민 작용기를 탈보호시켜, R1이 카르바모일 기를 나타내는 화학식 (III)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (IIIf)의 화합물을 수득한다:
Figure 112005026050923-PAT00018
상기 식에서,
X1, m1, m2, n1 및 n2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
화학식 (II)의 화합물은, 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 출발 물질로 사용하여 이것을 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 위치시켜, 하기 화학식 (IX)의 화합물을 수득하고, 이것을 수산화칼륨과 반응시킴으로써 수득된다:
Figure 112005026050923-PAT00019
Figure 112005026050923-PAT00020
상기 식에서,
X1, m1, m2 및 n2는 상기 정의된 바와 같고,
n'1은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
n1 및 n2가 동일하며 각각 1을 나타내는 화학식 (II)의 화합물의 특정 형태 인 화학식 (IIa)의 화합물은 또한, 하기 화학식 (X)의 화합물을 출발 물질로 사용하여 이것을 트리클로로아세트산 클로라이드 및 아연과 반응시켜 하기 화학식 (XI)의 화합물을 수득하고, 이것을 환원시킴으로써 수득된다:
Figure 112005026050923-PAT00021
Figure 112005026050923-PAT00022
Figure 112005026050923-PAT00023
상기 식에서,
X1, m1 및 m2은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
n1 및 n2가 동일하며 각각 2를 나타내는 화학식 (II)의 화합물의 특정 형태인 화학식 (IIb)의 화합물은 또한, 하기 화학식 (XII)의 화합물을 출발 물질로 사용하여 이것을 메틸 비닐 케톤과 반응시켜 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 수득하고, 이것을 촉매를 사용하여 수소화시킴으로써 수득된다:
Figure 112005026050923-PAT00024
Figure 112005026050923-PAT00025
Figure 112005026050923-PAT00026
상기 식에서,
X1, m1 및 m2은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물이 신규하다는 사실 이외에도, 이들은 약리학적으로 중요한 특성을 보유한다. 본 발명의 화합물은 디펩티딜-펩티다아제 IV 억제 특성을 보유하는데, 이러한 특성에 의해 이들은 당불내성 및 저혈당증과 관련된 질환, 예컨대 타입 II 당뇨병 또는 비만과 같은 질환을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물과 함께 하나 이상의 적합한 불활성이며 비독성인 부형제를 포함하는 약제 조성물로까지 확장된다. 본 발명에 따른 약제 조성물 중에서, 경구, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 비강 투여에 적합한 것들, 정제 또는 당의정, 설하 정제, 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌약, 주사가능한 제제 및 음용가능한 현탁액이 보다 구체적으로 언급될 수 있다.
유용한 용량은 질환의 특성 및 중증도, 투여 경로, 환자의 연령 및 체중, 및 관련된 치료법에 따라 조정될 수 있다. 용량은 1회 이상의 투여로 24시간당 0.5mg 내지 2g의 범위에 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이다.
사용된 출발 물질은 공지된 절차에 따라 제조된 생성물 또는 공지된 생성물이다.
실시예에 기술된 화합물의 구조는 통상적인 분광 기법(적외선, NMR, 질량 분광계)에 따라 측정된 것들이다.
(2RS) 배열을 갖는 화합물은 (2R) 및 (2S) 배열을 갖는 화합물의 라세미 혼합물로서 이해된다.
실시예 1 : (2S)-1-({[9-(히드록시메틸)-3-옥사스피로[5.5]운데크-9-일]아미노}-아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴:
단계 A : 3-옥사스피로[5.5]운데크-7-엔-9-온
0.5㎖의 황산을, 500㎖의 벤젠 중의 317mmol 메틸 비닐 케톤 및 317mmol의 테트라히드로-7H-피란-4-카르복스알데히드에 첨가하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 사용하여 물을 제거하면서 3시간 동안 환류시킨 다음, 317mmol 메틸 비닐 케톤을 추가로 첨가하고 3시간 동안 연속해서 환류시켰다.
후속적으로 상기 혼합물을 세척하고, 건조한 다음 농축시키고, 수득된 잔류 물을 증류시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B : 3-옥사스피로[5.5]운데칸-9-온
상기 단계에서 수득된 147.4mmol의 화합물을 실온 및 4.6bar에서 그리고 촉매량의 10% Pd/C의 존재하 100㎖의 에틸 아세테이트 중에서 15시간 동안 수소화시켰다.
이후, 촉매를 여과시켜 제거하고 에틸 아세테이트로 헹군 다음 농축시켜, 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C : 11-옥사-1,3-디아자디스피로[4.2.5.2]펜타데칸-2,4-디온
165㎖의 60% 수성 에탄올 및 480mmol의 탄산암모늄을 상기 단계에서 수득된 화합물 300mmol에 첨가하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 55℃로 가열시키고, 후속하여 40㎖ 물 중의 5.3g 시안화칼륨을 5분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이후, 에탄올을 증발시켜 제거하고, 후속하여 혼합물을 여과시켰다. 여과되고 남은 케이크를 물 및 아세톤으로 헹군 다음 건조시켜, 박편상(flaky)의 백색 고형물 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D : 9-아미노-3-옥사스피로[5.5]운데칸-9-카르복실산 히드로클로라이드
1ℓ 용적의 오토클레이브내에서, 177.8mmol의 황산바륨을, 355㎖ 물중의 상기 단계에서 수득된 화합물 88.9mmol에 첨가하였다. 이후, 상기 혼합물을 160℃에서 하룻밤 동안 가열시키고 나서, 후속적으로 얼음욕중에서 냉각시켰다. 형성된 탄산바륨을 여과시켜 제거하고 물로 헹군 다음, 이산화탄소를 수성상 내로 버블링시켰다. 이후, 수성상을 다시 여과시키고, 후속적으로 여액을 농축 건조시켜, 분 말 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 E : 메틸 9-아미노-3-옥사스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트 히드로클로라이드
100㎖의 메탄올을, 상기 단계에서 수득된 화합물 61.3mmol에 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 5℃로 냉각시키고 나서, 184mmol의 티오닐 클로라이드를 적가하였다. 후속적으로 이 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안, 그리고 환류시키면서 2시간 동안 교반시켰다. 이후, 증발 건조시켜, 분말 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 E : (9-아미노-3-옥사스피로[5.5]운데크-9-일)메탄올
6.8g의 수소화알루미늄리튬에 이어, 75㎖의 테트라히드로푸란 중의 용액 상태의 염기 형태로 된 상기 단계에서 수득된 화합물 59.7mmol을 0℃에서 50㎖의 테트라히드로푸란에 첨가하였다. 후속적으로 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 그리고 20℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다.
