PT1598350E - ''derivados de pirrolídinas e de tiazolidinas, a sua preparação e a sua utilização no tratamento da hiperglicémia e da diabetes de tipo ii'' - Google Patents
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Description
"Derivados de pirrolidinas e de tiazolidinas, a sua preparação e a sua utilização no tratamento da hiperglicémia e da Diabetes de tipo II" A invenção presente diz respeito a novos derivados de pirrolidinas e de tiazolidinas, ao processo para a sua preparação, às composições farmacêuticas que os contenham, bem como à sua utilização na qualidade de inibidores da dipeptidil-peptidase IV (DPP IV). A dipeptidil-peptidase IV é uma protease de serina membrana, presente em numerosos tecidos humanos, e implicada num grande número de patologias.
Demonstrou-se já em particular que a DPP IV era responsável pela inactivação do GLP-1 (péptido-1 semelhante a glucagona). Ora, o GLP-1 é um estimulador importante da secreção de insulina no pâncreas, e tem portanto um efeito benéfico directo sobre a taxa de glucose no sangue. A inibição da DPP IV representa portanto um caminho extremamente interessante no tratamento da intolerância à glucose e das doenças associadas à hiperglicémia, tais como, por exemplo, a diabetes não dependente da insulina (diabetes do tipo II) ou a obesidade.
Já se descreveram na literatura inibidores do DPP IV, nomeadamente os derivados de amidas no pedido de patente EP 0 490.379 e na publicação periódica Adv. Exp. Med. Biol. 1997, 421, 157-160, derivados de carbamatos no pedido de patente DE 19.826.972, derivados de a-aminoácidos no pedido de patente EP 1 258.476 e derivados de sulfonas no pedido de patente EP 1 245.568.
Os compostos da invenção possuem propriedades inibidoras da dipeptidil-peptidase IV, que os tornam especialmente úteis para o tratamento da intolerância à glucose e das doenças associadas à hiperglicémia.
Mais especificamente, a invenção presente diz respeito aos compostos com a fórmula (I):
> 1 U
na qual: # Xi represente um átomo ou um grupo seleccionado de entre O, em que e idênticos ou diferentes, representem cada um deles um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo linear ou ramificado, ou então e R& formem em conjunto, com o átomo o de carbono a que ambos se ligam, um grupo cicloalquilo λ-ν ,·Ν«
Cr->vTr ql represente zero, 1 ou 2, e R5,represente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cv~Cá linear ou ramificado, eventualmente substituído com um grupo hidroxilo, 4 mi represente zero ou um inteiro compreendido entre l e 4, incluídos os extremos, ♦ m2 represente um inteiro compreendido entre 1 e 4, incluídos os extremos, ♦ n e n2, idênticos ou diferentes, representem cada um deles um inteiro compreendido entre I e 3, incluídos os extremos, ♦ R;s represente um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado de entre carboxilo, alcoxicarbonilo Ci-C6 Linear ou ramificado, carbatnoílo substituído eventualmente com 1 ou 2 grupos alquilo C.-C.;, lineares ou ramificados, e alquilo CjrC-t; linear ou ramificado, substituído eventualmente com um grupo hídroxilo ou com um grupo amino substituído eventualmente com 1 ou 2 grupos alquilo Ci-C6, lineares ou ramificados, ♦ R2 represente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C6 linear ou ramificado ♦ Ak represente uma cadeia de alquileno Ci-C4, linear ou ramificada, eventualmente substituída com um ou mais átomos de halogéneo, preferivelmente de flúor, ♦ p represente zero, 1 ou 2, ♦ R3 represente um átomo de hidrogénio ou um grupo ciano, ♦ X2 e X3( idênticos ou diferentes, representem cada um deles, quer um grupo 3(0):^ em que q2 represente zero, 4 ou 2, quer um grupo 011¾¾.¾, em que R6a e idênticos ou diferentes, representem cada um deles um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, preferivelmente de flúor, ou represente um átomo de então Rga hidrogénio e 1¾¾ represente um grupo hidroxilo, os seus isómeros ópticos quando eles existirem, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Entre os ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, podem citar-se a titulo não limitativo os ácidos clorídrico, bromidrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, metanossulfónico, canfórico, oxálico.
Xx representa de preferência um átomo de oxigénio ou um grupo -ch2-. mi e m2 representam cada um deles de preferência 1 ou 2. ni e n2 representam cada um deles de preferência 1 ou 2, e sejam de preferência idênticos.
representa de preferência um grupo seleccionado de entre
R2 representa de preferência um átomo de hidrogénio.
Ak representa de preferência um grupo -CH2-. p representa de preferência 1. R3 representa de preferência um grupo ciano. Nesse caso, a configuração do carbono ao qual este se liga seja de preferência (S) quando X2 e X3 representarem cada um deles um grupo e (R) quando X2 ou X3 representar
um grupo S X; e X3 representam cada um deles de preferência uss grupo
Os compostos preferidos com a fórmula ΓΠ são: o (¾}-1- ({ [9-(hidroximetil)-3- oxaespiro [5.5] undec - 9 - i 1 ] -amino} ••acffitll; -2 -pirrolidinacarbonitrilo, bem como os seus sais de adiçao a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico; espiro[5.5]undec-3-il]-amino}acetil)-2- pirrolidinacarbonitrilo, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico; o (2S)-l-({ [2-(hidroximetil)-espiro [2 2-il]-amino}-acetil)-2- pirrolidinacarbonitrilo, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico; o (4 R)-3 -[(espiro[5.5]undec-3-il-amino)- acetil]-1,3-tiazolidina-4-carbonitrilo, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico; a 2-((2- [ (2S)-2-cianopirrolidinill-2- oxoetil}-amino)-espiro[3.3] heptano-2- carboxamida, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico; o (iSi -1- ({ [2- iS-hl-drííKiísetilí "V·· oxaespiro [3 5} ηοη-2-íl] -amino} ---acstil) - 2-pirrolidínacarbonitrilo, bem como os seus sais de adiçao a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico; oxaespiro[5.5]undec-9-il]-amino}-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo, bem como o seu isómero (2S,4R), o seu isómero Í2R,4R) bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico; o (2S)-4,4-difluoro-1-({[9-(hidroximetil)-3-oxaespiro[5.5] undec-9-il]-amino}-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico; e o (4R)-3-({ [9-(hidroximetil)-3- oxaespiro[5.5]undec-9-íl]-amino}-acetil)-1,3-tiazolidina-4-carbonitrilo, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico. A invenção também diz respeito ao processo de preparação dos compostos com a fórmula (I) a partir do composto com a fórmula (II) : jy * .¾¾
A na qual X1# πΐχ, m2, ni e n2 sejam tais como foram definidos para a fórmula (I) , que se transforma no composto com a fórmula (III) : (mH 1y !i;nj na qual Xi, mi, m2, ni, n2 e Ei sejam tais como foram definidos para a fórmula (I), que se faz reagir com um composto com a fórmula (Iv) 5
O Y:.......A* JL-Λ, na qual Ak, p, R3; X2 e X3 sejam tais como foram definidos para a fórmula (I), e Yi represente um grupo de saída, para se obterem os compostos com a fórmula (Ia), caso particular dos compostos com a fórmula (I) para os quais R2 represente um átomo de hidrogénio:
a' na qual Xi, m2, ni, n2, Ri, Ak, p, R3, X2 e x.3 são tais como se definiram para a fórmula (I), que se faz reagir, quando se pretende aceder aos compostos com a fórmula (I) para os quais R2 não é um átomo de hidrogénio, com um composto com a fórmula (V) : vr||í, na qual Y2 represente um grupo de saída, e represente u, grupo alquilo Ci-C6 linear ou ramificado, para se obterem os compostos com a fórmula (Ib) , caso particular dos compostos com a fórmula (I) para os quais Fg representa um grupo alquilo Ci-C6 linear ou ramificado: “ipíai ÁJk á a \ x*. imi na qtó Xi, mi, m2/ ni, n2, Ri, Ak, p, R3, x2 e X3 são tais como foram definidos para a fórmula (I), e R'2 é tal como definido acima, compostos com a fórmula (Ia) e (Ib) estes que constituem o conjunto dos compostos com a fórmula (I), que se purificam, de acordo com uma técnica clássica de purificação, cujos isómeros ópticos são eventualmente separados de acordo com uma técnica clássica de separação, e que se transformam eventualmente nos seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Os compostos com a fórmula (IV) podem ser preparados de acordo com o processo descrito em J. Med. Chem. 2002, Vol 45(12), 2362-2365.
