JP2003012642A - 新規な環状α−アミノ−γ−ヒドロキシアミド化合物、それらの調製方法、およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
新規な環状α−アミノ−γ−ヒドロキシアミド化合物、それらの調製方法、およびそれらを含む医薬組成物Info
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Abstract
性およびII型糖尿病または肥満症のような高血糖に関連
する病気の処置に有用な化合物を提供する。 【解決手段】 式(I): 【化58】 〔式中、環Aは、4〜8の環員を有する飽和炭素環な
ど;R1およびR4は、水素原子など;R2およびR3は、
水素原子など;R5およびR6は、水素原子などを表す〕
で示される化合物、その立体異性体、および薬学的に許
容し得る酸とのその付加塩、その調製方法、並びにそれ
を含む医薬組成物。
Description
γ−ヒドロキシアミド化合物、その調製方法、それらを
含む医薬組成物、および抗糖尿病薬としてのその使用に
関する。
α−アミノ−γ−ヒドロキシ酸化合物は、雑誌:J. Or
g. Chem. 1994, 59(26), 8101-6に記載されているが、
化合物についての薬理学的活性は述べられていない。
は、式(I):
(C1−C6)アルキル基で場合により置換されている4
〜8の環員を有する飽和炭素環を表し、R1およびR
4は、同一または異なっていてもよく、それぞれ、水素
原子または直鎖もしくは分岐鎖状の(C1−C6)アシル
基を表し、R2およびR3は、同一または異なっていても
よく、それぞれ、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状
の(C1−C6)アルキル基を表し、R5およびR6は、同
一または異なっていてもよく、それぞれ、水素原子また
は直鎖もしくは分岐鎖状の(C1−C6)アルキル基を表
すか、あるいはR5とR6は、それらと結合している窒素
原子と一緒になって、シアノ、CO2R7(ここで、R7
は、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状の(C1−
C 6)アルキル基を表す)、COR7(ここで、R7は、
前記と同義である)、ニトロ、CONR8aR8b(ここ
で、R8aおよびR8bは、同一または異なっていてもよ
く、それぞれ、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状の
(C1−C6)アルキル基を表すか、あるいはR8aとR
8bは、一緒になって、窒素含有複素環を形成する)、
S(O)nR9(ここで、nは、1、2または3を表
し、そしてR9は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状の
(C1−C6)アルキル基またはアリール基を表す)およ
びPO3R10aR10b(ここで、R10aおよびR
10bは、同一または異なっていてもよく、それぞれ、水
素原子または直鎖もしくは分岐鎖状の(C1−C6)アル
キル基を表す)から選択される、1個以上の同一または
異なっていてもよい基により場合により置換されている
窒素含有複素環を形成する)で示される化合物、その立
体異性体、および薬学的に許容し得る酸とのその付加塩
に関する。
限定も含むことなしに、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロ
ン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレ
イン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸などを
挙げることができる。
し、1、2または3個のヘテロ原子を含み、場合により
架橋され、飽和された単環または二環式基であり、その
ヘテロ原子の一つは窒素原子であり、場合により存在す
る追加のヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄原子から
選択されると理解される。好適な窒素含有複素環は、ピ
ロリジニル、チアゾリジニル、ピペリジル、モルホリニ
ル、アザビシクロ〔3.3.0〕オクチルおよびピペラ
ジニル基である。
ナフチルまたはテトラヒドロナフチルであると理解さ
れ、それらの基のそれぞれは、場合により、ハロゲン原
子ならびに直鎖もしくは分岐鎖状の(C1−C6)アルキ
ル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐鎖状の(C1−C6)
アルコキシ、直鎖もしくは分岐鎖状の(C1−C6)ポリ
ハロアルキル、ニトロ、および(C1−C2)アルキレン
ジオキシ基から選択される、1個以上の同一または異な
る原子または基により置換されている。
すそれらである。
になって、場合により置換された窒素含有複素環を形成
する式(I)の化合物に関する。これらの中で、好適な
ものは、特に、R5とR6が、一緒になって、場合により
置換されたピロリジンまたは場合により置換されたチア
ゾリジンを形成する化合物である。
を特に挙げることができる。(1R,2S,1′S)−
2−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロ
リジニル)エチル〕シクロヘキサノール、その(1S,
2R,1′R)エナンチオマー、および薬学的に許容し
得る酸とのその付加塩;(1R*,2R*,1′R*)−
2−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロ
リジニル)エチル〕シクロペンタノール、および薬学的
に許容し得る酸とのその付加塩(ここで、(1R*,2
R*,1′R*)化合物は、絶対配置(1R,2R,1′
R)と(1S,2S,1′S)を有する二つのエナンチ
オマーのラセミ混合物であると理解されるべきであ
る);(1R,2S,1′R)−2−〔1′−アミノ−
2′−オキソ−2′−(1−ピロリジニル)エチル〕シ
クロペンタノール、その(1S,2R,1′S)エナン
チオマー、および薬学的に許容し得る酸とのその付加
塩;(1R,2S,1′S)−2−〔1′−アミノ−
2′−オキソ−2′−(1−ピロリジニル)エチル〕シ
クロペンタノール、その(1S,2R,1′R)エナン
チオマー、および薬学的に許容し得る酸とのその付加
塩;(1R,2S,1′R)−2−〔1′−アミノ−
2′−オキソ−2′−(1−ピロリジニル)エチル〕シ
クロヘキサノール、その(1S,2R,1′S)エナン
チオマー、および薬学的に許容し得る酸とのその付加
塩;ならびに(1R,2S,1′R)−2−〔1′−ア
ミノ−2′−オキソ−2′−(1,3−チアゾリジン−
3−イル)エチル〕シクロヘキサノール、その(1S,