이어서, 5℃로 냉각시킨 다음, 6.8㎖의 물, 6.8㎖의 15% 수산화나트륨 용액 및 3 × 6.8㎖의 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 20분 동안 세게 교반시키고 나서, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 침전물을 에테르로 헹구고, 여액을 건조시킨 다음 증발시켜, 고형물 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 G : (2S)-1-({[9-(히드록시메틸)-3-옥사스피로[5.5]운데크-9-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴
90㎖의 디클로로메탄, 6mmol의 (2S)-1-(클로로아세틸)-2-피롤리딘카르보니트 릴 및 24mmol의 탄산칼륨을 상기 단계에서 수득된 화합물 12mmol에 첨가하였다. 20℃에서 6일 동안 교반시킨 후에, 형성된 침전물을 여과시켜 제거하고 디클로로메탄으로 헹군 다음, 여액을 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올 = 97/3)로 정제하여, 냉각시 고화되어 백색 분말을 형성하는 황색 오일 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N
계산치 64.45 8.71 12.53
실측치 64.50 8.78 12.28
실시예 2 : (2S)-1-[(스피로[5.5]운데크-3-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘카르보니트릴 히드로클로라이드:
단계 A : 스피로[5.5]운데칸-3-온
단계 A에서 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스알데히드 대신 시클로헥산카르복스알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 A 및 B에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B : 스피로[5.5]운데칸-3-온 옥심
70㎖의 피리딘 및 3.45g의 히드록실아민 히드로클로라이드를, 디옥산 중의 용액 상태의 상기 단계에서 수득된 화합물 39mmol에 첨가하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 환류시키면서 하룻밤 동안 가열시키고 후속적으로 농축 건조시켜 오일을 수득하고, 이것을 결정화시키고 물로 세척한 다음 여과 및 건조시켜, 분말 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C : 스피로[5.5]운데크-3-일아민
3㎖의 농축 수산화암모늄 및 촉매량의 라니 니켈을, 디옥산 중의 용액 상태의 상기 단계에서 수득된 화합물 15.8mmol에 첨가하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 주위 온도 및 압력에서 하룻밤 동안 수소화시켰다. 후속적으로 촉매를 여과시켜 제거하고 헹군 다음, 상기 용액을 농축시켜, 오일 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D : (2S)-1-[(스피로[5.5]운데크-3-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘카르보니트릴
상기 단계에서 수득된 화합물 및 (2S)-1-(클로로아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 G에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 E : (2S)-1-[(스피로[5.5]운데크-3-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 단계에서 수득된 화합물을 염화수소산을 사용하여 염으로 전환시킴으로써 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N %Cl
계산치 63.60 8.90 12.36 10.43
실측치 63.66 8.92 12.18 10.23
실시예 3 : (2S)-1-[(스피로[4.5]데크-8-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘카르보니트릴 히드로클로라이드:
단계 A에서 시클로헥산카르복스알데히드 대신 시클로펜탄카르복스알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2의 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N %Cl
계산치 62.66 8.66 12.89 10.88
실측치 62.58 8.76 12.92 10.97
실시예 4 : N-[2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]스피로[5.5]운데크-3-일아민 히드로클로라이드:
단계 D에서 (2S)-1-(클로로아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴 대신 1-(클로로아세틸)-피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2의 절차에 따라 예상 화합물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N %Cl
계산치 64.84 9.92 8.90 11.26
실측치 65.54 9.89 8.98 11.28
실시예 5 : (2S)-1-({[3-(히드록시메틸)스피로[5.5]운데크-3-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴:
단계 A에서 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스알데히드 대신 시클로헥산카르 복스알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 절차에 따라 예상 화합물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N
계산치 68.43 9.37 12.60
실측치 68.78 9.32 12.45
실시예 6 : (2S)-1-[(스피로[5.7]트리데크-3-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘카르보니트릴 히드로클로라이드:
단계 A에서 시클로헥산카르복스알데히드 대신 시클로옥탄카르복스알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2의 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N %Cl
계산치 65.28 9.31 11.42 9.63
실측치 65.56 9.01 11.21 9.63
실시예 7 : (2S)-1-[(3-옥사스피로[5.5]운데크-9-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘-카르보니트릴 히드로클로라이드:
실시예 1의 단계 B에서 수득된 화합물을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2의 단계 B 내지 E에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N %Cl
계산치 59.72 8.26 12.29 10.37
실측치 59.79 7.96 12.16 10.96
실시예 8 : (2S)-1-[(디스피로[5.2.5.2]헥사데크-3-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘카르보니트릴:
단계 A에서 시클로헥산카르복스알데히드 대신 스피로[5.5]운데칸-3-카르복스알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2의 단계 A 내지 D에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N
계산치 74.35 10.04 11.31
실측치 74.40 9.94 11.07
실시예 9 : (2S)-1-[(스피로[3.3]헵트-2-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘카르보니트릴 히드로클로라이드:
단계 A : 1,1-디클로로스피로[3.3]헵탄-2-온
6.25g의 아연 분말, 및 170㎖ 에테르 중의 용액 상태의 트리클로로아세트산 클로라이드 11㎖를 에테르 중의 용액 상태의 메틸렌시클로부탄 5g에 첨가하였다. 상기 용액을 20℃에서 온도를 유지시키면서 3시간 동안 고주음파로 분해시킨 다음, 얻어진 검은색 용액을 왓트만 필터를 통해 여과시켰다. 여액을 세척, 건조, 여과 및 농축시켜, 갈색 오일 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B : 스피로[3.3]헵탄-2-온
상기 단계에서 수득된 28g의 화합물 및 620㎖의 물을 420㎖의 빙초산에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 냉각수욕을 사용하여 냉각시킨 다음, 28.1g의 아연 분말을 첨가하였다. 20분 동안 교반시킨 후에, 상기 욕을 제거하고 반응 혼합물을 20℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다.