Quando se pretende aceder aos compostos com a fórmula (I) para os quais Ri representa um átomo de hidrogénio, faz-se reagir o composto com a fórmula (II) com a hidroxílamina, para se obter um composto com a fórmula (VI) : 'wt Ç JíSÍ
na qual Xlf ιτίχ, m2, n2 e n2 são tais como se definiram para a fórmula (I), que em seguida se hidrogena ao composto com a fórmula (Illa), caso particular dos compostos com a fórmula (III) para os quais Ri representa um átomo de hidrogénio: >'$*5
Α'ϋ
Νϊϊ* (Illa) na qual Xi, mi, m2/ ni e n2 são tais como se definiram para a fórmula (I) .
Quando se pretende aceder aos compostos com a fórmula (I) para os quais Ri represente um grupo hidroximetilo, carboxilo ou alcoxicarbonilo, faz-se reagir o composto com a fórmula (11) com carbonato de amónio e cianeto de potássio, para se obter o composto com a (VII): na qual Χχ, mi, m2, ni e n2 são tais como se definiram para a fórmula (I), que se aquece com barita, para se obter o composto com a fórmula (Illb), caso particular dos compostos com a fórmula (III) para os quais Ri representa um grupo carboxilo: V .NmwwvAv, ^ A í '1 mi
i I NH, (nib) na qual Xi, mi, m2r e n2 são tais como se definiram para a fórmula (I), que se esterifica ao composto com a fórmula (IIIc), caso particular dos compostos com a fórmula (III) para os quais Ex representa um grupo alcoxícarbonilo:
na qual X1( m1( m2, Πχ e n2 são tais como se definiram para a fórmula (I), e R? representa um grupo alquilo Cx-C6 linear ou ramificado, cuja redução permite obter o composto com a fórmula (IHd) , caso particular dos compostos com a fórmula (III) para os quais R; representa um grupo hidroximetilo:
NI*? OH (Illd) na qual Χχ, mlf m2, nx e n2 são tais como se definiram para a fórmula (I).
Quando se pretenda aceder aos compostos com a fórmula (I) para os quais R:í represente um grupo 1-hidroxi-1-metil-etilo, faz-se reagir o composto com a fórmula (IIIc), depois de se proteger a função amina, com iodeto de metilmagésio, para se obter, depois de se desproteger a função amina, o composto com a fórmula (Ille), caso particular dos compostos com a fórmula (III) para os quais )¾ representa um grupo 1-hidroxí-l-metíl-etilo: na qual Xi, mi, m2, ni e n2 são tais como se definiram para a fórmula (I).
Quando se pretender aceder aos compostos com a fórmula (I) para os quais Ri representa um qrupo carbamoílo, faz-se reaqir o composto com a fórmula (Illb), depois de se proteger a sua função amina, com amónia na presença de um agente de acoplamento, para se obter, depois de desproteger a função amina, o composto com a fórmula (Illf) , caso particular dos compostos com a fórmula (III) para os quais :¾ representa um grupo carbamoílo:
s V ;*· q' -T* £ \ 5 t d. X q. na qual Xi; mlt m2/ nx e n2 são tais como se definiram para a fórmula CÍ1 .
Os compostos com a fórmula (II) podem ser obtidos a partir do composto com a fórmula (VIII):
na qual Xi, mi, m2 e n2 são tais como se definiram acima, e n'x representa zero, 1 ou 2, que se coloca em presença de uma base tal como o hidreto de sódio, para se obter o composto com a fórmula (IX) : \s ú na qual Xi, mi, m2, n'i e n2 são tais como se definiram acima, de cuja reacção com potassa se obtém o composto com a fórmula (II) .
Os compostos com a fórmula (lia), caso particular dos compostos com a fórmula (II) para os quais ηχ e n2 são idênticos e representam cada um deles 1, podem igualmente ser obtidos a partir do composto com a fórmula (X):
na qual Xlf nu e m2 são tais como foram definidos para a fórmula (I), que se faz reagir com o cloreto do ácido tricloroacêtico e com zinco, para se obter o composto com a fórmula (XI):
na qual Χχ, πΐχ e m2 são tais como se definiram para a fórmula (I), de cuja redução resulta o composto com a fórmula (lia):
na qual Xi, mi e m2 são tais como se definiram para a fórmula (I).
Os compostos com a fórmula (Ilb), caso particular dos compostos com a fórmula (ιI) para os quais nx e n2 são idênticos e representam cada um deles 2, podem igualmente ser obtidos a partir do composto com a fórmula (XII): na qual Xi, mi e m2 são tais como forma definidos para a fórmula (I), que se faz reagir com a metilvinilcetona, para se obter o composto com a fórmula (XIII):
(XIII) na qual Xi, nu e m2 são tais como se definiram para a fórmula (I), de cuja hidrogenação catalítica se pode obter o composto com a fórmula (Ilb):
na qual Xi, mi e m2 são tais como se definiram para a fórmula (I) .
Os compostos da Invenção presente, para além do facto de serem novos, apresentam propriedades farmacológicas interessantes. Eles têm propriedades inibidoras da dipeptidil-peptidase IV que os tornam úteis no tratamento da intolerância â glucose e das doenças associadas a uma hiperglicémia tais como a diabetes de tipo II ou a obesidade. A invenção também inclui as composições farmacêuticas que incluam como principio activo pelo menos um composto com a fórmula (I), em conjunto com um ou mais excipientes inertes, não tóxicos e apropriados. De entre as composições farmacêuticas de acordo com a invenção, podem citar-se mais em particular aquelas que são adequadas para uma administração por via oral, parentérica (endovenosa, intramuscular ou sub-cutânea), nasal, os comprimidos simples ou drageificados, os comprimidos sublinguais, as gélulas, as tabletes, os supositórios, as preparações injectáveis, as suspensões bebíveis. A posologia útil é adaptável de acordo com a natureza e com a severidade da doença, com a via de administração, bem como com a idade e a massa corporal do paciente e com os outros tratamentos eventualmente associados. Esta posologia pode variar entre 0,5 mg e 2 g por 24 horas, em uma ou diversas doses.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção.
Os produtos de partida que se utilizam são produtos conhecidos ou preparados de acordo com modos de preparação conhecidos.
As estruturas dos compostos descritos nos exemplos foram determinadas por intermédio das técnicas espectrométricas habituais (infravermelho, RMN, espectrometria de massa).
Entende-se como sendo um composto com a configuração (2RS), uma mistura racémica dos compostos com as configurações (2R) e (2S). EXEMPLO 1: (2S)-1-({[9-(Hidroximetil)-3- oxaespiro[5.5]undec-9-ill -amino}-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo:
Passo A: 3 - QKÃé&ixm[$·. 5.1 yisfcSè·*?*· ? - ed -f
Adicionam-se a 317 mmoles de tetrahidro-2H-pirano-4-carboxaldeído e 317 mmoles de metilvinilcetona em 500 mL de benzeno 0,5 mL de ácido sulfúrico. Leva-se em seguida a mistura reaccional ao refluxo durante 3 horas eliminando a água que se forma por intermédio de um dispositivo de Dean-Stark, e em seguida adicionam-se mais 317 de metilvinilcetona, e continua a aquecer-se ao refluxo durante 3 horas.
Em seguida lava-se a mistura, seca-se e depois concentra-se, e destila-se o resíduo obtido para se obter o produto pretendido,
Hidrogenam-se 147,4 mmoles do composto obtido no passo precedente à temperatura ambiente sob 4,6 bar durante 15 horas, em 100 mL de acetato de etilo, em presença de uma quantidade catalítica de Fs!/€ a 10%.
Em seguida separa-se o catalisador por filtração, lava-se o bolo com acetato de etilo e concentra-se, para se obter o produto pretendido. diazadiespiro[4.2.5,2]pentadecano~2,4-diona
Adiciona-se a 300 mmoles do composto obtido no passo anterior 165 mL de solução aquosa de etanol a 60% e 480 mmoles de carbonato de amónio. Aquece-se a mistura reaccional a SS::C, e depois adicionam-se-lhe 5,3 g de cianeto de potássio em 40 mL de água ao longo de 5 minutos, e agita-se a mistura durante 2 horas a 55°C. Evapora-se em seguida o etanol, e depois disso filtra-se a mistura, lava-se o bolo com água e com acetona, depois seca-se, para se obter o produto pretendido sob a forma de um sólido branco em flocos.
