WO2011073492A1 - Derivados de aminociclitoles, procedimiento de obtención y usos - Google Patents

Derivados de aminociclitoles, procedimiento de obtención y usos Download PDF

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WO2011073492A1
WO2011073492A1 PCT/ES2010/070842 ES2010070842W WO2011073492A1 WO 2011073492 A1 WO2011073492 A1 WO 2011073492A1 ES 2010070842 W ES2010070842 W ES 2010070842W WO 2011073492 A1 WO2011073492 A1 WO 2011073492A1
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triazol
pentaol
cyclohexane
methylamino
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PCT/ES2010/070842
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English (en)
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Inventor
Amadeo Llebaria Soldevila
Josefina Casas Brugulat
Meritxell EGIDO GABÁS
Lucía DÍAZ BUENO
Jorge Bujons Vilas
Antonio Delgado Cirilo
Original Assignee
Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic)
Universidad De Barcelona
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles

Definitions

  • the present invention relates to the compounds of general formula (I) and their uses as pharmaceutical compositions for the treatment of diseases related to lysosomal accumulation of sphingolipids.
  • the invention relates to the process for obtaining said compounds. Therefore, the invention can be encompassed in the chemical and / or pharmaceutical field.
  • lysosomal storage disorders are a type of rare congenital diseases caused by metabolic disorders that cause certain proteins to accumulate in lysosomes.
  • the symptoms of these diseases vary depending on the type of disorder although they manifest themselves already in the first months or years of life of the sick, who usually die at an early age. Common symptoms include developmental delay, difficulty in movement, stroke, dementia, deafness, blindness, organ dysfunction (liver, heart, lung, etc.) and abnormal bone growth.
  • Sphingolipids are complex lipids derived from sphingosine, an unsaturated alcohol of 18 carbons, which are very abundant in biological membranes and some are precursors of compounds involved in cell signaling processes. In some of the lysosomal diseases the accumulation of sphingolipids occurs because the enzymes that hydrolyze these molecules are mutated, so they do not fold correctly and are consequently not functional.
  • Gaucher's disease is one of these diseases classified as lysosomal storage disorders, characterized by the accumulation of glucosylceramide sphingolipid (GlcCer) in lysosomes.
  • the disease is caused by the deficient activity of the enzyme glucocerebrosidase, a beta-glucosidase that hydrolyzes GlcCer into glucose and ceramide, because said enzyme has several mutated forms.
  • the cellular levels of the enzyme incorrectly mutated and folded are abnormally low due to their premature degradation by specific endoproteases in the endoplasmic reticulum.
  • pharmacological chaperones which are competitive inhibitors of the target enzyme that assist in the correct folding of the defective protein at sub-inhibitory concentrations, has become a very active research field.
  • WO2009 / 066069 describes the use of a series of compounds, which act as pharmacological chaperones of certain enzymes folded incorrectly, for the treatment of diseases related to disorders in lysosomal storage.
  • the present invention provides a series of compounds derived from an aminocyclitol capable of acting as pharmacological chaperones of enzymes that, because of mutations, do not fold correctly.
  • the present invention relates to a compound of formula (I):
  • Ri is selected from substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted aryl, hydroxyl or -AR 2 - (A) q -R3- (A) r -R4 ; where A is selected from oxygen or sulfur, R2, R3 and R 4 are independently selected from a substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted alkylene or substituted or unsubstituted arylalkyl, qyr independently selected from 0 or 1 ;
  • m is a value between 1 and 10
  • n is a value between 0 and 20
  • alkyl and alkylene refers, in the present invention, to aliphatic, linear or branched chains, having 1 to 30 carbon atoms.
  • alkyl and alkylene refer to aliphatic, linear or branched chains, having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, / - propyl, n-butyl, ferc-butyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, although preferably they have 1 to 3 carbon atoms.
  • the alkyl groups may be optionally substituted by one or more substituents such as halogen, hydroxyl, azide, carboxylic acid, aryl, amino, amido, ester, ether, thiol, acylamino thioether or carboxamido.
  • substituents such as halogen, hydroxyl, azide, carboxylic acid, aryl, amino, amido, ester, ether, thiol, acylamino thioether or carboxamido.
  • arylalkyl as for example, and not limitation, in the case of a benzyl group.
  • Cycloalkyl refers to a stable monocyclic, bicyclic or tricyclic radical of 3 to 10 members, which is saturated or partially unsaturated, and which only consists of carbon and hydrogen atoms, such as cyclopentyl, cyclohexyl or adamantyl.
  • heterocycle refers, in the present invention, to a stable radical of 3 to 15 members, which can be saturated, partially saturated or aromatic, and consisting of carbon atoms and at least one heteroatom selected from the group that It consists of nitrogen, oxygen or sulfur. Preferably it has 5 to 9 members with one or more heteroatoms.
  • the heterocycle may be a monocyclic or bicyclic system, which may include fused rings.
  • heterocycles can be, not limited to: piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, morpholyl, tetrahydrofuranyl, ditiocanilo, tianilo, pyrrolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, azepinyl, indolyl, indazolyl, imidazolyl, thiadiazolyl, furyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyl quinolyl
  • aryl refers in the present invention to an aromatic carbocyclic chain, having from 5 to 18 carbon atoms, being able to be single or multiple ring, in the latter case with separate and / or condensed rings. Examples of the aryl group can be given, but not limited to, the groups: phenyl, naphthyl, indenyl, phenanthryl or
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • m is 1, 2 or 3.
  • Ri is a substituted or unsubstituted aryl or heterocycle that is selected from phenyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzothiadiazolyl or benzotriazolyl.
  • Ri is selected from phenyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzothiadiazolyl or benzotriazolyl substituted in at least one position by a group selected from substituted or unsubstituted C1-C5 alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted heterocycle or unsubstituted or halogen.
  • the compound of the present invention is selected from:
  • Ri is substituted or unsubstituted C1-C5 alkyl.
  • R1 is -CH3.
  • R1 is methyl substituted by at least one phenyl group.
  • n is a value between 2 and 15.
  • the compound of the present invention is selected from:
  • A is selected from O or S
  • Ri is the group -A-R2- (A) q -R 3 - (A) r -R 4, where R2 , R3 VR 4 are substituted C1-C5 alkyl or not replaced
  • A is oxygen. In another more preferred embodiment, A is sulfur.
  • R2 , R3 and R 4 are independently selected from a group (CH 2 ) t, where t has a value between 1 and 4, or benzyl or CC 4 alkyl. .
  • q is 0.
  • q is 1. In an even more preferred embodiment r is 0. In another even more preferred embodiment, r is 1.
  • the compound of the present invention is selected from:
  • Ri is substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl.
  • R1 is cyclohexyl.
  • the compound of the present invention is selected from:
  • R1 is adamantyl
  • n 1
  • R1 is hydroxyl
  • the compound of the present invention is selected from:
  • Ri is a substituted or unsubstituted 3- and 3- membered heterocycle containing at least one sulfur or nitrogen atom.
  • Ri is 1,5-dithiocane, m is 1 and n is 0.
  • Ri is 1,4-dimethylpiperazine, m is 1 and n is 1.
  • Another aspect of the present invention relates to a process for obtaining a compound of formula (I) comprising a cycloaddition reaction of a compound of formula (II)
  • a further aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition useful for the treatment and / or prevention of diseases characterized by abnormal lysosomal accumulation of sphingolipids, hereinafter pharmaceutical composition of the invention, comprising a compound or mixture of compounds of formula (I), in therapeutically effective amount, or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or solvate thereof, together with a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or vehicle, for administration to a patient.
  • this composition may contain another active ingredient.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of a compound of formula (I) as described above for the manufacture of a medicament.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of a compound of formula (I) as described above for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease characterized by lysosomal accumulation of sphingolipids.
  • said disease is selected from Gaucher disease, Tay-Sachs disease, Sandhoff disease, Fabry disease, Niemann-Pick disease, metachromatic leukodystrophy and Krabbe disease.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of a compound of formula (I) as described above as the pharmacological chaperone of an enzyme.
  • said enzyme is glucocerebrosidase.
  • “pharmacological chaperone” or “pharmacopherone” is understood as a small molecule that is introduced into the cell and serves as a guide for mutated proteins to fold correctly. Mutations in proteins normally cause incorrect folding, which means they cannot perform their functions in the cell. When incorrectly folded proteins are detected, they are stored, destroyed or recycled in the endoplasmic reticulum. Pharmacological chaperones correct the defective folding of proteins, thus allowing the protein to pass the cell control system and reach the site where it performs its function. Due to this ability of pharmacological chaperones, these molecules are potential therapeutic agents for treating diseases in which incorrect folds of mutated proteins occur.
  • the compounds of the present invention represented by formula (I) may include isomers, depending on the presence of multiple bonds (eg, Z, E), including optical isomers or enantiomers, depending on the presence of chiral centers.
  • the individual isomers, enantiomers or diastereoisomers and mixtures thereof fall within the scope of the present invention, that is, the term isomer also refers to any mixture of isomers, such as diastereomers, racemic, etc., even to its optically active isomers or mixtures in different proportions thereof.
  • the individual enantiomers or diastereoisomers, as well as mixtures thereof, can be separated by conventional techniques.
  • prodrugs of the compounds of formula (I) include any compound derived from a compound of formula (I) - for example and not limited to: esters (including carboxylic acid esters, amino acid esters, phosphate esters, esters of sulphonate of metal salts, etc.), carbamates, amides, etc. - that when administered to an individual can be transformed directly or indirectly into said compound of formula (I) in said individual.
  • said derivative is a compound that increases the bioavailability of the compound of formula (I) when administered to an individual or that enhances the release of the compound of formula (I) in a biological compartment.
  • the nature of said derivative is not critical as long as it can be administered to an individual and provides the compound of formula (I) in a biological compartment of an individual.
  • the preparation of said prodrug can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of the invention may be in crystalline form as free compounds or as solvates.
  • solvate includes both pharmaceutically acceptable solvates, that is, solvates of the compound of formula (I) that can be used in the manufacture of a medicament, as pharmaceutically acceptable solvates, which may be useful in the preparation of pharmaceutically acceptable solvates or salts.
  • the nature of the pharmaceutically acceptable solvate is not critical as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the solvate is a hydrate.
  • Solvates can be obtained by conventional solvation methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (I), their salts, prodrugs or solvates will preferably be found in a pharmaceutically acceptable or substantially pure form, that is, having a level of pharmaceutically acceptable purity excluding normal pharmaceutical additives such as diluents and carriers, and not including material considered toxic at normal dosage levels.
  • the purity levels for the active ingredient are preferably greater than 50%, more preferably greater than 70%, and still more preferably greater than 90%. In a preferred embodiment, they are greater than 95% of the compound of formula (I), or of its salts, solvates or prodrugs.
  • the compounds of the present invention of formula (I) can be obtained or produced by a chemical synthetic route or obtained from a natural material of different origin.
  • compositions are the adjuvants and vehicles known to those skilled in the art and commonly used in the elaboration of therapeutic compositions.
  • the term "therapeutically effective amount” refers to the amount of the agent or compound capable of developing the therapeutic action determined by its pharmacological properties, calculated to produce the desired effect and, in general, will be determined, among other causes, due to the characteristics of the compounds, including the age, condition of the patient, the severity of the alteration or disorder, and the route and frequency of administration.
  • the compounds described in the present invention, their salts, prodrugs and / or solvates as well as the pharmaceutical compositions containing them can be used together with other drugs, or additional active ingredients, to provide a combination therapy.
  • Said additional drugs may be part of the same pharmaceutical composition or, alternatively, they may be provided in the form of a separate composition for simultaneous or non-simultaneous administration to the pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), or a salt, prodrug or solvate thereof.
  • said therapeutic composition is prepared in form in a solid form or aqueous suspension, in a pharmaceutically acceptable diluent.
  • the therapeutic composition provided by this invention may be administered by any appropriate route of administration, for which said composition will be formulated in the pharmaceutical form appropriate to the route of administration chosen.
