JP4335171B2 - 新規なピロリジン及びチアゾリジン化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規なピロリジン及びチアゾリジン化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 Download PDF

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Description

本発明は、新規なピロリジン及びチアゾリジン化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物及びジペプチジルペプチダーゼIV（ＤＰＰ IV）の阻害剤としてのそれらの使用に関する。
ジペプチジルペプチダーゼIVは、多数のヒト組織中に存在しそして多数の病理に関与する膜セリンプロテアーゼである。
特に、ＤＰＰ IVは、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）の不活性化に関与することが示された。ＧＬＰ１は、膵臓におけるインスリンの分泌の重要な刺激物質であり、血液中のグルコースのレベルに対する直接の有利な効果を有する。したがって、ＤＰＰ IVの阻害はグルコース不耐性（glucose intorelance）及び高血糖に関連した疾患、例えば、非インスリン依存性糖尿病（II型糖尿病）又は肥満の処置において極めて有望なアプローチを与える。
ＤＰＰ IV阻害剤は、特に、Patent Application EP0490379、雑誌Adv.Exp.Med.Biol.1997,421,157-160のアミド化合物、Patent Application DE19826972のカルバメート化合物、Patent Application EP 1258476のα−アミノ酸化合物及びPatent Application EP 1245568のスルホン化合物は既に記載されている。
本発明の化合物は、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害性を有しており、それによりグルコース不耐性及び高血糖と関連した疾患の処置に特に有用である。
更に詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0004335171
（式中、
◆ Ｘ１は、ＣＲ４ａＲ４ｂ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ１及びＮＲ５から選ばれる原子又は基を表し、ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、同一であるか又は相異なっていてもよく、各々は水素原子又は線状若しくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
あるいは、Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらを有する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基を形成し、
ｑ１は０、１又は２を表し、そして
Ｒ５は、水素原子を表すか、又は場合によりヒドロキシ基で置換されている線状若しくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
◆ ｍ１は、０又は１〜４の整数を表し、
◆ ｍ２は、１〜４の整数を表し、
◆ ｎ１及びｎ２は、同一であるか又は相異なっていてもよく、各々は１〜３の整数を表し、
◆ Ｒ１は、水素原子を表すか、又は、カルボキシ、線状若しくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、場合により１個若しくは２個の線状若しくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基により置換されているカルバモイル、及びヒドロキシ基、又は場合により１個若しくは２個の線状若しくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されているアミノ基によって場合により置換されている線状若しくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、から選ばれる基を表し、
◆ Ｒ２は、水素原子又は線状若しくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
◆ Ａｋは、場合により１個以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子により置換されている線状若しくは分岐状Ｃ１〜Ｃ４アルキレン鎖を表し、
◆ ｐは０、１又は２を表し、
◆ Ｒ３は、水素原子又はシアノ基を表し、
◆ Ｘ２及びＸ３は、同一であるか又は相異なっていてもよく、各々は、Ｓ（Ｏ）ｑ２基（ここでｑ２は０、１若しくは２を表す）又はＣＲ６ａＲ６ｂ基（ここで、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、同一であるか又は相異なっていてもよく、各々は水素原子若しくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子を表すか、又はＲ６ａは水素原子を表しそしてＲ６ｂはヒドロキシ基を表す）を表す）
で示される化合物、異性体が存在する場合には、それらの異性体、及び薬学的に許容されうる酸とのそれらの付加塩に関する。
薬学的に許容されうる酸の中でも、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シュウ酸を挙げることができるが、なんら限定することを意味しない。
Ｘ１は、好ましくは、酸素原子又は−ＣＨ２−基を表す。
ｍ１及びｍ２は、好ましくは、各々１又は２を表す。
ｎ１及びｎ２は、好ましくは、各々１又は２を表し、そして好ましくは同一である。
Figure 0004335171
は、好ましくは、
Figure 0004335171
から選ばれる基を表す。
Ｒ２は、好ましくは、水素原子を表す。
Ａｋは、好ましくは、−ＣＨ２−基を表す。
ｐは、好ましくは、１を表す。
Ｒ３は、好ましくは、シアノ基を表す。その場合に、それを有する炭素の立体配置は好ましくは、Ｘ２及びＸ３がＣＲ６ａＲ６ｂ基を表す場合には（Ｓ）であり、そしてＸ２又はＸ３がＳ（Ｏ）ｑ２基を表す場合には（Ｒ）である。
Ｘ２及びＸ３は、好ましくは、各々ＣＲ６ａＲ６ｂ基を表す。
式（Ｉ）の好ましい化合物は：
−（２Ｓ）−１−（｛［９−（ヒドロキシメチル）−３−オキサスピロ［５．５］ウンデク−９−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩；
−（２Ｓ）−１−（｛［３−（ヒドロキシメチル）スピロ［５．５］ウンデク−３−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩；
−（２Ｓ）−１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）スピロ［３．４］オクト−２−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩；
−（４Ｒ）−３−［（スピロ［５．５］ウンデク−３−イルアミノ）アセチル］−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩；
−２−（｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジニル］−２−オキソエチル｝アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキサミド及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩；
−（２Ｓ）−１−（｛［（２−（２−（ヒドロキシメチル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナ−２−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩；
−（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（｛［９−（ヒドロキシメチル）−３−オキサスピロ［５．５］ウンデク−９−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル、その（２Ｓ，４Ｒ）異性体、その（２Ｒ，４Ｒ）異性体及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩；
−（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（｛［９−（ヒドロキシメチル）−３−オキサスピロ［５．５］ウンデク−９−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩；並びに
−（４Ｒ）−３−（｛［９−（ヒドロキシメチル）−３−オキサスピロ［５．５］ウンデク−９−イル］アミノ｝アセチル］−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩
である。
本発明は、式（II）：
Figure 0004335171
（式中、Ｘ１、ｍ１、ｍ２、ｎ１及びｎ２は、式（Ｉ）で定義ししとおりである）
で示される化合物から出発して式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
式（II）の化合物を式（III）：
Figure 0004335171
（式中、Ｘ１、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２及びＲ１は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）
で示される化合物に転換し、
これを式（IV）：
Figure 0004335171
（式中、Ａｋ、ｐ、Ｒ３、Ｘ２及びＸ３は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、そしてＹ１は離脱基を表す）
で示される化合物と反応させて、Ｒ２が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ）：