Passo D: Clorídrato do ácido 9-amino-3- oxaespiro [5.5] undecano-9 ^ãrb&Mliíco
Adicionam-se a 88,9 mmoles do composto obtido no passo anterior em 335 mL de água, 177,8 mmoles de barita, num autoclave de 1 litro. Aquece-se em seguida a mistura durante a noite, a 160°C, depois arrefece-se num banho de gelo. Separa-se o carbonato de bário por filtração e lava-se com água, e borbulha-se dióxido de carbono através da fase aquosa.
Filtra-se de novo em seguida a fase aquosa, e concentra-se o filtrado à secura, para se obter o produto pretendido sob a forma de um pó.
Passo_E: Cloridrato de oxaespiro [5.5] undecano-9-carboxilato de metilo
Adiciona-se a 61,3 mmoles do composto obtido no passo anterior 100 mL de metanol. Arrefece-se a suspensão obtida a 5°C, e depois adicionam-se-lhe gota a gota 184 mmoles de cloreto de tionilo. Em seguida agita-se a mistura reaccional durante 1 hora a 20 CC, e durante mai8s 2 horas ao refluxo, antes de se evaporar à secura, para se obter o produto pretendido sob a forma de um pó.
Passo F: (9-Amino-3 -oxaespiro [5.5] undec-9-il) - metanol
Adicionam-se a 50 mL de tetrahidrofurano a 0°C, 6,8 g de hidreto de alumínio e lítio, e 59,7 mmoles do composto obtido no passo anterior sob a forma de base em solução em 75 mL de tetrahidrofurano. Em seguida agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos a 0°C, e depois de um dia para o outro a 20°C.
Em seguida arrefece-se a 5°C, e adicionam-se-lhe 6,8 mL de água, 6,8 mL de soda a 15% e 3 x 6,8 mL de água. Agita-se vigorosamente a mistura durante 20 minutos, e em seguida filtra-se através de Celite. Lava-se o precipitado com éter e seca-se o filtrado, evaporando-se em seguida para se obter o produto pretendido sob a forma de um sólido.
Passo_G: (2S)-1-({[9-(Hidroximetil)-3- oxaespiro[5.5] undec-2-11] -amino} -acetil) -2- pirrolidinacarbonitrile
Adicionam-se a 12 mmoles do composto obtido no passo anterior 90 mL de diclorometano, 6 mmoles de (2S)-1-(cloroacetil) -2-pirrolidinacarbonitrilo e em seguida 24 mmoles de carbonato de potássio. Passados 6 dias de agitação a 20 °C, o precipitado que se formou é separado por filtração, lava-se com diclorometano, e concentra-se o conjunto dos filtrados à secura. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre silicagel (eluente: diclorometano/metanol a 97/3), para se obter o produto pretendido sob a forma de um óleo amarelo que precipita a frio para se obter um pó branco.
Microanálise elementar: % C % H % N Calculado 64/45 8, 72 12, 53 Determinado 64,50 8, 78 12,28 EXEMPLO 2: Cloridrato de (23) [(Espiro[5.5]undec-3-il-amino)-acetil]-2-pirrolidinacarbonitrilo:
Passo A: Espiro 15.51undecan-3~ona
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito nos passos A e B do exemplo 1, substituindo no passo A o tetrahidro-2H-pirano-4-carboxaldeido pelo ciclohexanocarboxaldeído.
Passo B: Oxima da espiro[5.5]undecan-3-ona: A 39 mmoles do composto obtido no passo anterior dissolvidos em dioxano adicionam-se 70 mL de piridina e 3,45 g de cloridrato de hidroxilamina. Aquece-se em seguida a mistura reaccional ao refluxo de um dia para o outro, depois concentra-se à secura para se obter um óleo, que cristaliza, e que se lava com água, para após uma separação por filtração e uma secagem se obter o produto pretendido sob a forma de um pós,
Passo C: Espiro $'! undec-3 ii -amina
Adicionam-se a 15,8 mmoles do composto obtido no passo anterior dissolvido em dioxano 3 mL de amónia concentrada e uma quantidade catalítica de níquel de Raney. Em seguida hidrogena-se a mistura reaecional â pressão e temperatura ambientes de um dia para o outro. Separa-se em seguida o catalisador por filtração, lava-se o bolo, e concentra-se a solução, para se obter o produto pretendido sob a forma de um óleo.
Passo D: (2S) -1- ((Espiro[5.54] undec-3-il-amino) -acetil]-2-pirrolidinacarbonitrilo
Obtém-se o produto pretendido a partir do composto obtido no passo anterior e de (2S)-l-(cloroacetil) -2-pirrolidinacarbonitrilo, de acordo com o processo descrito no passo G do exemplo 1.
Passo E: (2S) -1- ((Espiro[5.5] undec-3"-il-amino) -acetil} -2-pirrolidinacarbonitrilo
Obtém-se o produto pretendido por preparação do sal a partir do composto obtido no passo anterior e de ácido clorídrico.
Microanálise elementar:
Calculado 63,60 8,90 13,3$ 10,43
Determinado 63,66 8,522 M, 1$ 10,23 EXEMPLO 3: Cloridrato de Í2S)-1-[(espiro[4.5] dec-8-il-amino)-acetil]-2-pirrolidinacarbonitrilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo do exemplo 2, substituindo o ciclohexanocarboxaldeído, no passo ciclopentanocarboxaldeído.
Microanalise elementar: % C % H % N % Cl Calculado 62, 66 8/66 12, 89 10,43 Determinado 62/58 8, 76 12, 92 10, 97 EXEMPLO 4: Cloridrato de N- [2-oxo- pirrolidinil) -etil] espiro [5.5] undec-3-il-mina
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo do exemplo 2, substituindo, no passo D, o (2S) -1-(cloroacetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo l- (cloroacetil)-pirrolidina.
Microanálise elementar: % C % H t N % Cl Calculado 64, 84 9, 92 8/90 11/26 Determinado 65,54 9, 89 8, 98 11,28 EXEMPLO 5: (2S)-1-1 (Hidroximetil)espiro[5.5]undec-3-il]-2-pirrolidinacarbonitrilo:
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o tetrahidro-2H-pirano-4-carboxaldeído, no passo 1, por ciclohexanocarboxaldeído.
Microanálise elementar: % C % H % N Calculado 68/43 9/3 7 12, 60 Determinado 68. 78 9/32 12/45 EXEMPLO 6: Cloridrato [ (espiro [5.7] tridec-3-il-amino) -acetill -2-pirrolidinacarbonitrilo:
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo do exemplo 2, substituindo, no passo A, o ciclohexanocarboxaldeído por ciclo-octanocarboxaldeído.
Microanálise elementar:
Calculado $ V 65/28 % M 9, 31 1 1? U,42 f (71 9,63 Determinado 65/56 9, 01 11,21 9, 63 EXEMPLO 7: Cloridrato de Í2S)-1- [ (3 oxaespiro [5.5]undec-9-il-amino)-acetilj-2-pirrolidinacarbonitrilo:
Obtem-se o produto pretendido de acordo mcm o processo descrito nos passos B a E do exemplo 2, a partir do composto obtido no passo B do exemplo 1. Mícroanálíse elementar: % C % H % N 1 Cl Calculado 59, 72 8/26 12,29 10,37 Determinado 59, 79 7, 96 12,16 10, 96 EXEMPLO 8: s f l m±mp±m ítv& li. il-amino)-acetil]-2-pirrolidinacarbonitrilo:
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito nos passos A a D do exemplo 2, substituindo, no passo A, o ciclohexanocarboxaldeído pelo espiro[5.5]undecano-3-carboxaldeído. Mícroanálíse elementar: % C % H % N Calculado 7 4/35 10, 04 11/31 Determinado 7 4/40 9/94 11, 07 EXEMPLO 9: Cloridrato de (2S)-1- [ (espiro[3.3]hept- 2-il-amino) -acetil]-2- pirrolidinacarbonitrilo: Passo A: i ;.o.r obpirctp. 3 / tex: .. ·}·:· ;> y;s ,v gí ->n js Adiciona-se a uma solução de 5 g de metilenociclobutano em éter, 6,25 g de zinco em pó, e em seguida 11 mL de cloreto do ácido tricloroacético dissolvidos em 170 mL de éter . Sónica-se a solução mantendo a sua a temperatura a 20 °C, durante 3 horas, e em seguida filtra-se a través de papel Whatman. Lava-se o filtrado, seca-se e concentra-se para se obter o produto pretendido sob a forma de um óleo acastanhado.