2R,1′S)エナンチオマー、および薬学的に許容し
得る酸とのその付加塩。
法にも及び、本方法は、クロロアセチルクロリドを式
(II): HNR5R6 (II) (式中、R5およびR6は、式(I)と同義である)の化
合物と反応させて、式(III):
る)の化合物を得、これを式(IV):
る)のアミンへ変換し、これをベンズアルデヒドと反応
させて、式(V):
る)の化合物を得、これを式(VI):
る)の化合物と反応させて、場合によりヒドロキシ官能
基をアシル化した後、相対配置トランスの式(VII):
同義である)の化合物を得、これを加水分解、続いて所
望ならばアミノ官能基のアシル化により、式(I)の化
合物の特定の場合である相対配置トランスの式(I
a):
記と同義である)の化合物を得、これを所望ならば、式
(I)の化合物の特定の場合である相対配置シスの式
(Ib):
記と同義である)の化合物へ変換し、所望ならば式(I
a)および(Ib)の化合物を、慣用の分離技術により
その異性体に分離し、必要ならば慣用の精製法により精
製し、そして所望ならば薬学的に許容し得る酸とのその
付加塩へ変換することを特徴とする。
(Ic):
分岐鎖状の(C1−C6)アルキル基により置換されてい
てもよい6の環員を有する飽和炭素環を表し、そしてR
1、R2、R3、R4、R5およびR6は、式(I)と同義で
ある)の化合物は、式(VIII):
基を表し、そしてGは、CNまたは直鎖もしくは分岐鎖
状の(C1−C6)アルコキシカルボニル基を表す)の化
合物から得ることもでき、これを式(VI)の化合物の特
定の場合である式(VIa):
合物と反応させて、相対配置トランスの式(IX):
ある)の化合物を得、この式(IX)の化合物を、 ●相対配置トランスの化合物を得ることが所望であると
き、酸条件下に加水分解し、場合によりアミノ官能基の
アシル化の後、環縮合部がトランスである式(Xt):
る)の化合物を得、これを式(II)の化合物と反応さ
せ、場合によりドロキシ官能基のアシル化の後、式(I
c)の化合物の特定の場合である相対配置トランスの式
(Id):
記と同義である)の化合物を得るか、あるいは上記式
(IX)の化合物を、 ●相対配置シスの化合物を得ることが所望ならば、ミツ
ノブ反応に付し、場合によりアミノ官能基のアシル化の
後、環縮合部がシスである式(Xc):
る)の化合物を得、これを式(II)の化合物と反応させ
て、場合によりヒドロキシ官能基のアシル化の後、式
(Ic)の化合物の特定の場合である相対配置シスの式
(Ie):
記と同義である)の化合物を得、式(Id)および(I
e)の化合物を、所望ならば慣用の分離技術によりその
立体異性体へ分離し、所望ならば慣用の精製法により精
製し、そして所望ならば薬学的に許容し得る酸との付加
塩に転換することにより得ることができる。
配置シスである式(If):
分岐鎖状の(C1−C6)アルキル基から選択される基に
より置換されていてもよい6の環員を有する飽和炭素環
を表し、そしてR1、R2、R3、R4、R5およびR6は、
式(I)と同義である)の化合物は、式(VIII)の化合
物から得ることができ、これを、式(VI)の特定の場合
である式(VIb):
合物と反応させて、相対配置トランスの式(XI):
る)の化合物を得、これを酸条件下に加水分解して、場
合によりアミノ官能基のアシル化の後に、環縮合部がシ
スである式(XII):
る)の化合物を得、これを式(II)の化合物と反応させ
て、場合によりヒドロキシ官能基のアシル化の後、式
(If)の化合物を得、これを、所望ならば慣用の分離
技術によりその立体異性体へ分離し、所望ならば慣用の
精製法により精製し、そして所望ならば薬学的に許容し
得る酸との付加塩に変換することにより得ることができ
る。
配置トランスである式(Ig):
てR12は、直鎖または分岐鎖状の(C1−C6)アルキル
基を表す)の化合物から得ることができ、これを式(VI
b)の化合物と反応させ、相対配置トランスの式(XI
V):
である)の化合物を得、これを穏和な酸条件下に加水分
解し、アミノ官能基のアシル化または保護の後に、相対
配置トランスの式(XV):
り、そしてR′4は、直鎖もしくは分岐鎖状の(C1−C
6)アルキル基またはアミノ官能基保護基のいずれかを
表す)の化合物を得、式(XV)の化合物を、ペプチドカ
ップリング条件下に、式(II)の化合物と反応させ、場
合によりヒドロキシ官能基のアシル化およびアミノ官能
基の脱離の後に、式(Ig)の化合物を得、所望ならば
慣用の分離技術により立体異性体へ分離し、所望ならば
慣用の精製方法を用いて精製し、そして所望ならば薬学
的に許容し得る酸との付加塩に転換することにより得る
ことができる。
実に加えて、価値ある薬理学的特性を有する。それら
は、血糖低下特性を有し、このためグルコース不耐性
(glucose intolerance)およびII型糖尿病または肥満
症のような高血糖に関連する病気の処置において有利で
ある。
不活性非毒性担体と組み合わせて、少なくとも1種の式
(I)の化合物を活性成分として含む医薬組成物にも及
ぶ。本発明の医薬組成物の中では、更に特に、経口、非
経口(静脈内、筋肉内または皮下)もしくは経鼻投与に
適したもの、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカ
プセル剤、ロゼンジ剤、座剤、クリーム剤、軟膏剤、皮
膚用ゲル剤、注射用製剤、飲用性懸濁剤などを挙げるこ
とができる。
投与経路、患者の年齢および体重、ならびに関連した処
置に適応させることができる。用量範囲は、24時間当
たり0.5mgから2gの範囲であり、これを1〜数回で
投与する。
いかなる方法においても制限するものではない。
知の調製方法により調製される製品である。
の分光学的技術(赤外、NMR、質量分析)により決定
された。
対配置(1R,2R,1′S)および(1S,2S,
1′R)を有する二つのエナンチオマーのラセミ混合物
であると理解される。
対配置(1R,2R,1′R)、(1R,2R,1′
S)、(1S,2S,1′R)および(1S,2S,
1′S)を有する四つの立体異性体の混合物であると理
解される。
α,1′α)配置を有する化合物は、絶対配置(1R,
2S,1′S)および(1S,2R,1′R)を有する
化合物から選択される化合物と理解され、ここで(1
α,2β,1′β)化合物が、配置(1R,2S,1′
S)を有する化合物を表すとき、(1β,2α,1′
α)化合物は、他のエナンチオマーを表す。
酸の1:1付加塩(化合物1モル当たりフマル酸1モ
ル)として理解される。化合物のヘミフマル酸塩は、該
化合物とフマル酸の1:0.5付加塩(化合物1モル当
たりフマル酸0.5モル)として理解される。
2−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロ
リジニル)エチル〕−シクロヘキサノールフマル酸塩工