Figure 0004335171
（式中、Ｘ１、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、Ｒ１、Ａｋ、ｐ、Ｒ３、Ｘ２及びＸ３は、式（Ｉ）で定義したとおりである）
で示される化合物を得、Ｒ２が水素原子以外である式（Ｉ）の化合物を得ることが所望される場合には、式（Ｉａ）の化合物を、式（Ｖ）：
Ｙ２−Ｒ′２ （Ｖ）
（式中、Ｙ２は離脱基を表し、そしてＲ′２は線状若しくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表す）
で示される化合物と反応させて、Ｒ２が線状若しくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表す式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉｂ）：
Figure 0004335171
（式中、Ｘ１、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、Ｒ１、Ａｋ、ｐ、Ｒ３、Ｘ２及びＸ３は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、そしてＲ′２は前記したとおりである）
の化合物を得、
式（Ｉ）の化合物の全体を構成する式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の該化合物を、慣用の精製技術に従って精製し、場合により慣用の分離技術に従ってそれらの光学異性体に分離し、そして所望ならば、薬学的に許容されうる酸との付加塩に転換する、ことを含む方法にも関する。
式（IV）の化合物は、J.Med.Chem.2002,Vol.45(12),2362-2365に記載の方法に従って製造することができる。
Ｒ１が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物を得ることが望まれる場合には、式（II）の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、式（VI）：
Figure 0004335171
（式中、Ｘ１、ｍ１、ｍ２、ｎ１及びｎ２は、式（Ｉ）で定義したとおりである）
で示される化合物を得、次いでこれを水素化して、Ｒ１が水素原子を表す式（III）の化合物の特定の場合である、式（IIIａ）、
Figure 0004335171
（式中、Ｘ１、ｍ１、ｍ２、ｎ１及びｎ２は、式（Ｉ）で定義したとおりである）
で示される化合物とする。
Ｒ１がヒドロキシメチル、カルボキシ又はアルコキシカルボニル基を表す式（Ｉ）の化合物を得ることが望まれる場合には、式（II）の化合物を炭酸アンモニウム及びシアン化カリウムと反応させて、式（VII）：
Figure 0004335171
（式中、Ｘ１、ｍ１、ｍ２、ｎ１及びｎ２は、式（Ｉ）で定義したとおりである）
で示される化合物を得、これを硫酸バリウムと共に加熱して、Ｒ１がカルボキシ基を表す式（III）の化合物の特定の場合である、式（IIIｂ）：
Figure 0004335171
（式中、Ｘ１、ｍ１、ｍ２、ｎ１及びｎ２は、式（Ｉ）で定義したとおりである）
で示される化合物を得、これをエステル化して、Ｒ１がアルコキシカルボニル基を表す式（III）の化合物の特定の場合である、式（IIIｃ）：
Figure 0004335171
（式中、Ｘ１、ｍ１、ｍ２、ｎ１及びｎ２は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、そしてＲ７は線状若しくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表す）
で示される化合物とし、それを還元して、Ｒ１がヒドロキシメチル基を表す式（III）の化合物の特定の場合である、式（IIIｄ）：
Figure 0004335171
（式中、Ｘ１、ｍ１、ｍ２、ｎ１及びｎ２は、式（Ｉ）で定義したとおりである）
で示される化合物を得る。
Ｒ１が１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基を表す式（Ｉ）の化合物を得ることが望まれる場合には、式（IIIｃ）の化合物を、アミン官能基を保護した後、ヨウ化メチルマグネシウムと反応させて、アミン官能基を脱保護した後、Ｒ１が１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基を表す式（III）の化合物の特定の場合である、式（IIIｅ）：
Figure 0004335171
（式中、Ｘ１、ｍ１、ｍ２、ｎ１及びｎ２は、式（Ｉ）で定義したとおりである）
で示される化合物を得る。
Ｒ１がカルバモイル基を表す式（Ｉ）の化合物を得ることが望まれる場合には、式（IIIｂ）の化合物を、アミン官能基を保護した後、カップリング剤の存在下にアンモニアと反応させて、アミン官能基を脱保護した後、Ｒ１がカルバモイル基を表す式（III）の化合物の特定の場合である、式（IIIｆ）：
Figure 0004335171
（式中、Ｘ１、ｍ１、ｍ２、ｎ１及びｎ２は、式（Ｉ）で定義したとおりである）
で示される化合物を得る。
式（II）の化合物は、式（VIII）：
Figure 0004335171
（式中、Ｘ１、ｍ１、ｍ２、ｎ１及びｎ２は前記したとおりであり、そしてｎ′１は０、１又は２を表す）
で示される化合物から出発して、該化合物を塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下に置いて、式（IX）：
Figure 0004335171
（式中、Ｘ１、ｍ１、ｍ２、ｎ′１及びｎ２は、前記したとおりである）
で示される化合物を得、それを水酸化カリウムと反応させて、式（II）の化合物を生成させることにより得ることができる。
ｎ１及びｎ２が同一でありそして各々１を表す式（II）の化合物の特定の場合である、式（IIａ）の化合物は、式（Ｘ）：
Figure 0004335171
（式中、Ｘ１、ｍ１及びｍ２は、式（Ｉ）で定義したとおりである）
で示される化合物から出発して、それをトリクロロ酢酸クロリド及び亜鉛と反応させて、式（XI）：
Figure 0004335171
（式中、Ｘ１、ｍ１及びｍ２は、式（Ｉ）で定義したとおりである）
で示される化合物を得、それを還元して、式（IIａ）：
Figure 0004335171
（式中、Ｘ１、ｍ１及びｍ２は、式（Ｉ）で定義したとおりである）
で示される化合物を生成させることにより得ることもできる。
ｎ１及びｎ２が同一でありそして各々２を表す式（II）の化合物の特定の場合である、式（IIｂ）の化合物は、式（XII）：
Figure 0004335171
（式中、Ｘ１、ｍ１及びｍ２は、式（Ｉ）で定義したとおりである）
で示される化合物から出発して、それをメチルビニルケトンと反応させて、式（XIII）：
Figure 0004335171
（式中、Ｘ１、ｍ１及びｍ２は、式（Ｉ）で定義したとおりである）
で示される化合物を得、それを接触水素化して、式（IIｂ）：
Figure 0004335171
（式中、Ｘ１、ｍ１及びｍ２は、式（Ｉ）で定義したとおりである）
で示される化合物を生成させることにより得ることもできる。
本発明の化合物は、それらが新規であるという事実に加えて、価値ある薬理学的性質を有する。それらは、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害性を有し、それによりグルコース不耐性及び高血糖に関連した疾患、例えば、II型糖尿病又は肥満の処置において有用である。
本発明は、活性成分として式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を１種以上の適当な不活性無毒性賦形剤（excipients）と共に含む医薬組成物にも及ぶ。本発明による医薬組成物の中でも、更に詳細には、経口投与、非経口投与（静脈内、筋肉内若しくは皮下）または鼻投与（nasal administration）に適当な医薬組成物、錠剤若しくは糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、注射剤、飲料懸濁剤（drinkable suspensions）を挙げることができる。
有用な投与量は、疾患の性質及び重篤さ（severity）、投与経路及び患者の年齢及び体重及び関連した処置に従って適応させることができる。投与量は１回以上の投与において、２４時間当たり０．５mg〜２ｇの範囲にある。
下記する実施例は本発明を説明する。
使用した出発物質は、既知の生成物又は既知の方法に従って製造された生成物である。
実施例に記載の化合物の構造は慣用の分光法（赤外、ＮＭＲ、質量分析法）に従って決定された。
（２ＲＳ）立体配置を有する化合物は立体配置（２Ｒ）及び（２Ｓ）の化合物のラセミ混合物（racemic mixture）であると理解される。
実施例１：（２Ｓ）−１−（｛［９−（ヒドロキシメチル）−３−オキサスピロ［５．５］ウンデク−９−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル：
段階Ａ：３−オキサスピロ［５．５］ウンデク−７−エン−９−オン
硫酸０．５mlを、ベンゼン５００ml中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサルデヒド３１７mmol及びメチルビニルケトン３１７mmolに加えた。次いで反応混合物を３時間還流し、ディーンシュターク装置を使用して水を除去し、次いで更なるメチルビニルケトン３１７mmolを加えそして還流を３時間続けた。次いで混合物を洗浄し、乾燥し、次いで濃縮しそして得られた残留物を蒸留して予期された生成物を得た。
段階Ｂ：３−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−オン
上記段階で得られた化合物１４７．４mmolを、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃの存在下に酢酸エチル１００ml中で周囲の温度及び４．６バールで１５時間水素化した。
次いで触媒をろ別しそして酢酸エチルですすぎ、そして濃縮を行って、予期された生成物を得た。
段階Ｃ：１１−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．２．５．２］ペンタデカン−２，４−ジオン
