DE3001113A1

DE3001113A1 - Carbamatderivate von mercaptoacylhydroxyprolinen und deren salze, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und ihre verwendung zur behandlung von hypertonie

Info

Publication number: DE3001113A1
Application number: DE19803001113
Authority: DE
Inventors: John Krapcho
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1979-01-15
Filing date: 1980-01-14
Publication date: 1980-07-24
Also published as: SE8000298L; GB2088875B; JPH0378378B2; NZ192522A; CA1138452A; DK14980A; ATA19080A; GR73002B; AT364377B; IE800048L; FR2446281B1; JPH0125744B2; HU179621B; JPH01301656A; JPS5598161A; GB2040937A; GB2040937B; CH646950A5; NO800077L; BE881153A

Description

u.Z.: P 486
Case: M-3178-S
E.R. SQUIBB & SONS, INC.
Princeton, New Jersey 08540, V.St.A.

"Carbamatderivate von Mercaptoacylhydroxyprolinen und deren Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung zur Behandlung von Hypertonie"

Die Erfindung betrifft Carbamatderivate von Mercaptoacylhydroxyprolinen der allgemeinen Formel

r, ~ .OCO-N.

KT I

(CH) CH CO N L-COOR

in der

3Q R> Rg ^{und R}3 jeweils Wasserstoffatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen bedeuten, R_Q und R^ jeweils Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, Allyl- oder Propargylgruppen, Cyclo-nieder-alkylreste oder gegebenenfalls substituierte Phenylreste bedeuten oder ^mit ^^em Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden,

^L 030030/0789 J

Γ

* Rk ein Wasserstoffatom, eine hydrolysierbare organische Schutzgruppe der allgemeinen Formel R₁-CO" oder einen Rest der allgemeinen Formel

^OCO-N. R,

J2

CH CO N

-S (CH) CH CO N ' COOR

bedeutet,

Rc einen niederen Alkyirest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, einen gegebenenfalls an der Phenylgruppe substituierten Phenyl-nieder-alkylrest, einen Cycloalkylrest, eine Thienyl- oder Furylgruppe bedeutet, und η den Wert 0, 1 oder 2 hat, sowie Salze dieser Verbindungen

In den vorstehenden Formeln sind die Asymmetriezentren mit Sternen gekennzeichnet. Die Kohlenstoffatome in der acyclischen Seitenkette sind asymmetrisch, wenn Rp und/oder R-, keine Wasserstoffatome bedeuten. Aufgrund der Anwesenheit von asymmetrischen Zentren können die Verbindungen in den D- und L-Formen vorliegen. Diese lassen sich nach den nachstehend erläuterten, an sich üblichen Verfahren auftrennen. Aufgrund der Anwesenheit des Carbamatrestes der allgemeinen Formel ,_R

-OCON '

liegt auch eine cis-trans-Isomerie vor. 30

Unter "niederen Alkylresten" sind geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Iso-

propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Iso-35

pentylgruppe. Bevorzugt werden niedere Alkylreste mit bis

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Γ

zu 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.

Unter dem Ausdruck "Cyclo-nieder-alkylreste" sind alieyclisehe Reste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyelopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe. Die Cyelopentyl- und Cyclohexylgruppe werden bevorzugt.

Unter "substituierten Phenylresten" sind insbesondere monosubstituierte Phenylreste zu verstehen, die als Substituenten Halogenatome, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio- bzw. Alkylmercaptoreste oder Trifluormethylgruppen aufweisen. Die niederen Alkoxy- und niederen Alkylmercapto- bzw. Alkylthioreste leiten sich von den vorstehend erläuterten niederen Alkylresten ab. Beispiele dafür sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, tert.-Butoxy-, Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio- und Isopropylthiogruppe. Auch in diesem Fall sind Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt.

Unter "Halogenatomen" sind die 4 üblichen Halogenatome, insbesondere Chlor oder Brom zu verstehen, so dass ο-, ra- und p-Chlorphenyl, ο-, m- und p-Bromphenylreste und entsprechende Reste vorliegen. Die Phenyl- und substituierten Phenylreste lassen sich auch mit der allgemeinen Formel

wiedergeben, in der Rg ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder niederen Alkyl thiorest oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet.

Unter "Phenyl-nieder-alkylreste" fallen Alkylreste der vorbeschriebenen Art, die an Phenylgruppen gebunden sind. Bevorzugt werden die Pheny!methyl- und Phenyläthylgruppe

030030/0789 -J

Γ Π

^ und insbesondere die Phenylmethylgruppe.

Bevorzugte Reste der allgemeinen Formel R^-CO- sind solche, in denen R₁- ei-nen niederen Alkylrest, eine Phenylgruppe 5 oder einen Phenyl-nieder-Alkylrest bedeutet.

Bei den niederen Alkanoylresten der allgemeinen Formel Rc-CO- handelt es sich um Acylreste von niederen Fettsäuren (Cp-Cy)^beispielsweise um die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und Isobutyrylgruppe. Alkanoylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere die Acetylgruppe werden bevorzugt. Wenn R,- im Rest der allgemeinen Formel R^-CO- einen Phenyl-nieder-Alkylrest bedeutet, gelten die gleichen Kriterien für die bevorzugten Reste. Insbesondere wird die Benzoylgruppe bevorzugt.