  • administration of the therapeutic composition provided by this invention is performed orally, topically, rectally or parenterally (including subcutaneously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intravenously, etc.).
  • the use of the compounds of the invention is compatible with their use in protocols in which the compounds of the formula (I), or mixtures thereof are used by themselves or in combinations with other treatments or any medical procedure.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I) in biological assays, preferably in enzymatic assays of glucocerebrosidases.
  • the present invention relates to a compound of formula (I) for use as a medicament.
  • the present invention relates to a method of treating a disease that comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) as described above.
  • the disease is selected from Gaucher disease, Tay-Sachs disease, Sandhoff disease, Fabry disease, Niemann-Pick disease, metachromatic leukodystrophy and Krabbe disease.
  • therapeutically effective amount refers to the amount of compound of formula (I) or pharmaceutical composition comprising it, calculated to produce the desired effect and, in general, will be determined, among other causes, by the characteristics own of the compounds, by the characteristics of the patient including the age, general physical state, the severity of the alteration or disorder, as well as the route and frequency of administration.
  • the compounds of the present invention or pharmaceutical composition comprising them can be used in individuals who, even without presenting the characteristic symptoms of the mentioned diseases, present physiological or genetic indications that make them considered carriers of the mentioned diseases.
  • aminociclitoles described in this invention were obtained by means of a 1,3-dipolar cycloaddition catalyzed by Cu (Huisgen reaction) of the alqu-alkynyl aminocycitols 8-10 with a group of azides [1-33] in H2O-THF as solvent system (Scheme 1).
  • the aminociclitoles 5, 6TMS, and 7TMS were obtained by the regal and diastereoselective opening of epoxy 4 with propargilamine and amines 18 and 20, which were obtained as described in Scheme 2.
  • the presence of a trimethylsilyl group (TMS) in the amines 18 and 20 increased to the boiling point, thus favoring their isolation, purification and subsequent manipulation.
  • aminociclitol 6TMS 260 mg, 0.39 mmol
  • DMSO 2 mL
  • KF 137 mg, 2.34 mmol
  • a solution of the aminociclitol 5, 6 or 7 (50 mg, 0.23 mmol) and the corresponding azide [x] (0.28 mmol) in a 1: 1 (v / v) mixture of H2O / THF (1 ml_) is introduced into a vial and treated with CuS0 4 -5H 2 0 (about 250 ⁇ g) followed by sodium ascorbate (0.023 mmol, 4.6 mg).
  • the vial is capped and stirred for 10 minutes at room temperature.
  • triazole 8 [8] is obtained from 5 and azide [8]. Yield: 87%.
  • 1 HRMN: 7.41 (m, 20H, 1 H) 4.93 (m, 8H) 4.31 (t, 2H, J 6.7Hz) 4.13 (m, AB system, 2H) 3.63 (m, 5H) 2.71 (m, 1 H ) 1.87 (m, 2H) 1.69 (m, 4H) 1.24 (m, 9H) 0.89 (m, 2H).
  • triazole 8 [13] is obtained from 5 and azide [13]. Yield: 85%.
  • triazole 8 [20] is obtained from 5 and azide [20]. Yield: 94%.
  • triazole 8 [21] is obtained from 5 and azide [21]. Yield: 91%.
  • triazole 8 [24] is obtained from 5 and azide [24]. Yield: 98%.
  • triazole 9 [19] is obtained from 6 and azide [19]. Yield: 66%.
  • triazole 9 [20] is obtained from 6 and azide [20]. Yield: 62%.
  • triazole 9 [22] is obtained from 6 and azide [22]. Yield 35%.
  • triazole 10 [19] is obtained from 7 and azide [19]. Yield: 76%.
  • triazole 10 [21] is obtained from 7 and azide [21]. Yield: 87%.
  • the O-benzylated aminociclitol (0.2 mmol) is dissolved in a mixture of THF (5 ml), concentrated HCI (3-5 drops), and 50 mg of 10% Pd / C in a pressure flask that is filled and evacuated repeatedly with hydrogen Urn remains vigorous stirring at room temperature for 24 h under H 2 (1 atm 0.5). The flask is depressurized and the catalyst is filtered by washing the solid with THF / MeOH (1: 1). The combined filtrates are concentrated to give the aminocyclitols in the form of their corresponding hydrochlorides.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula general (I) y a sus usos como composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la acumulación lisosomal de esfingolípidos, tales como la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Sandhoff, la enfermedad de Fabry, la enfermedad de Niemann- Pick, leucodistrofia metacromática y la enfermedad de Krabbe. Además, la invención se refiere al procedimiento de obtención de dichos compuestos. Por tanto, la invención se puede englobar en el campo químico y/o farmacéutico.

Description

DERIVADOS DE AMINOCICLITOLES, PROCEDIMIENTO DE OBTENCIÓN Y
USOS.
La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula general (I) y a sus usos como composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la acumulación lisosomal de esfingolípidos. Además, la invención se refiere al procedimiento de obtención de dichos compuestos. Por tanto, la invención se puede englobar en el campo químico y/o farmacéutico.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
Las enfermedades causadas por desórdenes de almacenaje lisosomal son un tipo de enfermedades raras congénitas causadas por desórdenes metabólicos que provocan que determinadas proteínas se acaben acumulando en los lisosomas. Los síntomas de estas enfermedades varían dependiendo del tipo de desorden aunque se manifiestan ya en los primeros meses o años de vida de los enfermos, que suelen morir a una edad temprana. Entre los síntomas habituales destacan retraso en el desarrollo, dificultad en los movimientos, apoplejía, demencia, sordera, ceguera, disfunciones en órganos (hígado, corazón, pulmón etc.) y crecimiento óseo anormal.
Los esfingolípidos son lípidos complejos derivados de la esfingosina, un alcohol insaturado de 18 carbonos, que son muy abundantes en las membranas biológicas y algunos son precursores de compuestos implicados en procesos de señalización celular. En algunas de las enfermedades lisosomales se produce la acumulación de esfingolípidos debido a que las enzimas que hidrolizan estas moléculas están mutadas, por lo que no se pliegan correctamente y en consecuencia no son funcionales.
La enfermedad de Gaucher es una de estas enfermedades clasificadas como desórdenes de almacenaje lisosomal, caracterizada por la acumulación del esfingolípido glucosilceramida (GlcCer) en los lisosomas. La enfermedad es causada por la actividad deficiente de la enzima glucocerebrosidasa, una beta- glucosidasa que hidroliza GlcCer en glucosa y ceramida, debido a que dicha enzima presenta varias formas mutadas. Los niveles celulares de la enzima mutada y plegada incorrectamente son anormalmente bajos debido a su degradación prematura por acción de endoproteasas específicas en el retículo endoplásmico. Durante los últimos años se han desarrollado varias estrategias terapéuticas enfocadas a la enfermedad de Gaucher. Entre ellas, el uso de chaperonas farmacológicas, que son inhibidores competitivos de la enzima diana que asisten el plegado correcto de la proteína defectuosa a concentraciones sub-inhibitorias, ha llegado a ser un campo de investigación muy activo. El documento WO2009/066069 describe el uso de una serie de compuestos, que actúan como chaperonas farmacológicas de ciertas enzimas plegadas incorrectamente, para el tratamiento de enfermedades relacionadas con desórdenes en el almacenaje lisosomal. Durante los últimos años, se ha estado trabajando en el desarrollo de nuevos aminociclitoles con aplicabilidad potencial como chaperonas químicas de la enzima glucosilcerebrosidasa (Egido-Gabas, M.; Canals, D.; Casas, J.; Llebaria, A.; Delgado, A., Aminocyclitols as Pharmacological Chaperones for Glucocerebrosidase, a Defective Enzyme in Gaucher Disease. ChemMedChem 2007, 2, 992-994). Sin embargo, la exploración de la diversidad química mediante la funcionalización del núcleo de aminociclitol ha presentado ciertas limitaciones (Serrano, P.; Casas, J.; Zueco, M.; Emeric, G.; Egido-Gabas, M.; Llebaria, A.; Delgado, A., Combinatorial Approach to N-Substituted Aminocyclitol Librarles by Solution-Phase Parallel Synthesis and Preliminary Evaluation as Glucocerebrosidase Inhibitors. J. Comb. Chem 2007, 9, 43-52). Los resultados más prometedores surgen de la apertura regio y estereoselectiva del conduritol B epóxido con una serie de aminas alifáticas con diferente longitud de cadena. Para explorar en profundidad el papel de la cadena lateral de aminoalquilo en la estabilización de la enzima bajo condiciones desnaturalizantes, sería deseable una rápida y conveniente metodología para la síntesis paralela de baterías de pequeño a mediano tamaño de derivados de aminociclitoles N- sustituidos. En este contexto, las aproximaciones de la "click-chemistry" basadas en las cicloadiciones de Huisgen azida-alquino 1 ,3-dipolar catalizadas por compuestos con Cu ha sido empleada para el diseño de fármacos. Este proceso catalizado por Cu es extremadamente rápido a temperatura ambiente y compatible con agua o sistemas con solventes ricos en agua, haciendo así innecesario el uso de grupos protectores en la mayoría de las transformaciones sintéticas.
Teniendo en cuenta que los desórdenes en el almacenaje lisosomal están causados por el incorrecto plegamiento de las enzimas implicadas en el metabolismo de ciertos sustratos como glicolípidos y glicoproteínas, sería deseable obtener compuestos capaces de conseguir que estas enzimas se plegaran correctamente, recuperando así su funcionalidad y evitando la acumulación anormal de estos sustratos en los lisosomas.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona una serie de compuestos derivados de un aminociclitol capaces de actuar como chaperonas farmacológicas de enzimas que, a causa de mutaciones, no se pliegan correctamente. En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
Fórmula (I)
donde
Ri se selecciona entre alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, hidroxilo o -A-R2-(A) q-R3-(A) r-R4; donde A se selecciona entre oxígeno o azufre, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre un grupo alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquileno sustituido o no sustituido o arilalquilo sustituido o no sustituido, q y r se seleccionan independientemente entre 0 ó 1 ;
m es un valor entre 1 y 10,
n es un valor entre 0 y 20,
o una sal, profármaco o solvato del mismo.
El término "alquilo" y "alquileno" se refiere, en la presente invención, a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 30 átomos de carbono. En el caso de R1 , R2, R3, R4, los términos alquilo y alquileno se refieren a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, ferc-butilo, sec-butilo, n- pentilo, n-hexilo, aunque preferiblemente tienen de 1 a 3 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, azida, ácido carboxílico, arilo, amino, amido, éster, éter, tiol, tioéter acilamino o carboxamido. Cuando el grupo alquilo esta sustituido por un arilo se describe como "arilalquilo", como por ejemplo, y no limitativamente, en el caso de un grupo bencilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical estable monocíclico, bicíclico o tricíclico de 3 a 10 miembros, que está saturado o parcialmente insaturado, y que sólo consiste en átomos de carbono e hidrógeno, tal como ciclopentilo, ciclohexilo o adamantilo.
El término "heterociclo" se refiere, en la presente invención, a un radical estable de 3 a 15 miembros, que puede ser saturado, parcialmente saturado o ser aromático, y que consiste en átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno o azufre. Preferiblemente tiene de 5 a 9 miembros con uno o más heteroátomos. Para el propósito de esta invención el heterociclo puede ser un sistema monocíclico o bicíclico, que puede incluir anillos fusionados. Ejemplos de heterociclos pueden ser, no limitativamente: piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, morfolilo, tetrahidrofuranilo, ditiocanilo, tianilo, pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, azepinilo, indolilo, indazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, furilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolilo. El término "arilo" se refiere en la presente invención a una cadena carbocíclica aromática, que tiene de 5 a 18 átomos de carbono, pudiendo ser de anillo único ó múltiple, en este último caso con anillos separados y/o condensados. Se pueden dar como ejemplos de grupo arilo, pero no limitativamente, los grupos: fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo o antracilo Preferiblemente el grupo arilo es un fenilo.