水性６０％エタノール１６５ml及び炭酸アンモニウム４８０mmolを上記段階で得られた化合物３００mmolに加えた。次いで反応混合物を５５℃に加熱し、次いで水４０ml中のシアン化カリウム５．３ｇを５分間かけて加え、そして混合物を５５℃で２時間攪拌した。次いでエタノールを蒸発させ、次いで混合物をろ過し、ケークを水ですすぎそしてアセトンですすぎ、次いで乾燥して、予期された生成物をフレーク状白色固体の形態で得た。
段階Ｄ：９−アミノ−３−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸塩酸塩
１リットルのオートクレーブにおいて、硫酸バリウム１７７．８mmolを水３３５ml中の上記段階で得られた化合物８８．９mmolに加えた。次いで混合物を１６０℃で一夜加熱し、次いで氷浴中で冷却した。形成された炭酸バリウムをろ別しそして水ですすぎ、そして二酸化炭素を水性相中へと泡立てた。次いで水性相を再びろ過し、次いでろ液を濃縮乾固して粉末の形態の予期された生成物を得た。
段階Ｅ：メチル９−アミノ−３−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシレート塩酸塩
メタノール１００mlを上記段階で得られた化合物の６１．３mmolに加えた。得られる懸濁液を５℃に冷却し、次いで塩化チオニル１８４mmolを滴下により加えた。次いで反応混合物を２０℃で１時間攪拌し、次いで還流下で２時間攪拌し、次いで蒸発乾固した後、粉末の形態の予期された生成物を得た。
段階Ｆ：（９−アミノ−３−オキサスピロ［５．５］ウンデク−９−イル）メタノール
水素化リチウムアルミニウム６．８ｇ及び次いでテトラヒドロフラン７５ml中に溶解している塩基の形態の上記段階で得られた化合物５９．７mmolをテトラヒドロフラン５０mlに０℃で加えた。次いで反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで２０℃で一夜攪拌した。
次いでそれを５℃に冷却し、次いで水６．８ml、１５％水酸化ナトリウム溶液６．８ml及び水３×６．８mlを加えた。混合物を２０分間激しく攪拌し、次いでセライト上でろ過した。沈殿をエーテルですすぎ、ろ液を乾燥し、次いで蒸発して固体の形態の予期された生成物を得た。
段階Ｇ：（２Ｓ）−１−（｛［９−（ヒドロキシメチル）−３−オキサスピロ［５．５］ウンデク−９−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル
ジクロロメタン９０ml、（２Ｓ）−１−（クロルアセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル６mmol、次いで炭酸カリウム２４mmolを上記段階で得られた化合物１２mmolに加えた。２０℃で６日間攪拌した後、生成し沈殿をろ別し、ジクロロメタンですすぎ、ろ液を濃縮乾固した。得られる残留物をシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール９７／３）により精製して黄色油の形態の予期された生成物を得、これを低温において（in the cold）凝固させて白色粉末を得た。
Figure 0004335171
実施例２：（２Ｓ）−１−［（スピロ［５．５］ウンデク−３−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩：
段階Ａ：スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン
段階Ａにおいてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサルデヒドをシクロヘキサンカルボキサルデヒドで置き換えて、実施例１の段階Ａ及びＢに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
段階Ｂ：スピロ［５．５］ウンデカン−３−オンオキシム
ピリジン７０ml及びヒドロキシルアミン塩酸塩３．４５ｇをジオキサンに溶解している上記段階で得られた化合物３９mmolに加えた。次いで反応混合物を還流下で一夜加熱し、次いで濃縮乾固して油を得、これを結晶化させそしてこれを水で洗浄して、ろ過及び乾燥した後、粉末の形態の予期された生成物を得た。
段階Ｃ：スピロ［５．５］ウンデク−３−イルアミン
濃水酸化アンモニウム３ml及び触媒量のラネーニッケルを、ジオキサンに溶解している上記段階で得られた化合物１５．８mmolに加えた。次いで反応混合物を周囲の温度及び圧力下で一夜水素化した。次いで触媒をろ別し、すすぎ、この溶液を濃縮して油の形態の予期された生成物を得た。
段階Ｄ：（２Ｓ）−１−［（スピロ［５．５］ウンデク−３−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリル
上記段階で得た化合物及び（２Ｓ）−１−（クロルアセチル）−２−ピロリジンカルボニトリルから出発して、実施例１の段階Ｇに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
段階Ｅ：（２Ｓ）−１−［（スピロ［５．５］ウンデク−３−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
上記段階で得られた化合物を、塩酸を使用して塩に転換することにより、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例３：（２Ｓ）−１−［（スピロ［４．５］デク−８−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩：
段階Ａにおいてシクロヘキサンカルボキサルデヒドをシクロペンタンカルボキサルデヒドで置き換えて、実施例２の方法に従って、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例４：Ｎ−［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］スピロ［５．５］ウンデク−３−イルアミン塩酸塩：
段階Ｄにおいて（２Ｓ）−１−（クロルアセチル）−２−ピロリジンカルボニトリルを１−（クロロアセチル）−ピロリジンで置き換えて、実施例２の方法に従って、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例５：（２Ｓ）−１−（｛［３−（ヒドロキシメチル）スピロ［５．５］ウンデク−３−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル：
段階Ａにおいてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサルデヒドをシクロヘキサンカルボキサルデヒドで置き変えて、実施例１の方法に従って、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例６：（２Ｓ）−１−［（スピロ［５．７］トリデク−３−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩：
段階Ａにおいてシクロヘキサンカルボキサルデヒドをシクロオクタンカルボキサルデヒドで置き換えて、実施例２の方法に従って、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例７：（２Ｓ）−１−［（３−オキサスピロ［５．５］ウンデク−９−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩：
実施例１の段階Ｂで得られた化合物から出発して、実施例２の段階Ｂ〜Ｅに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例８：（２Ｓ）−１−［（ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデク−３−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリル：
段階Ａにおいてシクロヘキサンカルボキサルデヒドをスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキサルデヒドで置き換えて、実施例２の段階Ａ〜Ｄに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例９：（２Ｓ）−１−［（スピロ［３．３］ヘプト−２−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩：
段階Ａ：１．１−ジクロロスピロ［３．３］ヘプタン−２−オン
エーテルに溶解しているメチレンシクロブタン５ｇに、粉末状亜鉛６．２５ｇを加え、次いでエーテル１７０mlに溶解しているトリクロロ酢酸クロリド１１mlを加えた。この溶液を２０℃の温度に維持しながら３時間音波処理に付し、次いで黒色溶液をホワットマンフィルターを通してろ過した。ろ液を洗浄し、乾燥し、ろ過してそして濃縮して、褐色油の形態の予期された生成物を得た。
段階Ｂ：スピロ［３．３］ヘプタン−２−オン
氷酢酸４２０mlに、上記段階で得られた化合物２８ｇを加え、次いで水６２０mlを加えた。反応混合物を、冷水浴を使用して冷却し、次いで粉末状亜鉛２８．１ｇを加えた。２０分間攪拌した後、浴を除去し、そして反応混合物を２０℃で一夜攪拌した。
溶液をろ過し、ペンタンで抽出しそして蒸発させた。残留物をペンタン中に取り込み、そして溶液を洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮して、透明な黄色液体の形態の予期された生成物を得た。
段階Ｃ：（２Ｓ）−１−［（スピロ［３．３］ヘプト−２−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリル
上記段階で得られた化合物から出発して、実施例２の段階Ｂ〜Ｄに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
段階Ｄ：（２Ｓ）−１−［（スピロ［３．３］ヘプト−２−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
上記段階で得られた化合物を、塩酸を使用して塩に転換することにより、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例１０：（２Ｓ）−１−［（スピロ［５．９］ペンタデク−３−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリル：