Der Carbamatrest am Pyrrolidinring kann ein acyclischer Rest sein. Beispiele dafür sind die Carbamoylgruppe, niedere Alkylcarbamoylreste, wie die Methylcarbamoyl-, Äthyl-

carbamoyl-, Propylcarbamoyl- und Isopropylcarbamoylgruppe, Di^(nieder-alkyl)-carbamoylreste, wie die Dimethylcarbamoyl- oder Diäthylcarbamoylgruppe, sowie die Propargylcarbamoyl- oder Allylcarbamoylgruppe. Hierunter fallen auch Cycloalkylcarbamoylreste, wie die Cyclopentylcarbamoyl-, Dicyclo-

pentylcarbamoyl-, Cyclohexylcarbamoyl- und Dicyclohexylcarbamoylgruppe. Ferner sind darunter auch Phenylcarbamoylreste, die gegebenenfalls an der Phenylgruppe substituiert sind, zu verstehen, wie die Phenylcarbamoyl-, 4-Chlorphenylcarbamoyl-, 3-Äthylphenylcarbamoyl-, 4-Methoxyphenyl-

carbamoyl- und 4-(Trifluormethyl)-phenylcarbamoylgruppeo Bevorzugt werden solche Reste, in denen nur einer der Reste R_Q und R₁ einen Cycloalkylrest, eine Phenylgruppe oder einen substituierten Phenylrest bedeutet.

Der Rest ~^l

*R

kann auch einen 5- oder 6-gliedrigen

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heterocyclischen Rest aus der Gruppe Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin bedeuten.

Vorzugsweise hat nur einer der Reste R und R₁ eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom, abgesehen von dem Fall, wenn sowohl R als auch R. einen niederen Alkylrest darstellen.

Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R und R. jeweils unabhängig voneinander niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₂ und R-, jeweils Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rj, ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanols ylrest oder eine Benzoylgruppe bedeutet und η den Wert 0 oder 1 hat. Der Carbamatrest befindet sich in der 3- oder 4-Stellung des Pyrrolidinrings und vorzugsweise in der 4-Stellung.

*^u Besonders bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, R und R₁ jeweils niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Rp eine Methylgruppe, R-, ein Wasserstoffatom und Rw ein

Wasserstoffatom bedeutet und η den Wert 1 hat, wobei sich der Carbamatrest in der 4-Stellung befindet.

Erfindungsgeraäss v/erden die Verbindungen der allgemeinen Formel I vorzugsweise unter Verwendung von Hydroxyprolin der Formel II

HN 1—COOH (II)

030030/0789 -J

Γ Π

als Ausgangsprodukt hrrgestellt.

Zunächst wird das Stickstoffatom geschützt. Dazu wird beispielsweise eine in der Peptidsynthese übliche Stickstoffschutzgruppe verwendet, wie die Carbobenzoxy-, p-Toluolsulfonyl- oder Acetylgruppe. Man erhält eine geschützte Verbindung, beispielsweise die Verbindung der Formel III

Cbz-N__J_ COOH

(III)

in der Cbz die Carbobenzoxy-Schutzgruppe bedeutet.

Die geschützte Verbindung der Formel III wird sodann verestert, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Diazoalkan, wie Diazomethan. Dabei erhält man einen Ester der allgemeinen Formel IV

W*

Cbz-N- '— COOR

(IV)

in der R einen niederen Alkylrest, wie eine Methyl- oder I so but y:

deutet*

Der Carbamatrest der allgemeinen Formel -OCO-

Isobutylgruppe, und vorzugsweise eine Methylgruppe be-

Λ,

-N

in der R ein Wasserstoffatom bedeutet und R₁ eine andere ο λ

Bedeutung als ein Viasserstoff atom hat, kann anschliessend eingeführt werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R₁-NCO in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, umsetzt. Dabei erhält man als nächstes Zwischenppodukt

L 030030/0789 -i

γ -ι

eine Verbindung der allgemeinen Formel V

.R OCON^f °

Cbz-N

Zur Herstellung des cis-Isomeren wird die vorstehende Reaktion in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, durchgeführt. Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V besteht in der Umsetzung der geschützten Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Phosgen. Dabei entsteht ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VI

OCOCl

CL

Cbz-N 1— COOR

(VI)

dessen Isolierung nicht notwendig ist. Dieses Zwischenprodukt wird sodann mit einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel .„ /^R _o oder mit NH₀ (d.h.R und R₁ bedeuten

HN / JOl

beide Wasserstoffatome) unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt.

Wenn in der Formel V beide Reste R und R₁ kein Wasserstoff-

o I

atom bedeuten oder zusammen einen heterocyclischen Ring vervollständigen, so wird die geschützte Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Carbamoylhalogenid der allgemeinen Formel VII

HaI-CO-N
Nr₁ (VII)

L 030030/0789

in der Hal ein Halogenatom und vorzugsweise ein Chloratom bedeutet, umgesetzt.