"Halógeno"es flúor, cloro, bromo o yodo.
En una realización preferida, m es 1 , 2 ó 3.
En otra realización preferida, Ri es un arilo o heterociclo sustituido o sin sustituir que se selecciona entre fenilo, imidazolilo, benzimidazolilo, benzotiadiazolilo o benzotriazolilo. En una realización más preferida, Ri se selecciona entre fenilo, imidazolilo, benzimidazolilo, benzotiadiazolilo o benzotriazolilo sustituidos en al menos una posición por un grupo que se selecciona entre alquilo C1-C5 sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o halógeno.
En una realización más preferida, el compuesto de la presente invención se selecciona entre:
■ 6-((1 -(3,5-bis(benciloxi)bencil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol.
■ 6-((1 -fenetil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5- pentaol.
■ 6-((1 -(3-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)bencil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol.
■ 6-((1 -(3-iodobencil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano- 1 ,2,3,4,5-pentaol.
■ 6-((1 -(3-(5-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)propil)-1 H- 1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol.
■ 6-((1 -((2-propil-1 H-imidazol-4-il)metil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)metilamino)ciclohexane-1 ,2,3,4,5-pentaol.
■ 6-((1 -((2-(4-(piperidin-1 -ilmetil)bencil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol ■ 6-((1 -((2-((6-clorobenzo[c][1 ,2,5]tiadiazol-5-il)metil)-1 H-1 ,2,3- triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol.
■ 6-((1 -((2-((1 -metil-1 H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-6-il)metil)-1 H-1 ,2,3- triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol. ■ 6-(2-(1 -(4-(piperidin-1 -ilmetil)bencil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)etilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol
En otra realización preferida, Ri es alquilo C1-C5 sustituido o no sustituido. En una realización más preferida, R1 es -CH3. En otra realización más preferida, R1 es metilo sustituido por al menos un grupo fenilo.
En otra realización preferida, n es un valor entre 2 y 15.
En una realización más preferida, el compuesto de la presente invención se selecciona entre:
■ 6-((1 -butil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5- pentaol
■ 6-((1 -octil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5- pentaol
■ 6-((1 -nonil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5- pentaol
■ 6-((1 -decil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5- pentaol
■ 6-((1 -undecil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano- 1 ,2,3,4,5-pentaol
■ 6-((1 -dodecil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano- 1 ,2,3,4,5-pentaol
■ 6-((1 -tetradecil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano- 1 ,2,3,4,5-pentaol
■ 6-(2-(1 -octil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)etilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5- pentaol
■ 6-(2-(1 -nonil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)etilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5- pentaol
■ 6-(2-(1 -undecil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)etilamino)ciclohexano- 1 ,2,3,4,5-pentaol ■ 6-(3-(1 -hexil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)propilamino)ciclohexano- 1 ,2,3,4,5-pentaol
■ 6-(3-(1 -octil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)propilamino)ciclohexano- 1 ,2,3,4,5-pentaol
■ 6-(3-(1 -decil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)propilamino)ciclohexano-
1 ,2,3,4,5-pentaol
■ 6-((1 -(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol En otra realización preferida, A se selecciona entre O ó S, Ri es el grupo -A-R2- (A) q-R3-(A) r-R4, donde R2, R3 V R4 son alquilo C1-C5 sustituido o no sustituido.
En una realización más preferida, A es oxígeno. En otra realización más preferida, A es azufre.
En otra realización más preferida, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre un grupo (CH2)t, donde t tiene un valor entre 1 y 4, o bencilo o alquilo C C4. .
En otra realización más preferida, q es 0.
En otra realización más preferida, q es 1 . En una realización aún más preferida r es 0. En otra realización aún más preferida, r es 1 .
En otra realización más preferida, el compuesto de la presente invención se selecciona entre:
■ 6-((1 -(6-propoxihexil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano- 1 ,2,3,4,5-pentaol
■ 6-((1 -(3-(3-metoxipropoxi)propil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol
■ 6-((1 -(3-(3-(3-metoxipropoxi)propoxi)propil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol
■ 6-((1 -(3-(3-tertbutoxi)propoxi)propil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol ■ 6-((1 -(3-(metiltio)propil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol
■ 6-((1 -(5-(benciloxi)pentil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol
■ 6-((1 -(3-(3-butoxipropoxi)propil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol
■ 6-(2-(1 -(5-(benciloxi)pentil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)etilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol
En otra realización preferida, Ri es cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir. En una realización más preferida, R1 es ciclohexilo.
En otra realización más preferida, el compuesto de la presente invención se selecciona entre:
■ 6-((1 -(4-ciclohexilbutil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano- 1 ,2,3,4,5-pentaol
■ 6-((1 -(3-ciclohexilpropil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano- 1 ,2,3,4,5-pentaol
■ 6-(3-(1 -(3-ciclohexilpropil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)propilamino)ciclohexano- 1 ,2,3,4,5-pentaol
En otra realización preferida R1 es adamantilo.
En una realización más preferida m es 1 y n es 1 .
En otra realización preferida, R1 es hidroxilo.
En otra realización más preferida, el compuesto de la presente invención se selecciona entre:
■ 6-((1 -(10-hidroxidecil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano- 1 ,2,3,4,5-pentaol
■ 6-((1-((2-(6-hidroxihexil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano- 1 ,2,3,4,5-pentaol
■ 6-(2-(1 -(6-hidroxihexil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)etilamino)ciclohexano- 1 ,2,3,4,5-pentaol ■ 6-(3-(1 -(6-hidroxihexil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)propilamino)ciclohexano- 1 ,2,3,4,5-pentaol
En otra realización más preferida, Ri es un heterociclo de entre 3 y 8 miembros sustituido o sin sustituir que contiene al menos un átomo de azufre o de nitrógeno. En una realización aun mas preferida Ri es 1 ,5-ditiocano, m es 1 y n es 0. En otra realización aun más preferida Ri es 1 ,4-dimetilpiperazina, m es 1 y n es 1 .
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) que comprende una reacción de cicloadición de un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000010_0001
Fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000010_0002
Fórmula (III)
en presencia de un catalizador de cobre,
donde Ri , m y n se definen según la reivindicación 1 .
Otro aspecto más de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica útil para el tratamiento y/o prevención de enfermedades caracterizadas por la acumulación lisosomal anormal de esfingolípidos, en adelante composición farmacéutica de la invención, que comprende un compuesto o mezcla de compuestos de fórmula (I), en cantidad terapéuticamente efectiva, o una sal, profármaco o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable, junto con un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, para la administración a un paciente. En una realización preferida, esta composición puede contener otro principio activo. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) según descrito anteriormente para la fabricación de un medicamento. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) según descrito anteriormente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad caracterizada por la acumulación lisosomal de esfingolípidos. Preferiblemente, dicha enfermedad se selecciona entre enfermedad de Gaucher, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Fabry, enfermedad de Niemann-Pick, leucodistrofia metacromática y enfermedad de Krabbe.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) según descrito anteriormente como chaperona farmacológica de una enzima. Preferiblemente, dicha enzima es la glucocerebrosidasa.
En la presente invención se entiende como "chaperona farmacológica" o "farmacoferona" una molécula pequeña que se introduce en la célula y sirve como guía para que proteínas mutadas se plieguen correctamente. Las mutaciones en proteínas normalmente causan plegamientos incorrectos lo que hace que no puedan realizar sus funciones en la célula. Cuando se detectan proteínas plegadas incorrectamente, se almacenan, destruyen o reciclan en el retículo endoplásmico. Las chaperonas farmacológicas corrigen el plegamiento defectuoso de las proteínas, permitiendo así que la proteína pase el sistema de control de la célula y alcance el sitio donde realiza su función. Debido a esta capacidad de las chaperonas farmacológicas, estas moléculas son agentes terapéuticos potenciales para tratar enfermedades en las que se producen plegamientos incorrectos de proteínas mutadas. Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E), incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención, es decir, el término isómero también se refiere a cualquier mezcla de isómeros, como diastereómeros, racémicos, etc., incluso a sus isómeros ópticamente activos o las mezclas en distintas proporciones de los mismos. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales.
Asimismo, dentro del alcance de esta invención se encuentran los profármacos de los compuestos de fórmula (I). El término "prodroga" o "profármaco" tal como aquí se utiliza incluye cualquier compuesto derivado de un compuesto de fórmula (I) -por ejemplo y no limitativamente: ésteres (incluyendo ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, etc.), carbamatos, amidas, etc.- que al ser administrado a un individuo puede ser transformado directa o indirectamente en dicho compuesto de fórmula (I) en el mencionado individuo. Ventajosamente, dicho derivado es un compuesto que aumenta la biodisponibilidad del compuesto de fórmula (I) cuando se administra a un individuo o que potencia la liberación del compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico. La naturaleza de dicho derivado no es crítica siempre y cuando pueda ser administrado a un individuo y proporcione el compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico de un individuo. La preparación de dicho profármaco puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos. En este sentido, el término "solvato", tal como aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación conocidos por los expertos en la materia.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I), sus sales, profármacos o solvatos, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, y todavía más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% de compuesto de fórmula (I), o de sus sales, solvatos o profármacos.
Los compuestos de la presente invención de formula (I) pueden ser obtenidos o producidos mediante una vía sintética química u obtenidos a partir de una materia natural de distinto origen.
Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los adyuvantes y vehículos conocidos por los técnicos en la materia y utilizados habitualmente en la elaboración de composiciones terapéuticas.
En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del agente o compuesto capaz de desarrollar la acción terapéutica determinada por sus propiedades farmacológicas, calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de los compuestos, incluyendo la edad, estado del paciente, la severidad de la alteración o trastorno, y de la ruta y frecuencia de administración.
Los compuestos descritos en la presente invención, sus sales, profármacos y/o solvatos así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos, o principios activos, adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, profármaco o solvato del mismo.
En otra realización particular, dicha composición terapéutica se prepara en forma de una forma sólida o suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición terapéutica proporcionada por esta invención puede ser administrada por cualquier vía de administración apropiada, para lo cual dicha composición se formulará en la forma farmacéutica adecuada a la vía de administración elegida. En una realización particular, la administración de la composición terapéutica proporcionada por esta invención se efectúa por vía oral, tópica, rectal o parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.). El uso de los compuestos de la invención es compatible con su uso en protocolos en que los compuestos de la fórmula (I), o sus mezclas se usan por sí mismos o en combinaciones con otros tratamientos o cualquier procedimiento médico. En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) en ensayos biológicos, preferiblemente en ensayos enzimáticos de glucocerebrosidasas.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para su uso como medicamento.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad que comprende la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) según descrito anteriormente. Preferiblemente, la enfermedad se selecciona entre enfermedad de Gaucher, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Fabry, enfermedad de Niemann-Pick, leucodistrofia metacromática y enfermedad de Krabbe. En la presente invención, "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto de fórmula (I) o composición farmacéutica que lo comprende, calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de los compuestos, por las características del paciente incluyendo la edad, estado físico general, la severidad de la alteración o trastorno, así como de la ruta y frecuencia de administración. Asimismo, los compuestos de la presente invención o composición farmacéutica que los comprende pueden ser utilizados en individuos que, aún sin presentar los síntomas característicos de las enfermedades mencionadas, presenten indicios fisiológicos o genéticos que hagan que se les consideren portadores de las enfermedades mencionadas.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
EJEMPLOS
A continuación se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto la especificidad y efectividad de los compuestos de fórmula (I) de la presente invención.
Los aminociclitoles descritos en esta invención se obtuvieron mediante una cicloadición 1 ,3-dipolar catalizada por Cu (reacción de Huisgen) de los ω-alquinil aminociclitoles 8-10 con un grupo de azidas [1 -33] en H2O-THF como sistema solvente (Esquema 1 ).
