DE60201296T2 - Cyclische Alpha-amino-gamma-hydroxy Säurederivate und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents

Cyclische Alpha-amino-gamma-hydroxy Säurederivate und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung neue cyclische α-Amino-γ-hydroxyamid-Derivate, das Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen sowie ihre Verwendung als Antidiabetika.
  • Die WO 97/40832 beschreibt die Verwendung von reduzierenden Mitteln mit einer Dipeptidyl-IV-peptidase-Wirkung für die Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Glucosekonzentration verursacht sind.
  • Ein cyclisches α-Amino-γ-hydroxy-Säurederivat wurde in der Publikation J. Org. Chem., 59 (26) (1994), 8101–8106 beschrieben, ohne daß irgendeine pharmakologische Wirkung dieser Verbindung genannt würde.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00010001
    in der:
    –
    Figure 00010002
    einen gesättigten Kohlenstoffring mit 4 bis 8 Kettengliedern, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert ist, bedeutet,
    – R1 und R4, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Acylgruppe bedeuten,
    – R2 und R3, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeuten,
    – R5 und R6, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeuten,
    oder R5 und R6 gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen Stickstoffhaltigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus den folgenden Gruppen, Cyano, CO2R7 (worin R7 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt), COR7 (worin R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt), Nitro, CONR8aR8b (wor in R8a und R8b, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeuten oder R8a und R8b gemeinsam einen Stickstoff-haltigen Heterocyclus bilden), S(O)nR9 (worin n 1, 2 oder 3 bedeutet und R9 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine Arylgruppe darstellt) oder PO3R10aR10b (worin R10a und R10b, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeuten),
    deren Stereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Camphersäure.
  • Unter einem Stickstoff-haltigen Heterocyclus versteht man eine gesättigte, mono- oder bicyclische, gegebenenfalls überbrückte Gruppe mit 5 bis 12 Kettengliedern, die ein, zwei oder drei Heteroatome aufweist, wobei eines dieser Heteroatome ein Stickstoffatom ist und das oder die gegebenenfalls zusätzlich vorhandenen Heteroatome ausgewählt sind aus Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen. Die bevorzugten Stickstoff-haltigen Heterocyclen sind die Pyrrolidinyl-, Thiazolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Azabicyclo[3.3.0]octyl- und Piperazinyl-gruppen.
  • Unter einer Arylgruppe versteht man eine Phenyl-, Biphenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch ein oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Atome oder Gruppen ausgewählt aus Halogenatomen und geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Polyhalogenalkylgruppen, Nitrogruppen oder (C1-C6)-Alkylendioxygruppen, substituiert ist.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind jene, bei denen
    Figure 00020001
    einen Kohlenstoffring mit 5 oder 6 Kettengliedern bedeutet.
  • Ein vorteilhafter Gegenstand der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I), in der R5 und R6 gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten Stickstoff-haltigen Heterocyclus bilden.
    Hierbei sind insbesondere jene bevorzugt, bei denen R5 und R6 gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten Pyrrolidin- oder Thiazolidin-Ring bilden.
  • Als erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen kann man insbesondere nennen:
    • – (1R,2S,1'S)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclohexanol, dessen (1S,2R,1'R)-Enantiomeres sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure;
    • – (1R*,2R*,1'R*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclopentanol sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, mit der Maßgabe, daß man unter der (1R*,2R*,1'R*)-Verbindung die racemische Mischung der beiden Enantiomeren mit den absoluten Konfigurationen (1R,2R,1'R) und (1S,2S,1'S) versteht;
    • – (1R,2S,1'R)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclopentanol, dessen (1S,2R,1'S)-Enantiomeres sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure;
    • – (1R,2S,1'S)-2-(1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclopentanol, dessen (1S,2R,1'R)-Enantiomeres sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure;
    • – (1R,2S,1'R)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclohexanol, dessen (1S,2R,1'S)-Enantiomeres sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure; und
    • – (1R,2S,1'R)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1,3-thiazolidin-3-yl)-ethyl]-cyclohexanol, dessen (1S,2R,1'S)-Enantiomeres sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Chloracetylchlorid mit der Verbindung der Formel (II): HNR5R6 (II)in der R5 und R6 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (III):
    Figure 00030001
    in der R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man in das Amin der Formel (IV) umwandelt:
    Figure 00030002
    in der R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches man mit Benzaldehyd umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
    Figure 00040001
    in der R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit der Verbindung der Formel (VI) umsetzt:
    Figure 00040002
    in der
    Figure 00040003
    R2 und R3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    so daß man nach der eventuellen Acylierung der Hydroxyfunktion die Verbindung der Formel (VII) in der relativen trans-Konfiguration erhält:
    Figure 00040004
    in der
    Figure 00040003
    R1, R2, R3, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man durch Hydrolyse, gewünschtenfalls gefolgt von einer Acylierung der Aminofunktion, in die Verbindung der Formel (Ia) in der relativen trans-Konfiguration umwandelt, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00040005
    in der
    Figure 00040003
    R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man gewünschtenfalls in die Verbindung der Formel (Ib) in der relativen cis-Konfiguration umwandelt, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00050001
    in der
    Figure 00040003
    R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindungen der Formel (Ia) und (Ib) man gewünschtenfalls mit Hilfe klassischer Trennmethoden in die Stereoisomeren auftrennt, gegebenenfalls mit Hilfe klassischer Reinigungsmethoden reinigt und gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure umwandelt.