Durch alkalische Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel V mit einer Base, wie Natriumhydroxid, Bariumhydroxid oder Kaliumhydroxid, erhält man eine Säure der allgemeinen Formel VIII

OCON

'

Cbz-N -—L-COOH

(VIII)

Die Verbindung der allgemeinen Formel VIII (in Form der Säure oder eines Esters) kann sodann von ihrer Schutzgruppe

befreit werden, beispielsweise gemäss einem herkömmlichen Verfahren durch Hydrierung in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff. Dabei erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

X^Ro

¹ (IX)

COOH

²^ Beim nächsten Syntheseschritt wird das Prolinderivat der allgemeinen Formel IX mit einer Säure der allgemeinen Formel X

R-. R-

I³ I²

R₅-CO-S-(CH)-CH-COOH _(χ)

umgesetzt, wobei die Säure zweckmässigerweise in Form eines Säurechlorids eingesetzt wird. Man erhält ein Produkt der __ allgemeinen Formel XI

L 030030/07Ü -J

R R OCO-N, °

^R3 ?2 .

R₅- CO-S- (CH)_n-CH-CO-N L COOH (_XI)

Das Prolinderivat der allgemeinen Formel XI wird vorzugsweise durch Kristallisation isoliert und gereinigt, beispielsweise indem man ein Salz, wie das Dicyclohexylaminsalz, bildet und anschliessend das Salz durch Behandlung mit einer wässrigen Lösung einer Säure, wie Kaliumhydrogensulfat, in die freie Säure überführt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel XI mit dem Acylrest R,--CO kann gegebenenfalls in eine Verbindung der allgemei-

nen Fobmel I, in der R₁, ein Wasserstoff atom bedeutet, umgewandelt werden, indem man mit Ammoniak, Natriumhydroxid oder dergleichen hydrolysiert.

Ester der allgemeinen Formel I₅ in der R einen niederen Alkylrest bedeutet, lassen sich nach herkömmlichen Veresterungsverfahren erhalten, beispielsweise durch Veresterung mit einem Diazoalkan, wie Diazomethan, oder mit einem i-Alkyl-3-p-^olyltriazin, wie i-n-Butyl-3-P-tolyltriazin. __ Vorzugsweise wird die Veresterung nach Beendigung der vorstehenden Reaktionsfolge vorgenommen. Die Veresterung kann jedoch auch früher erfolgen, wobei die alkalische Hydrolyse entfällt.

2Q Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁, die symmetrische bis-Verbindung bildet, werden erhalten, indem man ein Produkt der allgemeinen Formel I, in der R₁, ein Wasserstoffatom bedeutet, direkt mit Jod oxidiert.

oc Bezüglich der Herstellung" der Ausgangs- und Zwischenprodukte wird noch zusätzlich auf folgende Literaturstellen

^L 030030/0789

Γ Π

verwiesen: US-PSen 4 046 889 und 4 105 776, J. Chem. Sog., 1945, S. 429 bis 432, J. Amer. Chem. Soc, Bd. 79 (1957), S. 185 bis 192 und J. Amer. Soc, Bd. 85 (1963), S. 3863 bis 3865. Die dort erläuterten Verfahren können als allgemeine Verfahren zur Herstellung und zur sterischen Umwandlung der Verbindungen der Erfindung angewendet werden.

Weitere experimentelle Einzelheiten finden sich in den Beispielen, die auch als Modelle zur Herstellung anderer ^ Verbindungen der Erfindung verwendet werden können.

Wie vorstehend erläutert, weisen die Verbindungen der Erfindung mehrere Asymmetriezentren auf. Demzufolge können die Verbindungen in verschiedenen stereoisomeren Formen oder als razemische Gemische davon vorliegen. Die verschiedenen stereoisomeren Formen und deren Gemische fallen unter den Gegenstand der Erfindung. Bei den vorerwähnten Herstellungsverfahren können Razemate oder die einzelnen Enantiomeren als Ausgangsprodukte verwendet werden. Wird als

Produkt ein Gemisch von Stereoisomeren erhalten, so können die stereoisomeren Formen gegebenenfalls auf übliche Weise durch Chromatographie oder fraktionierende Kristallisation oder durch überführung in ein Salz mit einer optisch aktiven Base und anschliesse.nde fraktionierende Kristallisa-

tion oder nach ähnlichen Verfahren aufgetrennt werden. Im allgemeinen werden solche Verbindungen bevorzugt, in denen der Prolinrest in der L-Konfiguration, der Carbamatrest in der cis-Konfiguration und die Acylseitenkette in der D-