Figure imgf000015_0001
Esquema 1. Reactivos y condiciones: a) Amina (propargilamina, 18 ó 20), LiCI04, CH3CN; b) KF, DMSO; c) BCI3, CH2CI2 (-78°C); d) R3N3, Cu2S04, ascorbato sódico, H20/THF (1 :1 ). Síntesis de ω-alquinil aminociclitoles
Los aminociclitoles 5, 6TMS, y 7TMS se obtuvieron mediante la apertura regio y diastereoselectiva del epóxido 4 con propargilamina y las aminas 18 y 20, que fueron obtenidas como se describe en el Esquema 2. La presencia de un grupo trimetilsililo (TMS) en las aminas 18 y 20 incrementó al punto de ebullición, favoreciendo así su aislamiento, purificación y posterior manipulación.
Figure imgf000016_0001
Esquema 2. Síntesis de aminas. Reactivos y condiciones: a) TMSCI, BuLi, THF, -78°C; b) MsCI, Et3N, THF, 0°C; c) NaN3, DMF; d) LiAIH4, THF La sustitución del grupo trimetilsililo por H en 6TMS y 7TMS llevó a los aminociclitoles 6 y 7, respectivamente. El tratamiento de 5, 6, y 7 con BCI3 a baja temperatura, permitió la obtención de los ω-alquinil aminociclitoles requeridos 8, 9 y 10 respectivamente, después de la eliminación de los grupos O-bencilo.
(1 ?,2S,3r,4 ?,5S,6s)-6-(prop-2-inilamino)ciclohexano-1,2,3,4,5-pentaol (8)
Una disolución del aminociclitol 5 en CH2CI2 (20 mL) se enfría a -78°C bajo atmósfera inerte y se trata con BCI3 1 M en heptano (1 .8 mL, equivalente a 1 .8 mmoles). Se agita 3h a -78°C, y se añade MeOH (4 mL), y se deja llegar a temperature ambiente con agitación. Se evaporan los volátiles a vacío y se añade EtOAc (3 mL) mientras se mantiene en un baño de ultarsonidos hasta que precipita un sólido. Se filtra y se lava con EtOAc (3 x 2 mL) secándose para dar el hidrocloruro del compuesto 8 (35 mg, 93%). 1 HRMN (500MHz, CD3OD), δ (ppm) = 4.20 (d, 2H, J = 2.4Hz) 3.56 (dd, 2H, J = 9.1 Hz, J=10.4Hz) 3.29 (t, 2H, J = 9.2Hz) 3.23 (m, 2H) 3.15 (t, 1 H, J = 10.7 Hz). 13CRMN (100MHz, CD3OD), δ (ppm) = 79.05, 76.62, 76.55, 75.18, 75.13, 71.00, 70.50, 62.41 , 36.94. IR: 2128 cm"1 (C≡C). HRMS: Calculada para C9Hi6N05; (M+H+): 218.1028; encontrada: 218.1045.
Utilizando este procedimiento se obtuvieron los siguientes compuestos:
(1 ?,2S,3r,4R,5S,6s)-6-(but-3-inilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol (9)
Obtenido como hidrocloruro a partir de 6 por desbencilación con BCI3 com un rendimiento del 99%.
1 HRMN (500MHz, CD3OD), δ (ppm) = 4.20 (d, 2H, J = 2.4Hz) 3.56 (dd, 2H, J = 9.1 Hz, J=10.4Hz) 2.95 (m, 1 H), 2.84 (td, 1 H, J=10.1 Hz, J=19.6Hz), 2.53 (t, 1 H, J=10.2Hz), 2.31 (m, 2H),2.03(t, 1 H, J=2.6Hz).
(1 ?,2S,3r,4R,5S,6s)-6-(pent-4-inilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol (10)
Obtenido como hidrocloruro a partir de 7 por desbencilación con BCI3 com un rendimiento del 90%.
1 HRMN (500MHz, CD3OD), δ (ppm) = 4.02 ( m, 2H), 3,68 (m, 1 H), 3.4-3.7 (m,
5H) 2.31 (m, 2H), 2.23 (t, 1 H, J=10.2Hz) 2.03(t, 1 H, J=2.6Hz).
HRMS Calculada para C11 H20NO5; (M+H+): 246.1336; encontrada: 246.1338.
Método general A para la síntesis de triazoles 1 [x], 2[x] ó 3[x] donde [x] corresponde al número asignado a las azidas [1] a [33] por reacción con los alquinilaminociclitoles 8, 9 ó 10. Una disolución del alquino 8, 9 ó 10 (0.046 mmoles) y de la azida [x] (0.055-0.065 mmol) en una mezcla 1 : 1 (v/v) de H2O/THF (1 mL) se introduce en un vial y se trata con CuSO4-5H2O (alrededor de 0.25 mg) seguido de ascorbato sódico (1 mg). Se tapa el vial y se agita durante 24 h a temperatura ambiente. La formación del compuesto deseado se confirma mediante espectrometría de masas. Selección de las azidas [1 -33]
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
[33]
Algunos de los aminociclitoles obtenidos mediante este método se muestran en la Tabla 1 , cuya identidad se demostró mediante análisis UPLC-MS sobre las mezclas de crudos.
Figure imgf000018_0003
1[12] 10 9.6 391.2193 391.218
1[13] 10 16.7 417.2713 417.2702
1[14] 10 12.8 449.2611 449.2625
1[15] 10 11.9 433.2662 433.2678
1[16] 10 11 349.1546 349.1554
1[19] 10 8.6 373.2451 373.2425
1[21] 10 10.1 401.2764 4,012,744
1[22] 10 10.9 415.292 415.2935
1[25] 10 9.9 397.2199 397.2169
1[26] 10 10.5 409.2451 409.2454
1[27] 10 12 448.256 448.2548
1[28] 10 12.5 443.0904 443.0888
1[29] 10 10.4 406.1839 406.1827
1[30] 10 12.1 437.24 437.2397
1[31] 10 9.2 385.2451 385.2461
1[32] 10 7.8 375.2244 375.2231
1[33] 10 11.9 433.2662 433.2665
2[19] 10 15.9 387.2602 387.2590
2[20] 10 13.5 401.2764 401.2777
2[27] 10 10.9 462.2711 462.2711
2[30] 10 12.1 465.2708 465.2689
2[32] 10 11.8 375.2238 375.2240
3[18] 10 12.0 401.2915 401.2919
3[19] 10 11.9 415.2915 415.2911
3[31] 10 11.1 413.2758 413.2755
3[32] 10 10.8 389.2394 389.2402
Tabla 1. Análisis UPLC-MS de los compuestos obtenidos
Algunos compuestos seleccionados del "screening" primario se sintetizaron independientemente para su completa caracterización y posterior ensayo biológico, tal y como se describe en el Esquema 3. En este caso, las reacciones de cicloadición catalizadas por Cu se llevaron a cabo a partir de tetra-O-bencil aminociclitoles 5, 6 ó 7 con las azidas seleccionadas [x], seguido de la eliminación de los grupos O-bencilo mediante reacción con BCI3 a baja temperatura o hidrogenolisis sobre catalizador de Pd/C.
Figure imgf000020_0001
5, 6, 7 8[x], 9[x], 10[x] 1 [x], 2[x], 3[x]
5 R1 = H (m = 1 ) 88[rxx]l(imm == i H; 1 M (m = 1
6 R-! = H (m = 2) 9[x](m = 2) 2M (m = 2)
7 R1 = H (m = 3) f ^ i 0[x](m = 3) 3[x] (m = 3) Esquema 3. Reactivos y condiciones: a) R3N3, C112SO4, ascorbato sódico, H2O/THF (1 :1 ); b) BCI3, CH2CI2 (-78°C) o H2, Pd/C.
Síntesis de O-bencilalquinilaminociclitoles (1RS,2SR,3RS,4RS,5SR,6RS)-2,3,4,5-Tetrakis(benciloxi)-6-(prop-2- inilamino)ciclohexanol (5)
Una disolución de 500 mg (0.96 mmoles) del epóxido 4 (obtenido según Serrano, P.; Llebaria, A.; Delgado, A., J. Org. Chem. 2005, 70, 7829-7840) en CH3CN (10 mL) se añade sobre LiCI04 seco (2.47 g, 23.2 mmol) mientras se agita bajo atmósfera inerte. Se añade a la mezcla obtenida una disolución de 9.6 mmoles (10 equiv/mol) de 2-propinilamina en CH3CN (2 mL) y se agita a temperaturas entre 70 y 80°C bajo atmósfera inerte. Tras 18 h en estas condiciones se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente, se añade H20 (10 mL) y se extrae con CH2CI2 (3 x 20 mL). Los extractos se secan con Mg2S04, se filtra y se evapora para dar dos diastereómeros de los aminociclitoles (3:1 ), que se purifican mediante filtración a través de sílica eluyendo con hexano/EtOAc (6:4) para dar 5 (435mg, 79 %). 1 HRMN: 7.36 (m, 20H), 4.95 (m, 5H), 4.82 (dd, 1 H, J=3.5Hz, J=11 .1 Hz), 4.76 (d, 1 H, J=1 1.2Hz), 3.62 (m, 2H), 3.46 (m, 3H), 2.71 (dt, 1 H, J=1 .8Hz, J=9.9Hz), 2.28 (d, 1 H, J=2.1 Hz). 13CRMN: 127.6-128.5, 84.52, 83.67, 83.04, 81 .91 , 75.24-75.78, 73.13, 71 .51 , 60.08, 37.53. HRMS: Calculado para C37H40NO5; (M+H+): 578.2906; Encontrado: 578.2929.
(1RS,2SR,3RS,4RS,5SR,6RS)-2,3,4,5-Tetrakis(benciloxi)-6-(4- (trimetilsilil)but-3-inilamino)ciclohexanol (6TMS) 440 mg, 73%, por reacción del epóxido 4 con 4-(trimetilsilil)but-3-inilamina 18 según el procedimiento descrito para la síntesis de 5, y separación cromatográfica de una mezcla 3: 1 de diastereosiómeros.
1 HRMN (500MHz, CDCI3): 7.34 (m, 20H) 4.94 (m, 7H) 4.79 (d, 1 H, J=1 1 .0Hz) 3.63 (td, 2H, J=9.3Hz, J=26.4Hz) 3.53 (t, 1 H, J=9.0Hz) 3.44 (dt, 2H, J=6.1 Hz, J=9.6Hz) 3.00 (td, 1 H, J=6.6Hz, J=1 1 .4Hz) 2.78 (m, 1 H) 2.55 (t, 1 H, J=10.2Hz) 2.37 (m, 2H) 0.20 (s, 9H).
(1 RS,2SR,3RS,4RS,5SR,6RS)-2,3,4,5-tetrakis(Benciloxi)-6-(5- (trimetilsilil)pent-4-inilamino)ciclohexanol (7TMS)
501 mg, 77 %, por reacción del epóxido 4 con 4-(trimetilsilil)pent-3-inilamina 20 según el procedimiento descrito para la síntesis de 5 y separación cromatográfica de una mezcla 3: 1 de diastereosiómeros.
1 HRMN (500MHz, CDCI3, ppm): 7.38 (m, 20H) 4.98 (m, 7H) 4.76 (d, 1 H, J=1 1 .2Hz) 3.56 (m, 5H) 2.87 (dt, 1 H, J=7.0Hz, J=1 1 .4Hz) 2.73 (dt, 1 H, J=6.7Hz, J=1 1 .4Hz) 2.53 (t, 1 H, J=10.3Hz) 2.31 (t, 2H, J=7.0Hz) 1 .62 (m, 2H) 0.21 (s, 9H).
(1 RS,2SR,3RS,4RS,5SR,6RS)-2,3,4,5-tetrakis(Benciloxi)-6-(but-3- inilamino)ciclohexanol (6)
A una disolución del aminociclitol 6TMS (260 mg, 0.39 mmol) en DMSO (2 mL) se añade KF (137 mg, 2.34 mmol). Se agita a temperatura ambiente 1 h, se diluye con H2O y se extrae con Et2O. Los extractos se secan con Mg2SO4, se filtra y se evapora para dar el aminociclitol 6 (222 mg, 96 %).