Passo b: WBpimI3v
Adicionam-se a 420 mL de ácido acético glacial, 28 g do composto obtido no passo anterior, e em seguida 620 mL de água. Arrefece-se o meio reaccional com um banho de água fria, e em seguida adicionam-se 28,1 g de zinco em pó. Passados 20 minutos de agitação, retira-se o banho e agita-se a mistura reaccional de um dia para o outro a 20°C.
Filtra-se a solução, extrai-se com pentano e evapora-se. Retoma-se o residuo em pentano, e lava-se a solução, seca-se, filtra-se e concentra-se para se obter o produto pretendido sob a forma de um liquido amarelo claro.
Passo C: (2S)-1-[(Espiro[3.3]hept-2-il-amino)- acetil}-2-pirroliáinacarbonitrilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito nos passos B a D do exemplo 2, a partir do composto obtido no passo anterior.
Passo D: Cloridrato de J/iRsp-v" S' Xi- âsrêtil f ··2 ··r j rzu;Iidirir.·.ic
Obtem-se o produto pretendido por formação de um sal do composto obtido no passo anterior com o ácido clorídrico.
Microanálise elementar: % C % H % N % Cl Calculado 59,25 8, 81 14,81 12,49 Determinado 59/27 7r 78 14,51 12,93 EXEMPLO 10: (2S)-1-[(Espiro[5.9]pentadec-3-il- amino)-acetil]-2-pirrolidinacarbonitrilo:
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito nos passos A a D do exemplo 2, substituindo no passo A o ciclohexanocarboxaldeído pelo ciclodecanocarboxaldeído.
Ponto de fusão: 83°C
Microanálise elementar: % C % H % N Calculado 73, 49 10,37 11, 69 Determinado 73,46 10,44 11, 64 EXEMPLO 11: Cloridrato de [(espiro [3.5]non-7-il-amino)-acetil]-2-pirrolídinacarbonitrilo
Passo A: 7-Oxospiro [3.5] nonane - 6-Cãrbsmila.to de
Adicionam-se a 22,7 mmoles de hidreto de sódio a 95 % suspenso em 15 mL de tetrahidrofurano, a 0°C, 20,6 mmoles de éster etílico do ácido 3-[1-(etoxicarbonil-etil)-ciclobutil]-propiónico dissolvido em tetrahidrofurano. Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 4 horas, e em seguida adicionam-se-lhe 4 9 mL de ácido acético. Evapora-se o tetrahidrofurano, e extrai-se o resíduo obtido com acetato de etilo. Lava-se o conjunto das fases orgânicas, filtra-se, seca-se e evapora-se para se obter um óleo, que se submete a uma cromatografia sobre silicagel (eluente: diclorometano/acetato de etilo a 95/5), para se obter o produto pretendido.
Passo B: Espiro[3.5jnonan-7-ona
Adiciona-se a 3 9,7 mmoles do composto obtido no passo anterior, dissolvido em dioxano, 11,1 g de potassa em 100 mL de água. Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo de um dia para o outro, e em seguida, depois de ter arrefecido até à temperatura ambiente, extrai-se a mistura com éter. Lava-se o conjunto das fases orgânicas, filtra-se, seca-se e evapora-se para se obter o produto pretendido sob a forma de um óleo volátil.
Passo C: Cloridrato de (2S)-1-[ (espiro [3.5] non-7-il-amino)-acetil]- 2-pirrolídinacarbonitrilo
Obtem-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito nos passos R a E do exemplo 2, a partir do composto obtido no passo anterior.
Microanálise elementar: % C Calculado 61/62 Determinado 61/39 1- H % N % Cl 8/40 13,47 11,37 8/32 13,22 U, 91 EXEMPLO 12: Trifluoroacetato de (2S)-1- C(espiro[3.5]non-2-il-amino)-acetil]-2-pirrolidinacarbonitrilo
Passo A: (2S) -1-í (Espiro[3,5] non-2-il-amino) - acetil]- 2-pirrolidinacarbonitrilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito nos passos A a C do exemplo 9, substituindo, no passo A, o metilenociclobutano por metilenociclohexano.
Passo B-. Cloridrato de (2S)-1-[ (espiro [3. 5]non-- artffii; -d-p; rro- Uiti&csrbODn l * Ar
Obtém-se o produto pretendido por formação do sal a partir do composto obtido no passo anterior e ácido r; ,Πα-'-r
Espectrometria de massa: [M + íf ja = 276
EXEMPLO 13: AttttttVil.AWkVAWWW.VAWJ.WWWfíW fíS) -1- [ (Espiro |-SC] -II-
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito nos passos A a D do exemplo 2, substituindo, no passo A, o ciclohexanocarboxaldeído pelo cicloheptanocarboxaldeído.
Microanâlise elementar: % C % H % N Calculado 71, 889 9,84 13,249 Determinado 71,52 9,95 13,14 EXEMPLO 14: Cloridrato de (2S)-1- [(espiro[3.4]oct-2* -il-amino)-acetil] -2- pirrolidinacarbonitrilo Passo A: Espiro[3.4]octan-2-ona Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito nos passos A e B do exemplo 9, substituindo, no passo A, o metilenociclobutano por metilenociclopentano.
Passo B: Cloridrato de (23} { Í&spir^(3~4}^ct~2··' i 1 ~ # #!$£>} - «Ctífii/ - È "pi tmli diria ca troai t tilo
Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito nos passos B a E do exemplo 2, a partir do composto obtido no passo anterior.
Microanálise elementar: % C % H % N % Cl Calculado 60,49 8,12 14, 11 11,90 Determinado 61, 08 8/00 14,18 11,37 EXEMPLO_15: (2S)-1-{ t (3,3-Dioxo-3- tiaspiro[5.5]undec-9-il-amino)-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo
Obtem-se o produto pretendido pelo processo descrito nos passos A à D do exemplo 2, substituindo, no passo A, o ciclohexanocarboxaldeído pelo 1,1-dióxido do tetrahidro-2H-thopyrano-4-carboxaldeído
Microanálise elementar: % C % H % N % S Calculado 57, 76 7, 70 11, 89 9,07 Determinado 57/42 7/54 11,48 8/83 EXEMPLO 16: Cloridrato de (2S)-1- (hidroximetil)-espiro[3.5]hept-2-ill -amino}-acetil) -2-pirrolidinacarbonitrilo:
Passo_A: 3.:)} hiipt ·· / ··· li] -amino] pirrolidinacarbonitrilo {2S1 1- íHidrox·.inútil}· mi) -2-
Obtém-se c produto pretendido pelo processo descrito nos passos C a G do exemplo 1, substituindo, no passo C, a 3-oxaespiro[5.5]undecan-9-ona pelo composto obtido no passo E do exemplo 9
Passo B; Cloridrato de (2S)-2-f{Í2^ {hiàr&xitmtil} -gãpímiJ, 3lU&pt-ãmim) -mmtill -2-pirrolidinacarbon.it ri lo
Obtém-se o produto pretendido pela preparação do sal do composto obtido no passo anterior com o ácido clorídrico .
Microanálise elementar: % C % H % N % Cl Calculado 57,41 7, 71 13,39 11,30 Determinado 57,32 S, 02 13,33 11,91 EXEMPLO 17: Cloridrato de (2S)-1- (hidroximetil)-espiro[3.4]oct-2-ill -amino}-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo
Passo_A: (2S)-1-({[2-(Hidroximetil)- espiro[3.4]oct-2-il]-amino}-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo
Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito nos passos C a G do exemplo 1, substituindo, no passo C, a 3-oxaespiro(5.5]undecan-9-ona pelo composto obtido no passo A do exemplo 14.
Passo B: Cloridrato de í2B) -1-fl |·0- (hidroximetil)-espiro[3.4]oct-2-il]-amino}-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo
Obtém-se o produto pretendido pela preparação do sal do composto obtido no passo anterior com o ácido clorídrico.