이 용액을 여과시키고, 펜탄으로 추출하고 증발시켰다. 잔류물을 펜탄에 용해시키고, 용액을 세척, 건조, 여과 및 농축시켜, 맑은 황색 액체 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C : (2S)-1-[(스피로[3.3]헵트-2-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘카르보니트릴
상기 단계에서 수득된 화합물을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2의 단계 B 내지 D에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D : (2S)-1-[(스피로[3.3]헵트-2-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 단계에서 수득된 화합물을 염화수소산을 사용하여 염으로 전환시킴으로써 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N %Cl
계산치 59.25 7.81 14.81 12.49
실측치 59.27 7.78 14.51 12.93
실시예 10: (2S)-1-[(스피로[5.9]펜타데크-3-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘- 카르보니트릴:
단계 A에서 시클로헥산카르복스알데히드 대신 시클로데칸카르복스알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2의 단계 A 내지 D에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 83℃
원소 미세분석 :
%C %H %N
계산치 73.49 10.37 11.69
실측치 73.46 10.44 11.64
실시예 11 : (2S)-1-[(스피로[3.5]논-7-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘카르보니트릴 히드로클로라이드:
단계 A : 에틸 7-옥소스피로[3.5]노난-6-카르복실레이트
테트라히드로푸란 중의 용액 상태의 3-[1-(에톡시카르보닐에틸)시클로부틸]프로피온산 20.6mmol을 0℃에서 15㎖의 테트로히드로푸란 중의 현탁액 상태의 95% 수소화나트륨 22.7mmol에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 다음, 49㎖의 아세트산을 첨가하였다. 테트라히드로푸란을 증발시켜 제거하고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 세척, 여과, 건조 및 농축하여 오일을 수득하고, 이것을 실리카 상에서 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 = 95/5)시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B : 스피로[3.5]노난-7-온
100㎖ 물중의 수산화칼륨 11.1g을, 디옥산 중의 용액 상태의 상기 단계에서 수득된 화합물 39.7mmol에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류시킨 후에, 주위 온도로 복귀시키고 나서 에테르로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 세척, 건조, 여과 및 증발시켜, 휘발성 오일 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C : (2S)-1-[(스피로[3.5]논-7-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 단계에서 수득된 화합물을 출발 물질로 사용하여, 실시예 2의 단계 B 내지 E에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N %Cl
계산치 61.62 8.40 13.47 11.37
실측치 61.39 8.32 13.22 11.91
실시예 12 : (2S)-1-[(스피로[3.5]논-2-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘카르보니트릴 트리플루오로아세테이트:
단계 A : (2S)-1-[(스피로[3.5]논-2-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘카르보니트릴
단계 A에서 메틸렌시클로부탄 대신 메틸렌시클로헥산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 9의 단계 A 내지 C에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B : (2S)-1-[(스피로[3.5]논-2-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘카르보니트 릴트리플루오로아세테이트
상기 단계에서 수득된 화합물을 트리플루오로아세트산을 사용하여 염으로 전환시킴으로써 예상 생성물을 수득하였다.
질량 분광분석 : [M + H]+ = 276
실시예 13 : (2S)-1-[(스피로[5.6]도데크-3-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘-카르보니트릴:
단계 A에서 시클로헥산카르복스알데히드 대신 시클로헵탄카르복스알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2의 단계 A 내지 D에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N
계산치 71.88 9.84 13.24
실측치 71.52 9.95 13.14
실시예 14 : (2S)-1-[(스피로[3.4]옥트-2-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘카르보니트릴 히드로클로라이드:
단계 A : 스피로[3.4]옥탄-2-온
단계 A에서 메틸렌시클로부탄 대신 메틸렌시클로펜탄을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 9의 단계 A 및 B에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B : (2S)-1-[(스피로[3.4]옥트-2-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘카르보니 트릴 히드로클로라이드
상기 단계에서 수득된 화합물을 출발 물질로 사용하여, 실시예 2의 단계 B 내지 E에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N %Cl
계산치 60.49 8.12 14.11 11.90
실측치 61.08 8.00 14.18 11.37
실시예 15 : (2S)-1-{[(3,3-디옥소-3-티아스피로[5.5]운데크-9-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘카르보니트릴:
단계 A에서 시클로헥산카르복스알데히드 대신 테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스알데히드 1,1-디옥사이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2의 단계 A 내지 D에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N %S
계산치 57.76 7.70 11.89 9.07
실측치 57.42 7.54 11.48 8.83
실시예 16 : (2S)-1-({[2-(히드록시메틸)스피로[3.3]헵트-2-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴 히드로클로라이드:
단계 A : (2S)-1-({[2-(히드록시메틸)스피로[3.3]헵트-2-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴
단계 C에서 3-옥사스피로[5.5]어데칸-9-온 대신 실시예 9의 단계 B에서 수득된 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 C 내지 G에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B : (2S)-1-({[2-(히드록시메틸)스피로[3.3]헵트-2-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 단계에서 수득된 화합물을 염화수소산을 사용하여 염으로 전환시킴으로써 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N %Cl
계산치 57.41 7.71 13.39 11.30
실측치 57.32 8.02 13.33 11.91
실시예 17 : (2S)-1-({[2-(히드록시메틸)스피로[3.4]옥트-2-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴 히드로클로라이드:
단계 A : (2S)-1-({[2-(히드록시메틸)스피로[3.4]옥트-2-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴
단계 C에서 3-옥사스피로[5.5]운데칸-9-온 대신 실시예 14의 단계 A에서 수득한 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 C 내지 G에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B : (2S)-1-({[2-(히드록시메틸)스피로[3.4]옥트-2-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 단계에서 수득한 화합물을 염화수소산을 사용하여 염으로 전환시킴으로써 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N %Cl
계산치 58.62 7.99 12.82 10.81
실측치 58.53 7.90 12.65 10.81
실시예 18 : (4R)-3-[(스피로[5.5]운데크-3-일-아미노)아세틸]-1,3-티아졸리딘-4-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트:
단계 A : (4R)-3-[(스피로[5.5]운데크-3-일-아미노)아세틸]-1,3-티아졸리딘-4-카르보니트릴
실시예 2의 단계 C에서 수득된 화합물 및 (4R)-3-(클로로아세틸)-1,3-티아졸리딘-4-카르보니트릴을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 G에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B : (4R)-3-[(스피로[5.5]운데크-3-일-아미노)아세틸]-1,3-티아졸리딘-4-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트
상기 단계에서 수득된 화합물을 트리아세트산을 사용하여 염으로 전환시킴으로써 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N %S
계산치 52.40 6.48 9.65 7.36
실측치 52.10 6.54 9.42 7.19
실시예 19 : 2-({2-[(2S)-2-시아노피롤리디닐]-2-옥소에틸}아미노)스피로[3.3]-헵탄-2-카르복스아미드:
단계 A : 2-아미노스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
실시예 9의 단계 B에서 수득된 화합물을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 C 및 D에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B : 2-(3차-부틸옥시카르보닐아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
40㎖의 디옥산, 및 0℃에서 디옥산 중의 디(3차-부틸) 디카보네이트 6.71g을, 11㎖의 수산화나트륨 용액 중의 용액 상태의 상기 단계에서 수득된 화합물 4.35g에 첨가하였다. 20㎖에서 하룻밤 동안 방치시킨 후에, 디옥산을 증발시켜 제거하고, 얻어진 잔류물을 물에 용해시켰다. 에테르로 추출시킨 다음, 수성상을 10% 시트르산 수용액을 사용하여 pH3으로 산성화시켰다. 이 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합치고 염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축 및 건조시켜 백색 페이스트 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C : 2-(3차-부틸옥시카르보닐아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르복스아미드
811mg의 N-히드록시숙신이미드 및 1.45g의 디시클로헥실카르보디이미드를, 테트라히드로푸란 중의 용액 상태의 상기 단계에서 수득된 화합물 1.8g에 첨가하였다. 20℃에서 하룻밤 동안 방치시킨 후에, 반응 혼합물을 여과시키고, 암모니아 기체를 여액 내로 버블링시켰다. 20℃에서 하룻밤 동안 방치시킨 후에, 이 반응 혼합물을 한번더 여과시키고 농축 건조시켜, 백색 분말 형태의 예상 생성물을 수득 하였다.
단계 D : 2-아미노스피로[3.3]헵탄-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
상기 단계에서 수득된 화합물 1.84g을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, HCl 기체를 0℃에서 10분 동안 버블링시켰더니, 침전물이 형성되었다. 30분 후에, 0℃에서 침전물을 여과시켜 제거하고, 에틸 아세테이트로 헹군 다음 건조시켜, 백색 분말 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 E : 2-({2-[(2S)-2-시아노피롤리디닐]-2-옥소에틸}아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르복스아미드
상기 단계에서 수득한 화합물 및 (2S)-1-(클로로아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 G에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N
계산치 62.05 7.64 19.30
실측치 62.05 7.48 19.20
실시예 20 : (2S)-1-[(3-아자스피로[5.5]운데크-9-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘카르보니트릴 비스(트리플루오로아세테이트):
단계 A : 3-아자스피로[5.5]어데칸-9-온
단계 A에서 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스알데히드 대신 벤질 4-포르밀-1-피페리딘카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 A 및 B에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B : 3차-부틸 9-옥소-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트
상기 단계에서 수득된 화합물을 실시예 19의 단계 B에 기술된 절차에 따라 디-3차-부틸 디카보네이트와 반응시킴으로써 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C : 3차-부틸 9-({2-[(2S)-2-시아노피롤리디닐]-2-옥소에틸}아미노)-3-아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트
상기 단계에서 수득된 화합물을 출발 물질로 사용하여, 실시예 2의 단계 B 내지 D에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D : (2S)-1-[3-아자스피로[5.5]운데크-9-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘카르보니트릴 비스(트리플루오로아세테이트)
상기 단계에서 수득된 화합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 30당량과 반응시킴으로써 예상 생성물을 수득하였다. 이 혼합물을 농축 건조시켰다. 이 화합물을 제조용 HPLC로 정제하였다.