1 HRMN (500MHz, CDCI3): 7.32 (m, 20H), 4.93 (m, 7H), 4.74 (d, 1 H, J=1 1 .0Hz), 3.42 (m, 5H), 2.95 (m, 1 H), 2.81 (td, 1 H, J=10.1 Hz, J=19.6Hz), 2.53 (t, 1 H, J=10.2Hz), 2.31 (m, 2H), 1 .96 (t, 1 H, J=2.6Hz).
(1 RS,2SR,3RS,4RS,5SR,6RS)-2,3,4,5-tetrakis(Benciloxi)-6-(pent-4- inilamino)ciclohexanol (7)
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 6, se obtuvieron a partir de 290 mg del aminociclitol 7TMS 189 mg (0.31 mmol, 73%) de 7.
1 HRMN (500MHz, CDCI3): 7.39 (m, 20H), 4.97 (ddt, 7H, J=1 1 .0Hz, J=16.1 Hz, J=19.0Hz), 4.76 (d, 1 H, J=1 1 .2Hz), 3.56 (m, 5H), 2.81 (m, 2H), 2.54 (t, 1 H, J=10.2Hz), 2.24 (dt, 2H, J=2.4Hz, J=6.9Hz), 1 .97 (t, 1 H, J=2.4Hz), 1 .63 (m, 2H). Síntesis de los intermedios 12-20 4-(Trimetilsilil)but-3-in-1 -ol (12)
BuLi (38.5 mL de una disolución 1 .6/ en hexano) se añadió a una disolución de 3-butin-1 -ol (13) (2 g, 28.5 mmol) en THF (50 mL) at -78°C bajo Ar. Después de 1 h, se añadió TMSCI (7.8 mL, 61 .6 mmol) y se mantuvo la agitación mientras se dejaba llegar la mezcla hasta temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min. Se añadió 1 /V HCI (30 mL), se agitó durante 10 minutos y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron para dar el alquino 12 (3.9 g) con alta pureza.
1 H- RMN (500MHz, CDCI3): 3.73 (t, 2H, J=6.2Hz), 2.52 (t, 2H, J=6.2Hz), 0.18 (s, 9H). 5-(Trimetilsilil)pent-4-in-1 -ol (14)
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 12, se obtuvieron a partir de 4-pentin-1 -ol (2 g, 24 mmol) 3.6 g, (96 % rendimiento) del alquinol 14. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): 3.62 (t, 2H, J=6.3Hz) 2.29 (t, 2H, J=7.1 Hz) 1 .69 (p, 2H, J=6.7Hz) 0.10 (s, 9H) 13CRMN (400MHz, CDCI3): 106.75, 83.82, 60.29, 31 .40, 15.68, -0.990.
4- (Trimetilsilil)but-3-inil metanosulfonato (15)
Una disolución de 12 (3.60 g, 23 mmol) en THF (40 mL) se enfría a 0-5°C y se trata con Et3N (3.85 mL), y seguidamente con cloruro de mesilo (2.14 mL, 27.6 mmol) bajo Ar. Se agita durante 2h a 0-5 °C. El sólido que resulta se filtra y el filtrado seevapora para dar el intermedio mesilato en forma de aceite, que se usa sin purificar directamente en el siguiente paso de síntesis.
1 H RMN (500 MHz, CDCI3): 4.28 (t, 2H, J=6.2Hz), 3.04 (s, 3H), 2.68 (t, 2H, J=6.9Hz), 0.13 (s, 9H).
5- (Trimetilsilil)pent-4-inil metanosulfonato (16)
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de 15, a partir de 5- (Trimetilsilil)pent-4-in-1 -ol 14 (3.6 g, 23 mmol) se obtuvo el mesilato 16 con rendimiento cuantitativo 1 H RMN (500MHz, CDCI3): 4.37 (dt, 2H, J=1 .0Hz, J=6.1 Hz), 3.05 (s, 3H), 2.41 (dt, 2H, J=0.9Hz, J=6.8Hz), 1 .96 (p, 2H, J=6.8Hz), 0.16 (s, 9H). 13CRMN (400MHz, CDCI3): 104.84, 86.568, 68.661 , 37.453, 28.064, 16.02, 0.02. (4-Azidobut-1 -inil)trimetilsilano (17)
Una disolución del mesilato 15 (5.38 g, 23 mmol) en DMF (20 ml_) se trata bajo Ar con NalSh (5.46 g, 84 mmol). Tras mantenerse en agitación a 60°C durante 3h, la mezcla de reacción se enfría y se extrae con Et20 (3 x 50ml_). Los extractos combinados se secan con Mg2S04, se filtra y se evapora para dar un aceite que se purifica por cromatografía flash para dar la azida 17 (3.20 g, 77% rendimiento).
1 H RMN (500MHz, CDCI3): 3.40 (t, 2H, J=6.9Hz), 2.54 (t, 2H, J=6.9Hz), 0.18 (s, 9H). 4-(Trimetilsilil)but-3-in-1 -ilamina (18)
Una disolución de la azida 17 (3.60g; 22 mmol) en THF (40 mL) se añade lentamente sobre urna suspensión de LÍAIH4 (1 .48 g, 39 mmol) en THF (50 mL) enfriada a 0-5°C bajo Ar. Se agita en frío durante 15 min y durante 3 h a temperatura ambiente. Se añade gota a gota H20 (12 mL) y se extrae con EtOAc (3 x 15 mL). Los extractos combinados se secan con Mg2S04, se filtran y se evaporan para dar un aceite (750 mg, 22% rendimiento).
1 H RMN (500MHz, CDCI3): 2.83 (t, 2H, J=6.2Hz), 2.35 (t, 2H, J=5.5 Hz), 0.18 (s, 9H).
(4-Azidopentin-1 -inil)trimetilsilano (19)
Se obtiene con un renbdimiento del 96% a partir de 16 de manera similar a la descrita para la preparación de 17 a partir de 15.
1 HRMN (500MHz, CDCI3): 3.42 (t, 2H, J=6.7Hz), 2.36 (t, 2H, J=6.9Hz), 1 .79 (m, 2H), 0.16 (s, 9H). 5-(Trimetilsilil)pent-4-in-1 -ilamina (20)
Siguiendo el método descrito para la preparación de la amina 18, la azida 19 (3.60 g, 20 mmol) dió la amina 20 (2.71 g, 87% rendimiento).
1 H RMN (500MHz, CDCI3): 2.81 (t, 2H, J=6.9Hz), 2.30 (t, 2H, J=7.0Hz), 1 .70 (m, 2H), 0.15 (s, 9H).
Obtención de los compuestos de fórmula (I) Procedimiento general para la síntesis de O-benciltriazoles (8[x], 9[x] ó 10[x]).
A una disolución del aminociclitol 5, 6 ó 7 (50 mg, 0.23 mmol) y la azida [x] correspondiente (0.28 mmol) en una mezcla 1 :1 (v/v) de H2O/THF (1 ml_) se introduce en un vial y se trata con CuS04-5H20 (alrededor de 250 μg) seguido de ascorbato sódico (0.023 mmol, 4.6 mg). Se tapa el vial y se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con EtOAc (10 ml_) y se recoge la fase orgánica que se seca sobre MgS04, se filtra y se evapora para dar un residuo que se purifica por cromatografía eluyendo con hexano- EtOAc (from 1 : 1 to 0: 1 ) para dar los correspondientes triazoles.
(1 RS,2SR,3RS,4RS,5SR,6RS)-2,3,4,5-tetrakis(Benciloxi)-6-[[1 -(3,3- difenilpropil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il]metilamino]ciclohexanol (8[4])
De acuerdo con a la preparación general se obtiene el triazol 8[4] a partir de 5 y la azida [4]. Rendimiento: 76 %. 1 HRMN: 7.33 (m, 20H, 10H, 1 H) 4.94 (m, 8H) 4.27 (s, 2H) 4.09 (m, AB system, 2H) 3.93 (t, 1 H, J=7.6Hz) 3.67 (m, 5H) 2.68 (m, 2H, 1 H). 13CRMN: 143.24, 138.71 -138.36, 126.88-128.84, 121 .60, 80.72- 84.70, 73.01 , 62.49, 48.25, 35.90. HRMS: Calculado paraC52H55N405; (M+H+): 815.4172; Encontrado: 815.4197.
(1 ?S,2S ?,3 ?S,4 ?S,5S ?,6RS)-2,3,4,5-tetrakis(Benciloxi)-6-[[1 -adamantil- 1 H-1 ,2,3-triazol-4-il]metilamino]ciclohexanol (8[26])
De acuerdo con a la preparación general se obtiene el triazol 8[26] a partir de 5 y la azida [26]. Rendimiento: 92 %. 1 HRMN: 7.34 (m, 20H, 1 H) 4.90 (m, 8H) 4.05 (m, 2H, 2H) 3.57 (m, 5H) 2.66 (m, 1 H) 1 .99 (m, 3H) 1 .64 (m, 6H,) 1 .49 (m, 6H). 13CRMN: 138.76-138.37, 128.63-127.76, 121 .32, 84.82, 84.20, 83.1 1 , 81 .88, 75.99, 75.59, 73.05, 62.33, 40.32, 36.60, 28.16. HRMS: Calculado paraC48H57N405; (M+H+): 769.4330; Encontrado: 769.4352.
(1 RS,2SR,3RS,4RS,5SR,6RS)-2,3,4,5-tetrakis(Benciloxi)-6-[[1 -(4- ciclohexilbutil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il]metilamino]ciclohexanol (8[8])
De acuerdo con a la preparación general se obtiene el triazol 8[8] a partir de 5 y la azida [8]. Rendimiento: 87 %. 1 HRMN: 7.41 (m, 20H, 1 H) 4.93 (m, 8H) 4.31 (t, 2H, J=6.7Hz) 4.13 (m, AB system, 2H) 3.63 (m, 5H) 2.71 (m, 1 H) 1 .87 (m, 2H) 1 .69 (m, 4H) 1 .24 (m, 9H) 0.89 (m, 2H). 13CRMN: 146.52, 138.70-138.35, 127.61-128.74, 121.47, 84.71, 84.06, 83.05, 81.62, 75.90, 75.58, 72.92, 61.53, 50.41, 43.15, 37.48, 36.88, 33.37, 30.64, 26.71, 26.41, 23.87. HRMS: Calculado para C47H59N4O5; (M+H+): 759.44850; Encontrado: 759.4548. (1RS,2SR,3RS,4RS,5SR,6RS)-2,3,4,5-tetrakis(Benciloxi)-6-[[1-undecil-1H- 1 ,2,3-triazol-4-il]metilamino]ciclohexanol (8[22])
De acuerdo con a la preparación general se obtiene el triazol 8[22] a partir de 5 y la azida [22]. Rendimiento: 83 %. 1HRMN: 7.38 (m, 20H, 1H) 4.94 (m, 8H) 4.30 (t, 2H, J=7.2Hz) 4.08 (m, AB system, 2H, J=13.6Hz) 3.57 (m, 5H) 2.67 (m, 1H) 1.87 (m, 2H) 1.21 (m, 16H) 0.90 (t, 3H, J=6.8Hz) 13CRMN: 147.20, 138.87- 138.54, 128.77-127.91, 121.32, 84.91, 84.29, 83.26, 82.03, 76.11, 76.08, 75.71, 73.21, 61.72, 50.54, 43.28, 32.14, 30.54, 29.81, 29.80, 29.66, 29.56, 29.28, 26.76, 22.93, 14.40. HRMS: Calculado para C48H63N4O5 (M+H+): 775.4798; Encontrado: 775.4825.