Konfiguration vorliegen.
30

Die Verbindungen der Erfindung bilden mit einer Reihe von anorganischen oder organischen Basea basische Salze. Besonders bevorzugt sind die pharmakologisch verträglichen Salze. Die Kationen können sich dabei von Metallen, wie AIu-

minium, Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, Erdalkali-

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^Γ - 20 -

metallen, wie Calcium oder Magnesium, oder von Aminen ableiten. Beispiele für entsprechende Amine sind Aralkylamine, wie Dibenzylamin, N,N-Dibenzyläthylendiamin, niedere Alkylamine, wie Methylamin, Triäthylamin und tert.-Butylamin, Procain, niedere Alkylpiperidine, wie N-Äthylpiperidin, Cycloalkylamine, wie Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, 1-Adamantanamin und Benzathin. Ferner können sich die Salze auch von Aminosäuren, wie Arginin oder Lysin, ableiten. Die pharmakologisch verträglichen Salze, wie die Natrium- oder Kaliumsalze_; können direkt für medizinische Zwecke verwendet werden und sind daher, wie vorstehend erläutert, bevorzugt. Diese und andere Salze, die nicht notwendigerweise pharmakologisch verträglich sein müssen, eignen sich zur Isolierung und Reinigung von Produkten, die für die nachstehend erläuterten Zwecke eingesetzt werden können, oder zur Isolierung und Reinigung von Zwischenprodukten, wie in den Beispielen erläutert ist. Die Salze werden hergestellt, indem man eine in Säureform vorliegende Verbindung mit einer äquivalenten Menge der das gewünschte basisehe Ion liefernden Base in einem Medium, in dem das Salz ausfällt, oder in einem wässrigen Medium unter anschliessender Lyophilisation umsetzt. Die freie Säure erhält man aus dem Salz nach herkömmlichen Neutralisationsverfahren, beispielsweise unter Verwendung von Kaliumhydrogensulfat und Salzsäure.

Die Verbindungen der Erfindung hemmen die durch das Angiotensin Converting Enzyme katalysierte Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II. Daher sind die Verbindungen der Erfindung wertvolle Wirkstoffe mit. senkender oder lindernder Wirkung bei Hypertonie bei verschiedenen Säugetieren, wie Katzen, Hunden, Mäusen und Ratten, die unter erhöhtem Blutdruck leiden. Somit kann bei an Hypertonie leidenden Säugetieren oder menschlichen Patienten eine Blutdrucksenkung oder Linderung des Zustande erreicht werden, indem man eine hypotensiv wirkende Menge

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QAC

■ -2,-

von einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel

1 oder von deren pharmakologisoh verträglichen Salzen verabfolgt.

Die Wirkstoffe werden in Einzeldosen oder vorzugsweise in

2 bis 4 über den Tag verteiltenDosen in Mengen von etwa 0,1 bis 100 mg/kg/Tag und vorzugsweise von etwa 1 bis 15 mg/kg/Tag, verabfolgt. Dadurch wird eine Blutdrucksenkung erzielt, wie sich bei den Modelltierversuchen gemäss S.L.

Engel, T.R. Sehaeffer, M.H. Waugh und B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med.., Bd. 143 (1973), S. 483, ergibt. Der Wirkstoff wird vorzugsweise oral verabfolgt- Es kann aber auch eine parenterale Verabfolgung, beispielsweise auf subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intraperitonealem Wege, vorgenommen werden.

Die Verbindungen der Erfindung können zur Behandlung von Hypertonie auch zusammen mit einem Diuretikum verabfolgt werden. Ein Kombinationsprodukt aus einer erfindungsgemässen Verbindung und einem Diuretikum ltfird in Gesamttagesdosen (bezogen auf ein Säugetier von 70 kg Körpergewicht) von etwa 30 bis 600 mg und vorzugsweise von etwa 30 bis 300 mg einer Verbindung der Erfindung und etwa 15 bis 300 mg und vorzugsweise etwa 15 bis 200 mg eines Diuretikums verabfolgt. Beispiele für entsprechende Diuretika sind Thiazid-Diuretika wie Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Flumethiazid, Hydroglumethiaaid, Bendroflumethiazid, Methylchlorthiazid, Trichlormethiazid, Polythiazid und Benzthiazid, sowie Ethacrynsäure, Ticrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Bumeta-

*" nid, Triamteren, Amilorid und Spironolacton und Salze dieser Verbindungen.

Die Verbindungen der Erfindung können zu Arzneipräparaten, wie Tabletten, Kapseln oder Elixieren für die orale Verabfolgung oder sterile Lösungen oder Suspensionen für die

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parenterale Verabfolgung konfektioniert werden. Etwa 10 bis 500 rag eines Wirkstoffs oder Wirkstoffgemisches der allgemeinen Formel I oder von pharmakologisch verträglichen Salzen davon wird mit einem pharmakologisch verträglichen Trägerstoff, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Geschmacksstoff und dergleichen nach üblicher pharmakologischer Praxis zu einer Einheitsdosis verarbeitet. Die Wirkstoffmenge in diesen Präparaten wird so gewählt, dass der angegebene Dosierungsbereich erreicht wird.