程A:(2RS,1′R*,2′S*)−2−〔(ジフェ
ニルメチレン)アミノ〕−2−(2′−ヒドロキシシク
ロヘキシル)−アセトニトリル 2.5Mのn−ブチル
リチウム溶液10mmolを、テトラヒドロフランに溶解し
たジイソプロピルアミン10mmolに−30/−40℃で
加え、次にその温度で15分間撹拌した後、反応混合物
を−70℃に冷却し、テトラヒドロフランに溶解した
〔(ジフェニルメチレン)アミノ〕アセトニトリル10
mmolを加えた。−70℃で4時間撹拌した後、テトラヒ
ドロフラン中のシクロヘキセンオキシド10mmolを加
え、その後、三フッ化ホウ素エーテラート10mmolを加
えた。反応混合物を更に1時間−70℃で撹拌し、次
に、+10℃にした後に加水分解した。
3−アミノヘキサヒドロ−1−ベンゾフラン−2(3
H)−オン 4M塩酸160mlを、上記の工程で得られた粗混合物に
加えた。次に反応混合物を3日間撹拌し、その後デカン
トした。水性相をジエチルエーテルで洗浄し、次に濃塩
酸25mlを加え、反応混合物を60℃で5日間加熱し
た。周囲温度に戻した後、溶剤を蒸発させた。得られた
残渣に水を加え、次に、十分な量の炭酸カリウムを加
え、9〜10のpHを得た。ジクロロメタンで抽出した
後、合わせた有機相を乾燥し、濾過し、次に蒸発させ
た。得られた残渣を、シリカ上でクロマトグラフィーに
より精製し(溶離液:ジクロロメタン/メタノール95
/5)、次に、ジアステレオ異性体を、分取HPLCに
よって分離した。目的生成物は、このような方法で分離
したジアステレオ異性体の最初の方であった。
−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロリ
ジニル)エチル〕シクロヘキサノール ピロリジン20mmolを、トルエンに溶解した、上記の工
程で得られた化合物10mmolに加えた。周囲温度で24
時間撹拌した後、溶剤を蒸発させた。得られた残渣を、
シリカ上でクロマトグラフィーにより精製し(溶離液:
ジクロロメタン/メタノール/アンモニア90/10/
1)、目的生成物をラセミ混合物の形で得た。
−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロリ
ジニル)エチル〕シクロヘキサノールフマル酸塩: 上記の工程で得られた化合物を、フマル酸のエタノール
溶液との反応によって、そのフマル酸塩に変え、濾過
し、次に乾燥し、目的生成物を得た。
−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロリ
ジニル)エチル〕シクロヘキサノールフマル酸塩 実施例1の工程Cで得たラセミ混合物を、分取キラルH
PLCクロマトグラフィーにより分離した(カラム:Ch
iralpack AS、溶離液:n−ヘプタン/イソプロパノー
ル/ジエチルアミン)。得られたエナンチオマーの最初
の方を、フマル酸のエタノール溶液との反応によって、
そのフマル酸塩に変え、濾過、次に乾燥し、目的生成物
を白色の固体の形で得た。 融点:190〜192℃ Index of rotation;αD=−20.23°(水、c=
1、λ=365nm) 元素分析: C% H% N% 計算値 56.13 7.65 8.18 実測値 56.13 7.74 8.05
−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロリ
ジニル)エチル〕シクロヘキサノールフマル酸塩 目的生成物を、実施例2Aで得られたエナンチオマーの
2番目の方を、そのフマル酸塩に変換することによって
得た。 融点:190℃ 元素分析: C% H% N% 計算値 56.13 7.65 8.18 実測値 56.08 7.71 8.06
2−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロ
リジニル)エチル〕−シクロペンタノールフマル酸塩 工程A:(1R*,2R*,1′RS)−2−〔1′−ア
ミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロリジニル)エチ
ル〕シクロペンタノール 目的生成物を、実施例1の工程A〜Cに記載の手順に従
って、シクロヘキセンオキシドをシクロペンテンオキシ
ドに置換して得た。
−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロリ
ジニル)エチル〕シクロペンタノールフマル酸塩 上記の工程で得た化合物を、シリカ上でクロマトグラフ
ィーによって精製した(溶離剤:ジクロロメタン/メタ
ノール/アンモニア90/10/1)。溶離の順序で最
初に得た方のジアステレオ異性体を、次にそのフマル酸
塩に変え、目的生成物を得た。 融点:175℃ 元素分析: C% H% N% 計算値 54.87 7.37 8.53 実測値 55.14 7.56 8.48
2−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロ
リジニル)エチル〕−シクロペンタノールヘミフマル酸
塩 目的生成物を、実施例3の工程Bにおいて得られたジア
ステレオ異性体の2番目の方を、そのヘミフマル酸塩に
変換にすることよって得た。 融点:210℃ 元素分析: C% H% N% 計算値 57.76 8.20 10.36 実測値 57.89 8.25 10.29
〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロリジ
ニル)エチル〕−シクロペンタノールフマル酸塩 実施例3のラセミ混合物を、分取キラルHPLCクロマ
トグラフィーによって、分離した。得られたエナンチオ
マーの最初の方を、フマル酸のエタノール溶液との反応
によってそのフマル酸塩に変え、濾過し、次に乾燥し、
目的生成物を白色の固体の形で得た。
〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロリジ
ニル)エチル〕シクロペンタノールフマル酸塩 目的生成物を、実施例5において得られたエナンチオマ
ーの2番目の方を、そのフマル酸塩へ変換することによ
って得た。
2−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロ
リジニル)エチル〕−シクロペンタノールヘミフマル酸
塩 工程A:〔(ジフェニルメチレン)アミノ〕−(2−ヒ
ドロキシシクロペンチル)−酢酸エチル エチルN−ジフェニルメチレングリシナートおよびシク
ロペンテンオキシドから出発して、実施例1の工程Aに
記載の手順に従って目的生成物を得た。
ミノ−(2−ヒドロキシシクロペンチル)−酢酸エチル 1M塩酸溶液24mmolを、エーテルに溶解した、上記の
工程で得られた化合物10mmolに加えた。次に反応混合
物を周囲温度で30分間撹拌し、その後デカントした。