(1RS,2SR,3RS,4RS,5SR,6RS)-2,3,4,5-tetrakis(Benciloxi)-6-[[1-(10- hidroxidecil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metilamino]ciclohexanol (8[13])
De acuerdo con a la preparación general se obtiene el triazol 8[13] a partir de 5 y la azida [13]. Rendimiento: 85 %. 1HRMN: 7.38 (m, 20H, 1H) 4.91 (m, 8H) 4.30 (t, 2H, J=7.2Hz) 4.08 (m, AB system, 2H, J=14.1Hz) 3.59 (m, 7H) 2.67 (m, 1H) 1.87 (m, 2H) 1.56 (m, 2H) 1.21 (m, 12H).13CRMN: 147.06, 138.40-138.73, 127.77-128.64, 121.21, 84.77, 84.15, 83.12, 81.90, 75.98, 75.94, 75.88, 73.06, 63.01, 61.62, 50.36, 43.18, 32.81, 30.32, 29.42, 29.36, 29.29, 28.95, 26.46, 25.78. HRMS: Calculado para C47H61N4O6 (M+H+): 777.4591; Encontrado: 777.4620.
(1RS,2SR,3RS,4RS,5SR,6RS)-2,3,4,5-tetrakis(Benciloxi)-6-[(1-octil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)metilamino]ciclohexanol (8[19]) De acuerdo con a la preparación general se obtiene el triazol 8[19] a partir de 5 y la azida [19]. Rendimiento 49%.
1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.36 (m, 20H, 1H), 4.93 (m, 7H), 4.81 (d, 1H, J=11.1Hz), 4.30 (t, 2H, J=7.3Hz), 4.12 (m, 3H), 3.55 (m, 4H), 2.68 (t, 1H, J=9.9Hz), 1.87 (m, 2H), 1.22 (m, 10H), 0.90 (t, 3H, J=6.9Hz). (1RS,2SR,3RS,4RS,5SR,6RS)-2,3,4,5-tetrakis(Benciloxi)-6-[(1-nonil-1H- 1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino]cyclohexanol (8[20])
De acuerdo con a la preparación general se obtiene el triazol 8[20] a partir de 5 y la azida [20]. Rendimiento: 94%.
1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.35 (m, 20H, 1H), 4.96 (d, 1H, J=11.0Hz), 4.86 (m, 6H), 4.75 (d, 1H, J=11.0Hz), 4.24 (t, 2H, J=7.2Hz), 4.03 (dd, 2H, J=14.0Hz, J=41.6Hz), 3.57 (td, 2H, J=9.1Hz, J=17.5Hz), 3.44 (m, 3H), 2.62 (t, 1H, J=8.5Hz), 1.82 (m, 2H), 1.22 (m, 12H), 0.85 (t, 3H, J=6.9Hz). (1RS,2SR,3RS,4RS,5SR,6RS)-2,3,4,5-tetrakis(Benciloxi)-6-[(1-decil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)metilamino]ciclohexanol (8[21])
De acuerdo con a la preparación general se obtiene el triazol 8[21] a partir de 5 y la azida [21]. Rendimiento: 91%.
1H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.36 (m, 20, 1H), 4.89 (m, 8H), 4.29 (t, 2H, J=7.3Hz), 4.08 (m, 3H), 3.64 (m, 4H), 2.69 (t, 1H, J=10.0Hz), 1.87 (m, 2H), 1.29 (m, 14H), 0.90 (t, 3H,J=6.9Hz).
(1RS,2SR,3RS,4RS,5SR,6RS)-2,3,4,5-tetrakis(Benciloxi)-6-[(1-tetradecil-1H- 1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino]ciclohexanol (8[24])
De acuerdo con a la preparación general se obtiene el triazol 8[24] a partir de 5 y la azida [24]. Rendimiento: 98 %.
1H RMN (500MHz, CDCI3): 7.42 (m, 20H, 1H) 4.93 (m, 8H) 4.81 (d, 1H, J=11.0Hz) 4.30 (t,2H, J=7.1Hz) 4.09 (m, AB system, 2H, J=13.8 Hz) 3.59 (m, 5H) 2.67 (bs, 1 H) 1.88 (bs, 2H) 1.21 (m, 22H) 0.91 (t, 3H, J=6.9Hz).
(1RS,2SR,3RS,4RS,5SR,6RS)-2,3,4,5-tetrakis(Benciloxi)-6-[(1-(6- propoxihexil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino]ciclohexanol (8[11 ])
De acuerdo con a la preparación general de se obtiene el triazol a partir de 5 y la azida [11]. Rendimiento:72 %.
1H RMN (500MHz, CDCI3): 7.38 (m, 20H, 1H) 4.87 (m, 8H, 1H) 4.30 (t, 2H, J=7.2Hz) 4.09 (m, AB system, 2H, J=14.0 Hz) 3.61 (m, 5H) 3.40 (m, 4H) 2.68 (t, 1H, J=8.4Hz) 1.89 (m, 2H) 1.46 (m, 8H) 0.94 (t, 3H, J=7.4Hz).
(1RS,2SR,3RS,4RS,5SR,6RS)-2,3,4,5-tetrakis(Benciloxi)-6-[(1-fenetil-1H- 1,2,3-triazol-4-il)metilamino]ciclohexanol (8[2]) De acuerdo con a la preparación general se obtiene el triazol 8[2] a partir de 5 y la azida [2]. Rendimiento: 96 %.
1 H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.29 (m, 20H, 1 H, 5H) 4.92 (m, 8H) 4.80 (d, 1 H, J=1 1 .0Hz) 4.48 (t, 2H, J=7.4Hz) 4.06 (m, AB system, 2H, J=14.1 Hz) 3.57 (m, 5H) 3.20 (t, 2H, J=7.4Hz) 2.65 (m, 1 H).
(1 RS,2SR,3RS,4RS,5SR,6RS)-2,3,4,5-tetrakis(Benciloxi)-6-[2-(1 -octil-1 H- 1 ,2,3-triazol-4-il)etilamino]ciclohexanol (9[19])
De acuerdo con a la preparación general se obtiene el triazol 9[19] a partir de 6 y la azida [19]. Rendimiento: 66 %.
1 H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.29 (m, 20H, 1 H) 4.88 (m, 8H) 4.71 (d, 1 H, J=10.5Hz) 4.24 (bs, 2H) 3.60 (m, 5H) 3.12 (m, 2H) 2.86 (bs, 2H) 2.57 (bs, 1 H) 1 .85 (m, 2H) 1 .20 (m, 10H) 0.90 (t, 3H, J=6.9Hz). (1 RS,2SR,3RS,4RS,5SR,6RS)-2,3,4,5-tetrakis(Benciloxi)-6-[2-(1 -nonil-1 H- 1 ,2,3-triazol-4-il)etilamino]ciclohexanol (9[20])
De acuerdo con a la preparación general se obtiene el triazol 9[20] a partir de 6 y la azida [20]. Rendimiento: 62%.
1 H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.36 (m, 20H, 1 H), 4.96 (m, 7H), 4.74 (d, 1 H, J=1 1 .1 Hz), 4.28 (m, 2H), 3.57 (m, 5H), 3.1 1 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.60 (t, 1 H, J=9.9Hz), 1 .89 (dd, 2H, J=7.1 Hz, J=14.2Hz), 1 .33 (d, 12H, J=15.9Hz), 0.94 (t, 3H, J=7.0Hz).
(1 RS,2SR,3RS,4RS,5SR,6RS)-2,3,4,5-tetrakis(Benciloxi)-6-[2-(1 -undecil-1H- 1 ,2,3-triazol-4-il)etilamino]ciclohexanol (9[22])
De acuerdo con a la preparación general se obtiene el triazol 9[22] a partir de 6 y la azida [22]. Rendimiento 35 %.
1 H RMN (500 MHz, CDCI3): 7.27 (m, 20H, 1 H) 4.88 (m, 8H) 4.71 (m, 1 H) 4.24 (t, 2H, J=7.3Hz) 3.55 (m, 5H) 3.12 (m, 2H) 2.81 (m, 2H) 2.58 (t, 1 H, J=9.6Hz) 1 .83 (m, 2H) 1 .17 (m, 16H) 0.90 (t, 3H, J=6.9Hz).
(1 RS,2SR,3RS,4RS,5SR,6RS)-2,3,4,5-tetrakis(Benciloxi)-6-[3-(1 -octil-1 H- 1 ,2,3-triazol-4-il)propilamino]ciclohexanol (10[19])
De acuerdo con a la preparación general se obtiene el triazol 10[19] a partir de 7 y la azida [19]. Rendimiento: 76%. 1 H RMN (500MHz, CDCI3): 7.39 (m, 20H, 1 H), 4.93 (m, 7H), 4.71 (d, 1 H, J=1 1 .2Hz), 4.28 (t, 2H, J=7.3Hz), 3.55 (m, 5H), 2.71 (m, 4H), 2.55 (dd, 1 H, J=10.5Hz, J=19.9Hz), 1 .88 (dd, 2H, J=6.9Hz, J=13.8Hz), 1 .77 (m, 2H), 1 .27 (m, 10H), 0.91 (t, 3H, J=7.0Hz).
(1 RS,2SR,3RS,4RS,5SR,6RS)-2,3,4,5-tetrakis(Benciloxi)-6-[3-(1 -decil-1H- 1 ,2,3-triazol-4-il)propilamino]ciclohexanol (10[21])
De acuerdo con a la preparación general se obtiene el triazol 10[21] a partir de 7 y la azida [21]. Rendimiento: 87%.
1 H-RMN (500MHz, CDCI3): 7.32 (m, 20H, 1 H) 4.87 (m, 8H) 4.64 (d, 1 H, J=1 1 .2Hz) 4.22 (t,2H, J=7.3Hz) 3.53 (m, 5H) 2.72 (m, 4H) 2.52 (t, 1 H, J=10.2Hz) 1 .81 (m, 4H) 1 .14 (m, 14H) 0.85 (t, 3H, J=6.9Hz).
Desbencilación de los aminociclitoles 8[x], 9[x] ó 10[x] por hidrogenación catalítica. Método general A.
El aminociclitol O-bencilado (0.2 mmol) se disuelve en una mezcla de THF (5 mi), HCI concentrado (3-5 gotas), y 50 mg de 10 % Pd/C en un matraz de presión que se llena y evacúa repetidamente con hidrógeno. Se mantiene urna agitación vigorosa a temperatura ambiente durante 24 h bajo H2 (1 .5 atm). Se despresuriza el matraz y se filtra el catalizador lavando el sólido con THF/MeOH (1 : 1 ). Los filtrados combinados se concentran para dar los aminociclitoles en forma de sus correspondientes hidrocloruros.
Desbencilación de los triazoles 8[x], 9[x] ó 10[x] por reacción con BCI3- Método general B.