Nachstehend sind Beispiele für Zusatzstoffe für Tabletten, Kapseln und dergleichen aufgeführt: Bindemittel, wie Tragant, Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine, Trägerstoffe, wie Dicalciumphosphat oder mikrokristalline Cellulose, Sprengmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke und Alginsäure, Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Süssstoffe, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin, Geschmacksstoffe, wie Pfefferminze, Viintergrünöl oder Kirscharoma. Kapseln können zusätzlich zu den vorgenannten Bestandteilen einen flüssigen Trägerstoff, wie ein Fettöl, enthalten. Verschiedene andere Bestandteile können als Überzüge oder zur anderweitigen Modifikation der physikalischen Form der Dosierungsexnheit vorhanden sein. Beispielsweise können Tabletten mit Schellack

und/oder Zucker überzogen werden. Sirups oder Elixiere können neben dem Wirkstoff Saccharose als Süsstoff, p-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder -propylester als Konservierungsmittel, Farbstoffe und Aromastoffe, wie Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten. Sterile Präparate für Injektions-

zwecke können nach üblichen pharmakologischen Verfahren hergestellt werden, indem man den Wirkstoff in einem Trägerstoff, wie Wasser für Injektionszwecke, natürlichen pflanzlichen Ölen, wie Sesamöl, Kokosnussöl, Erdnussöl oder Leinsamenöl, oder einem synthetischen Öl, wie Äthyloleat,

löst oder suspendiert.

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^Γ - 23 -

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispieli

trans-1-/~D-(3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-4-/ / (methylamine))-carbonyl /-oxy /-L-prolin

a) N-Carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-prolin

26,5 g (0,20 Mol) trans-4-Hydroxy-L-prolin und 32,8 ml (0,23 Mol) Chlorameisensäurebenzylester werden in 200 ml Wasser und 100 ml Aceton in Gegenwart von 20 g (0,20 Mol) Kaliumhydrogencarbonat und 69,2 g (0,50 Mol) Kaliumcarbonat umgesetzt und gemäss Can- J. Biochem. & Physiol., Bd. 37 (1959), S. 584 mit 90 ml konzentrierter Salzsäure aufgearbeitet. Das Produkt wird mit Cyclohexylamin umgesetzt.

Man erhält 69 g Cyclohexylaminsalz vom F. 193 bis 195⁰C

34 g des Salzes werden mit 1 η Salzsäure neutralisiert.

Man erhält 27 g der freien Säure als farblosen glasartigen Feststoff.

ilkJ^⁶ = -70° (c = 1%; Chloroform).

b) N-Carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-prolin-methylester

12,4 g (0,047 Mol) N-Carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-prolin werden gemäss J. A. C. S., Bd. 79 (1957), S. 191 mit Diazomethan verestert.Um ein Gefrieren des Dioxans zu verhindern, beginnt die Zugabe des Diazomethans bei 10 C und endet bei 0 bis 2°C. Man erhält 14,6 g (100 Prozent d.Th.) N-Carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-prolin-methylester als nahezu farbloses viskoses Öl. /ΊΧ7Ϊ⁶ - -62° (c = 1%; Chloroform).

._ _

c) trans-N-Carbobenzyloxy-4-/~/~(methylamino)-carbonyl /-

oxy T-L-prolin-methylester

Eine Lösung von 6,0 g (0,021 Mol) "N-Carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-prolin-methylester (vgl. J.A.C.S., Bd. 79, a.a.O.) in 120 ml Benzol wird unter Rühren mit 6 ml (0,10 Mol) Methylisoeyanat versetzt. Das Gemisch wird über Nacht

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Γ

bei Raumtemperatur belassen. Nach 1-stündigem Erwärmen unter Rückfluss wird das Lösungsmittel mit einem Rotationsverdampfer entfernt, wobei der Druck am Schluss 0,2 Torr bei 50⁰C beträgt. Der viskose Rückstand wird in 150 ml Diäthyläther aufgenommen, 3 mal mit je 50 ml Wasser gewaschen und über MgSO₁. getrocknet. Mach dem Abdampfen des Diäthyläthers erhält man 6,5 g (90 Prozent) trans-N-Carbobenzyloxy-4-_/_"V~(methylamino)-carbonyl_T-oxy_7-L-prolinmethylester in Form eines sirupösen Produkts. 10

d) trans-N-Carbobenzyloxy-4-/ / (methylamino)-carbonyl /-oxy /-L-prolin

7,6 g (0,023 Mol) des rohen Esters gemäss Abschnitt c) werden in 60 ml Methanol gelöst und tropfenweise bei -1 bis 4°C mit 14 ml (0,028 Mol) 2 η Natrxumhydroxidlösung behandelt. Das Gemisch wird zunächst 1 Stunde bei 0 C und sodann über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Nach Entfernen von etwa der Hälfte des Lösungsmittels mit einem Rotationsverdampfer wird die Lösung mit Wasser auf 160 ml

verdünnt und mit Diäthyläther gewaschen, wobei die Waschflüssigkeit verworfen wird. Anschliessend wird unter Kühlen mit 5,5 ml 1 : 1-Salzsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert und sodann 4 mal mit je 75 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 50 ml gesättigter

Natriumchloridlösung gewaschen und über MgSCL getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 7,2 g eines hochviskosen Sirups. Dieser Sirup wird in 30 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 2,3 g Cyclohexylamin in 5 ml Äthanol behandelt und mit Diäthyläther auf 600 ml

verdünnt. Nach Animpfen und Anreiben fällt kristallines Cyclohexylaminsalz aus. Nach Kühlstellen über Nacht erhält man 8,5 g Produkt vom F. 172 bis 174°C. £°ϋψ = -²⁰° (e = ¹%; Äthanol). Nach Umkristallisation aus 25 ml Isopropanol erhält man

_

7,8 g trans-N-Carbobenzyloxy-4-/ / (methylamino)-carbonyl /-

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3 (Π Πι Λ 1 1 ^

oxy_7-L-prolin-cyclohexylaminsalz in Form eines farblosen Feststoffs vom F. 174 bis 176°C„
~£ö(Jv⁵ - ~¹⁸° (c '= 1%; Äthanol).