  • Die Verbindungen der Formel (Ic), ein Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00050002
    in der
    Figure 00050003
    einen gesättigten Kohlenstoffring mit 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert ist, bedeutet, und R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
    können ebenfalls erhalten werden ausgehend von der Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00050004
    in der R11 ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe und G CN oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxycarbonylgruppe bedeuten,
    welche man mit der Verbindung der Formel (VIa), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (VI):
    Figure 00060001
    in der
    Figure 00060002
    R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (IX) in der relativen trans-Konfiguration:
    Figure 00060003
    in der
    Figure 00060004
    G, R2, R3 und R11 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (IX):
    – man unter sauren Bedingungen hydrolysiert, wenn man eine Verbindung in der relativen trans-Konfiguration erhalten möchte, so daß man nach der eventuellen Acylierung der Aminfunktion die Verbindung der Formel (Xt) erhält, deren Ringbindung in der trans-Konfiguration vorliegt:
    Figure 00060005
    in der
    Figure 00060006
    R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man mit der Verbindung der Formel (II) umsetzt, so daß man nach der eventuellen Acylierung der Hydroxyfunktion die Verbindung der Formel (Id) in der relativen trans-Konfiguration erhält, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (Ic):
    Figure 00070001
    in der
    Figure 00070002
    R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    – oder man einer Mitsunobu-Reaktion unterwirft, wenn man eine Verbindung in der relativen cis-Konfiguration erhalten will, so daß man nach der eventuellen Acylierung der Aminofunktion die Verbindung der Formel (Xc) erhält, in der der Ring in der cis-Konfiguration gebunden ist:
    Figure 00070003
    in der
    Figure 00070004
    R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man mit der Verbindung der Formel (II) umsetzt, so daß man nach der eventuellen Acylierung der Hydroxyfunktion die Verbindung der Formel (Ie) in der relativen cis-Konfiguration erhält, einem Sonderfall der Verbindungen der
    Figure 00070005
    in der
    Figure 00080001
    R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche Verbindungen der Formeln (Id) und (Ie) man gegebenenfalls unter Anwendung klassischer Trennungsmethoden in die Stereoisomeren auftrennt, welche man gegebenenfalls mit Hilfe klassischer Reinigungsmethoden reinigt und welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt.
  • Die Verbindungen der Formel (If) in der relativen cis-Konfiguration, ein Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00080002
    in der
    Figure 00080003
    einen gesättigten Kohlenstoffring mit 5 Kettengliedern, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl substituiert ist, bedeutet und R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, können ebenfalls ausgehend von der Verbindung der Formel (VIII) erhalten werden, welche man mit der Verbindung der Formel (VIb) umsetzt, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (VI):
    Figure 00080004
    in der
    Figure 00080005
    R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    zur Bildung der Verbindung der Formel (XI) in der relativen trans-Konfiguration:
    Figure 00090001
    in der
    Figure 00090002
    R2, R3 und R11 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man unter sauren Bedingungen hydrolysiert, so daß man nach der eventuellen Acylierung der Aminofunktion die Verbindung der Formel (XII) erhält, dessen Ring in der cis-Konfiguration gebunden ist:
    Figure 00090003
    in der
    Figure 00090004
    R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man mit der Verbindung der Formel (II) umsetzt, so daß man nach der eventuellen Acylierung der Hydroxyfunktion die Verbindung der Formel (If) erhält, welche man gewünschtenfalls mit Hilfe klassischer Trennungsmethoden in ihre Stereoisomeren auftrennt, welche man gegebenenfalls mit Hilfe klassischer Reinigungsmethoden reinigt und welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt.
  • Die Verbindungen der Formel (Ig) in der relativen trans-Konfiguration, ein Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00100001
    können ebenfalls erhalten werden ausgehend von der Verbindung der Formel (XIII):
    Figure 00100002
    in der R11 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R12 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt,
    welche man mit der Verbindung der Formel (VIb) umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (XIV) in der relativen trans-Konfiguration:
    Figure 00100003
    in der
    Figure 00100004
    R2, R3, R11 und R12 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man unter milden sauren Bedingungen hydrolysiert, so daß man nach der Acylierung oder dem Schutz der Aminofunktion die Verbindung der Formel (XV) in der relativen trans-Konfiguration erhält:
    Figure 00100005
    in der
    Figure 00100006
    R2, R3 und R12 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R'4 entweder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine Schutzgruppe für die Aminofunktion bedeutet,
    welche man unter Bedingungen der Peptidkupplung mit der Verbindung der Formel (II) umsetzt, so daß man nach der eventuellen Acylierung der Hydroxyfunktion und der eventuellen Abspaltung der Schutzgruppe der Aminogruppe die Verbindung der Formel (Ig) erhält, welche man gewünschtenfalls mit Hilfe klassischer Trennungsmethoden in die Stereoisomeren auftrennt, welche man gegebenenfalls mit Hilfe klassischer Reinigungsmethoden reinigt und welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure überführt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen neben der Tatsache, daß sie neu sind, interessante pharmakologische Wirkungen. Sie besitzen hypoglykämische Wirkungen und sind nützlich bei der Behandlung der Glucoseunverträglichkeit und Erkrankungen, die mit einer Hyperglykämie verknüpft sind, wie Diabetes Typ II oder Fettsucht.