段階Ａにおいてシクロヘキサンカルボキサルデヒドをシクロデカンカルボキサルデヒドで置き換えて、実施例２の段階Ａ〜Ｄに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例１１：（２Ｓ）−１−［（スピロ［３．５］ノナ−７−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩：
段階Ａ：エチル７−オキソスピロ［３．５］ノナン−６−カルボキシレート
テトラヒドロフランに溶解している３−［１−（エトキシカルボニルエチル）シクロブチル］プロピオン酸エチルエステル２０．６mmolを、テトラヒドロフラン１５ml中に懸濁している９５％水素化ナトリウム２２．７mmolに０℃で加えた。反応混合物を４時間還流し、次いで酢酸４９mlを加えた。テトラヒドロフランを蒸発させ、得られる残留物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を洗浄し、ろ過し、乾燥し、蒸発させて油を得、これをシリカでのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル９５／５）に付して、予期された生成物を得た。
段階Ｂ：スピロ［３．５］ノナン−７−オン
水１００ml中の水酸化カリウム１１．１ｇを、ジオキサンに溶解している上記段階で得られた化合物３９．７mmolに加えた。反応混合物を一夜還流し、次いで周囲の温度に戻した後、エーテルで抽出した。一緒にした有機相を洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて、揮発性油の形態の予期された生成物を得た。
段階Ｃ：（２Ｓ）−１−［（スピロ［３．５］ノナ−７−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
上記段階で得られた化合物から出発して、実施例２の段階Ｂ〜Ｅに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例１２：（２Ｓ）−１−［（スピロ［３．５］ノナ−２−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリルトリフルオロ酢酸塩：
段階Ａ：（２Ｓ）−１−［（スピロ［３．５］ノナ−２−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリル
段階Ａにおいてメチレンシクロブタンをメチレンシクロヘキサンで置き換えて、実施例９の段階Ａ〜Ｃに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
段階Ｂ：（２Ｓ）−１−［（スピロ［３．５］ノナ−２−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
トリフルオロ酢酸を使用して、上記段階で得られた化合物を塩に転換することにより、予期された生成物を得た。
質量分光法：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６
実施例１３：（２Ｓ）−１−［（スピロ［５．６］ドデク−３−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリル：
段階Ａにおいて、シクロヘキサンカルボキサルデヒドをシクロヘプタンカルボキサルデヒドで置き換えて、実施例２の段階Ａ〜Ｄに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例１４：（２Ｓ）−１−［（スピロ［３．４］オクト−２−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩：
段階Ａ：スピロ［３．４］オクタン−２−オン
段階Ａにおいて、メチレンシクロブタンをメチレンシクロペンタンで置き換えて、実施例９の段階Ａ及びＢに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
段階Ｂ：（２Ｓ）−１−［（スピロ［３．４］オクト−２−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
上記段階で得られた化合物から出発して、実施例２の段階Ｂ〜Ｅに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例１５：（２Ｓ）−１−｛［（３，３−ジオキソ−３−チアスピロ［５．５］ウンデク−９−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリル：
段階Ａにおいてシクロヘキサンカルボキサルデヒドをテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサルデヒド１，１−ジオキシドで置き換えて、実施例２の段階Ａ〜Ｄに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例１６：（２Ｓ）−１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）スピロ［３．３］ヘプト−２−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩：
段階Ａ：（２Ｓ）−１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）スピロ［３．３］ヘプト−２−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル
段階Ｃにおける３−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−オンを実施例９の段階Ｂで得られた化合物で置き換えて、実施例１の段階Ｃ〜Ｇに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
段階Ｂ：（２Ｓ）−１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）スピロ［３．３］ヘプト−２−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩：
塩酸を使用して、上記段階で得られた化合物を塩に転換することにより、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例１７：（２Ｓ）−１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）スピロ［３．４］オクト−２−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
段階Ａ：（２Ｓ）−１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）スピロ［３．４］オクト−２−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル
段階Ｃにおける３−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−オンを、実施例１４の段階Ａで得られた化合物で置き換えて、実施例１の段階Ｃ〜Ｇに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
段階Ｂ：（２Ｓ）−１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）スピロ［３．４］オクト−２−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
塩酸を使用して、上記段階で得られた化合物を塩に転換することにより、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例１８：（４Ｒ）−３−［（スピロ［５．５］ウンデク−３−イル−アミノ）アセチル］−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩：
段階Ａ：（４Ｒ）−３−［（スピロ［５．５］ウンデク−３−イル−アミノ）アセチル］−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル
実施例２の段階Ｃで得られた化合物及び（４Ｒ）−３−（クロロアセチル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリルから出発して、実施例１の段階Ｇに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
段階Ｂ：（４Ｒ）−３−［（スピロ［５．５］ウンデク−３−イル−アミノ）アセチル］−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
トリフルオロ酢酸を使用して、上記段階で得られた化合物を塩に転換することにより、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例１９：２−（｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジニル］−２−オキソエチル｝アミノ）スピロ［３．３］−ヘプタン−２−カルボキサミド：
段階Ａ：２−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸
実施例９の段階Ｂで得られた化合物から出発して、実施例１の段階Ｃ及びＤに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
段階Ｂ：２−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸
水酸化ナトリウム溶液１１mlに溶解している上記段階で得られた化合物４．３５ｇに、ジオキサン４０mlを加え、次いで０℃でジオキサン中のジ（tert−ブチル）ジカーボネート６．７１ｇを加えた。２０℃で一夜の後、ジオキサンを蒸発させそして得られた残留物を水に取った。エーテルによる抽出を行い、次いで水性相を１０％クエン酸水溶液を使用して、ｐＨ３に酸性化した。水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮乾固して、白色ペーストの形態の予期された生成物を得た。