Das Cyclöhexylaminsalz wird in 60 ml Essigsäureäthylester suspendiert, gerührt und mit 40 ml 1 η Salzsäure behandelt= Es bilden sich 2 klare Phasen, die getrennt werden. Die wässrige Phase wird 3 mal mit je 60 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₁. getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 5,5 g (81 Prozent d.Th.) freie Säure in Form eines glasartigen Produkts.

e) trans-4-/ / (Methylamino)-carbonyl /-oxy /-L-prolin

Eine Lösung von 2,7 g (0,0084 Mol) trans-N-Carbobenzyloxy- 4-J_ J_ (methylamino)-carbonyl_/-oxy_/-L-prolin in 100 ml Methanol/Wasser (2:1) wird mit 1 g 5% Palladium-auf-Kohlenstof f und 3,2 kp/cm² Wasserstoff 6 Stunden in einer Parr-Hydriervorrichtung geschüttelt. Der Katalysator wird unter Stickstoff abfiltriert und mit Methanol gewaschen= Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, wobei der Druck am Schluss 0_s1 bis 0,2 Torr beträgt. Man erhält 1,5 g (96 Prozent d»Th») eines Rückstands, der allmählich zu trans-4-/ / (Methylamino)-carbonyl /-oxy /-L-prolin in Form ei-

— — — —

nes graustichig gefärbten Feststoffs vom F. 213 bis 215 C (Zers/ "und vorherige allmähliche Dunkelfärbung und Sintern) kristallisiert ο
l~kl^ - -12° (c = 0,25%; Äthanol/Methanol =1:3).

_ _

f) trans-1-/ D-(3~Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl /-4-

/ / (methylamino)-carbonyl /-oxy /-L-prolin Eine Lösung von 2,9 g (0,0154 Mol) trans-4-_/~Y~(Methylamino)-carbonyl_/-oxy_/-L-prolin in 45 ml Wasser wird unter Rühren auf 5°C gekühlt und durch portionsweise Behandlung mit festem Natriumcarbonat auf den pH-Wert 8,5 gebracht (etwa

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Γ" - 26 -

0,4 g Natriumcarbonat erforderlich). Anschliessend wird unter weiterem Rühren und Kühlen eine Lösung von 3,1 g (0,017 Mol) D-3-Acetylthio-2-methylpropanoylchlorid in 4 ml Diäthyläther portionsweise mit einer Pipette zugesetzt, viobei der pH-Wert durch tropfenweise Zugabe einer 25-prozentigen (Gew./Vol.) Natriumcarbonatlösung auf 7,0 bis 8,0 gehalten wird. Nach etwa 10 Minuten stabilisiert sich der pH-Wert bei 8,1 bis 8,3 (etwa 14 ml der Natriumcarbonatlösung sind zugesetzt). Nach weiterem Rühren und Kühlen von insgesamt 1 1/4 Stunden wird die Lösung mit 50 ml Essigsäureäthylester gewaschen, mit 50 ml Essigsäure äthylester überschichtet, gerührt, abgekühlt, vorsichtig mit 1 : 1-Salzsäure auf den pH-Wert 2,0 angesäuert und mit Natriumchlorid gesättigt- Nach dem Trennen der Phasen wird die xtfässrige Phase 3 mal mit je 50 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₁. getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei der Druck am Schluss 0,2 Torr beträgt. Man erhält 5,3 g eines glasartigen Rückstands. Dieser Rückstand wird in 40 ml Essigsäureäthylester gelöst und mit einer Lösung von 2,8 g Dicyclohexylamin in 15 ml Essigsäureäthylester behandelt» Nach Animpfen und Anreiben fällt kristallines trans-1-_/~D-( 3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-4-_/~_/~(methylamino)-carbonyl_7-oxy_7- L-prolin-dicyclohexylaminsalz aus. Nach Kühlen über Nacht erhält man 5,8 g farbloses Produkt vom F. 187 bis 189°C (Sintern 183°C).

Γοΰτ? ⁼ "⁶⁴° ^{(c = 10//}°^{; Methano1})· Nach ürakristallisation aus 15 ml Methanol/100 ml Diäthyläther erhält man 4,5g farblosen feststoff vom F. 190 bis

192°C

= -67° (c = 1%; Methanol).

Das Dicyclohexylaminsalz wird in die freie Säure übergeführt, indem man es in 50 ml Essigsäureäthylester löst.

030030/0789

Die Lösung wird gekühlt, mit 50 ml 10-prozentiger Kaliumhydrogensulfatlösung behandelt und bis zum Entstehen von 2 klaren Phasen gerührt. Nach dem Trennen der Phasen wird die wässrige Phase 3 mal mit je 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSOj₁, getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2,8 g (55 Prozent d.Th.) trans-1-_T~D-(3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_"Ä4-_/~7^ (methylamino)-carbonyl^ -oxy_T-L-prolin in Form eines schaumartigen hygroskopischen Rückstands.