  • Die Erfindung erstreckt sich daher auch auf pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und geeigneten Trägermaterialien enthält. Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem (intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem) oder nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare Präparate, trinkbare Suspensionen, etc.
  • Die nützliche Dosierung ist an die Art und die Schwere der Erkrankung, den Verabreichungsweg, das Alter und das Gewicht des Patienten und eventuelle begleitende Behandlungen anpaßbar. Diese Dosierung variiert von 0,5 mg bis 2g im Verlaufe von 24 Stunden bei einer oder mehreren Gaben.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • Die verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannte Produkte oder werden mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt.
  • Die Strukturen der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe der üblichen spektrometrischen Methoden bestimmt (Infrarotspektrum, NMR-Spektrum, Massenspektrum).
  • Unter einer (1R*,2R*,1'S*)-Verbindung versteht man die racemische Mischung der beiden Enantiomeren mit den absoluten Konfigurationen (1R,2R,1'S) und (1S,2S,1'R).
  • Unter einer (1R*,2R*,1'RS)-Verbindung versteht man eine Mischung der 4 Stereoisomeren mit den absoluten Konfigurationen (1R,2R,1'R), (1R,2R,1'S), (1S,2S,1'R) und (1S,2S,1'S).
  • Unter einer Verbindung mit der Konfiguration (1α,2β,1'β) oder (1β,2α,1'α) versteht man eine Verbindung ausgewählt aus den Verbindungen mit den absoluten Konfigurationen (1R,2S,1'S) und (1S,2R,1'R), wobei es sich versteht, daß, wenn die Verbindung (1α,2β,1'β) die Verbindung der Konfiguration (1R,2S,1'S) darstellt, die Verbindung (1β,2α,1'α) das andere Enantiomere bedeutet.
  • Unter einem Fumarat der Verbindung versteht man das 1:1-Additionssalz der Verbindung mit Fumarsäure (1 Mol Fumarsäure pro Mol der Verbindung).
  • Unter einem Hemifumarat der Verbindung versteht man das 1:0,5-Additionssalz der Verbindung mit Fumarsäure (0,5 Mol Fumarsäure pro Mol der Verbindung).
  • BEISPIEL 1: (1R*,2S*,1'S*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclohexanol, Fumarat
  • Stufe A: (2RS,1'R*,2'S*)-2-[(Diphenylmethylen)-amino]-2-(2'-hydroxycyclohexyl)-acetonitril
  • Man gibt zu 10 mMol Diisopropylamin in Lösung in Tetrahydrofuran bei –30/–40°C 10 mMol einer 2,5 M n-Butyllithium-Lösung, rührt während 15 Minuten bei dieser Temperatur und kühlt das Reaktionsmedium auf –70°C, worauf man 10 mMol [(Diphenylmethylen)-amino]-acetonitril in Lösung in Tetrahydrofuran zugibt. Nach dem Rühren während 4 Stunden bei –70°C gibt man 10 mMol Cyclohexenoxid in Tetrahydrofuran zu und dann 10 mMol Bortrifluorid-etherat. Man rührt die Reaktionsmischung während einer weiteren Stunde bei –70°C und bringt dann auf +10°C, bevor man hydrolysiert.
  • Stufe B: (3R*,3aR*,7aS*)-3-Amino-hexahydro-1-benzofuran-2(3H)-on
  • Man gibt zu der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen rohen Mischung 160 ml 4M Chlorwasserstoffsäure. Dann rührt man die Reaktionsmischung während 3 Tagen, dekantiert, wäscht die wäßrige Phase mit Diethylether, gibt 25 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu und erhitzt die Reaktionsmischung während 5 Tagen auf 60°C. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur verdampft man die Lösungsmittel, trägt den erhaltenen Rückstand in Wasser ein, gibt eine ausreichende Menge Kaliumcarbonat zu, um einen pH-Wert von 9 – 10 zu erreichen, und extrahiert mit Dichlormethan. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen, filtriert sie und engt ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5) und trennt dann die Diastereoisomeren durch präparative HPLC. Das erwartete Produkt ist das erste der in dieser Weise getrennten Diastereoiso meren.
  • Stufe C: (1R*,2S*,1'S*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclohexanol
  • Man gibt zu 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Toluol 20 mMol Pyrrolidin. Nach dem Rühren während 24 Stunden bei Raumtemperatur verdampft man das Lösungsmittel, reinigt den erhaltenen Rückstand durch Chromatographie über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 90/10/1) und erhält das erwartete Produkt in Form einer racemischen Mischung.
  • Stufe D: (1R*,2S*,1'S*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclohexanol, Fumarat
  • Man wandelt die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Lösung von Fumarsäure in Ethanol in das Fumarat um, filtriert, trocknet und erhält das erwartete Produkt.
  • BEISPIEL 2A: (1α,2β,1'β)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclohexanol, Fumarat
  • Man trennt die in der Stufe C des Beispiels 1 erhaltene racemische Mischung durch präparative chirale HPLC-Chromatographie (Säule: Chiralpack AS, Elutionsmittel: n-Heptan/Isopropanol/Diethylamin). Das erste erhaltene Enantiomere wird durch Reaktion mit einer ethanolischen Lösung von Fumarsäure in das Fumarat überführt, filtriert, getrocknet und liefert das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 190–192°C
    Drehwert: αD = –20,23° (Wasser, c = 1, λ = 365 nm)
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00130001
  • BEISPIEL 2B: (1b,2a,1'a)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclohexanol, Fumarat
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Umwandlung des zweiten in dem Beispiel 2A erhaltenen Enantiomeren in das Fumarat.