段階Ｃ：２−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキサミド
テトラヒドロフランに溶解している上記段階で得られた化合物１．８ｇに、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド８１１mg及びジシクロヘキシルカルボジイミド１．４５ｇを加えた。２０℃で一夜の後、反応混合物をろ過し、そしてガス状アンモニアをろ液中に泡立たせた。２０℃で一夜の後、反応混合物を再びろ過し、そして濃縮乾固して、白色粉末の形態の予期された生成物を得た。
段階Ｄ：２−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキサミド塩酸塩
上記段階で得られた化合物１．８４ｇを酢酸エチルに溶解し、次いでガス状ＨＣｌを０℃で１０分間通して泡立たせた。沈殿が生じた。０℃で３０分後、沈殿をろ別しそして酢酸エチルですすぎ、次いで乾燥して白色粉末の形態の予期された生成物を得た。
段階Ｅ：２−（｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジニル］−２−オキソエチル｝アミノ］スピロ［３．３］−ヘプタン−２−カルボキサミド
上記段階で得られた化合物及び（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）−２−ピロリジンカルボニトリルから出発して、実施例１の段階Ｇに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例２０：（２Ｓ）−１−［（３−アザスピロ［５．５］ウンデク−３−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリルビス（トリフルオロ酢酸塩）：
段階Ａ：３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−オン
段階Ａにおいてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサルデヒドをベンジル４−ホルミル−１−ピペリジンカルボキシレートで置き換えて、実施例１の段階Ａ及びＢに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
段階Ｂ：tert−ブチル９−オキソ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート：
実施例１９の段階Ｂに記載の方法に従って、上記段階で得られた化合物をジ−tert−ブチルジカーボネートと反応させるにより、予期された生成物を得た。
段階Ｃ：tert−ブチル９−（｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジニル］−２−オキソエチル｝アミノ）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート
上記段階で得られた化合物から出発して、実施例２の段階Ｂ〜Ｄに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
段階Ｄ：（２Ｓ）−１−［（３−アザスピロ［５．５］ウンデク−９−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリルビス（トリフルオロ酢酸塩）
上記段階で得られた化合物をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸３０当量と０〜５℃で１時間反応させることにより、予期された生成物を得た。混合物を濃縮乾固した。化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
質量分光法：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５
実施例２１：（２Ｓ）−１−（｛［３−（ヒドロキシメチル）−９．９−ジメチルスピロ［５．５］ウンデク−３−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル：
段階Ａにおいてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサルデヒドを４，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキサルデヒドで置き換えて、実施例１の方法に従って、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例２２：（２Ｓ）−１−（｛［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）スピロ［３．３］ヘプト−２−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩：
段階Ａ：メチル２−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
実施例１９の段階Ａで得られた化合物から出発して、実施例１の段階Ｅに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
段階Ｂ：メチル２−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート
ジクロロメタンに溶解している上記段階で得られた化合物８．５ｇに、トリエチルアミン５．８mlを加え、次いで０℃でジクロロメタン中のジ（tert−ブチル）ジカーボネート９．０２ｇを加えた。２０℃で一夜攪拌した後、反応混合物を水性１０％クエン酸水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した。有機相を、乾燥し、ろ過し、濃縮して、橙色油の形態の予期された生成物を得た。
段階Ｃ：２−（２−tert−ブチルオキシカルボニルアミノスピロ［３．３］ヘプト−２−イル）−２−プロパノール
エーテル５０mlに、エーテル中のヨウ化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液４２mlを加え、次いでエーテルに溶解している上記段階で得られた化合物５ｇを０℃で滴下により加える。０℃で１時間攪拌した後、塩化アンモニウムを加え、次いで反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。水性相を酢酸エチルで抽出し、次いで一緒にした有機相を洗浄し、乾燥しそして濃縮乾固して、油の形態の予期された生成物を得、これを結晶化させた。
段階Ｄ：２−（２−アミノスピロ［３．３］ヘプト−２−イル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート
ジクロロメタンに溶解している上記段階で得られた化合物４．８ｇに、トリフルオロ酢酸４０mlを０℃で加えた。０℃で３０分間攪拌した後、反応混合物を蒸発乾固しそして残留物をトルエンで数回取り、次いでトルエンを蒸発させて、無色油の形態の予期された生成物を得た。
段階Ｅ：（２Ｓ）−１−（｛［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）スピロ［３．３］ヘプト−２−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル
上記段階で得られた化合物及び（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）−２−ピロリジンカルボニトリルから出発して、実施例１の段階Ｇに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
段階Ｆ：（２Ｓ）−１−（｛［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）スピロ［３．３］ヘプト−２−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
上記段階で得られた化合物を、塩酸を使用して塩に転換することにより、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例２３：（２Ｓ）−１−［（３−チアスピロ［５．５］ウンデク−９−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩：
段階Ａ：３−チアスピロ［５．５］ウンデカン−９−オンオキシム３，３−ジオキシド
段階Ａにおいてシクロヘキサンカルボキサルデヒドをテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサルデヒド１，１−ジオキシドで置き換えて、実施例２の段階Ａ及びＢに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
段階Ｂ：３−チアスピロ［５．５］ウンデカン−９−アミン
上記段階で得られた化合物４ｇを、テトラヒドロフラン２００mlに懸濁している水素化リチウムアルミニウム７．９ｇに少しずつ加えた。次いで反応混合物を１２時間還流し、次いで水８ml、１５％水酸化ナトリウム溶液８ml及び水１６mlを添加することにより加水分解した。
次いで得られた塩をろ別し、次いでろ液を濃縮乾固して標題の生成物を得た。
段階Ｃ：（２Ｓ）−１−［（３−チアスピロ［５．５］ウンデク−９−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリル
上記段階で得られた化合物及び（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）−２−ピロリジンカルボニトリルから出発して、実施例１の段階Ｇに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
段階Ｄ：（２Ｓ）−１−［（３−チアスピロ［５．５］ウンデク−９−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
上記段階で得られた化合物を、塩酸を使用して塩に転換することにより、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例２４：（２Ｓ）−１−（｛［３−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデク−９−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリルビス（トリフルオロ酢酸塩）：