次に水性相をエーテルで洗浄し、その後炭酸カリウムを
加えることによって、そのpHを7〜8に調整した。ジ
クロロメタンによる抽出後、有機相を乾燥し、次に濾過
し、溶剤を蒸発させて目的生成物を得た。
ミノ−(2−ヒドロキシシクロペンチル)−酢酸エチル 上記の工程で得られた残渣を、シリカ上でクロマトグラ
フィーに付した(溶離液:ジクロロメタン/メタノール
90/10)。目的生成物は、そのような方法で分離し
た2種類のジアステレオ異性体の最初の方であった。
〔(ベンジルオキシカルボニル)アミノ〕−(2−ヒド
ロキシシクロペンチル)−酢酸エチル 飽和炭酸水素ナトリウム溶液を、酢酸エチルに溶解し
た、上記の工程で得られた化合物10mmolに加え、次
に、クロロギ酸ベンジル10mmolを滴下した。周囲温度
で2時間撹拌した後、反応混合物をデカントし、水性相
を酢酸エチルで抽出し、次に合わせた有機相を洗浄、乾
燥、濾過し、その後蒸発させた。得られた残渣を、シリ
カ上のクロマトグラフィーにより精製し(溶離液:ジク
ロロメタン/−メタノール95/5)、目的生成物を得
た。
〔(ベンジルオキシカルボニル)アミノ〕−(2−ヒド
ロキシシクロペンチル)酢酸 1M水酸化ナトリウム溶液10mmolを、エタノールに溶
解した、上記の工程で得られた化合物10mmolに加え
た。次に反応混合物を、1時間還流下加熱し、その後エ
タノールを蒸発させ、そして水、次にクエン酸10mmol
を得られた残渣に加えた。その後ジクロロメタンにより
水性相を抽出し、次に乾燥、濾過、濃縮して目的生成物
を得た。
−〔1′−〔(ベンジルオキシカルボニル)アミノ〕−
2′−オキソ−2′−(1−ピロリジニル)−エチル〕
シクロペンタノール テトラヒドロフランに溶解した、上記の工程で得られた
化合物10mmolに、ピロリジン12mmolおよびジイソプ
ロピルエチルアミン20mmol、次に1−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール12mmolおよび2−(1H−ベンゾトリ
アゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチル
ウロニウムテトラフルオロホウ酸塩12mmolの混合物を
加えた。反応混合物を次に周囲温度で一晩撹拌し、その
後酢酸エチルを加え、有機相を洗浄、乾燥、濾過し、次
に濃縮して目的生成物を得た。
−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロリ
ジニル)エチル〕シクロペンタノールヘミフマル酸塩 10%Pd/C1.7gを、エタノールに溶解した、上
記の工程で得られた化合物10mmolに加え、次に、混合
物を90mbarsで16時間水素化した。セライトを介し
た濾過による触媒の除去およびエタノールによる洗浄
後、濾液を濃縮し、次に得られた残渣をシリカ上でクロ
マトグラフィーにより精製した(溶離液:ジクロロメタ
ン/メタノール/NH4OH90/10/1)。こうし
て得られた生成物を、イソプロパノール中のフマル酸の
溶液を加えることによって、そのフマル酸塩に変え、そ
の後結晶化した。 融点:193℃ 元素分析: C% H% N% 計算値 57.76 8.20 10.36 実測値 57.38 8.07 10.23
2−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロ
リジニル)エチル〕−シクロペンタノールフマル酸塩 実施例7の工程Cで分離したジアステレオ異性体の2番
目の方から出発して、実施例7の工程D〜Gに記載の手
順に従って目的生成物を得た。こうして得られた生成物
を、イソプロパノール中のフマル酸の溶液を加えること
によって、そのフマル酸塩に変え、その後結晶化した。 融点:170℃ 元素分析: C% H% N% 計算値 54.87 7.37 8.53 実測値 54.44 7.28 8.66
−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロリ
ジニル)エチル〕−シクロペンタノールヘミフマル酸塩 実施例7の工程Gで得られたラセミ混合物を、Chiralpa
ck ADカラムによる分取キラルHPLCクロマトグラフ
ィーにより分離した(溶離液:n−ヘプタン/エタノー
ル/ジエチルアミン75/25/1)。そのように得ら
れたエナンチオマーの最初の方を、イソプロパノール中
のフマル酸の溶液を加えることによって、そのヘミフマ
ル酸塩に変え、その後結晶化した。 元素分析: C% H% N% 計算値 57.76 8.20 10.36 実測値 58.08 8.13 10.11
−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロリ
ジニル)エチル〕−シクロペンタノールフマル酸塩 実施例9Aで得られたエナンチオマーの最初の方を、イ
ソプロパノール中のフマル酸の溶液を加えることによっ
て、そのフマル酸塩に変え、その後結晶化した。 融点:162℃ 元素分析: C% H% N% 計算値 54.87 7.37 8.53 実測値 54.58 7.38 8.49
−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロリ
ジニル)エチル〕−シクロペンタノールフマル酸塩 実施例9Aで分離したエナンチオマーの2番目の方を、
イソプロパノール中のフマル酸の溶液を加えることによ
って、そのフマル酸塩に変え、その後結晶化した。 元素分析: C% H% N% 計算値 54.87 7.37 8.53 実測値 54.97 7.43 8.41
−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロリ
ジニル)エチル〕−シクロペンタノールヘミフマル酸塩 実施例8のラセミ混合物を、分取キラルHPLCクロマ
トグラフィーによって分離した。こうして得られたエナ
ンチオマーの最初の方を、イソプロパノール中のフマル
酸の溶液を加えることによって、そのフマル酸塩に変
え、その後結晶化した。 融点:187℃ Index of rotation:αD=−22.73°(水、c=
1、λ=589nm) 元素分析: C% H% N% 計算値 57.76 8.20 10.36 実測値 57.47 8.21 10.15
−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロリ
ジニル)エチル〕−シクロペンタノールヘミフマル酸塩 実施例11で分離したエナンチオマーの2番目の方を、
イソプロパノール中のフマル酸の溶液を加えることによ
って、そのヘミフマル酸塩に変え、その後結晶化した。 融点:185℃ Index of rotation:αD=+22.95°(水、c=
1、λ=589nm) 元素分析: C% H% N% 計算値 57.76 8.20 10.36 実測値 57.47 8.24 10.15