Una disolución del triazol (0.2 mmoles) en CH2CI2 (20 mL) se enfría a -78°C bajo atmósfera inerte y se trata con BCI3 1 M en heptano (2 mL equivalentes a 2.0 mmoles). Se agita 3h a -78°C, se añade lentamente MeOH (4 mL) y se deja llegar a temperature ambiente con agitación. Se evaporan los volátiles a vacío y se añade EtOAc (3 mL) mientras se mantiene en un baño de ultarsonidos hasta que precipita un sólido. Se filtra y se lava con EtOAc (3 x 2 mL) secándose para dar el hidrocloruro del compuesto. (1 R,2S,3r,4R,5S,6s)-6-[[1 -(3,3-difenilpropil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il]metilamino]ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol (1 [4]) Se obtiene por desbencilación de 8[4] mediante hidrogenación catalítica con rendimiento cuantitativo. 1 HRMN (500MHz, CD3OD): 8.07 (s, 1 H) 7.29 (d, 8H, J=4.3Hz) 7.19 (m, 2H) 4.57 (s, 2H) 4.38 (m, AB system, 2H) 3.94 (t, 1 H, J=7.9Hz) 3.58 (t, 2H, J=9.7Hz) 3.23 (m, 3H) 3.08 (t, 1 H, J=10.7Hz) 2.71 (m, 2H). 13CRMN (100MHz, CD3OD): 151.52, 144.97, 140.6, 139.2, 129.73, 128.84, 127.65, 76.58, 75.16, 70.67, 62.58, 50.16, 41.51 , 36.80 Un carbono alrededor de 50 ppm, coicidente con la señal del disolvente. HRMS: Calculado para C24H31 N4O5; (M+H+): 455.2294; Encontrado: 455.2306. (1 R,2S,3r,4R,5S,6s)-6-[(1 -adamantil-1 HA ,2,3-triazol-4- il)metilamino]ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol (1 [26])
Obtenido a partir de 8[26] con rendimiento cuantitativo por desbencilación con BCI3. 1HRMN (500MHz, CD3OD): 8.10 (s, 1 H) 4.62 (s, 2H) 4.15 (m, AB system, 2H) 3.61 (t, 2H, J=9.5Hz) 3.28 (m, 3H) 3.09 (t, 1 H, J=10.6Hz) 2.01 (m, 3H) 1 .58 (m, 6H) 1.71 (m, 6H). 13CRMN (100MHz, CD3OD): 152.52, 138.41 , 76.63, 75.14, 70.67, 62.52, 41.15, 37.62, 29.61 . HRMS: Calculado para C20H33N4O5; (M+H+): 409.2452; Encontrado: 409.2451
(1 R,2S,3r,4R,5S,6s)-6-[[1 -(4-ciclohexilbutil)-1 HA ,2,3-triazol-4- il]metilamino]ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol (1 [8])
Obtenido a partir de 8[8] con rendimiento cuantitativo por desbencilación con BCI3. 1HRMN (500MHz, CD3OD): 8.26 (s, 1 H) 4.63 (s, 2H) 4.47 (m, AB system, 2H) 3.64 (m, 2H) 3.25 (m,3H) 3.12 (t, 1 H, J=10.1 Hz) 1 .91 (s, 2H) 1 .68 (m,4H) 1 .25 (m, 9H) 0.90 (m, 2H) 13CRMN (100MHz, CD3OD): 139.57, 127.62, 76.49, 75.02, 70.60, 62.66, 51 .81 , 41 .5, 38.74, 37.91 , 34.40, 31 .54, 27.69, 27.40, 24.71. HRMS: Calculado para C19H35N4O5; (M+H+): 399.2607; Encontrado: 399.2599.
(1 R,2S,3r,4R,5S,6s)-6-[[1 -undecil-1 HA ,2,3-triazol-4- il]metilamino]ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol (1 [22])
Obtenido a partir de 8[22] con rendimiento cuantitativo por desbencilación con BCI3. 1HRMN (500MHz, CD3OD): 8,18 (s, 1 H) 4,59 (s, 2H) 4,45 (m, AB system, 2H) 3.61 (t, 2H, J=9.3Hz) 3.28 (m, 3H) 3.10 (t, 1 H, J=10.2Hz) 1.93 (m, 2H) 1.28 (m, 16H) 0.90 (t, 3H, J=6.8Hz). 13CRMN (100MHz, CD3OD): 152.43, 139.44, 76.54, 75.09, 70.59, 62.65, 51 .66, 41 .56, 33.01 , 31.33, 30.67, 30.65, 30.55, 30.41, 30.11, 27.46, 23.69, 14.41. HRMS: Calculado para C20H39N4O5 (M+H+): 415.2920; Encontrado: 415.2931.
(1 R,2S,3r,4R,5S,6s)-6-[[1 -(10-hidroxidecil)-1 HA ,2,3-triazol-4- il]metilamino]ciclohexano-1,2,3,4,5-pentaol (1 [13])
Obtenido a partir de 8[13] con rendimiento cuantitativo por desbencilación con BCI3.1HRMN (500MHz, CD3OD): 8.17 (s,1 H) 4.60 (s, 2H) 4.46 (m, AB system, 2H) 3.60 (t, 2H) 3.55 (t, 2H, J=6.4Hz) 3.27 (m, 3H) 3.10 (t, 1H, J=10.4Hz) 1.94 (m, 2H) 1.53 (m, 2H) 1.33 (m, 12H). HRMS: Calculado
Figure imgf000030_0001
(M+H+): 417.2713; Encontrado: 417.2718.
(1 R,2S,3r,4R,5S,6s)-6-[(1 -Butil-1 HA ,2,3-triazol -4- il)metilamino]ciclohexano-1,2,3,4,5-pentaol (1[17])
Obtenido a partir de 8[17] por desbencilación con BCI3. Rendimiento: 71%. 1HRMN (500MHz, CD3OD): 8.19 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.46 (t, 2H, J=7.1Hz), 3.59 (t, 2H, J=9.6Hz), 3.26 (m, 3H), 3.08 (t, 1H, J=10.7Hz), 1.90 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J=7.4Hz).
(1 ?,2S,3r,4?,5S,6s)-6-[(1-Octil-1H-1,2,3 riazol-4-il)metilamino]ciclohexano- 1,2,3,4,5-pentaol (1[19])
Obtenido a partir de 8[19], por desbencilación con BCI3. Rendimiento: 72%. 1HRMN (500MHz, CD3OD): 8.14 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.45 (t, 2H, J=7.0Hz), 3.58 (t, 2H, J=9.8Hz), 3.29 (m, 3H), 3.08 (t, 1H, J=10.7Hz), 1.90 (m, 2H), 1.30 (m, 10H), 0.90 (t, 3H, J=6.8Hz).
(1R,2S,3r,4R,5S,6s)-6-[(1-Nonil-1H-1,2,3-triazol-4- il)metilamino]ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol (1 [20])
Obtenido a partir de 8[20] por desbencilación con BCI3. Rendimiento: 91%. 1HRMN (500MHz, CD3OD): 8.17 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.46 (t, 2H, J=7.1Hz), 3.60 (t, 2H, J=9.7Hz), 3.31 (m, 3H), 3.10 (t, 1H, J=10.8Hz), 1.93 (m, 2H), 1.31 (m, 12H), 0.91 (t, 3H, J=6.9Hz).
(1 ?,2S,3r,4?,5S,6s)-6-[(1-Decil-1H-1,2,3-triazol-4-l)metilamino]ciclohexano- 1,2,3,4,5-pentaol (1[21]) ,2,3-triazol (1[21])
Obtenido a partir de 8[21] por desbencilación con BCI3. Rendimiento: 95%. 1 HRMN (500MHz, CD30D): 8.12 (s, 1 H), 4.57 (s, 2H), 4.44 (t, 2H, J=7.1 Hz), 3.57 (dd, 2H, J=9.3Hz, J=10.2Hz), 3.24 (m, 3H), 3.08 (t, 1 H, J=10.8Hz), 1 .92 (m, 2H), 1.24 (m, 14H), 0.90 (t, 3H, J=6.8Hz). (1 R,2S,3r,4R,5S,6s)-6-[(1 -Tetradecil-1 HA ,2,3-triazol-4- il)metilamino]ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol (1 [24])
Obtenido a partir de 8[24], por desbencilación con BCI3. Rendimiento: 95%. 1 HRMN (500MHz, CD3OD): 8.25 (s, 1 H), 4.62 (s, 2H), 4.47 (t, 2H, J=7.0Hz), 3.63 (dd, 2H, J=6.1 Hz, J=7.9Hz), 3.30 (m, 3H), 3.1 1 (t, 1 H, J=10.6Hz), 1.94 (m, 2H), 1 .22 (m, 22H), 0.91 (t, 3H, J=6.9Hz).
(1 R,2S,3r,4R,5S,6s)-6-[(1 -Propoxyhexil-1 HA ,2,3-triazol-4- il)metilamino]ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol (1 [11])
Obtenido a partir de 8[11] por desbencilación con BCI3. Rendimiento: 90%. 1 HRMN (500MHz, CD3OD): 8.21 (s, 1 H), 4.62 (s, 2H), 4.48 (t, 2H, J=7.1 Hz), 3.46 (m, 9H), 3.1 1 (t, 1 H, J=10.7Hz), 1.94 (m, 2H), 1 .47 (m, 8H), 0.93 (t, 3H, J=7.4Hz).
(1 R,2S,3r,4R,5S,6s)-6-[(1 -fenetil-1 HA ,2,3-triazol-4- il)metilamino]ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol (1 [2])
Obtenido a partir de 8[2], por desbencilación con BCI3. Rendimiento: 93%.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD): 7.96 (s, 1 H) 7.22 (m, 5H) 4.70 (t, 2H, J=7.1 Hz) 4.54 (s, 2H) 3.55 (dd, 1 H, J=8.6Hz, J=10.7Hz) 3.20 (m, 6H) 3.00 (t, 1 H, J=10.8Hz).
(1 ?,2S,3r,4 ?,5S,6s)-6-[2-(1 -Octil-1H-1 ,2,3-triazol-4-il)etilamino]ciclohexano- 1 ,2,3,4,5-pentaol (2[19])
Obtenido a partir de 9[19] por desbencilación mediante hidrogenación catalítica. Rendimiento: 85%.
1 HRMN (500 MHz, CD3OD): 8.20 (s, 1 H), 4.49 (t, 2H, J=6.6Hz), 3.65 (m, 4H), 3.24 (m, 5H), 3.13 (t, 1 H, J=10.5Hz), 1 .96 (m, 2H), 1 .24 (m, 10H), 0.92 (t, 3H, J=6.8Hz).
(1 R,2S,3r,4R,5S,6s)-6-[2-(1 -Nonil-1 HA ,2,3-triazol-4- il)etilamino]ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol (2[20]) Obtenido a partir de 9[20] por desbencilación mediante hidrogenación catalítica. Rendimiento: 99%.
1 HRMN (500 MHz, CD3OD): 8.28 (s, 1 H), 4.38 (s, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.23 (m, 5H), 3.00 (t,1 H, J=10.2Hz), 1 .82 (m, 2H), 1 .16 (m, 12H), 0.74 (t, 3H, J=6.6Hz).
(1 R,2S,3r,4R,5S,6s)-6-[2-(1 -Undecil-1 HA ,2,3-triazol-4- il)etilamino]ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol (2[22])
Obtenido a partir de 9[22] por desbencilación con BCI3. Rendimiento: 61 %. 1 HRMN (500 MHz, CD3OD): 7.99 (s, 1 H), ppm 4.42 (t, 2H, J=7.1 Hz), 3.63 (m, 4H), 3.23 (m, 5H), 3.10 (t, 1 H, J=10.7Hz), 1 .91 (m, 2H), 1.29 (m, 16H), 0.91 (t, 3H, J=6.9Hz).
(1 R,2S,3r,4R,5S,6s)-6-[3-(1 -Hexil-1 HA ,2,3-triazol-4- il)propilamino]ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol (3[18])
Obtenido a partir de 10[18] por desbencilación mediante hidrogenación catalítica. Rendimiento: 59%.
1 HRMN (500 MHz, CD3OD): 8.26 (s, 1 H), 4.45 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.47 (t, 2H, J=9.6Hz), 3.29 (m, 5H), 2.97 (t, 1 H, J=10.3Hz), 2.86 (m, 2H), 2.10 (d, 2H, J=3.5Hz), 1.90 (m, 2H), 1 .18 (m, 6H), 0.93 (t, 3H, J=6.5Hz).
(1 R,2S,3r,4R,5S,6s)-6-[3-(1 -Octil-1 HA ,2,3-triazol-4- il)propilamino]ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol (3[19])
Obtenido a partir de 10[19] por desbencilación con BCI3. Rendimiento: 44%. 1 HRMN (500 MHz, CD3OD): 8.08 (s, 1 H), 4.46 (t, 2H, J=7.1 Hz), 3.66 (m, 2H), 3.28 (m, 5H), 3.05 (t, 1 H, J=10.7Hz), 2.89 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1 .95 (dd, 2H, J=4.2Hz, J=8.3Hz), 1 .25 (m, 10H), 0.92 (t, 3H, J=6.8Hz).