Microanálise elementar: % C t H i N % Cl Calculado 58/62 7/99 12, 82 10, 81 Determinado 58, 53 7/90 12, 65 10, 81 EXEMPLO_18: Trifluoroacetato (4R) -3- [ (Espiro [5.5] undec-3-il-arnino) -acetil] -1,3-tiazolidina-4-carbonitrilo
Passo A: f4S) -J- f mi$-15·!ύά$£€~3·" acetil] -1,3 - tiazolidína -4 - carbonitrile
Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito no passo G do exemplo 1, a partir do composto obtido no passo C do exemplo 2 e de (4R)-3-(cloroacetil) -1,3-tiazolidina-4-carbonitrilo.
Passo B: Trifluoroacetato de (4R)-3 - [ 13. >? ιιηάεο··3-ii H) -X, X-di^foIidim····#··· carbonitrilo
Obtem-se o produto pretendido por preparação do sal do composto obtido no passo anterior com ácido trifluoroacético.
Microanálise elementar: * C % H % N % S Calculado 52,40 6/48 9, 65 7/3 6 Determinado 52/10 6,54 9/42 7,19 EXEMPLO 19: 2-({2-[ (2S)-2—ianopirrolidinill -2- oxoetil}-amino)-espiro(3.3)-heptano-2-carboxandda:
Passo A: Ácido 2-arninoespirof3.3jheptano-2- carboxilico
Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito nos passos C e D do exemplo 1, a partir do composto obtido no passo B do exemplo 9.
Passo B: Ácido 2-(terc-butiloxicarbonilamino)-espiro [3.3]heptano-2-carboxílico
Adiciona-se a 4/35g do composto obtido no passo anterior em solução em 11 mL de soda, 40 mL de dioxano, e depois, a 0°C, 6,71 g de dicarbonato de di-(terc-butilo) em dioxano. Mantém-se de um dia para o outro a 20°C, evapora-se o dioxano e retoma-se o resíduo obtido em água. Extrai-se com éter, e depois acidifica-se a fase aquosa a pH 3 por intermédio de uma solução aquosa de ácido cítrico a 10%. Extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Juntam-se as fases orgânicas e lava-se com salmoura, seca-se e concentra-se até à secura para se obter o produto pretendido sob a forma de uma pasta branca.
Passo_C: 2-(Terc-butiloxícarbonilamino) - espiro [3.3jheptano-2-carboxamida
Adiciona-se a 1,8 g do composto obtido no passo anterior dissolvido em tetrahidrofurano, 811 mg de N-hidroxisuccinimida e 1/45 g de diciclohexilcarbodi-imida. Passada uma noite a 20°C, filtra-se a mistura reaccional, e borbulha-se amoníaco gasoso através do filtrado. Passada uma noite a 20°C, volta a filtrar-se a mistura reaccional e concentra-se até à secura, para se obter o produto pretendido sob a forma de um pó branco.
Passo D: Cloridrato de 2-aminoespiroií3.3]heptano-2-carboxamida
Dissolvem-se 1/84 g do composto obtido no passo anterior em acetato de etilo, e borbulha-se ácido clorídrico gasoso através da solução, durante 10 minutos a 0°C. Aparece um precipitado. Passados 30 minutos a 0GC, filtra-se o precipitado e lava-se com acetato de etilo, e seca-se, para se obter o produto pretendido sob a forma de um pó branco. f · -ϊ;·· -· ί iiii li / àm - a spi m Π > 3 - ã^mrbúMâmí âã
Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito no passo G do exemplo 1, a partir do composto obtido no passo anterior e de (2 S)-1-i [cloroacetil)-2- pirrolidinacarbonitrilo. MiCJrOciricilÍSQ elementar: % C 11 f & Calculado 62, 05 y.t$4 Determinado 62, 05 7, •ΐ ·;?ί> .sV ν' :: >X~ V EXEMPLO 20: Bis(trifluoroacetato) de (2 S)-1-[(3-
Azaespiro[5.5]undec-9-íl-amino)-acetil]-2-pirrolidinacarbonitrilo
Passo A: 3-Azaespiro[5.5]undecan-9-ona
Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito nos passos A e B do exemplo 1, substituindo no passo A o tetrahidro-2H-pirano-4-carboxaldeído pelo 4-formil-l-piperidínacarboxilato de benzilo.
Passo B: B-Oxo· 3-^Jãe#pir:íf 15,5.1 un8&.e&m~"3· carboxilato de terc-butilo:
Obtém-se o produto pretendido por reacção do composto obtido no passo anterior com o bicarbonato de dí-terc-butilo, pelo processo descrito no passo B do exemplo 19.
Passo C: 9- ({2- [ -2-Cianopirrolidini 1 ] -2- oxoetil jamino) -3-azaespiro [5.5] undecano-3-carboxilato de terc-butilo
Obtém-se o produto pretendido a partir do composto obtido no passo anterior, pelo processo descrito nos passos B a D do exemplo 2.
Passo D: Bis(trifluoroacetato) de (23)-1-[(3-azaespiro [5,5] undec~9-il-ami.no) -acetill -2- pirrolidinacarbonitrilo
Obtém-se o produto pretendido por reacção do composto obtido no passo anterior com 30 equivalentes de ácido trifluoroacético, em diclorometano e as 0-5°C durante 1 hora. Concentra-se a mistura à secura. Purifica-se o composto por HPLC preparativa.
Espectrometria de massa: [Μ + H] + = 305 EXEMPLO 21: (2S)-1-({[3-(Hidroximetil)-9,9- dimetilespiro [5.5]undec-3-il) ]-amino}-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, no passo A, o tetrahidro-2H-pirano-4-carboxaldeído pelo 4,4-dimetil-ciclohexanocarboxaldeldo.
Microanálise elementar: % C | || t .1" Calculado 69, 77 11 Determinado 69,54 11*43 EXEMPLO 22: Cloridrato de (2S)-1-({ [2-(1-hidroxi-1-metiletil)-espiro[3.3]hept-2-ill -amino)-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo
Passo A: 2-Aminoespíro[3.3]heptano-2-carboxilato de metilo
Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito no passo E do exemplo 1, a partir do composto obtido no passo A do exemplo 19.
Passo_B: 2- (Terc-butiloxicarbonilamino)- espiro [3,3] heptano-2-carboxilato de metilo
Adiciona-se a 8,5 g do composto obtido no passo anterior em solução em diclorometano, 5,8 mL de trietilamina, e em seguida, aO°C, 9/02g de dicarbonato de di-(terc-butilo) em diclorometano. Passada uma noite a 20“C sob lava-se a mistura reaccional com uma solução aquosa de ácido cítrico a 10%, e em seguida com água. Seca-se a fase orgânica, filtra-se e concentra-se, para se obter o produto pretendido sob a forma de um óleo cor de laranja.
Passo_C: 2- (2-Terc-butiloxicarbonilamino- espiro [3.3]hept-2-il)-2-propanol
Adiciona-se gota a gota, a 0°C, a 50 mL de éter, 42 mL de uma solução 3M de iodeto de metilmagnésio em éter, e em seguida, 5 g do composto obtido no passo anterior dissolvido em éter. Passada 1 hora sob agitação a 0°C, cloreto de amónio, e em seguida agita-se a mistura reaccional durante 1 hora a 20°C. Extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo, e em seguida lava-se o conjunto das fases orgânicas e depois seca-se e concentra-se a secura para se obter o produto pretendido sob a forma de um óleo que cristaliza.
Passo_D: Trif luoroacetato de 2-(2- âÊdmé-Bpiro/3v3.1 mpt-3 - i11~2 A 0°C adiciona-se 40 mL de ácido trifluoroacético a 4,8 g do composto obtido no passo anterior dissolvido em diclorometano. Agita-se durante 30 minutos a 0°C, e evapora-se a mistura reaccional à secura, retoma-se o resíduo em tolueno e volta a evaporar-se o tolueno por diversas vezes, para se obter o produto pretendido sob a forma de um óleo Incolor.