−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロリ
ジニル)エチル〕シクロペンタノールヘミフマル酸塩 実施例4のラセミ混合物を、Chiralpack ADカラムによ
る分取キラルHPLCクロマトグラフィーによって分離
した(溶離液:n−ヘプタン/エタノール/ジエチルア
ミン80/20/1)。こうして得られたエナンチオマ
ーの最初の方を、イソプロパノールのフマル酸の溶液を
加えることによって、そのヘミフマル酸塩に変え、その
後結晶化した。 融点:180℃ Index of rotation:αD=+18.95°(水、c=
1、λ=589nm) 元素分析: C% H% N% 計算値 57.76 8.20 10.36 実測値 56.63 7.83 9.50
−2−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−モ
ルホリニル)エチル〕−シクロペンタノールヘミフマル
酸塩 工程Fのピロリジンをモルホリンに替え、実施例7に記
載の手順に従って、目的生成物を得た。 融点:192℃ 元素分析: C% H% N% 計算値 52.32 7.02 8.13 実測値 53.49 7.49 9.41
−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−モルホリニル)
エチル〕−シクロペンタノールヘミフマル酸塩 モルホリンおよび実施例7の工程Cで分離したジアステ
レオ異性体の2番目の方から出発して、実施例7の工程
D〜Gに記載の手順に従って、目的生成物を得た。 元素分析: C% H% N% 計算値 52.32 7.02 8.13 実測値 52.83 7.11 8.77
−2−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ア
ゼチジニル)エチル〕−シクロペンタノールヘミフマル
酸塩 工程Fのピロリジンをアゼチジニルに替え、実施例7に
記載の手順に従って、目的生成物を得た。 融点:208℃ 元素分析: C% H% N% 計算値 56.24 7.87 10.93 実測値 56.25 7.84 10.66
−2−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ア
ゼチジニル)エチル〕−シクロペンタノールヘミフマル
酸塩 アゼチジンおよび実施例7の工程Cで分離したジアステ
レオ異性体の2番目の方から出発して、実施例7の工程
D〜Gに記載の手順に従って、目的生成物を得た。 融点:206℃ 元素分析: C% H% N% 計算値 56.24 7.87 10.93 実測値 55.99 7.82 10.73
−2−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピ
ペリジル)エチル〕−シクロペンタノールヘミフマル酸
塩 工程Fのピロリジンをピペリジンに替え、実施例7に記
載の手順に従って、目的生成物を得た。 融点:188℃ 元素分析: C% H% N% 計算値 59.14 8.51 9.85 実測値 58.82 8.45 9.65
−2−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピ
ペリジル)エチル〕−シクロペンタノールヘミフマル酸
塩 ピペリジンおよび実施例7の工程Cで分離したジアステ
レオ異性体の2番目の方から出発して、実施例7の工程
D〜Gに記載の手順に従って、目的生成物を得た。 融点:130℃ C% H% N% 計算値 59.14 8.51 9.85 実測値 59.02 8.54 9.68
−2−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(2−ア
ザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−2−イル)エチ
ル〕シクロペンタノールヘミフマル酸塩 工程Fのピロリジンを2−アザビシクロ〔3.3.0〕
オクタンに替え、実施例7に記載の手順に従って、目的
生成物を得た。 融点:194℃ 元素分析: C% H% N% 計算値 61.91 8.44 9.03 実測値 61.65 8.36 8.90
−2−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(2−ア
ザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−2−イル)エチ
ル〕シクロペンタノールヘミフマル酸塩2−アザビシク
ロ〔3.3.0〕オクタンおよび実施例7の工程Cで分
離したジアステレオ異性体の2番目の方から出発して、
実施例7の工程D〜Gに記載の手順に従って、目的生成
物を得た。 融点:185℃ 元素分析: C% H% N% 計算値 61.91 8.44 9.03 実測値 61.52 8.33 8.87
−2−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1,3
−チアゾリジン−3−イル)エチル〕−シクロペンタノ
ールヘミフマル酸塩 工程A:(1R*,2S*,1′R*)−〔(tert−ブチ
ルオキシカルボニル)アミノ〕−(2−ヒドロキシシク
ロペンチル)−酢酸エチル 1規定水酸化ナトリウム(11mmol)およびジ−tert−
ブチルジカルボナート(11mmol)の溶液を、tert−ブ
タノールに溶解した、実施例7の工程Cで記載されてい
る化合物10mmolに加えた。1時間の撹拌後、溶剤を蒸
発により除去し、残渣を酢酸エチル中に取り出した。そ
して、有機相を洗浄、乾燥、蒸発させて目的生成物を得
た。
−〔1′−{(Tert−ブチルオキシカルボニル)−アミ
ノ}−2′−オキソ−2′−(1,3−チアゾリジン−
3−イル)−エチル〕−シクロペンタノール 工程Fのピロリジンを1,3−チアゾリジンに替え、実
施例7の工程EおよびFに記載の手順に従って、目的生
成物を得た。
−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1,3−チ
アゾリジン−3−イル)−エチル〕−シクロペンタノー
ル 前記工程で得られた生成物を、Chem. Comm. 1999, p. 1
809-1810に記載の手順に従い、還流下でのアセトニトリ
ル中、過塩素酸マグネシウムによって脱保護し、目的生
成物を得た。
−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1,3−チ
アゾリジン−3−イル)エチル〕−シクロペンタノール
ヘミフマル酸塩 前記工程で得られた生成物を、イソプロパノール中のフ
マル酸の溶液を加えることによって、そのヘミフマル酸