(1R,2S,3r,4R,5S,6s)-6-[3-(1 -Decil-1H-1 ,2,3-triazol-4- il)propilamino]ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol (3[21])
Obtenido a partir de 10[21] por desbencilación con BCI3. Rendimiento: 55%.
1 HRMN (500 MHz, CD3OD): 7.76 (s, 1 H), 4.35 (m, 2H), 3.32 (m, 7H), 2.87 (t, 1 H, J=7.2Hz), 2.75 (m, 2H), 1 .91 (m, 4H), 1.24 (m, 14H), 0.90 (t, 3H, J=6.9Hz). B. Ensayos biológicos.
Las mezclas de crudo de reacción se ensayaron como inhibidores de la glucosilcerebrosidasa, como se describe en Egido-Gabas, M.; Canals, D.; Casas, J.; Llebaria, A. ¡Delgado, A., Aminocyclitols as Pharmacological Chaperones for Glucocerebrosidase, a Defective Enzyme in Gaucher Disease. ChemMedChem 2007, 2, 992-994 Se llevó a cabo también un experimento en blanco con los componentes de la reacción de cicloadición (CU2SO4 y ascorbato sódico) para descartar efectos inespecíficos. Los resultados en la Tabla 2 muestran el valor de IC50, que se usó como criterio para el screening preliminar. Los compuestos con valores de IC50 inferiores a 30 μΜ se sintetizaron independientemente como se describe más arriba. Su constante de inhibición (Ki) y la recuperación de la actividad de la glucocerebrosidasa después de la desnaturalización térmica se midieron también, como se muestra en la Tabla 3. Este ensayo se utiliza actualmente como un ensayo in vitro para la evaluación preliminar del potencial de nuevos compuestos como chaperonas farmacológicas.
Compuesto (*) IC50 (μΜ)
1 [17] 178.0
1 [19] 1 .05
1 [20] 0.22
1 [21 ] 0.09
1 [23] 0.03
1 [24] 0.09
1 [1 1 ] 13.94
1 [2] 10.83
2[19] 166.74
2[20] 44.67
2[22] 25.43
3[18] 256.80
3[19] 35.35
3[21 ] 3.46
1 [1 ] 0.10
1 [4] 2.54
1 [12] 466.0
1 [5] 10.32 1[16] 63.5
1[8] 1.00
1[14] 452.7
1[9] 35.98
1[15] 325.4
1[13] 2.19
1[10] 133.5
1[3] 66.5
1[6] 12.22
1[22] 0.06
1[25] 237
1[26] 3.41
1[27] 30.9
1[28] 17.3
1[29] 114
1[30] 10.0
1[31] 4.32
1[32] 181
1[33] 5.80
Tabla 2. Datos de inhibición (IC50) de los aminociclitoles seleccionados sobre glucocerebrosidasa. (*)
Compuesto (*) K¡ (μΜ) (a) Estabilización (b)
1[19] 1.84 1.03
1[20] 0.33 2.28
1[21] 0.09 2.92
1[23] 0.06 3.79 (c)
1[24] 0.08 2.42
1[11] 2.40 1.52
1[2] 16.70 (nd)
2[22] 20.21 2.59
3[21] 7.55 2.02
Tabla 3. Actividad relativa de los aminociclitoles seleccionados sobre la glucocerebrosidasa después de la desnaturalización térmica, (a) Inhibidor competitivo; (b) Actividad relativa de glucocerebrosidasadespués de la desnaturalización térmica (incubación a 48°C durante 20 min) en presencia de 100uM de aminociclitol. Se determinó la constante de inhibición (K¡) y la actividad relativa de glucocerebrosidasa después de 20 minutos de incubación a 48°C en presencia de los aminociclitoles. La recuperación de la actividad de la glucocerebrosidasa se midió en presencia de concentraciones crecientes de los aminociclitoles diana a diferentes tiempos de incubación bajo condiciones de desnaturalización térmica. Interesantemente, ninguno de los aminociclitoles mencionados arriba mostraron actividad significativa sobe la glucosil ceramida sintasa de homogeneizados de células A549 a una concentración de 250 uM, indicando esto una selectividad hacia la enzima hidrolítica.

Claims

REIVINDICACIONES
1 Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000036_0001
Fórmula (I)
donde
Ri se selecciona entre alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, hidroxilo o -A-R2-(A) q-R3-(A)r-
R4;
donde A se selecciona entre oxígeno o azufre, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente un grupo alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, alquileno sustituido o no sustituido o arilalquilo sustituido o no sustituido, q y r se seleccionan independientemente entre 0 ó 1 ;
m es un valor entre 1 y 10,
n es un valor entre 0 y 20,
o una sal, profármaco o solvato del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1 donde m es 1 , 2 ó 3.
3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde R1 es un arilo o heterociclo sustituido o sin sustituir que se selecciona entre fenilo, imidazolilo, benzimidazolilo, benzotiadiazolilo o benzotriazolilo.
4. Compuesto según la reivindicación 3 donde R1 se selecciona entre fenilo, imidazolilo, benzimidazolilo, benzotiadiazolilo o benzotriazolilo sustituidos en al menos una posición por un grupo que se selecciona entre alquilo C1 -C5 sustituido o no sustituido, benciloxi sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o halógeno.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que se selecciona entre:
■ 6-((1 -(3,5-bis(benciloxi)bencil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol.
■ 6-((1 -fenetil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5- pentaol.
■ 6-((1 -(3-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)bencil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol.
■ 6-((1 -(3-iodobencil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano- 1 ,2,3,4,5-pentaol.
■ 6-((1 -(3-(5-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)propil)-1 H- 1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol.
■ 6-((1 -((2-propil-1 H-imidazol-4-il)metil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)metilamino)ciclohexane-1 ,2,3,4,5-pentaol.
■ 6-((1 -((2-(4-(piperidin-1 -ilmetil)bencil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol.
■ 6-((1 -((2-((6-clorobenzo[c][1 ,2,5]tiadiazol-5-il)metil)-1 H-1 ,2,3- triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol.
■ 6-((1 -((2-((1 -metil-1 H-benzo[d][1 ,2,3]triazol-6-il)metil)-1 H-1 ,2,3- triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol.
■ 6-(2-(1 -(4-(piperidin-1 -ilmetil)bencil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)etilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol.
6. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 donde R1 es alquilo C1 -C5 sustituido o no sustituido.
7. Compuesto según la reivindicación 6 donde R1 es -CH3.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7 donde n es un valor entre 2 y 15.
9. Compuesto según la reivindicación 6 donde R1 es metilo sustituido por al menos un grupo fenilo
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 que se selecciona entre:
■ 6-((1 -butil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5- pentaol
■ 6-((1 -octil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5- pentaol
■ 6-((1 -nonil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5- pentaol
■ 6-((1 -decil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5- pentaol
■ 6-((1 -undecil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano- 1 ,2,3,4,5-pentaol
■ 6-((1 -dodecil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano- 1 ,2,3,4,5-pentaol
■ 6-((1 -tetradecil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano- 1 ,2,3,4,5-pentaol
■ 6-(2-(1 -octil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)etilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5- pentaol
■ 6-(2-(1 -nonil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)etilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5- pentaol
■ 6-(2-(1 -undecil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)etilamino)ciclohexano- 1 ,2,3,4,5-pentaol
■ 6-(3-(1 -hexil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)propilamino)ciclohexano- 1 ,2,3,4,5-pentaol
■ 6-(3-(1 -octil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)propilamino)ciclohexano- 1 ,2,3,4,5-pentaol
■ 6-(3-(1 -decil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)propilamino)ciclohexano- 1 ,2,3,4,5-pentaol
■ 6-((1 -(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol
1 1 . Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde A se selecciona entre O ó S, Ri es el grupo -A-R2-(A)q-R3-(A)r-R4, donde R2, R3 y R4 son independientemente un alquileno C1-C5 sustituido o no sustituido.
12. Compuesto según la reivindicación 1 1 donde A es oxígeno.
13. Compuesto según la reivindicación 1 1 donde A es azufre.
14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 1 a 13 donde R2, R3 V R4 se seleccionan independientemente entre un grupo (Ch jt, donde t tiene un valor entre 1 y 4, un alquilo d- C4 o bencilo.
15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 1 a 14 donde q es 0.
16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 1 a 14 donde q es 1 .
17. Compuesto según la reivindicación 16 donde r es 0.
18. Compuesto según la reivindicación 16 donde r es 1 .
19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 1 a 18 que se selecciona entre:
■ 6-((1 -(6-propoxihexil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano- 1 ,2,3,4,5-pentaol.
■ 6-((1 -(3-(3-metoxipropoxi)propil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol.
■ 6-((1 -(3-(3-(3-metoxipropoxi)propoxi)propil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol.
■ 6-((1 -(3-(3-tertbutoxi)propoxi)propil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol.
■ 6-((1 -(3-(metiltio)propil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol.
■ 6-((1 -(5-(benciloxi)pentil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol.
■ 6-((1 -(3-(3-butoxipropoxi)propil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol.
■ 6-(2-(1 -(5-(benciloxi)pentil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)etilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol.
20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde Ri es cicloalquilo C3-C10 sustituido o sin sustituir.
21 . Compuesto según la reivindicación 20 donde R1 es ciclohexilo.
22. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 20 ó 21 que se selecciona entre:
■ 6-((1 -(4-ciclohexilbutil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol
■ 6-((1 -(3-ciclohexilpropil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)metilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol
■ 6-(3-(1 -(3-ciclohexilpropil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il)propilamino)ciclohexano-1 ,2,3,4,5-pentaol
23. Compuesto según la reivindicación 20 donde R1 es adamantilo.
24. Compuesto según la reivindicación 23 donde m es 1 y n es 1 .
25. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 donde R1 es hidroxilo.
26. Compuesto según la reivindicación 25 que se selecciona entre:
■ 6-((1 -(10-hidroxidecil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano- 1 ,2,3,4,5-pentaol
■ 6-((1 -((2-(6-hidroxihexil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metilamino)ciclohexano-
1 ,2,3,4,5-pentaol
■ 6-(2-(1 -(6-hidroxihexil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)etilamino)ciclohexano- 1 ,2,3,4,5-pentaol
■ 6-(3-(1 -(6-hidroxihexil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)propilamino)ciclohexano- 1 ,2,3,4,5-pentaol
27. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde R1 es heterociclo C3-C8 sustituido o sin sustituir que contiene al menos un átomo de azufre o nitrógeno.
28. Compuesto según la reivindicación 27 donde Ri es 1 ,5-ditiocano, m es 1 y n es 0.
29. Compuesto según la reivindicación 27 donde Ri es 1 ,4-dimetilpiperazina, m es 1 y n es 1.
30. Procedimiento de obtención de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 que comprende una reacción de cicloadición de un compuesto de fórmul
Figure imgf000041_0001
Fórmula (II) compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000041_0002
Fórmula (III)
en presencia de un catalizador de cobre,
donde Ri, m y n se definen según la reivindicación 1.
31 . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 junto con un vehículo farmacéutico.
32. Composición según la reivindicación 31 que además comprende otro principio activo.
33. Uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 para la fabricación de un medicamento.
34. Uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad caracterizada por la acumulación lisosomal de esfingolípidos.
35. Uso según la reivindicación 34 donde la enfermedad se selecciona entre enfermedad de Gaucher, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de
Sandhoff, enfermedad de Fabry, enfermedad de Niemann-Pick, leucodistrofia metacromática y enfermedad de Krabbe.
36. Uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 como reactivo en ensayos biológicos.
37. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 para su uso como medicamento.
38. Método de tratamiento de una enfermedad que comprende la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29.
39. Método según la reivindicación 38 donde la enfermedad se selecciona entre enfermedad de Gaucher, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Fabry, enfermedad de Niemann-Pick, leucodistrofia metacromática y enfermedad de Krabbe.
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