Passo E: 1 - $ f p - íl·· plfeíd -1t£U£ - espiro [3.3]hept-2-il] -amíno} «ãcétá.2) -2-pirrolídinacarbonitrilo
Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito no passo G do exemplo 1, a partir do composto obtido no passo anterior e de (2S)-l-(cloroacetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo. (2S) -1- ({ [2- (1 -Hidroxi -1 -âmi.no; - acetil) -2-
Passo F: Cloridrato de metiletil) -espiro [3.* pirrolidinacarbonitrilo
Obtém-se o produto pretendido por preparação do sal do composto obtido no passo anterior com ácido clorídrico.
Microanálise elementar: % C k H % N 1- Cl Calculado 59, 72 8/2 6 12, 29 10,37 Determinado 58/96 8/48 11,95 10, 99 EXEMPLO 23: Cloridrato de (2S]-1- [(3 tiaespiro [5.5]undec-9-il-amino)-acetil] -2 -pirrolidinacarbonitrilo
Passo A: 3,3-dióxido da oxima da 3- tiaespiro[5.5]undecan-9-ona
Obtem-se o produto pretendido pelo processo descrito nos passos A e B do exemplo 2, substituindo no passo A, o ciclohexanocarboxaldeído pelo 1,l-dióxído de tetrahídro-2H-tiopirano-4-carboxaldeído.
Passo B: 3-Tiaespiro 15.51undecan-9-amina
Adicionam-se em porções 4 g do composto obtido no passo anterior a 7,9 g de hidreto de alumínio e lítio em suspensão em 200 mL de tetrahidrofurano. Leva-se em seguida a mistura reaccional ao refluxo que se prolonga durante 12 horas, e em seguida hidrolisa-se por adição de 8 mL de água, 8 mL duma solução aquosa de soda a 15% e 16 mL de água.
Em seguida separam-se os sais obtidos por filtração, e evapora-se o filtrado à secura, para se obter o produto em título.
Passo C: {23} -1 - f (J-Tiãe$pá'rQ· [$., Bj -.11 > amino) -acetil} -2-pirrolidinacarbonitrilo
Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito no passo G do exemplo 1, a partir do composto obtido no passo anterior e de (2S)-1-(cloroacetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo.
Passo D: Cloridrato de (2S) -1- [ (3-
Tt&mpim í5,5/ - 9 ~ 11 ~mÍ£Q. ? ti 1 i “ $ “ pirzol i úim mrhúrd. f .ri Ir?
Obtém-se o produto pretendido por preparação de um sal do composto obtido no passo anterior com ácido clorídrico
Microanálise elementar: % C % H % N % S % Cl Calculado 57/04 7, 88 11, 74 8/96 9/90 Determinado 59.67 7, 96 11,56 5,14 10,52 EXEMPLO 24: Bis(trifluoroacetato) de (2S)—1— ({ [3-araino } -âcetil) -
Passo A: 3 -Azaespiro [5.5] undecan-9-ona
Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito nos passos A e B do exemplo 1, substituindo no passo A o tetrahidro-2H-pirano-4-carboxaldeído pelo 4-formil-l-piperidinacarboxilato de benzilo.
Passo_B: J - ig-Mâãzmi&tW »3 - azaespiro[5.5]undecan-9-ona
Obtém-se o produto pretendido por alquilação do composto obtido no passo anterior pelo 2-bromoetanol, na presença de carbonato de potássio.
Passo_C: (2S) -1- i ( [3 - (2-Hidroxíetil) -3- χ c> 1.5 j uhúõc · f ~ r X/ -aro Ao; v oi i ,í - o · pi.rròi i diua airbord. tri 1 o
Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito nos passos B a D do exemplo 2, a partir do composto obtido no passo anterior.
Passo D: Bis (trifluoroacetato) de (2S)-1-( [[3-(2-hidroxietil) ~3~azaespiro[5.5]undec-9-il]-amino)-acetil)-2- pirrolidinacarbonitrilo
Obtém-se o produto pretendido por preparação de um sal do composto obtido no passo anterior com ácido trifluoroacético.
Microanálise elementar: % C % H % N Calculado 4 7,92 5,94 .»·· f > Λ· Determinado 47,28 5/94 EXEMPLO 25: (2S)-1-({[2- (2-Hidroximetil)-7 oxaespiro [3.5]non-2-ill -amino}-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo:
Passo A: 7-Oxaespiro[3.5]nonan-2-ona
Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito nos passos A e B do exemplo 9, substituindo, no passo A, o metilenociclobutano pelo 4-metilenotetrahidro-2H-pirano.
Passo _B: ÍÊSí -1- ({ [2- (2-Hidroximetil) -7- -amino}-acetil}-2- pirrolidinacarbonitrilo
Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito nos passos C a G do exemplo 1, a partir do composto obtido no passo anterior.
Ponto de fusão: 103°C
Microanálise elementar: % C e. ^ o % N Calculado 62/52 8,20 13, 67 Determinado 62/56 8/25 13,32 EXEMPLO 2 6: (2S)-1-({[2-(2-Hidroximetil)- espiro[3.5]ηοη-2-il]-amino}-acetil)-2- pirrolidinacarbonitrilo:
Passo A: Espiro[3.5]nonan-2-ona
Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito nos passos A e B do exemplo 9, substituindo no passo A, o metilenociclobutano pelo metilenociclohexano.
Passo_B: (2S) -1- í:f |>··· (2-Hidroximetil) - espiro [3.5]ηοη-2-il] -amino} -2-
Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito nos passos C a G do exemplo I, a partir do composto obtido no passo anterior.
Microanálise elementar: i C 1 II t li Calculado 66, 85 f! t$-f m Determinado 66, 66 *, Jf EXEMPLO 27: Trífluoroacetato de (2 S)-1-
Oxaespiro [3.5] non-2-il-amino) -acetill -2-pirrolidinacarbonitrilo
Passo A: (23)-1-( (7-Oxaespiro[3.5]ηοη-2-il- amino)-acetil]-2 pirrolidinacarbonitrilo
Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito nos passos A a C do exemplo 9, substituindo, no passo A, o metilenociclobutano pelo 4-metilenotetrahidro-2H-pirano.
Passo B: Trífluoroacetato de (2S)-l-[(7- ÚxaespirPÍZ. ΒΙ:ηΰη~2···-acetil] -2-pirrolidinacarbonitrilo
Obtém-se o produto pretendido por preparação do sal do composto trifluoroacético. obtido no Microanálise passo anterior elementar: com ácido % C o, · ‘o n % M Calculado 52,17 6, 18 10, 74 Determinado 52,15 6/35 10, 73 EXEMPLO 28: Í2S}-1-[(Espiro [2.5]oct-6-il-amino)- acetill-2-pirrolidinacarbonitrilo:
Passo Ά: Espiro Í2.51 octan-6-ona
Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito nos passos A e B do exemplo 11, substituindo no passo A, o ácido 3-[1-(etoxicarbonil-etil)-ciclobutil]-propiónico pelo ácido 3 -[1-(etoxicarbonil-etil)-ciclopropíl]-propiónico.
Passo B: (2S)-1- [ (Espiro [2.5]oct-6-il-amino)- acetil] -2-pirrolidinacarbonitrilo
Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito nos passos A a D do exemplo 2, a partir do composto obtido no passo anterior.
Microanálise elementar: % C 2, yy 9 íY % N Calculado 68,93 8/87 16, 08 Determinado 68/90 8, 76 16, 06 EXEMPLO 29: S 401 - 4-Fluoro-l-({[9- (hidroximetil)-3 -oxaespiro [i,5]undec-9-il] - kv - ϋ - fckrni trilo: Obtém- se o produto pretendido pelo processo descrito no exemplo 1, substituindo no passo G, o (2S)-i- (cloroacetil) -2-pirrolidinacarbonitrilo pelo i7B,êS} -1 Câioarts&céfeil) "4 - fluõrd-” . Mícroanálise elementar: % C % H % N Calculado 61/1 7 7/99 11, 89 Determinado 61/63 7,87 11,47 EXEMPLO 30: (2S)-4,4- -Difluoro-1-({ (hidroximetil)-3-oxaespiro[5.5]undec-9-xl]-amino}-acetil)-
Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito no exemplo 1, substituindo no passo G, o (2S)—1-(cloroacetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo pelo (2S)-1-( ciórbâdsti 11 - 4 f 4 - à i £ iwro - a -p:ii“:r#lidí;sacarlsdtii trí lo» Mícroanálise elementar: % C % H % N Calculado 5 8,21 7,3Ô U; M Determinado 58,30 U 11 (9-{ [2-Oxo-2-(1-pirrolidinil)-etil] - EXEMPLO 31:
Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito no exemplo I, substituindo no passo G, o (2S)-1-(cloroacetil)-2-pirrolidinacarbonítrilo pela 1-(cloroacetil)-pirrolidina.