질량 분광분석 : [M + H] + = 305
실시예 21 : (2S)-1-({[3-(히드록시메틸)-9,9-디메틸스피로[5.5]운데크-3-일]-아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴:
단계 A에서 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스알데히드 대신 4,4-디메틸시클로헥산-카르복스알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N
계산치 69.77 9.76 11.62
실측치 69.54 9.72 11.43
실시예 22 : (2S)-1-({[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)스피로[3.3]헵트-2-일]아미노}-아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴 히드로클로라이드:
단계 A : 메틸 2-아미노스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
실시예 19의 단계 A에서 수득된 화합물을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 E에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B : 메틸 2-(3차-부틸옥시카르보닐아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
5.8㎖의 트리에틸아민, 및 0℃에서 디클로로메탄 중의 디(3차-부틸) 디카보네이트 9.02g을, 디클로로메탄 중의 용액 상태의 상기 단계에서 수득된 화합물 8.5g에 첨가하였다. 20℃에서 하룻밤 동안 교반시킨 후에, 이 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액 및 물로 세척하였다. 유기상을 건조, 여과 및 농축시켜, 오렌지색 오일 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C : 2-(2-3차-부틸옥시카르보닐아미노스피로[3.3]헵트-2-일)-2-프로판올
에테르 중의 메틸마그네슘 요오디드 3M 용액 42㎖를 50㎖의 에테르에 첨가한 다음, 0℃에서 에테르 중의 용액 상태의 상기 단계에서 수득된 화합물 5g을 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 염화암모늄을 첨가한 다음, 이 반응 혼 합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 합쳐진 유기상을 세척, 건조 및 농축 건조시켜, 결정화되는 오일 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D : 2-(2-아미노스피로[3.3]헵트-2-일)-프로판올 트리플루오로아세테이트
40㎖의 트리플루오로아세트산을 0℃에서, 디클로로메탄 중의 용액 상태의 상기 단계에서 수득된 화합물 4.8g에 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후에, 이 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 톨루엔에 수회 용해시킨 다음, 톨루엔을 증발시켜 제거하여, 무색 오일 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 E : (2S)-1-({[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)스피로[3.3]헵트-2-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴
상기 단계에서 수득된 화합물 및 (2S)-1-(클로로아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 G에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 F : (2S)-1-({[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)스피로[3.3]헵트-2-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 단계에서 수득된 화합물을 염화수소산을 사용하여 염으로 전환시킴으로써 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N %Cl
계산치 59.72 8.26 12.29 10.37
실측치 58.96 8.48 11.95 10.99
실시예 23 : (2S)-1-[(3-티아스피로[5.5]운데크-9-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘카르보니트릴 히드로클로라이드
단계 A : 3-티아스피로[5.5]운데칸-9-온 옥심 3,3-디옥사이드
단계 A에서 시클로헥산카르복스알데히드 대신 테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스알데히드 1,1-디옥사이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2의 단계 A 및 B에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B : 3-티아스피로[5.5]운데칸-9-아민
상기 단계에서 수득된 화합물 4g을, 200㎖의 테트라히드로푸란 중의 수소화알루미늄리튬 7.9g에 조금씩 나누어 첨가하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시키고, 후속적으로 8㎖의 물, 8㎖의 15% 수산화나트륨 용액 및 16㎖의 물을 첨가하여 가수분해시켰다.
이후, 수득된 염을 여과시켜 제거하고, 후속적으로 여액을 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C : (2S)-1-[(3-티아스피로[5.5]운데크-9-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘카르보니트릴
상기 단계에서 수득된 화합물 및 (2S)-1-(클로로아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 G에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D : (2S)-1-[(3-티아스피로[5.5]운데크-9-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 단계에서 수득된 화합물을 염화수소산을 사용하여 염으로 전환시킴으로써 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N %S %Cl
계산치 57.04 7.88 11.74 8.96 9.90
실측치 59.67 7.96 11.56 9.14 10.52
실시예 24 : (2S)-1-({[3-(2-히드록시에틸)-3-아자스피로[5.5]운데크-9-일]아미노}-아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴 비스(트리플루오로아세테이트):
단계 A : 3-아자스피로[5.5]운데칸-9-온
단계 A에서 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스알데히드 대신 벤질 4-포르밀-1-피페리딘카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 A 및 B에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B : 3-(2-히드록시에틸)-3-아자스피로[5.5]운데칸-9-온
상기 단계에서 수득된 화합물을 탄산칼륨의 존재하에 2-브로모에탄올로 알킬화시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C : (2S)-1-({[3-(2-히드록시에틸)-3-아자스피로[5.5]-운데크-9-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴
상기 단계에서 수득된 화합물을 출발 물질로 사용하여, 실시예 2의 단계 B 내지 D에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D : (2S)-1-({[3-(2-히드록시에틸)-3-아자스피로[5.5]운데크-9-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴 비스(트리플루오로아세테이트)
상기 단계에서 수득된 화합물을 트리플루오로아세트산을 사용하여 염으로 전환시킴으로써 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N
계산치 47.92 5.94 9.72
실측치 47.28 5.94 9.38
실시예 25 : (2S)-1-({[2-(2-히드록시메틸)-7-옥사스피로[3.5]논-2-일]아미노}-아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴:
단계 A : 7-옥사스피로[3.5]노난-2-온
단계 A에서 메틸렌시클로부탄 대신 4-메틸렌테트라히드로-2H-피란을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 9의 단계 A 및 B에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B : (2S)-1-({[2-(2-히드록시메틸)-7-옥사스피로[3.5]논-2-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴
상기 단계에서 수득된 화합물을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 C 내지 G에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
융점 : 103℃
원소 미세분석 :
%C %H %N
계산치 62.52 8.20 13.67
실측치 62.56 8.25 13.32