    Schmelzpunkt: 190°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00130002
  • BEISPIEL 3: (1R*,2R*,1'R*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclopentanol, Fumarat
  • Stufe A: (1R*,2R*,1'RS)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclopentanol
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen A bis C des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des Cyclohexenoxids durch Cyclopentenoxid.
  • Stufe B: (1R*,2R*,1'R*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclopentanol, Fumarat
  • Man reinigt die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Verbindung durch Chromatographie über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 90/10/1). Man wandelt das erste in der Elutionsreihenfolge erhaltene Diastereoisomere in sein Fumarat um und erhält das erwartete Produkt.
    Schmelzpunkt: 175°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00140001
  • BEISPIEL 4: (1R*,2R*,1'S*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclopentanol, Hemifumarat
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Umwandlung des zweiten in der Stufe B des Beispiels 3 erhaltenen Diastereoisomeren in das Hemifumarat.
    Schmelzpunkt: 210°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00140002
  • BEISPIEL 5: (1α,2α,1'α)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclopentanol, Fumarat
  • Man trennt die racemische Mischung des Beispiels 3 durch präparative chirale HPLC-Chromatographie. Man wandelt das erste erhaltene Enantiomere durch Umsetzung mit einer ethanolischen Lösung von Fumarsäure in das Fumarat um, filtriert, trocknet und erhält das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs.
  • BEISPIEL 6: (1β,2β,1'β)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclopentanol, Fumarat
  • Man erhält das erwartete Produkt durch Umwandlung des zweiten in Beispiel 5 erhaltenen Enantiomeren in sein Fumarat.
  • BEISPIEL 7: (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclopentanol, Hemifumarat
  • Stufe A: [(Diphenylmethylen)-amino]-(2-hydroxycyclopentyl)-essigsäureethylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe A des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von N-Diphenylmethylenglycinsäureethylester und Cyclopentenoxid.
  • Stufe B: (1R*,2S*,1'RS)-Amino-(2-hydroxycyclopentyl)-essigsäureethylester
  • Man gibt zu 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Ether 24 mMol einer 1M Chlorwasserstoffsäurelösung. Anschließend rührt man die Reaktionsmischung während 30 Minuten bei Raumtemperatur, dekantiert, wäscht die wäßrige Phase mit Ether und stellt dann ihren pH-Wert durch Zugabe von Kaliumcarbonat auf einen Wert zwischen 7 und 8 ein. Nach der Extraktion mit Dichlormethan trocknet man die organische Phase, filtriert, verdampft das Lösungsmittel und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe C: (1R*,2S*,1'R*)-Amino-(2-hydroxycyclopentyl)-essigsäureethylester
  • Man chromatographiert den in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Rückstand über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 90/10). Das erwartete Produkt ist das erste der in dieser Weise getrennten beiden Diastereoisomeren.
  • Stufe D: (1R*,2S*,1'R*)-[(Benzyloxycarbonyl)-amino]-(2-hydroxycyclopentyl)-essigsäureethylester
  • Man gibt zu 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Ethylacetat eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und dann tropfenweise 10 mMol Chlorameisensäurebenzylester. Nach dem Rühren während 2 Stunden bei Raumtemperatur dekantiert man die Reaktionsmischung, extrahiert die wäßrige Phase mit Ethylacetat, wäscht dann die vereinigten organischen Phasen, trocknet sie, filtriert und dampft ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol 95/5) und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe E: (1R*,2S*,1'R*)-[(Benzyloxycarbonyl)-amino]-(2-hydroxycyclopentyl)-essigsäure
  • Man gibt zu 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Ethanol 10 mMol einer 1M Natriumhydroxidlösung. Anschließend erhitzt man die Reaktionsmischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, verdampft dann das Ethanol, gibt Wasser zu dem erhaltenen Rückstand und dann 10 mMol Citronensäure. Anschließend extrahiert man die wäßrige Phase mit Dichlormethan, trocknet, filtriert, engt ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe F: (1R*,2S*,1*R*)-2-[1'-[(Benzyloxycarbonyl)-amino]-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclopentanol
  • Man gibt 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Tetrahydrofuran 12 mMol Pyrrolidin und 20 mMol Diisopropylethylamin und dann eine Mischung von 12 mMol 1-Hydroxybenzotriazol und 12 mMol (2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat. Anschließend rührt man die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur, gibt Ethylacetat zu, wäscht die organische Phase, trocknet, filtriert, engt ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe G: (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclopentanol, Hemifumarat
  • Man gibt zu 10 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Ethanol 1,7 g 10% Pd/C und hydriert die Mischung dann während 16 Stunden bei 90 mbar. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators über Celit und dem Waschen mit Ethanol engt man das Filtrat ein und reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/NH4OH 90/10/1). Man wandelt das in dieser Weise erhaltene Produkt durch Zugabe einer Lösung von Fumarsäure in Isopropanol und Kristallisation in sein Fumarat um.