Beispiel 2

trans-1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-/ / (methyl amino) -carbonyl /-oxy /-L-prolin

Durch eine kalte Lösung von 6 ml konzentriertem Ammoniak in 4 ml Wasser wird 10 Minuten Argon geleitet. Diese Lösung wird unter Kühlen und unter Argon zu dem Produkt von Beispiel 1 gegeben. Das Gemisch wird in einem Eisbad gerührt, bis eine blassgelbe Lösung (nach etwa 3 Minuten)

entsteht. Sodann wird unter Argon bei Raumtemperatur insgesamt 2 Stunden weiter gerührt. Hierauf wird die Lösung mit 20 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Dieser Vorgang und die nachfolgenden Schritte werden soweit wie möglich unter einer Argonatmosphäre ausgeführt. Die wässrige Phase

wird abgekühlt j gerührt, mit 20 ml Essigsäureäthylester überschichtet und portionsweise mit etwa 13 ml 1 : 1-Salzsäure angesäuert. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird 3 mal mit je 20 ml zusätzlichem Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäure-

äthylesterphasen werden über MgSOj, getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man trans-1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl).-4-_£ ]_ (methylamino)-carbonyl_7-oxy_/-L-prolin in Form eines zähen, schaumartigen

Rückstands. Nach Anreiben dieses Produkts unter Diäthyl-35

äther wird der EindampfVorgang wiederholt, wobei der Druck

030030/07

^Γ - 28 -

am Schluss 0,1 bis 0,2 Torr beträgt. Man erhält 2,2 g (90 Prozent d.Th.) Produkt in Form eines farblosen, etwas hygroskopischen, amorphen Feststoffs vom F. 54 bis 57°C (Sintern 45°C).

LhJv^S - -⁵³° (° = ¹°/°; Äthanol).

Bei Verwendung von als Ausgangsprodukten verwendeten Aminosäuren in der DL-Form anstelle der L-Form erhält man im Verfahren der vorstehenden Beispiele jeweils razemische Endprodukte.

In entsprechender Weise entstehen aus der D-Form der Ausgangsaminosäure anstelle der L-Form die entsprechenden Endprodukte in der D-Form.
15

Beispiel 3

a) N-Carbobenzyloxy-cis-4-hydroxy-L-prolin-methylester

6,5 g (0,024 Mol) N-Carbobenzyloxy-cis-4-hydroxy-L-prolin (vgl. J.A.C.S., Bd. 79 (1957), S. I89) werden in 65 ml

Methanol gelöst. Die Lösung wird gerührt und mit 0,65 ml konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung über Nacht stehengelassen. Der Grossteil des Lösungsmittels wird mit einem Rotationsverdampfer entfernt. Der ölige Rückstand (13 g)

wird in 70 ml Diäthyläther aufgenommen und mit 35 ml 10-prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird wieder mit 35 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSOi₁ getrocknet. Nach dem Abdampfen des Diäthyläthers

erhält man 6,5 g (96 Prozent d.Th.) Produkt in Form eines blassgelben viskosen Öls.
ΗχΤ^⁵ ⁼ "²⁴° ^{(c = 1}*^; Chloroform).

b) cis-N-Carbobenzyloxy-4-/"~/ (methylamino)-carbonyl T-

Z

oxy /-L-prolin-methylester

030 0 30/0789

00111

Eine Lösung von 5,t g (0,019 Mol) N-Carbobenzyloxy-cis-4-hydroxy-L-prolin-methylester in 120 ml Acetonitril wird unter Rühren mit 5,4 ml Triäthylamin und anschliessend mit 5,4 ml Methylisocyanat versetzt. Nach Stehenlassen des Gemisches bei Raumtemperatur und anschliessendem 2-stündigem Erwärmen unter Rückfluss wird gemäss Beispiel 1 c) aufgearbeitet. Man erhält 5,6 g (86 Prozent d.Th.) eines blassgelben viskosen Öls.

c) cis-M-Carbobenzyloxy-4-/ / (methylamino)-carbonyl /-oxy /-L-prolin

5,6 g (0,017 Mol) des rohen Esters von Abschnitt b) werden mit 11 ml (0,022 Mol) 2 η Natriumhydroxid in 45 ml Methanol xtfie in Beispiel 1 d) verseift. Man erhält 5,1 g

schaumartigen Rückstand. Aus diesem Produkt werden unter Verwendung von 1,7 g Cyclohexylamin in 25 ml Äthanol und 400 ml Diäthyläther 4,8 g farbloses Cyclohexylaminsalz vom

F. 171 bis 173°C hergestellt«,

ΓχΤψ = -16° (c = 1%; Äthanol).