실시예 26 : (2S)-1-({[2-(2-히드록시메틸)스피로[3.5]논-2-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴:
단계 A : 스피로[3.5]노난-2-온
단계 A에서 메틸렌시클로부탄 대신 메틸렌시클로헥산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 9의 단계 A 및 B에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B : (2S)-1-({[2-(2-히드록시메틸)스피로[3.5]논-2-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴
상기 단계에서 수득된 화합물을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 C 내지 G에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N
계산치 66.85 8.91 13.76
실측치 66.66 8.55 13.65
실시예 27 : (2S)-1-[(7-옥사스피로[3.5]논-2-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘카르보니트릴 트리플루오로아세테이트:
단계 A : (2S)-1-[(7-옥사스피로[3.5]논-2-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘카르 보니트릴
단계 A에서 메틸렌시클로부탄 대신 4-메틸렌테트라히드로-2H-피란을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 9의 단계 A 내지 C에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B : (2S)-1-[(7-옥사스피로[3.5]논-2-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘카르보니트릴 트리플루오로아세테이트
상기 단계에서 수득된 화합물을 트리플루오로아세트산을 사용하여 염으로 전환시킴으로써 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N
계산치 52.17 6.18 10.74
실측치 52.15 6.35 10.73
실시예 28 : (2S)-1-[(스피로[2.5]옥트-6-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘카르보니트릴:
단계 A : 스피로[2.5]옥탄-6-온
단계 A에서 3-[1-(에톡시카르보닐에틸)시클로부필]프로피온산 대신 3-[1-(에톡시카르보닐에틸)시클로프로틸]프로피온산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 11의 단계 A 및 B에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B : (2S)-1-[(스피로[2.5]옥트-6-일아미노)아세틸]-2-피롤리딘카르보니트릴
상기 단계에서 수득된 화합물을 출발 물질로 사용하여, 실시예 2의 단계 A 내지 D에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N
계산치 68.93 8.87 16.08
실측치 68.90 8.76 16.06
실시예 29 : (2S, 4S)-4-플루오로-1-({[9-(히드록시메틸)-3-옥사스피로[5.5]운데크-9-일]-아미노}아세틸]-2-피롤리딘카르보니트릴:
단계 G에서 (2S)-1-(클로로아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴 대신 (2S, 4S)-1-(클로로-아세틸)-4-플루오로-2-피롤리딘카르보니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N
계산치 61.17 7.99 11.89
실측치 61.63 7.87 11.47
실시예 30 : (2S)-4,4-디플루오로-1-({[9-(히드록시메틸)-3-옥사스피로[5.5]운데크-9-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴:
단계 G에서 (2S)-1-(클로로아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴 대신 (2S)-1-(클로로-아세틸)-4,4-디플루오로-2-피롤리딘카르보니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N
계산치 58.21 7.33 11.31
실측치 58.30 7.62 11.21
실시예 31 : (9-{[2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노}-3-옥사스피로[5.5]운데크-9-일)메탄올:
단계 G에서 (2S)-1-(클로로아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴 대신 1-(클로로아세틸)-피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N
계산치 65.77 9.74 9.02
실측치 65.75 9.62 8.85
실시예 32 : (4R)-3-({[9-(히드록시메틸)-3-옥사스피로[5.5]운데크-9-일]아미노}-아세틸)-1,3-티아졸리딘-4-카르보니트릴:
단계 G에서 (2S)-1-(클로로아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴 대신 (4R)-3-(클로로아세틸)-1,3-티아졸리딘-4-카르보니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N %S
계산치 57.76 7.70 11.89 9.07
실측치 57.44 7.88 11.51 8.02
실시예 33 : (2S, 4S)-4-히드록시-1-({[9-(히드록시메틸)-3-옥사스피로[5.5]운데크-9-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴:
단계 G에서 (2S)-1-(클로로아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴 대신 (2S, 4S)-1-(클로로-아세틸)-4-히드록시-2-피롤리딘카르보니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 34 : (2S, 4R)-4-플루오로-1-({[9-(히드록시메틸)-3-옥사스피로[5.5]운데크-9-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴 트리플루오로아세테이트:
단계 G에서 (2S)-1-(클로로아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴 대신 (2S, 4R)-1-(클로로-아세틸)-4-플루오로-2-피롤리딘카르보니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N
계산치 50.67 6.13 8.77
실측치 50.47 6.05 8.47
실시예 35 : [9-({2-[(3S)-3-플루오로피롤리디닐]-2-옥소에틸}아미노)-3-옥사스피로[5.5]운데크-9-일]메탄올:
단계 G에서 (2S)-1-(클로로아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴 대신 (3S)-1-(클로로-아세틸)-3-플루오로피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 36 : (9-{[2-옥소-2-(3,3,4,4-테트라플루오로-1-피롤리디닐)에틸]아미노}-3-옥사스피로[5.5]운데크-9-일)메탄올:
단계 G에서 (2S)-1-(클로로아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴 대신 1-(클로로-아세틸)-3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N
계산치 53.40 6.85 7.33
실측치 53.83 6.67 7.18
실시예 37 : (2S)-1-({[7-(히드록시메틸)스피로[3.5]논-7-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴:
3-옥사스피로[5.5]운데칸-9-온 대신 실시예 11의 단계 B에서 수득된 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 38 : (2S)-1-({[8-(히드록시메틸)스피로[4.5]데크-8-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴:
단계 A에서 테트라히드로-2H-피란-4-카르복스알데히드 대신 시클로펜탄카르복스알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 39 : (2S)-1-{[(2,2-디옥소-2-티아스피로[3.5]논-7-일)아미노]아세틸}-2-피롤리딘카르보니트릴:
단계 A에서 시클로헥산카르복스알데히드 대신 3-티에탄-카르복스알데히드 1,1-디옥사이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2의 단계 A 내지 D에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 40 : (2S0-1-[3-(스피로[5.5]운데크-3-일아미노)프로파노일]-2-피롤리딘카르보니트릴 히드로클로라이드:
단계 A : (2S)-1-[3-(스피로[5.5]운데크-3-일아미노)프로파노일]-2-피롤리딘카르보니트릴
실시예 2의 단계 C에서 수득된 화합물 및 (2S)-1-(3-클로로프로피오닐)-2-피롤리딘카르보니트릴을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1의 단계 G에서 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B : (2S)-1-[3-(스피로[5.5]운데크-3-일아미노)프로파노일]-2-피롤리딘카르보니트릴 히드로클로라이드
상기 단계에서 수득된 화합물을 염화수소산을 사용하여 염으로 전환시킴으로써 예상 생성물을 수득하였다.