Microanálise elementar: % c t :t #>* Calculado 65, 77 $,7'4 Determinado 65, 75 EXEMPLO 32: (4R)-3-({[9-(Hidroximetil)-3 carbonitrilo:
Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito no exemplo 1, substituindo no passo G, o (2S)-1-(cloroacetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo pelo (4R)-3-( cioto&c&tll) -1, | -t 4-earfconitriio.
Microanálise elementar: % C % H % N % s Calculado 57, 76 7, 70 11,89 9/0 7 Determinado 57, 74 7,88 11,51 8,02 EXEMPLO_33: US,4S) -4-Hidroxi-l(1[9- (hidroximetil)-3-oxaespiro[5.5]undec-9-il]-amino}-acetil)- 2 fer 1.1« 5
Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito no exemplo 1, substituindo no passo C-, o (2S)-1- ··’a-i>yirrliaí:mcmx'^m,feriXô pelo (2S,4S) -1- • cioroac-et 15 -4 - Mdrooo.-7-p:;;;i o 1 idi losço·rbonit x 1 lo. EXEMPLO 34: Trif luoroacetato sfc £SS>M| 1-({[9-(hidroximetil)-3-oxaespiro[5.5]undec-9-il]-amino}-acetil) -2-pirxolidinacarbonitrilo:
Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito no exemplo 1, substituindo no passo G, o (2S)-1-(cloroacetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo pelo (2S,4R)-1-(cloroacetil) -4-fluoro-2-pirrolidinacarbonitrilo.
Microanálise elementar: % C 1 c IS Calculado 50, 67 a:: u Sv Tf Determinado 50,47 6> cls jS ;é*‘ ·', .** EXEMPLO 35: oxoetil}-amino)-3-oxaespiro(5,5]undec-9-íl]-metanol:
Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito no exemplo 1, substituindo no passo G, o (2S)-1-(cloroacetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo pela (3S)-1-(cloroacetil) -3-fluoropirrolidina. EXEMPLO 36: (9-{[2-Oxo-2-(3,3,4,4-tetrafluoro-l- pirrolidinil)-etil]-amino}-3-oxaespiro[5,5] undec-9-il) - ísstanól í
Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito no exemplo 1, substituindo no passo G, pela 0 (2S)-1-(cloroacetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo 1 - (cloroacetil; -3,2...i,·4- tetrafluo.roprrróXiâiim.
Microanálise elementar: % C u: IS Calculado 53,40 §rm 7, 33 Determinado 53, 83 e, s? 7% 13 EXEMPLO 37: (2S)-l-({[7-(Hidroximetil)- espiro[3.5]non-7-il]-amino}-acetil)-2- pirrolidinacarbonitrilo:
Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito no exemplo 1, substituindo no passo C, a3-oxaespiro[5.5]undecan-9-ona pelo composto obtido no passo B do exemplo 11. EXEMPLO_38: (2S)-1-({[8-(Hidroximetil)- espiro[4.5]dec-8-il]-amino}-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo:
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo no passo A, o tetrahidro-2H-pirano-4-carboxaldeído pelo ciclopentanocarboxaldeído. EXEMPLO 39: (2S)-l-{C(2,2-DÍOXO-2-
Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito nos passos A a D do exemplo 2, substituindo no passo A, o ciclohexanocarboxaldeído pelo 1,í-dióxido do 3-tietanocarboxaldeído. EXEMPLO 40: Cloridrato de £2S)~X-|3* (espiro [5,5] undec-3-il-amino) -propanoíll -2-pirrolidinacarbonitrilo:
Passo A: (2S)-1-[3-(Espiro[5,5]undec-3-il-amino)-p$®pàrK*M}-2-pirrolidinacarbonitri 1 o
Obtém-se o produto pretendido pelo processo descrito no passo G do exemplo 1, a partir do composto obtido no passo C do exemplo 2 e de (2S)-1-(3-cloropropionil)- 2-pirrolidinacarbonitrilo.
Passo_B: Cloridrato de (·*~ *" (espiro[5.5] undec-3-il-amino) -propanoíl}-2- pirrolidinacarbonitrilo
Obtém-se o produto pretendido por preparação do sal do composto obtido no passo anterior com ácido clorídrico. ria de * Fia <* é-b EXEMPLO 41: Trifluoroacetato de (2S)-1-(f&SSf-2-{[9-(hidroximetil)-3-oxaespiro[Sn 51 undec-9- i 1 J sbluo}|;rçípano111 «Is
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo do exemplo l, substituindo no passo G o (2S)-l-(cloroacetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo pelo (2S)-1-[(2RS)-2 -bromopropanoí1]-2 -p irro1idinacarboni trilo.
Espectrometria de massa: [Μ * H]+ = 350. EXEMPLO 42: (2R)-1-({[9-(Hidroximetil)-3- oxaespiro[5.5]undec-9-il]-amino}-acetil)-2- pirrolidinacarbonitrilo:
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo no passo G o (2S)-1-(cloroacetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo pelo (2R)-1-(cloroacetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo.
Microanálise elementar: % C % H % N Calculado 64,45 8, 71 12,53 Determinado 64, 04 8, 75 12,21 EXEMPLO 43: (2RS)-4,4- -Difluoro-1-({[9- (hidroximetil) -3-oxaespiro(Sv5]undec-9-illamino}acetil) -2-pirrolidinacarbonitrilo:
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo no passo G o (2S)-1- pelo (cloroacetil)*4*4- : I uo-ro ··· o ir rol:·. :i s na ·;·ο r fcon * t.v 1 · -1-
Microanálise elementar: % C % H % N Calculado 58,21 7,33 11,31 Determinado 57, 46 7,41 10, 94 EXEMPLO 44: (2R)-4,4· -Difluoro-1-( ||„ S|®&£;·'§-ίΙΪ - J;- pirrolidinacarbonitrilo
Obtém-se o produto pretendido por separação cromatográfica usando HPLC preparativa quiral, do composto racémico do exemplo 43.
Ponto de fusão: 128°C.
ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO EXEMPLO 45: Inibição da dipeptidil-peptidase IV no rim do porco
Homogeneizou-se o tecido do rim de porco (Large White, com 2 a 3 meses de idade), 5g de tecido em 15 mL de tampão Tris (114 mM, pH 7,8-8), e depois centrifuga-se a 250.0 00 x g durante 30 minutos, a 4°C. Retomou-se a pastilha em 15 mL de tampão e voltou a centrifugar-se a 150.000 x g durante 30 minutos, a 4°C. Dissolveu-se a pastilha obtida sob agitação, em 15 mL de tampão, com n- octil-p-glucopiranósido 60 raM, durante 30 minutos à temperatura ambiente. Depois de uma centrifugação a 150.000 x g durante 30 minutos a 4°C, dialisa-se o sobrenadante (MWCO 12-14000) contra Tris 114 mM, pH 7,8-8, e em seguida divide-se em aliquotas que se armazenam a puis -80°C.
Medição da actividade da dipeptid.il peptidase IV (DPPIV) :
Mede-se a actividade enzimãtica pela clivagem de um substrato cromogéneo, a glicil-prolil-p-nitroanilida (Gly-Pro-pNA) ^ resultam Gly-Pro e pNA (p- nitroanilina); esta última é detectada pela sua adsorvância a 405 nm. Mede-se a actividade na ausência (controlo) ou na presença de uma quantidade de 10 pL dos inibidores, com 10 μύ da preparaçao de rim de porco (0,81 mU, 1U = 1 pmol de pNA produzido/minuto, a 37°C). Inicia-se a incubação pela adição do substrato (250 pL) , dissolvido em tampão Tris (114 mM) ^ pjj 7,8-8, e continua-se durante 60 minutos a 37°C. Para os produtos dissolvidos em sulfóxido de dimetilo, a concentração final deste último nunca foi superior a 0,37%. Exprimiram-se os resultados em percentagem face ao do controle, e determinaram-se os valores de IC50 (doses eficazes para inibir a actividade a 50 % da observada no controlo) utilizando um método de análiss não linear, entre 0 e 100 % (GraphPad Prism, versão 4.01 para Windows). Cada ponto foi determinado em quadruplicado, e cada determinação de IC50 1 a 5 vezes.