    Schmelzpunkt: 193°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00160001
  • BEISPIEL 8: (1R*,2S*,1'S*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclopentanol, Fumarat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen D bis G des Beispiels 7 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem zweiten Diastereoisomeren, das man in der Stufe C des Beispiels 7 getrennt hat. Man wandelt das in dieser Weise erhaltene Produkt durch Zugabe einer Lösung von Fumarsäure in Isopropanol und Kristallisation in sein Fumarat um.
    Schmelzpunkt: 170°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00160002
  • BEISPIEL 9A: (1α,2β,1'α)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclopentanol, Hemifumarat
  • Man trennt die in der Stufe G des Beispiels 7 erhaltene racemische Mi schung durch präparative chirale HPLC-Chromatographie über einer Chiralpack AD-Säule (Elutionsmittel: n-Heptan/Ethanol/Diethylamin 75/25/1) auf. Das erste der in dieser Weise erhaltenen Enantiomere wird durch Zugabe einer Lösung von Fumarsäure in Isopropanol und Kristallisation in sein Hemifumarat umgewandelt.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00170001
  • BEISPIEL 9B: (1α,2β,1'α)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclopentanol, Fumarat
  • Man wandelt das erste in Beispiel 9A erhaltene Enantiomere durch Zugabe einer Lösung von Fumarsäure in Isopropanol und Kristallisation in sein Fumarat um.
    Schmelzpunkt: 162°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00170002
  • BEISPIEL 10: (1β,2α,1'β)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclopentanol, Fumarat
  • Man wandelt das zweite in Beispiel 9A getrennte Enantiomere durch Zugabe einer Lösung von Fumarsäure in Isopropanol und Kristallisation in sein Fumarat um.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00170003
  • BEISPIEL 11: (1α,2β,1'β)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclopentanol, Hemifumarat
  • Man trennt die racemische Mischung des Beispiels 8 durch präparative chirale HPLC-Chromatographie. Man wandelt das erste in dieser Weise erhaltene Enantiomere durch Zugabe einer Lösung von Fumarsäure in Isopropanol und durch Kristallisation in sein Fumarat um.
    Schmelzpunkt: 187°C
    Drehwert: αD = –22,73° (Wasser, c = 1, λ = 589 nm)
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00170004
  • Figure 00180001
  • BEISPIEL 12: (1β,2α,1'α)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclopentanol, Hemifumarat
  • Man wandelt das zweite der in Beispiel 11 getrennten Enantiomeren durch Zugabe einer Lösung von Fumarsäure in Isopropanol und durch Kristallisation in sein Hemifumarat um.
    Schmelzpunkt: 185°C
    Drehwert: αD = +22,95° (Wasser, c = 1, λ = 589 nm)
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00180002
  • BEISPIEL 13: (1α,2α,1'β)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclopentanol, Hemifumarat
  • Man trennt die racemische Mischung des Beispiels 4 durch präparative chirale HPLC-Chromatographie über einer Chiralpack AD-Säule (Elutionsmittel: n-Heptan/Ethanol/Diethylamin 80/20/1). Man wandelt das erste der in dieser Weise erhaltenen Enantiomere durch Zugabe einer Lösung von Fumarsäure in Isopropanol und durch Kristallisation in sein Hemifumarat um.
    Schmelzpunkt: 180°C
    Drehwert: αD = +18,95° (Wasser, c = 1, λ = 589 nm)
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00180003
  • BEISPIEL 14: (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-morpholinyl)-ethyl]-cyclopentanol, Hemifumarat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des Pyrrolidins durch Morpholin in der Stufe F.
    Schmelzpunkt: 192°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00180004
  • BEISPIEL 15: (1R*,2S*,1'S*)-2-[1'-Amino-2-oxo'-2'-(1-morpholinyl)-ethyl]-cyclopentanol, Hemifumarat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen D bis G des Beispiels 7 beschriebenen Verfahren ausgehend von Morpholin und dem zweiten der Diastereoisomeren, die man in der Stufe C des Beispiels 7 getrennt hat.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00190001
  • BEISPIEL 16: (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-azetidinyl)-ethyl]-cyclopentanol, Hemifumarat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des Pyrrolidins durch Azetidin in der Stufe F.
    Schmelzpunkt: 208°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00190002
  • BEISPIEL 17: (1R*,2S*,1'S*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-azetidinyl)-ethyl]-cyclopentanol, Hemifumarat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen D bis G des Beispiels 7 beschriebenen Verfahren ausgehend von Azetidin und des zweiten Diastereoisomeren, das man in der Stufe C des Beispiels 7 getrennt hat.
    Schmelzpunkt: 206°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00190003
  • BEISPIEL 18: (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-piperidinyl)-ethyl]-cyclopentanol, Hemifumarat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des Pyrrolidins durch Piperidin in der Stufe F.
    Schmelzpunkt: 188°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00190004
  • BEISPIEL 19: (1R*,2S*,1'S*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-piperidinyl)-ethyl]-cyclopentanol, Hemifumarat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen D bis G des Beispiels 7 beschriebenen Verfahren ausgehend von Piperidin und dem zweiten der in der Stufe C des Beispiels 7 getrennten Diastereoisomeren.