段階Ａ：３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−オン
段階Ａにおいて、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサルデヒドをベンジル４−ホルミル−１−ピペリジンカルボキシレートで置き換えて、実施例１の段階Ａ及びＢに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
段階Ｂ：３−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−オン
炭酸カリウムの存在下に上記段階で得られた化合物を２−ブロモエタノールでアルキル化することにより、予期された生成物を得た。
段階Ｃ：（２Ｓ）−１−（｛［３−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデク−９−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル
上記段階で得られた化合物から出発して、実施例２の段階Ｂ〜Ｄに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
段階Ｄ：（２Ｓ）−１−（｛［３−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデク−９−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリルビス（トリフルオロ酢酸塩）
上記段階で得られた化合物を、トリフルオロ酢酸を使用して塩に転換することにより、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例２５：（２Ｓ）−１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナ−２−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル
段階Ａ：７−オキサスピロ［３．５］ノナン−２−オン
段階Ａにおいて、メチレンシクロブタンを４−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピランで置き換えて、実施例９の段階Ａ及びＢに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
段階Ｂ：（２Ｓ）−１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナ−２−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル
上記段階で得られた化合物から出発して、実施例１の段階Ｃ〜Ｇに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例２６：（２Ｓ）−１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）スピロ［３．５］ノナ−２−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル
段階Ａ：スピロ［３．５］ノナン−２−オン
段階Ａにおいてメチレンシクロブタンをメチレンシクロヘキサンで置き換えて、実施例９の段階Ａ及びＢに記載の方法に従って、予期された生成物を得る。
段階Ｂ：（２Ｓ）−１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）スピロ［３．５］ノナ−２−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル
上記段階で得られた化合物から出発して、実施例１の段階Ｃ〜Ｇに記載の方法に従って、予想された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例２７：（２Ｓ）−１−［（７−オキサスピロ［３．５］ノナ−２−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリルトリフルオロ酢酸塩：
段階Ａ：（２Ｓ）−１−［（７−オキサスピロ［３．５］ノナ−２−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリル
段階Ａにおいて、メチレンシクロブタンを４−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピランで置き換えて、実施例９の段階Ａ〜Ｃに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
段階Ｂ：（２Ｓ）−１−［（７−オキサスピロ［３．５］ノナ−２−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
上記段階で得られた化合物を、トリフルオロ酢酸を使用して塩に転換することにより、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例２８：（２Ｓ）−１−［（スピロ［２．５］オクト−６−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリル：
段階Ａ：スピロ［２．５］オクタン−６−オン
段階Ａにおいて、３−［１−（エトキシカルボニルエチル）シクロブチル］プロピオン酸を３−［１−（エトキシカルボニルエチル）シクロプロピル］プロピオン酸で置き換えて、実施例１１の段階Ａ及びＢに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
段階Ｂ：（２Ｓ）−１−［（スピロ［２．５］オクト−６−イルアミノ）アセチル］−２−ピロリジンカルボニトリル
上記段階で得られた化合物から出発して、実施例２の段階Ａ〜Ｄに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例２９：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（｛［９−（ヒドロキシメチル）−３−オキサスピロ［５．５］ウンデク−９−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル：
段階Ｇにおいて、（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）−２−ピロリジンカルボニトリルを（２Ｓ，４Ｓ）−１−（クロロアセチル）−４−フルオロ−２−ピロリジンカルボニトリルで置き換えて、実施例１に記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例３０：（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（｛［９−（ヒドロキシメチル）−３−オキサスピロ［５．５］ウンデク−９−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル：
段階Ｇにおいて、（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）−２−ピロリジンカルボニトリを（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジンカルボニトリルで置き換えて、実施例１に記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例３１：（９−｛［２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ｝−３−オキサスピロ［５．５］ウンデク−９−イル）メタノール：
段階Ｇにおいて、（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）−２−ピロリジンカルボニトリルを１−（クロロアセチル）ピロリジンで置き換えて、実施例１に記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例３２：（４Ｒ）−３−（｛［９−（ヒドロキシメチル）−３−オキサスピロ［５．５］ウンデク−９−イル］アミノ｝アセチル）−１．３−チアゾリジン−４−カルボニトリル：
段階Ｇにおいて、（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）−２−ピロリジンカルボニトリルを（４Ｒ）−３−（クロロアセチル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリルで置き換えて、実施例１に記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例３３：（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（｛［９−（ヒドロキシメチル）−３−オキサスピロ［５．５］ウンデク−９−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル：
段階Ｇにおいて、（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）−２−ピロリジンカルボニトリルを（２Ｓ，４Ｓ）−１−（クロロアセチル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボニトリルで置き換えて、実施例１に記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
実施例３４：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（｛［９−（ヒドロキシメチル）−３−オキサスピロ［５．５］ウンデク−９−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリルトリフルオロ酢酸塩：
段階Ｇにおいて（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）−２−ピロリジンカルボニトリルを（２Ｓ，４Ｒ）−１−（クロロアセチル）−４−フルオロ−２−ピロリジンカルボニトリルで置き換えて、実施例１に記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例３５：［９−（｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジニル］−２−オキソエチル｝アミノ）−３−オキサスピロ［５．５］ウンデク−９−イル］メタノール：