Listam-se os resultados obtidos (média geométrica dos valores de 1¾] para os compostos representativos da invenção, na tabela seguinte:
Composto | i£m. pm ,rr im) | i ί p t ' ' .........i 10,1 i j [ 11,1 : Exemplo 5 1 1 2'? ,; V ......... j;...... 23, o 1:1' ;i i 0 , 0 1§ ............................hl—......... ............1 j : Exemplo 20 1 mi: 21 | 21,0: I templo 20 ! :i7i. i j S Mf§ .........J Exemplo 30 i; | 20,5 i ...........1
Estes resultados mostram que os compostos da invenção são poderosos inibidores da DPP IV. EXEMPLO 46: Composição farmacêutica Fórmula de preparação para 1000 comprimidos doseados a 10 mg
Composto do exemplo I IÔ:-g
Hidroxipropilcelulose 2 g
Amido de trigo Lactose
Estearato de magnésio Talco
Lisboa, 24 de Setembro de 2007
Claims (19)
1 . Composto com a fórmula (I) : X:........v| 4:f
C^ferf—* tf na qual: ♦ Xi represente um átomo ou um grupo seleccionado de entre CUsA** 0, S (0) e NR5,em que R4a e idênticos ou diferentes, representem cada um deles um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-Ce, linear ou ramificado, ou então Εκϊ e Rs&, formem em conjunto, com o átomo o de carbono a que ambos se ligam, um grupo cicloalquilo C3-C7, ql represente zero, 1 ou 2, e Rs,represente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-Cg linear ou ramificado, eventualmente substituído com um grupo hídroxilo, ♦ mi represente zero ou um inteiro compreendido entre 1 e 4, incluídos os extremos, ♦ m2 represente um inteiro compreendido entre 1 e 4, incluídos os extremos, ♦ nx e n2, idênticos ou diferentes, representem cada um deles um inteiro compreendido entre 1 e 3, incluídos os extremos, ♦ Ei represente um átomo de hidrogénio ou um grupo seleccionado de entre carboxilo, alcoxicarbonilo £-1-¾ linear ou ramificado, carbamoílo substituído eventualmente com 1 ou 2 grupos alquilo CrHisj lineares ou ramificados, e alquilo Ci-Cg, linear ou ramificado, substituído eventualmente com um grupo hidroxilo ou com um amino substituído eventualmente com 1 ou 2 grupos alquilo lineares ou ramificados, ♦ R2 represente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo €3.-C6 linear ou ramificado * Ak represente uma cadeia de alquileno Ci-C4, linear ou ramificada, eventualmente substituída com um ou mais átomos de halogéneo, preferivelmente de flúor, ♦ p represente zero, 1 ou 2, ♦ R;s represente um átomo de hidrogénio ou um grupo ciano, ♦ X2 e X3/ idênticos ou diferentes, representem cada um deles, quer um grupo S (0)^.,, em que q2 represente zero, 1 ou 2, quer um grupo CRsaReb, em que Rea e idênticos ou diferentes, representem cada um deles um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, preferivelmente de flúor, ou então R6a represente um átomo de hidrogénio e R6b represente um grupo hidroxilo, os seus isómeros ópticos quando eles existirem, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico.
2. Composto com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que Xi represente um átomo de oxigénio ou um grupo -CH2-.
3. Composto com a fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que e m2 representem cada um deles 1 ou 2.
4. Composto com a fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que ni e n2 representem cada um deles 1 ou 2, e sejam idênticos.
5. Composto com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que
represente um grupo seleccionado de entre
6. Composto com a fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R2 represente um átomo de hidrogénio.
7. Composto com a fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que Ak represente um grupo -CH2 - .
8. Composto com a fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que p represente 1.
9. Composto com a fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R3 represente um grupo ciano.
10. Composto com a fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que X2 represente um grupo 5¾¾¾.
11. Composto com a fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que X3 represente um grupo
12. Composto com a fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 9, 10 e 11, em que a configuração do átomo de carbono a que se liga o grupo R3 seja (S).
13. Composto com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 9, em que X3 represente um grupo e a configuração do átomo de carbono a que se liga o grupo R3 seja (R).
14. Composto com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, que seja seleccionado de entre os compostos seguintes: ο (2S)-l-({[9-(hidroximetil)-3-oxaespiro[5.5]undec-9-il]-amíno}-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico; o (2S)-1-({ [3-(hidroximetil)- espiro [5.5]undec-3-il]-amino}acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico o (2S)-1-({[2-(hidroximetil)-espiro[3.4] oct-2-il]-amino}-acetil)-2- pirrolidinacarbonitrilo, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico; o (4R) -3- [ (espiro 15.51undec-3-il-amino) -acetil]-1,3-tiazolidina-4-carbonitrilo, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico; a 2-{{2~[(2S)-2-cianopirrolidinil]-2- oxoetil)-amino)-espiro[3.3] heptano-2-carboxamida, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico; ο (2S}-l-({[2-(2-hidroximetil)-7-oxaespiro[3.5]ηοη-2-il]-amino}-acetil)-2-pirrolidinacarbonitrilo, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico; o -4-f luoro-1- ({ [9-{hidroxímetil)-3- oxaespiro[5.5]undec-9-il]-amino}-acetil)-2 -pirrolidinacarbonitrilo, bem como o seu isómero (2S,4R), o seu isómero (2R,4R) bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico; o (2S)-4,4-dífluoro-1-({[9-(hidroximetil)-3-oxaespiro[5.5]undec-9-il] -amino)-acetil) -2-pirrolidinacarbonitrilo, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico; e o (4R)-3-({ [9-(hidroximetil)-3- oxaespiro[5.5]undec-9-il]-amino}-acetil)-1,3-tiazolidina-4-carbonitrilo, bem como os seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico.
15. Processo de síntese dos compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, a partir do composto com a fórmula (II)
je f *
m
% o na qual Xi, n»i, m2/ ni e n2 sejam tais como foram definidos para a fórmula (I), que se transforma no composto com a fórmula (III):
na qual Χχ, mi, m2, ru, n2 e Rs sejam tais como foram definidos para a fórmula (I), que se faz reagir com um composto com a fórmula (IV) :
v.- na qual Ak, p, R3, X2 e X3 sejam tais como foram definidos para a fórmula I , e Υχ represente um grupo de saída, para se obterem os compostos com a fórmula (Ia), caso particular dos compostos com a fórmula (I) para os quais R2 represente um átomo de hidrogénio:
na §>.m1 Xj, mi, m2, n2, n2, R;, Ak, p, ISJ X2 e X3 são tais como se definiram para a fórmula (I), que se faz reagir, quando se pretende aceder aos compostos com a fórmula (I) para os quais R2 não é um átomo de hidrogénio, com um composto com a fórmula (V) : V. :<V' Λ na qual Y2 represente um grupo de saída, e R'2 represente u, grupo alquilo Cl · C:. linear ou ramificado, para se obterem os compostos com a fórmula (Ib), caso particular dos compostos com a fórmula (I) para os quais R2 representa um grupo alquilo ÇjHS* linear ou ramificado:
na «pgtl Xi, mi, m2# nu n2> Ri/ Ak» P/ Ra» x2 e X3 são tais como foram definidos para a fórmula (I), e R'£ é tal como definido acima, compostos com a fórmula (Ia) e (Ib) estes que constituem o conjunto dos compostos com a fórmula (I), que se purificam, de acordo com uma técnica clássica de purificação, cujos isómeros Ópticos são eventualmente separados de acordo com uma técnica clássica de separação, e que se transformam eventualmente nos seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico.
16. Composição farmacêutica contendo a titulo de principio activo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14,em combinação com um ou mais veículos inertes, não tóxicos e aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
17. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 para 0 fabrico de medicamentos úteis como inibidores de dipeptidil-peptidase IV.
18. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 para o fabrico de medicamentos úteis para o tratamento da intolerância à glucose e das doenças associadas a uma hiperglicémia.
19. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 para o fabrico de medicamentos úteis para o tratamento da diabetes de tipo II. Lisboa, 24 de Setembro de 2007
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