塩に変え、その後結晶化した。融点:207℃ 元素分析: C% H% N% S% 計算値 49.98 6.99 9.71 11.12 実測値 49.68 7.06 9.51 11.33
−2−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1,3
−チアゾリジン−3−イル)エチル〕−シクロペンタノ
ールフマル酸塩 1,3−チアゾリジンおよび実施例7の工程Cで分離し
たジアステレオ異性体の2番目の方から出発して、実施
例22に記載の手順に従って、目的生成物を得た。 融点:190℃ 元素分析: C% H% N% S% 計算値 48.54 6.40 8.09 9.26 実測値 48.86 6.49 7.85 9.20
−2−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピ
ロリジニル)エチル〕−シクロヘキサノールフマル酸塩 工程A:(1R*,2S*,1′S*)−2−〔1′−ア
ミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロリジニル)エチ
ル〕シクロヘキサノール 実施例1の工程Bで得られたジアステレオ異性体の2番
目の方から出発して、実施例1の工程Cで記載の手順に
従って、目的生成物を得た。
−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロリ
ジニル)エチル〕シクロヘキサノールフマル酸塩 上記の工程で得られた化合物から出発して、実施例1の
工程Dに記載の手順に従って、目的生成物を得た。 融点:174℃ 元素分析: C% H% N% 計算値 56.13 7.65 8.18 実測値 55.86 7.60 8.16
−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロリ
ジニル)エチル〕−シクロヘキサノールフマル酸塩 実施例24の工程Aで得られたラセミ混合物を、分取キ
ラルHPLCクロマトグラフィーによって分離した(溶
離液:n−ヘプタン/エタノール/ジエチルアミン90
/10/1)。得られたエナンチオマーの最初の方をフ
マル酸のエタノール溶液との反応によって、そのフマル
酸塩に変え、濾過し、次に乾燥し、目的生成物を白色の
固体の形で得た。 融点:165℃ 元素分析: C% H% N% 計算値 56.13 7.65 8.18 実測値 56.21 7.50 8.27 Index of rotation:αD = +33.17°(水、c
=1、λ=589nm)。
−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロリ
ジニル)エチル〕−シクロヘキサノールフマル酸塩 実施例25で得られたエナンチオマーの2番目の方を、
フマル酸のエタノール溶液との反応によって、そのフマ
ル酸塩に変え、濾過し、次に乾燥し、目的生成物を白色
の固体の形で得た。 元素分析: C% H% N% 計算値 56.13 7.65 8.18 実測値 55.88 7.65 8.19 Index of rotation;αD=−33.27°(水、c=
1、λ=589nm)。
−2−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピ
ロリジニル)エチル〕−シクロヘキサノールフマル酸塩 工程A:(3S*,3aR*,7aR*)−3−アミノヘ
キサヒドロ−1−ベンゾフラン−2(3H)−オン 実施例1の工程Aで得られた化合物を、Synthesis 198
1, pp. 1〜28に記載の手順に従って、ミツノブ反応に付
した。得られた生成物を、シリカ上でクロマトグラフィ
ーによって精製し、次にジアステレオ異性体を分取HP
LCで分離した。目的生成物は、そのような方法で分離
したジアステレオ異性体の最初の方であった。
−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロリ
ジニル)エチル〕シクロヘキサノールフマル酸塩 上記の工程で得られた化合物から出発して、実施例1の
工程CおよびDに記載の手順に従って、目的生成物を得
た。 融点:198℃ 元素分析: C% H% N% 計算値 56.13 7.65 8.18 実測値 55.92 7.62 8.14
−2−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピ
ロリジニル)エチル〕−シクロヘキサノールフマル酸塩
実施例27の工程Aで分離したジアステレオ異性体の2
番目の方から出発して、実施例1の工程CおよびDに記
載の手順に従って、目的生成物を得た。 融点:180℃ 元素分析: C% H% N% 計算値 56.13 7.65 8.18 実測値 55.83 7.60 8.11
−2−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(2,5
−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)エチル〕シク
ロヘキサノールフマル酸塩 2,5−ジヒドロ−1H−ピロールおよび実施例1の工
程Bで得られたジアステレオ異性体の2番目の方から出
発して、実施例1の工程CおよびDに記載の手順に従っ
て、目的生成物を得た。 元素分析: C% H% N% 計算値 56.46 7.11 8.23 実測値 56.06 6.77 8.21
−2−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1,3
−チアゾリジン−3−イル)エチル〕−シクロヘキサノ
ールフマル酸塩 工程A:(1R*,2S*,1′R*)−2−〔1′−ア
ミノ−2′−オキソ−2′−(1,3−チアゾリジン−
3−イル)エチル〕−シクロヘキサノール1,3−チア
ゾリジンおよび実施例1の工程Bで得られたジアステレ
オ異性体の2番目の方から出発して、実施例1の工程C
に記載の手順に従って、目的生成物を得た。
−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1,3−チ
アゾリジン−3−イル)エチル〕−シクロヘキサノール
フマル酸塩 上記の工程で得られた化合物から出発して、実施例1の
工程Dに記載の手順に従って、目的生成物を得た。 融点:195℃ 元素分析: C% H% N% S% 計算値 49.99 6.71 7.77 8.90 実測値 50.16 6.72 7.55 8.88
−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1,3−チ
アゾリジン−3−イル)エチル〕−シクロヘキサノール
フマル酸塩 実施例30の工程Aで得られたラセミ混合物を、分取キ
ラルHPLCクロマトグラフィーによって、分離した
(溶離液=エタノール/ジエチルアミン1000/
1)。得られたエナンチオマーの最初の方をフマル酸の