段階Ｇにおいて、（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）−２−ピロリジンカルボニトリルを（３Ｓ）−１−（クロロアセチル）−３−フルオロピロリジンで置き換えて、実施例１に記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
実施例３６：（９−｛［２−オキソ−２−（３，３，４，４−テトラフルオロ−１−ピロリジニル）エチル］アミノ｝−３−オキサスピロ［５．５］ウンデク−９−イル）メタノール：
段階Ｇにおいて、（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）−２−ピロリジンカルボニトリを１−（クロロアセチル）−３，３，４，４−テトラフルオロピロリジンで置き換えて、実施例１に記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例３７：（２Ｓ）−１−（｛［７−（ヒドロキシメチル）スピロ［３．５］ノナ−７−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル：
段階Ｃにおける３−オキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−オンを実施例１１の段階Ｂで得られた化合物で置き換えて、実施例１に記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
実施例３８：（２Ｓ）−１−（｛［８−（ヒドロキシメチル）スピロ［４．５］デク−８−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル：
段階Ａにおいてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサルデヒドをシクロペンタンカルボキサルデヒドで置き換えて、実施例１の方法に従って、予期された生成物を得た。
実施例３９：（２Ｓ）−１−｛［（２．２−ジオキソ−２−チアスピロ［３．５］ノナ−７−イル）アミノ］アセチル｝−２−ピロリジンカルボニトリル：
段階Ａにおいてシクロヘキサンカルボキサルデヒドを３−チエタンカルボキサルデヒド１，１−ジオキシドで置き換えて、実施例２の段階Ａ〜Ｄに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
実施例４０：（２Ｓ）−１−［３−（スピロ［５．５］ウンデク−３−イルアミノ）プロパノイル］−２−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩：
段階Ａ：（２Ｓ）−１−［３−（スピロ［５．５］ウンデク−３−イルアミノ）プロパノイル］−２−ピロリジンカルボニトリル
実施例２の段階Ｃで得られた化合物及び（２Ｓ）−１−（３−クロロプロピオニル）−２−ピロリジンカルボニトリルから出発して、実施例１の段階Ｇに記載の方法に従って、予期された生成物を得た。
段階Ｂ：（２Ｓ）−１−［３−（スピロ［５．５］ウンデク−３−イルアミノ）プロパノイル］−２−ピロリジンカルボニトリル塩酸塩
上記段階で得られた化合物を、塩酸を使用して塩に転換することにより、予期された生成物を得た。
質量分光法：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８
実施例４１：（２Ｓ）−１−（（２ＲＳ）−２−｛［９−（ヒドロキシメチル）−３−オキサスピロ［５．５］ウンデク−９−イル］アミノ｝プロパノイル）−２−ピロリジンカルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
段階Ｇにおいて（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）−２−ピロリジンカルボニトリルを（２Ｓ）−１−［（２ＲＳ）−２−ブロモプロパノイル］−２−ピロリジンカルボニトリルで置き換えて、実施例１の方法に従って、予期された生成物を得た。
質量分光法：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０
実施例４２：（２Ｒ）−１−（｛［９−（ヒドロキシメチル）−３−オキサスピロ［５．５］ウンデク−９−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル：
段階Ｇにおいて（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）−２−ピロリジンカルボニトリルを（２Ｒ）−１−（クロロアセチル）−２−ピロリジンカルボニトリルで置き換えて、実施例１の方法に従って、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例４３：（２ＲＳ）−４，４−ジフルオロ−１−（｛［９−（ヒドロキシメチル）−３−オキサスピロ［５．５］ウンデク−９−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル
段階Ｇにおいて（２Ｓ）−１−（クロロアセチル）−２−ピロリジンカルボニトリルを（２ＲＳ）−１−（クロロアセチル）−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジンカルボニトリルで置き換えて、実施例１の方法に従って、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
実施例４４：（２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−１−（｛［９−（ヒドロキシメチル）−３−オキサスピロ［５．５］ウンデク−９−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル
実施例４３のラセミ化合物（racemic compound）を分取キラルＨＰＬＣクロマトグラフィーで分離することにより、予期された生成物を得た。
Figure 0004335171
本発明の化合物の薬理学的研究
実施例４５：ブタ腎臓におけるジペプチジルペプチダーゼIVの阻害
ブタ腎臓の膜画分の調製
ブタ腎臓組織（大きな白ブタ、２〜３ヶ月齢）をホモジナイズし（トリス緩衝液（１１４mM、ｐＨ７．８〜８）１５ml中の組織５ｇ）、次いで４℃で１５００００×ｇで３０分間遠心した。ペレットを緩衝液１５ml中に取り、そして４℃で１５００００×ｇで３０分間再遠心した。攪拌しながら、得られたペレットを６０mMｎ−オクチル−β−グルコピラノシドを有する緩衝液１５ml中に周囲の温度で３０分間溶解した。４℃で１５００００×ｇで３０分間遠心した後、上澄液を１１４mMトリスｐＨ７．８〜８に対して透析し（ＭＷＣＯ１２−１４０００）、次いで−８０℃でアリコートに分けた。
ジペプチジルペプチダーゼIV（ＤＰＰ IV）活性の測定：
発色性基質、グリシル−プロリル−ｐ−ニトロアニリド（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ）を開裂させてＧｌｙ−Ｐｒｏ及びｐＮＡ（ｐ−ニトロアニリン）とし、後者を４０５nmにおける吸光度により検出することにより、酵素活性を測定した。阻害剤の不存在下（コントロール）又は阻害剤１０μｌの存在下に、ブタ腎臓調製物（０．８１mU、１Ｕ＝１μmolのｐＮＡ生成物／分、３７℃における）１０μｌを使用して、活性を測定した。３７℃で６０分の期間にわたりトリス緩衝液（１１４mM）ｐＨ７．８〜８に溶解された基質（２５０μｌ）を加えることによりインキュベーションを開始した。ジメチルスルホキシドに溶解した生成物について、後者の最終濃度は０．３７％を超えなかった。結果をコントロールの百分率として表し、そしてＩＣ５０値（コントロール活性の５０％阻害のための有効用量）を０％と１００％との間の非線形分析を使用して決定した（WindowsについてはGraphPad Prism バージョン４．０１）。各測定を４回反復して（in quadruplicate）行い、そして各ＩＣ５０の決定を１〜５回行った。
本発明を表す化合物で得られた結果（ＩＣ５０の幾何平均）を下表にまとめる：
Figure 0004335171
上記結果は、本発明の化合物がＤＰＰ IVの強力な阻害剤であることを示す。
実施例４６：医薬組成物
各々１０mgの用量を含有する１０００個の錠剤の調製のための処方
実施例１の化合物 １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
コムギデンプン １０ｇ
ラクトース １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
タルク ３ｇ

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004335171
    （式中、
    ◆ Ｘ１は、ＣＲ４ａＲ４ｂ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ１及びＮＲ５から選ばれる原子又は基を表し、ここで、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、同一であるか又は相異なっていてもよく、各々は水素原子又は線状若しくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
    あるいは、Ｒ４ａとＲ４ｂは、それらを有する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基を形成し、
    ｑ１は、０、１又は２を表し、そして
    Ｒ５は、水素原子を表すか、又は場合によりヒドロキシ基で置換されている線状若しくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
    ◆ ｍ１は、０又は１〜４の整数を表し、
    ◆ ｍ２は、１〜４の整数を表し、
    ◆ ｎ１及びｎ２は、同一であるか又は相異なっていてもよく、各々は１〜３の整数を表し、