    Schmelzpunkt: 130°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00200001
  • BEISPIEL 20: (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(2-aza-bicyclo[3.3.0]octan-2-yl)-ethyl]-cyclopentanol, Hemifumarat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des Pyrrolidins durch 2-Aza-bicyclo[3.3.0]octan in der Stufe F.
    Schmelzpunkt: 194°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00200002
  • BEISPIEL 21: (1R*,2S*,1'S*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(2-aza-bicyclo[3.3.0]octan-2-yl)-ethyl]-cyclopentanol, Hemifumarat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen D bis G des Beispiels 7 beschriebenen Verfahren ausgehend von 2-Aza-bicyclo[3.3.0]octan und dem zweiten der in der Stufe C des Beispiels 7 getrennten Diastereoisomeren.
    Schmelzpunkt: 185°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00200003
  • BEISPIEL 22: (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1,3-thiazolidin-3-yl)-ethyl]-cyclopentanol, Hemifumarat
  • Stufe A: (1R*,2S*,1'R*)-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-(2-hydroxycyclopentyl)-essigsäureethylester
  • Man gibt zu 10 mMol der in der Stufe C des Beispiels 7 beschriebenen Verbindung in Lösung in tert.-Butanol eine 1N Natriumhydroxidlösung (11 mMol) und Di-tert.-butyldicarbonat (11 mMol). Nach dem Rühren während 1 Stunde verdampft man die Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf, wäscht die organische Phase, trocknet sie, dampft ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe B: (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-{(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino}-2'-oxo-2'-(1,3-thiazolidin-3-yl)-ethyl]-cyclopentanol
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen E und F des Beispiels 7 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des Pyrrolidins durch 1,3-Thia zolidin in der Stufe F.
  • Stufe C: (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1,3-thiazolidin-3-yl)-ethyl]-cyclopentanol
  • Man spaltet von dem in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkt die Schutzgruppe mit Magnesiumperchlorat am Rückfluß in Acetonitril nach dem in Chem. Comm. (1999), S. 1809–1810 beschriebenen Verfahren ab und erhält das erwartete Produkt.
  • Stufe D: (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1,3-thiazolidin-3-yl)-ethyl]-cyclopentanol, Hemifumarat
  • Man wandelt das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Produkt durch Zugabe einer Lösung von Fumarsäure in Isopropanol und durch Kristallisation in sein Hemifumarat um.
    Schmelzpunkt: 207°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00210001
  • BEISPIEL 23: (1R*,2S*,1'S*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1,3-thiazolidin-3-yl)-ethyl]-cyclopentanol, Fumarat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren ausgehend von 1,3-Thiazolidin und dem zweiten in der Stufe C des Beispiels 7 getrennten Diastereoisomeren.
    Schmelzpunkt: 190°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00210002
  • BEISPIEL 24: (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclohexanol, Fumarat
  • Stufe A: (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclohexanol
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe C des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem zweiten der in der Stufe B des Beispiels 1 erhaltenen Diastereoisomeren.
  • Stufe B: (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclohexanol, Fumarat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe B des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 174°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00220001
  • BEISPIEL 25: (1α,2β,1'α)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclohexanol, Fumarat
  • Man trennt die in der Stufe A des Beispiels 24 erhaltene racemische Mischung durch präparative chirale HPLC-Chromatographie (Elutionsmittel: n-Heptan/Ethanol/Diethylamin 90/10/1). Man wandelt das erste der erhaltenen Enantiomeren durch Umsetzung mit einer ethanolischen Lösung von Fumarsäure, Filtration und Trocknung in sein Fumarat um und erhält das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 165°C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00220002
    Drehwert: αD = +33,17° (Wasser, c = 1, λ = 589 nm)
  • BEISPIEL 26: (1β,2α,1'β)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclohexanol, Fumarat
  • Man wandelt das zweite der in Beispiel 25 erhaltenen Enantiomeren durch Reaktion mit einer ethanolischen Lösung von Fumarsäure, Filtration und Trocknung in das Fumarat um und erhält das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs. Mikroelementaranalyse:
    Figure 00220003
    Drehwert: αD = –33,27° (Wasser, c = 1, λ = 589 nm)
  • BEISPIEL 27: (1R*,2R*,1'S*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclohexanol, Fumarat
  • Stufe A: (3S*,3aR*,7aR*)-3-Amino-hexahydro-1-benzofuran-2(3H)-on
  • Man unterwirft die in der Stufe A des Beispiels 1 erhaltene Verbindung einer Mitsunobu-Reaktion nach dem in Synthesis (1981), S. 1 bis 28 beschriebenen Verfahren.
    Man reinigt das in dieser Weise erhaltene Produkt chromatographisch über Siliciumdioxid und trennt dann die Diastereoisomeren durch präparative HPLC. Das erwartete Produkt ist das erste der in dieser Weise getrennten Diastereoisomeren.
  • Stufe C: (1R*,2R*,1'S*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclohexanol, Fumarat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufe C und D des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 198°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00230001
  • BEISPIEL 28: (1R*,2R*,1'R*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclohexanol, Fumarat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen C und D des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem zweiten der in der Stufe A des Beispiels 27 getrennten Diastereoisomeren.
    Schmelzpunkt: 180°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00230002
  • BEISPIEL 29: (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-ethyl]-cyclohexanol, Fumarat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen C und D des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von 2,5-Dihydro-1H-pyrrol und dem zweiten in der Stufe B des Beispiels 1 erhaltenen Diastereoisomeren.