エタノール性溶液との反応によって、そのフマル酸塩に
変え、濾過し、次に乾燥し、目的生成物を白色の固体と
して得た。 融点:190℃ 元素分析: C% H% N% S% 計算値 49.99 6.71 7.77 8.90 実測値 49.79 6.74 7.57 8.86 Index of rotation;αD=−30.11°(水、c=1、λ=589nm)。
−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1,3−チ
アゾリジン−3−イル)エチル〕−シクロヘキサノール
フマル酸塩実施例31で得られたエナンチオマーの2番
目の方をフマル酸のエタノール溶液との反応によって、
そのフマル酸塩に変え、濾過し、次に乾燥し、目的生成
物を白色の固体の形で得た。 融点:188℃ 元素分析: C% H% N% S% 計算値 49.99 6.71 7.77 8.90 実測値 50.21 6.81 7.67 9.14 Index of rotation;αD=+32.11°(水、c=1、λ=589nm)。
−2−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピ
ロリジニル)エチル〕−シクロヘプタノールフマル酸塩 工程A:(1R*,2S*,1′RS)−アミノ−(2−
ヒドロキシシクロヘプチル)−酢酸エチル 工程Aのシクロペンテンオキシドをシクロヘプテンオキ
シドに替え、実施例7の工程AおよびBに記載の手順に
従って、目的生成物を得た。
ミノ−(2−ヒドロキシシクロヘプチル)−酢酸エチル 上記の工程で得られた残渣を、シリカ上でクロマトグラ
フィーにかけた(溶離液:ジクロロメタン/メタノール
90/10)。目的生成物は、そのような方法で分離し
た2種類のジアステレオ異性体の最初の方であった。
−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロリ
ジニル)エチル〕シクロヘプタノールフマル酸塩 上記の工程で得た化合物から出発して、実施例7の工程
Dに記載の手順に従って、目的生成物を得た。 融点:178℃ 元素分析: C% H% N% 計算値 57.29 7.92 7.86 実測値 57.03 7.93 7.86
−2−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1,3
−チアゾリジン−3−イル)エチル〕−シクロヘプタノ
ールフマル酸塩 実施例33の工程Bで分離したジアステレオ異性体の2
番目の方から出発して、実施例7の工程D〜Gに記載の
手順に従って、目的生成物を得た。
−2−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(N,N
−ジエチルアミノ)エチル〕−シクロペンタノールフマ
ル酸塩N,N−ジエチルアミンおよび実施例7の工程C
で分離したジアステレオ異性体の2番目の方から出発し
て、実施例7の工程D〜Gに記載の手順に従って、目的
生成物を得た。 融点:108℃ 元素分析: C% H% N% 計算値 54.53 7.93 8.48 実測値 54.10 7.86 8.57
−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1,3−チ
アゾリジン−3−イル)エチル〕−シクロペンタノール
フマル酸塩 実施例22の工程Cで得られたラセミ混合物を、分取キ
ラルHPLCクロマトグラフィーによって分離した。得
られたエナンチオマーの最初の方をフマル酸のエタノー
ル溶液との反応によって、そのフマル酸塩に変え、濾過
し、次に乾燥し、目的生成物を得た。
−〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1,3−チ
アゾリジン−3−イル)エチル〕−シクロペンタノール
フマル酸塩 実施例36で得られたエナンチオマーの2番目の方をフ
マル酸のエタノール溶液との反応によって、そのフマル
酸塩に変え、濾過し、次に乾燥し、目的生成物を得た。
〜12週齢の肥満した雄のZuckerラット(ホモ接合体fa
/fa)の右側頸静脈にカテーテル(Silastic)を埋め込
み、その24時間後、経口によるグルコース過負荷の機
能テスト(OGTT)を行った。18時間絶食させた
後、覚醒させ、別々のケージに隔離しておいたラット
に、D(+)−グルコースの40%水溶液1g/kgを食道
挿管により与えた。被験化合物の投与(25、10、5
および1mg/kg)は、グルコースと同時、または事前に
(−10、−20分)行った。グルコース過負荷の投与
の(−20、−10)、0、10、20、40及び60
分後に静脈カテーテルを介して血液サンプルを採取し
た。これにより、インスリン血症活性および糖血症活性
の発症を追跡することができた。
投与)の用量でインスリン血症および糖血症を正常化し
た。
処方 実施例1の化合物 10g ヒドロキシプロピルセルロース 2g 小麦デンプン 10g 乳糖 100g ステアリン酸マグネシウム 3g タルク 3g
Claims (14)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 〔式中、 【化2】 は、1個以上の直鎖もしくは分岐鎖状の(C1−C6)ア
ルキル基で場合により置換されている4〜8の環員を有
する飽和炭素環を表し、 R1およびR4は、同一または異なっていてもよく、それ
ぞれ、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状の(C1−
C6)アシル基を表し、 R2およびR3は、同一または異なっていてもよく、それ
ぞれ、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状の(C1−
C6)アルキル基を表し、 R5およびR6は、同一または異なっていてもよく、それ
ぞれ、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状の(C1−
C6)アルキル基を表すか、 あるいはR5とR6は、それらと結合している窒素原子と
一緒になって、シアノ、CO2R7(ここで、R7は、水
素原子または直鎖もしくは分岐鎖状の(C1−C 6)アル
キル基を表す)、COR7(ここで、R7は、前記と同義
である)、ニトロ、CONR8aR8b(ここで、R8a
およびR8bは、同一または異なっていてもよく、それ
ぞれ、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状の(C1−
C6)アルキル基を表すか、あるいはR8aとR8bは、
一緒になって、窒素含有複素環を形成する)、S(O)
nR9(ここで、nは、1、2または3を表し、そして
R9は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状の(C1−