    ◆ Ｒ１は、水素原子を表すか、又は、カルボキシ、線状若しくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、場合により１個若しくは２個の線状若しくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基により置換されているカルバモイル、及びヒドロキシ基、又は場合により１個若しくは２個の線状若しくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されているアミノ基によって場合により置換されている線状若しくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選ばれる基を表し、
    ◆ Ｒ２は、水素原子又は線状若しくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表し、
    ◆ Ａｋは、非置換の線状若しくは分岐状Ｃ１〜Ｃ４アルキレン鎖を表し、
    ◆ ｐは１を表し、
    ◆ Ｒ３は、水素原子又はシアノ基を表し、
    ◆ Ｘ２及びＸ３は、同一であるか又は相異なっていてもよく、Ｘ ２ は、Ｓ（Ｏ）ｑ２基（ここでｑ２は０、１若しくは２を表す）又はＣＲ６ａＲ６ｂ基を表し、Ｘ ３ はＣＲ ６ａ Ｒ ６ｂ 基を表し、ここで、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、同一であるか又は相異なっていてもよく、各々は水素原子若しくはハロゲン原子を表すか、又はＲ６ａは水素原子を表しそしてＲ６ｂはヒドロキシ基を表す）
    で示される化合物、異性体が存在する場合には、それらの異性体、及び薬学的に許容されうる酸とのそれらの付加塩。
  2. Ｘ１が酸素原子又は−ＣＨ２−基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. ｍ１及びｍ２が各々１又は２を表す、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. ｎ１及びｎ２が各々１又は２を表しそして同一である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Figure 0004335171
    が、
    Figure 0004335171
    から選ばれる基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒ２が水素原子を表す、請求項１〜５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）化合物。
  7. Ａｋが−ＣＨ２−基を表す、請求項１〜６のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Ｒ３がシアノ基を表す、請求項１〜７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. Ｘ２がＣＲ６ａＲ６ｂ基を表す、請求項１〜８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. Ｒ３基を有する炭素の立体配置が（Ｓ）である、請求項８及び９に記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. Ｘ ２ がＳ（Ｏ）ｑ２基を表し、そしてＲ３基を有する炭素の立体配置が（Ｒ）である、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. 下記の化合物：
    −（２Ｓ）−１−（｛［９−（ヒドロキシメチル）−３−オキサスピロ［５．５］ウンデク−９−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩；
    −（２Ｓ）−１−（｛［３−（ヒドロキシメチル）スピロ［５．５］ウンデク−３−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩；
    −（２Ｓ）−１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）スピロ［３．４］オクト−２−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩；
    −（４Ｒ）−３−［（スピロ［５．５］ウンデク−３−イルアミノ）アセチル］−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩；
    −２−（｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジニル］−２−オキソエチル｝アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキサミド及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩；
    −（２Ｓ）−１−（｛［２−（ヒドロキシメチル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナ−２−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩；
    −（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（｛［９−（ヒドロキシメチル）−３−オキサスピロ［５．５］ウンデク−９−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル、その（２Ｓ，４Ｒ）異性体、その（２Ｒ，４Ｒ）異性体及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩；
    −（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（｛［９−（ヒドロキシメチル）−３−オキサスピロ［５．５］ウンデク−９−イル］アミノ｝アセチル）−２−ピロリジンカルボニトリル及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩；並びに
    −（４Ｒ）−３−（｛［９−（ヒドロキシメチル）−３−オキサスピロ［５．５］ウンデク−９−イル］アミノ｝アセチル］−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル及び薬学的に許容されうる酸とのその付加塩
    から選ばれる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. 式（II）：
    Figure 0004335171
    （式中、Ｘ１、ｍ１、ｍ２、ｎ１及びｎ２は、請求項１で定義したとおりである）
    で示される化合物から出発して、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を合成する方法であって、
    式（II）の化合物を、式（III）：
    Figure 0004335171
    （式中、Ｘ１、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２及びＲ１は、請求項１で定義したとおりである）
    で示される化合物に転換し、
    これを式（IV）：
    Figure 0004335171
    （式中、Ａｋ、ｐ、Ｒ３、Ｘ２及びＸ３は、請求項１で定義したとおりであり、そしてＹ１は離脱基を表す）
    で示される化合物と反応させて、Ｒ２が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉａ）：
    Figure 0004335171
    （式中、Ｘ１、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、Ｒ１、Ａｋ、ｐ、Ｒ３、Ｘ２及びＸ３は、請求項１で定義したとおりである）
    で示される化合物を得、Ｒ２が水素原子以外である式（Ｉ）の化合物を得ることが所望される場合には、式（Ｉａ）の化合物を、式（Ｖ）：
    Ｙ２−Ｒ′２ （Ｖ）
    （式中、Ｙ２は離脱基を表し、そしてＲ′２は線状若しくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表す）
    で示される化合物と反応させて、Ｒ２が線状若しくは分岐状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表す式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ｉｂ）：
    Figure 0004335171
    （式中、Ｘ１、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、Ｒ１、Ａｋ、ｐ、Ｒ３、Ｘ２及びＸ３は、請求項１で定義したとおりであり、そしてＲ′２は前記したとおりである）
    で示される化合物を得、
    式（Ｉ）の化合物の全体を構成する式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を、精製技術に従って精製し、場合により分離技術に従ってそれらの光学異性体に分離し、そして所望ならば、薬学的に許容されうる酸との付加塩に転換する、ことを含む方法。
  14. １種以上の薬学的に許容されうる不活性の無毒性担体と組み合わせて請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物を活性成分として含む医薬組成物。
  15. ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤として使用するための医薬を製造するための請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物の使用。
  16. グルコース不耐性及び高血糖と関連した疾患を処置するのに使用するための医薬を製造するための請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物の使用。
  17. II型糖尿病を処置するのに使用するための医薬を製造するための請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物の使用。
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