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00230003
  • BEISPIEL 30: (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1,3-thiazolidin-3-yl)-ethyl]-cyclohexanol, Fumarat
  • Stufe A: (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1,3-thiazolidin-3-yl)-ethyl]-cyclohexanol
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe C des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von 1,3-Thiazolidin und dem zweiten in der Stufe B des Beispiels 1 erhaltenen Diastereoisomeren.
  • Stufe B: (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1,3-thiazolidin-3-yl)-ethyl]-cyclohexanol, Fumarat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe D des Bei spiels 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 195°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00240001
  • BEISPIEL 31: (1α,2β,1'α)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1,3-thiazolidin-3-yl)-ethyl]-cyclohexanol, Fumarat
  • Man trennt die in der Stufe A des Beispiels 30 erhaltene racemische Mischung durch präparative chirale HPLC-Chromatographie (Elutionsmittel: Ethanol/Diethylamin 1000/1). Man wandelt das erste erhaltene Enantiomere durch Reaktion mit einer ethanolischen Lösung von Fumarsäure, Filtration und Trocknung in das Fumarat um und erhält das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 190°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00240002
  • BEISPIEL 32: (1β,2α,1'β)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1,3-thiazolidin-3-yl)-ethyl]-cyclohexanol, Fumarat
  • Man wandelt das zweite in Beispiel 31 erhaltene Enantiomere durch Reaktion mit einer ethanolischen Lösung von Fumarsäure, Filtration und Trocknung in das Fumarat um und erhält das erwartete Produkt in Form eines weißen Feststoffs.
    Schmelzpunkt: 188°C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00240003
    Drehwert: αD = +32,11° (Wasser, c = 1, λ = 589 nm)
  • BEISPIEL 33: (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cycloheptanol, Fumarat
  • Stufe A: (1R*,2S*,1'RS)-Amino-(2-hydroxycycloheptyl)-essigsäureethylester
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen A und B des Beispiels 7 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des Cyclopentenoxids durch Cycloheptenoxid in der Stufe A.
  • Stufe B: (1R*,2S*,1'R*)-Amino-2-(hydroxycycloheptyl)-essigsäureethylester
  • Man chromatographiert den in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Rückstand über Siliciumdioxid (Elutionsmittel; Dichlormethan/Methanol 90/10). Das erwartete Produkt ist das erste der in dieser Weise getrennten 2 Diastereoisomeren.
  • Stufe C: (1R*,2S*,1'R*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(' = Druckex!)(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cycloheptanol, Fumarat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen D bis G des Beispiels 7 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.
    Schmelzpunkt: 178°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00250001
  • BEISPIEL 34: (1R*,2S*,1'S*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1,3-thiazolidin-3-yl)-ethyl]-cycloheptanol, Fumarat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen D bis G des Beispiels 7 beschriebenen Verfahren ausgehend von dem zweiten in der Stufe B des Beispiels 33 getrennten Diastereoisomeren.
  • BEISPIEL 35: (1R*,2S*,1'S*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(N,N-diethylamino)-ethyl]-cyclopentanol, Fumarat
  • Man erhält das erwartete Produkt nach dem in den Stufen D bis G des Beispiels 7 beschriebenen Verfahren ausgehend von N,N-Diethylamin und dem zweiten der in der Stufe C des Beispiels 7 getrennten Diastereoisomeren.
    Schmelzpunkt: 108°C
  • Mikroelementaranalyse:
    Figure 00250002
  • BEISPIEL 36: (1α,2β,1'α)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1,3-thiazolidin-3-yl)-ethyl]-cyclopentanol, Fumarat
  • Man trennt die in der Stufe C des Beispiels 22 erhaltene racemische Mischung durch präparative chirale HPLC-Chromatographie. Man wandelt das erste erhaltene Enantiomere durch Reaktion mit einer ethanolischen Lösung von Fumarsäure, Filtration und Trocknung in das Fumarat um und erhält das erwartete Produkt.
  • BEISPIEL 37: (1β,2α,1'β)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1,3-thiazolidin-3-yl)-ethyl]-cyclopentanol, Fumarat
  • Man wandelt das zweite in Beispiel 36 erhaltene Enantiomere durch Reaktion mit einer ethanolischen Lösung von Fumarsäure, Filtration und Trocknung in das Fumarat um und erhält das erwartete Produkt.
  • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN
  • BEISPIEL 38: Funktioneller Test der Glucoseüberlastung bei oraler Verabreichung
  • Man implantiert männlichen fettsüchtigen Zucker-Ratten (Homozygot fa/fa) mit einem Alter von 10 bis 12 Wochen unter Vollnarkose (Natriumpentobarbital) einen Katheter (Silastic) im Bereich der rechten Drosselvene 24 Stunden vor der funktionellen Untersuchung einer Glucoseüberlastung durch orale Verabreichung (OGTT). Nach einer Nüchterndauer während 18 Stunden weckt man die Tiere, isoliert sie in Einzelkäfige und verabreicht ihnen durch Intubation über den Schlund 1 g/kg einer 40%-igen Lösung von D(+)-Glucose in Wasser. Die Verabreichung der zu untersuchenden Produkte (25, 10, 5 und 1 mg/kg) erfolgt gleichzeitig mit der Glucose oder davor (–10, –20 Min....). Man bewirkt Blutentnahmen mit Hilfe des Venenkatheters zu den Zeitpunkten (–20, –10), 0, 10, 20, 40 und 60 Minuten nach Glucosebelastung und bewirkt in dieser Weise eine Verfolgung der Entwicklung der Insulinämie und der Glykämie.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen normalisieren die Insulinämie und die Glykämie bei Dosierungen zwischen 1 und 25 mg/kg p.o.