질량 분광분석 : [M + H]+ = 318
실시예 41 : (2S)-1-((2RS)-2-{[9-(히드록시메틸)-3-옥사스피로[5.5]운데크-9-일]-아미노}프로파노일)-2-피롤리딘카르보니트릴 트리플루오로아세테이트:
단계 G에서 (2S)-1-(클로로아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴 대신 (2S)-1-[(2RS)-2-브로모프로파노일]-2-피롤리딘카르보니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량 분광분석 : [M + H]+ = 350
실시예 42 : (2R)-1-({[9-(히드록시메틸)-3-옥사스피로[5.5]운데크-9-일]아미노}-아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴:
단계 G에서 (2S)-1-(클로로아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴 대신 (2R)-1-(클로로아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N
계산치 64.45 8.71 12.53
실측치 64.04 8.75 12.21
실시예 43 : (2RS)-4,4-디플루오로-1-({[9-(히드록시메틸)-3-옥사스피로[5.5]운데크-9-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴:
단계 G에서 (2S)-1-(클로로아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴 대신 (2RS)-1-(클로로아세틸)-4,4-디플루오로-2-피롤리딘카르보니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기술된 절차에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미세분석 :
%C %H %N
계산치 58.21 7.33 11.31
실측치 57.46 7.41 10.94
실시예 44 : (2R)-4,4-디플루오로-1-({[9-(히드록시메틸)-3-옥사스피로[5.5]운데크-9-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴:
실시예 43의 라세미 화합물을 제조용 키랄 HPLC 크로마토그래피로 분리하여 예상 생성물을 수득하였다.
융점 : 128℃
본 발명의 화합물의 약리 연구
실시예 45 : 돼지 신장에서의 디펩티딜-펩티다아제 IV 억제
돼지 신장 막 분획의 제조
돼지 신장 조직(대형 백색 돼지, 2 내지 3 월령의 것)을 균질화(15㎖의 Tris 완충액(114mM, pH 7.8-8)중 5g의 조직)시킨 다음, 4℃에서 30분 동안 150000 × g에서 원심분리하였다. 상기 펠릿을 15㎖의 완충액에 용해시키고, 4℃에서 30분 동안 150000 ×g에서 재원심분리시켰다. 교반시키면서, 생성되는 펠릿을 주위 온도에서 30분 동안 60mM의 n-옥틸-β-글루코피라노시드를 사용하여 15㎖의 완충액에 용해시켰다. 4℃에서 30분 동안 150000 × g에서 원심분리시킨 후에, 상청액을 114mM의 Tris pH 7.8-8에 대해 투석(MWCO 12-14000)시킨 다음, -80℃에서 여러 등분으로 나누었다.
디펩티디딜 펩티다아제 IV (DPP IV) 활성의 측정
발색 기질, 글리실-프롤릴-p-니트로아닐리드(Gly-Pro-pNA)를 분해하여 Gly-Pro 및 pNA(p-니트로아닐린)를 수득함으로써 효소 활성을 측정하였다; pNA는 405nm에서 흡수됨으로써 검출되었다. 상기 활성은 10㎕의 돼지 신장 제조물(0.81mU, 1U = 37℃에서 1μmol의 pNA 생성물/분)을 사용하여, 10㎕의 억제제의 존재 또는 부재(대조군)하에서 측정하였다. Tris 완충액(114mM) pH7.8-8에 용해시킨 기질(250㎕)을 37℃에서 60분에 걸쳐 첨가함으로써 인큐베이팅을 개시하였다. 디메틸 술폭시드에 용해시킨 생성물에 있어서, pNA의 최종 농도는 0.37%를 넘지 않았다. 이 결과를 대조군 백분율로 표시하고, 0 내지 100% 사이에서의 비선형 분석법[윈도우에 대해서는 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 4.01 버젼]을 사용하여 IC50값(대조군의 활성을 50% 억제시키기 위한 유효 용량)을 결정하였다. 각 측정을 4회 반복하여 실시하고, 각각의 IC50값의 측정은 1 내지 5회 실시하였다.
본 발명을 대표하는 화합물에 대해 수득된 결과(IC50의 기하학적 평균)를 하기 표에 기재하였다:
화합물 IC50 DPP IV (nM)
실시예 1 76.1
실시예 5 68.5
실시예 6 27.2
실시예 8 23.0
실시예 17 43.6
실시예 18 3.5
실시예 20 73.1
실시예 23 27.0
실시예 28 171
실시예 29 31.6
실시예 30 20.5
상기 결과는, 본 발명의 화합물이 DPP IV의 효력있는 억제제임을 나타낸다.
실시예 46 : 약제 조성물
각각 10mg의 용량을 함유하는 1000개 정제를 제조하기 위한 제형
실시예 1의 화합물 ---------------------------------- 10g
히드록시프로필 셀룰로오스 - ------------------------ 2g
밀 전분 -------------------------------------------- 10g
락토오스 ------------------------------------------- 100g
스테아린산 마그네슘 --------------------------------- 3g
탤크 --------------- -------------------------------- 3g
본 발명의 화합물은 디펩티딜-펩티다아제 IV 억제 특성을 보유하는데, 이러한 특성에 의해 본 발명의 화합물은 당불내성 및 저혈당증과 관련된 질환을 치료하는데 특히 유용하다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 존재하는 경우, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염:
    Figure 112005026050923-PAT00027
    상기 식에서,
    ㆍX1은 CR4aR4b, O, S(O)q1 및 NR5로부터 선택된 원자 또는 기를 나타내고, 여기에서 R4a 및 R4b는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-6 알킬 기를 나타내거나, R4a 및 R4b는 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 C3-C7 시클로알킬 기를 형성하며, q1은 0, 1 또는 2를 나타내고, R5는 수소 원자, 또는 히드록시 기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내며,
    ㆍm1은 0, 또는 1 내지 4의 정수를 나타내고,
    ㆍm2는 1 내지 4의 정수를 나타내고,
    ㆍn1 및 n2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 1 내지 3의 정수를 나타내 고,
    ㆍR1은 수소 원자, 또는 카르복시, 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시카르보닐, 1 또는 2개의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 카르바모일, 및 히드록시 기, 또는 1개 또는 2개의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노 기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
    ㆍR2는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타내고,
    ㆍAk는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬렌 사슬을 나타내고,
    ㆍp는 0, 1 또는 2를 나타내고,
    ㆍR3은 수소 원자 또는 시아노 기를 나타내고,
    ㆍX2 및 X3은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 S(O)q2 기(여기에서 q2는 0, 1 또는 2를 나타낸다) 또는 CR6aR6b 기(여기에서, R6a 및 R6b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내거나, R6a는 수소 원자를 나타내고 R6b는 히드록시 기를 나타낸다)를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, X1이 산소 원자 또는 -CH2-기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, m1 및 m2가 각각 1 또는 2를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, n1 및 n2가 각각 1 또는 2를 나타내며, 이들이 동일한 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제 1항에 있어서,
    Figure 112005026050923-PAT00028
    가
    Figure 112005026050923-PAT00029
    로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, Ak가 -CH2-기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1을 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 시아노 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 CR6aR6b 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 CR6aR6b 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
  12. 제 9항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, R3 기를 수반하는 탄소 배열이 (S)인 화학식 (I)의 화합물.