C6)アルキル基またはアリール基を表す)およびPO3
R10aR10b(ここで、R10aおよびR10bは、同一ま
たは異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または直
鎖もしくは分岐鎖状の(C1−C6)アルキル基を表す)
から選択される、1個以上の同一または異なっていても
よい基により場合により置換されている窒素含有複素環
を形成し、 ここで窒素含有複素環は、5〜12の環員を有し、1、
2または3個のヘテロ原子を含み、場合により架橋さ
れ、飽和された単環または二環式基であり、それらのヘ
テロ原子の一つは窒素原子であり、場合により存在する
追加のヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄原子から選
択されると理解され、 そしてアリール基は、フェニル、ビフェニリル、ナフチ
ルまたはテトラヒドロナフチルであると理解され、それ
らの基のそれぞれは、ハロゲン原子並びに直鎖もしくは
分岐鎖状の(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、直鎖も
しくは分岐鎖状の(C1−C6)アルコキシ、直鎖もしく
は分岐鎖状の(C1−C6)ポリハロアルキル、ニトロ、
および(C1−C2)アルキレンジオキシ基から選択され
る、1個以上の同一または異なる原子または基により場
合により置換されている〕で示される化合物、その立体
異性体、および薬学的に許容し得る酸とのその付加塩。 - 【請求項2】 【化3】 が、5または6の環員を有する炭素環を表す、請求項1
記載の式(I)の化合物、その立体異性体、および薬学
的に許容し得る酸とのその付加塩。 - 【請求項3】 R5とR6が、一緒になって、場合により
置換された窒素含有複素環を形成する、請求項1または
2記載の式(I)の化合物、その立体異性体、および薬
学的に許容し得る酸とのその付加塩。 - 【請求項4】 R5とR6が、一緒になって、場合により
置換されたピロリジンまたは場合により置換されたチア
ゾリジンを形成する、請求項3記載の式(I)の化合
物、その立体異性体、および薬学的に許容し得る酸との
その付加塩。 - 【請求項5】 (1R,2S,1′S)−2−〔1′−
アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロリジニル)エ
チル〕シクロヘキサノールである、請求項1記載の式
(I)の化合物、その(1S,2R,1′R)エナンチ
オマー、および薬学的に許容し得る酸とのその付加塩。 - 【請求項6】 (1R*,2R*,1′R*)−2−
〔1′−アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロリジ
ニル)エチル〕シクロペンタノールである、請求項1記
載の式(I)の化合物、および薬学的に許容し得る酸と
のその付加塩(ここで、(1R*,2R*,1′R*)化
合物は、絶対配置(1R,2R,1′R)と(1S,2
S,1′S)を有する二つのエナンチオマーのラセミ混
合物であると理解される)。 - 【請求項7】 (1R,2S,1′R)−2−〔1′−
アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロリジニル)エ
チル〕シクロペンタノールである、請求項1記載の式
(I)の化合物、その(1S,2R,1′S)エナンチ
オマー、および薬学的に許容し得る酸とのその付加塩。 - 【請求項8】 (1R,2S,1′S)−2−〔1′−
アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロリジニル)エ
チル〕シクロペンタノールである、請求項1記載の式
(I)の化合物、その(1S,2R,1′R)エナンチ
オマー、および薬学的に許容し得る酸とのその付加塩。 - 【請求項9】 (1R,2S,1′R)−2−〔1′−
アミノ−2′−オキソ−2′−(1−ピロリジニル)エ
チル〕シクロヘキサノールである、請求項1記載の式
(I)の化合物、その(1S,2R,1′S)エナンチ
オマー、および薬学的に許容し得る酸とのその付加塩。 - 【請求項10】 (1R,2S,1′R)−2−〔1′
−アミノ−2′−オキソ−2′−(1,3−チアゾリジ
ン−3−イル)エチル〕シクロヘキサノールである、請
求項1記載の式(I)の化合物、その(1S,2R,
1′S)エナンチオマー、および薬学的に許容し得る酸
とのその付加塩。 - 【請求項11】 請求項1記載の式(I)の化合物を調
製する方法であって、クロロアセチルクロリドを式(I
I): HNR5R6 (II) (式中、R5およびR6は、式(I)と同義である)の化
合物と反応させて、式(III): 【化4】 (式中、R5およびR6は、前記と同義である)の化合物
を得、これを式(IV): 【化5】 (式中、R5およびR6は、前記と同義である)のアミン
へ変換し、これをベンズアルデヒドと反応させて、式
(V): 【化6】 (式中、R5およびR6は、前記と同義である)の化合物
を得、これを式(VI): 【化7】 (式中、 【化8】 R2およびR3は、式(I)と同義である)の化合物と反
応させて、場合によりヒドロキシ官能基をアシル化した
後、相対配置トランスの式(VII): 【化9】 (式中、 【化10】 R1、R2、R3、R5およびR6は、前記と同義である)
の化合物を得、これを加水分解、続いて所望ならばアミ
ノ官能基のアシル化により、式(I)の化合物の特定の
場合である相対配置トランスの式(Ia): 【化11】 (式中、 【化12】 R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、前記と同義であ
る)の化合物を得、これを所望ならば式(I)の化合物
の特定の場合である相対配置シスの式(Ib): 【化13】 (式中、 【化14】 R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、前記と同義であ
る)の化合物へ変換し、所望ならば式(Ia)および
(Ib)の化合物を、分離技術によりその異性体に分離
し、必要ならば精製法により精製し、そして所望ならば
薬学的に許容し得る酸とのその付加塩へ変換することを
特徴とする方法。 - 【請求項12】 1種以上の薬学的に許容し得る不活性
非毒性担体と組み合わせて、請求項1〜10のいずれか
1項記載の化合物を活性成分として含む医薬組成物。 - 【請求項13】 グルコース不耐性およびII型糖尿病ま
たは肥満症のような高血糖に関連する病気の処置のため
の、請求項12記載の医薬組成物。 - 【請求項14】 抗糖尿病薬である、請求項12記載の
医薬組成物。
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