  • BEISPIEL 39: Pharmazeutische Zubereitung
  • Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg
    Verbindung von Beispiel 1 10 g
    Hydroxypropylcellulose 2 g
    Getreidestärke 10 g
    Lactose 100 g
    Magnesiumstearat 3 g
    Talkum 3 g

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00270001
    in der –
    Figure 00270002
    einen gesättigten Kohlenstoffring mit 4 bis 8 Kettengliedern, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen substituiert ist, bedeutet, – R1 und R4, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Acylgruppe bedeuten, – R2 und R3, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeuten, – R5 und R6, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeuten, oder R5 und R6 gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen Stickstoffhaltigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus den folgenden Gruppen, Cyano, CO2R7 (worin R7 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt), COR7 (worin R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt), Nitro, CONR8aR8b (worin R8a und R8b, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeuten oder R8a und R8b gemeinsam einen Stickstoff-haltigen Heterocyclus bilden), S(O)nR9 (worin n 1, 2 oder 3 bedeutet und R9 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine Arylgruppe darstellt) oder PO3R10aR10b worin R10a und R10b, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe bedeuten), deren Stereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, mit der Maßgabe, daß man unter einem Stickstoff-haltigen Heterocyclus eine gesättigte, mono- oder bicyclische, gegebenenfalls überbrückte Gruppe mit 5 bis 12 Kettengliedern versteht, die ein, zwei oder drei Heteroatome aufweist, wobei eines dieser Heteroatome ein Stickstoffatom ist und wobei das oder die gegebenenfalls vorhandenen zusätzlichen Heteroatome ausgewählt sind aus Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen, und man unter einer Arylgruppe Phenyl, Biphenyl, Naphthyl oder Tetrahydronaphthyl versteht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch ein oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Atome oder Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus Halogenatomen und geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylgruppen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkoxygruppen, geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Polyhalogenalkylgruppen, Nitrogruppen oder (C1-C6)-Alkylendioxygruppen.
  2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin einen Kohlenstoffring mit 5 oder 6 Kettengliedern bedeutet, ihre Stereoisomeren sowie ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  3. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R5 und R6 gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten Stickstoff-haltigen Heterocyclus bilden, ihre Stereoisomeren sowie ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 3, worin R5 und R6 gemeinsam einen gegebenenfalls substituierten Pyrrolidin- oder Thiazolidinring bilden, ihre Stereoisomeren sowie ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (1R,2S,1'S)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclohexanol, dessen (1S,2R,1'R)-Enantiomeres sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (1R*,2R*,1'R*)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclopentanol sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, mit der Maßgabe, daß man unter der (1R*,2R*,1'R*)-Verbindung die racemische Mischung der beiden Enantiomeren mit den absoluten Konfigurationen (1R,2R,1'R) und (1S,2S,1'S) versteht.
  7. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (1R,2S,1'R)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclopentanol, dessen (1S,2R,1'S)-Enantiomeres sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  8. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (1R,2S,1'S)-2-(1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclopentanol, dessen (1S,2R,1'R)-Enantiomeres sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  9. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (1R,2S,1'R)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-cyclohexanol, dessen (1S,2R,1'S)-Enantiomeres sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  10. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (1R,2S,1'R)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-(1,3-thiazolidin-3-yl)-ethyl]-cyclohexanol, dessen (1S,2R,1'S)-Enantiomeres sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Chloracetylchlorid mit der Verbindung der Formel (II): HNR5R6 (II)in der R5 und R6 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (III):
    Figure 00290001
    in der R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man in das Amin der Formel (IV) umwandelt:
    Figure 00290002
    in der R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches man mit Benzaldehyd umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
    Figure 00290003
    in der R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man mit der Verbindung der Formel (VI) umsetzt:
    Figure 00300001
    in der R2 und R3 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, so daß man nach der eventuellen Acylierung der Hydroxyfunktion die Verbindung der Formel (VII) in der relativen trans-Konfiguration erhält:
    Figure 00300002
    in der R1, R2, R3, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man durch Hydrolyse, gewünschtenfalls gefolgt von einer Acylierung der Aminofunktion, in die Verbindung der Formel (Ia) in der relativen trans-Konfiguration umwandelt, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00300003
    in der R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man gewünschtenfalls in die Verbindung der Formel (Ib) in der relativen cis-Konfiguration umwandelt, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00300004
    in der R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (Ia) und (Ib) man gewünschtenfalls mit Hilfe klassischer Trennmethoden in die Stereoisomeren auftrennt, gegebenenfalls mit Hilfe klassischer Reinigungsmethoden reinigt und gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure umwandelt.
  12. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.
  13. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 12, nützlich als Arzneimittel bei der Behandlung der Glucoseunverträglichkeit und von Erkrankungen, die mit einer Hyperglykämie verknüpft sind, wie Diabetes Typ II oder der Fettsucht.
  14. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 12, nützlich als antidiabetisches Arzneimittel.
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