  13. 제 9항에 있어서, X2 또는 X3이 S(O)q2 기를 나타내고, R3 기를 수반하는 탄소 배열이 (R)인 화학식 (I)의 화합물.
  14. 제 1항에 있어서,
    - (2S)-1-({[9-(히드록시메틸)-3-옥사스피로[5.5]운데크-9-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
    - (2S)-1-({[3-(히드록시메틸)스피로[5.5]운데크-3-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
    - (2S)-1-({[2-(히드록시메틸)스피로[3.4]옥트-2-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
    - (4R)-3-[(스피로[5.5]운데크-3-일아미노)아세틸]-1,3-티아졸리딘-4-카르보니트릴, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
    - 2-({2-[(2S)-2-시아노피롤리디닐]-2-옥소에틸}아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르복스아미드, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
    - (2S)-1-({[2-(2-히드록시메틸)-7-옥사스피로[3.5]논-2-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
    - (2S, 4S)-4-플루오로-1-({[9-(히드록시메틸)-3-옥사스피로[5.5]운데크-9-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴, 이의 (2S, 4R) 이성질체, 이의 (2R, 4R) 이성질체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
    - (2S)-4,4-디플루오로-1-({[9-(히드록시메틸)-3-옥사스피로[5.5]운데크-9-일]아미노}아세틸)-2-피롤리딘카르보니트릴, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염; 및
    - (4R)-3-({[9-(히드록시메틸)-3-옥사스피로[5.5]운데크-9-일]아미노}아세틸)-1,3-티아졸리딘-4-카르보니트릴, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물.
  15. 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법으로서,
    하기 화학식 (II)의 화합물을 출발 물질로 사용하여, 이것을 하기 화학식 (III)의 화합물로 전환시킨 다음, 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜, R2가 수소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 수득하고,
    이것을, R2가 수소 원자 이외의 것인 화학식 (I)의 화합물의 수득이 요망되는 경우에 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜, R2가 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기인 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (Ib)의 화합물을 수득하고,
    이러한 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 전체를 구성하며,
    이들 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물을 통상적인 정제 기법에 따라 정제하고, 통상적인 분리 기법에 따라 이들의 광학 이성질체로 임의적으로 분리시키며, 및 요망되는 경우에 이들의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환시키는 방법:
    Figure 112005026050923-PAT00030
    Figure 112005026050923-PAT00031
    Figure 112005026050923-PAT00032
    Figure 112005026050923-PAT00033
    Figure 112005026050923-PAT00034
    Figure 112005026050923-PAT00035
    Figure 112005026050923-PAT00036
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, X1, X2, X3, Ak, m1, m2, n1, n2 및 p는 제 1항에서 정의된 바와 같고,
    Y1 및 Y2는 이탈 기를 나타내고,
    R'2는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 기를 나타낸다.
  16. 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 화합물을, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성이며 비독성의 담체와 함께 포함하는 약제 조성물.
  17. 디펩티딜-펩티다아제 IV 억제제로서 사용하기 위한 의약 제조용의, 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 당불내성(glucose intolerance) 및 저혈당증과 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한 의약 제조용의, 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 타입 II 당뇨병을 치료에 사용하기 위한 의약 제조용의, 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2020413A1 (de) 2007-08-02 2009-02-04 Bayer CropScience AG Oxaspirocyclische-spiro-substituierte Tetram- und Tetronsäure-Derivate
GB2465132B (en) * 2007-09-21 2012-06-06 Lupin Ltd Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
RU2487866C2 (ru) * 2008-01-23 2013-07-20 Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные дициклоазаалкана, способы их получения и их применение в медицине
WO2010146597A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
US8440710B2 (en) * 2009-10-15 2013-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. HSL inhibitors useful in the treatment of diabetes
CN103508931B (zh) 2012-06-25 2016-03-02 广东东阳光药业有限公司 六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR102449196B1 (ko) 2016-01-15 2022-09-29 삼성전자주식회사 비휘발성 메모리 장치 및 비휘발성 메모리 장치의 프로그램 방법

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0618957B2 (ja) * 1988-01-26 1994-03-16 日本合成化学工業株式会社 成形物の製造方法
CA2046801C (en) * 1990-08-07 2002-02-26 Peter D. Davis Substituted pyrroles
DE4222459C2 (de) * 1992-07-08 1995-09-14 Sigma Tau Ind Farmaceuti 3,9-disubstituierte-Spiro[5.5]undecane, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten
US5981567A (en) * 1993-07-02 1999-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Substituted spiroheterocyclic 1h-3-aryl-pyrrolidine-2,4-dione derivatives and their use as pesticides
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6110949A (en) * 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW583185B (en) * 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
ES2311534T3 (es) * 2000-08-10 2009-02-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Derivados de prolina y su uso como farmacos.
ES2271071T3 (es) * 2000-09-25 2007-04-16 Toray Industries, Inc. Compuestos espiro e inhibidores de moleculas de adherencia que contienen dichos compuestos como ingrediente activo.
FR2824825B1 (fr) * 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2003057144A2 (en) * 2001-12-26 2003-07-17 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
CN1633420A (zh) * 2002-04-08 2005-06-29 托伦脱药品有限公司 噻唑烷－4－腈和类似物以及它们作为二肽基－肽酶抑制剂的用途
TW200404796A (en) * 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
US7262207B2 (en) * 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
AU2003290577B2 (en) * 2002-11-07 2008-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes

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