Eine aus Äthanol/Diäthyläther umkristallisierte Probe zeigt keine Veränderung in bezug auf Schmelzpunkt oder optische Drehung»

- Das Cyclohexylaminsalz ergibt 3,5 g (65 Prozent d.Th.) freie Säure in Form eines farblosen, schaumartigen Rückstands.

d) cis-4-/ / (Methylamino)-carbonyl 7~-oxy /-L-prolin

3,5 g (0,011 Mol) cis-N-Carbobenzyloxy-4-/V~(methylamino)-carbonyl_/-oxy_/-L-prolin werden in 130 ml eines 2 % 1-Gemisches aus Methanol und Wasser unter Verwendung von 1,3 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff gemäss Beispiel 1

e) hydriert. Man erhält 1,9 g (95 Prozent d.Th.) Produkt in Form eines graustichig gefärbten Feststoffs vom F.

bis 234°C (Zers.; vorher allmähliche Dunkelfärbung und

030030/0781 - _J

Sintern).

Γόΰψ - -^2° (c = 0,5%; Methanol/Wasser = 1 : 1).

e) cis-1-/~D-(3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-4-/ / (methylamino)-carbonyl /-oxy /-L-prolin

Durch Umsetzung von 1,85 g (0,0098 Mol) eis-4-_/~_/~~(Methylamino)-carbonyl_7-oxy_7-L-prolin und 2,0 g (0,011 Mol) D-S-Acetylthio^-methylpropanoylchlorid in 30 ml Wasser

in Gegenwart von Natriumcarbonat gemäss Beispiel 1 f) 10

erhält man 3,35 g eines kautschukartigen Produkts. Das Dicyclohexylaminsalz wird in 35 ml Essigsäureäthylester unter Verwendung von 1,8 g Dicyclohexylamin hergestellt. Man erhält 4,0 g Salz vom F. 177 bis 179°C. /"ÖcT!⁵ = -54° (c = 1%; Methanol).

^D

Nach Verreiben mit 20 ml Acetonitril und Abkühlen erhält man 3,6 g eines farblosen Feststoffs vom F. 179 bis 181°C. JjxJq⁵ = -54° (c = 1%; Methanol).

Nach Behandlung mit 10-prozentiger Kaliumhydrogensulfatlösung und Extraktion in Essigsäureäthylester erhält man 20

2,5 g (76 Prozent d.Th„) freie Säure in Form eines farblosen, schaumartigen Rückstands.

Beispiel 4

cis~1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-/~/~(methyl-

amino)-carbonyl /-oxy /-L-prolin

Durch Behandlung des Materials von Beispiel 3 mit 5,5 ml konzentriertem Ammoniak in 12,5 ml Wasser gemäss Beispiel 2 erhält man 1,8 g (82 Prozent d.Th.) Produkt in Form eines farblosen, hygroskopischen, zähen Schaums. Π<Τψ = -59° (c r 1%; Äthanol).

Beispiel 5

ois-1-/~D-(3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-4-/~/ (äthylamino)-carbonyl 7-oxy 7-L-prolin

Gemäss Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von Äthyl-L 030030/0789 -J

isocyanat anstelle von Methylisocyanat in Abschnitt b) die Titelverbindung.

Beispiel 6 eis-1-(D-3-Mercapto-2-me thyl-1-oxopropyl)-4-/~/~~(äthylamino)-carbonyl 7-oxy 7-L-prolin

Nach Behandlung des Materials von Beispiel 5 mit Ammoniak gemäss Beispiel 4 erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 7

eis-1-/~D-(3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-4-/ / (propylamino)-carbonyl /-oxy /-L-prolin

Gemäss Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von n-Propylisocyanat anstelle von Meibhylisocyanat in Abschnitt -b) die Titelverbindung.

Beispiel 8

on eis-1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-/~/~(propylamino) -carbonyl 7-oxy 7-L-prolin

Durch Behandlung des Produkts von Beispiel 7 mit Ammoniak gemäss Beispiel 4 erhält man die Titelverbindung.

Beispiel9

eis-i-/~D-(3-Aeetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-4-/~~7~~( phenyl amino) -carbonyl 7-oxy 7-L-prolin

Gemäss Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von Phenyl-3Q isocyanat anstelle von Methylisocyanat in Abschnitt b) die Titelverbindung.

Beispiel 10

cis-1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4- /~/~(phenylamino)-carbonyl /-oxy 7-L-prolin

Durch Behandlung des Produkts von Beispiel 9 mit Ammoniak

030030/0789

- ³² - 3001115

geraäss Beispiel 4 erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 11

ei s-1 -/~D-( 3-Acetyl thio)-2-methyl--1-oxopr opyl 7-4-/~7~~(4-chlorphenyl·)-carbonyl 7-oxy /-L-prolin

Geraäss Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von 4-Chlorphenylisocyanat anstelle von Methylisocyanat in Abschnitt

b) die Titelverbindung.
10

Beispiel 12

cis-1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-/~/~(4-chlorphenyD-carbonyl 7-oxy 7-L-rpolin

^₅ Durch Behandlung des Produkts von Beispiel 11 mit Ammoniak gemäss Beispiel 4 erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 13

cis-1-/~D-(3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-4-/"*/""(3-fcrifluormethylphenyD-oarbonyl 7-oxy 7-L-prolin

Gemäss Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von 3-Trifluormethylphenylisocyanat anstelle von Methylisocyanat in Abschnitt b) die Titelverbindung.

Beispiel 14 eis-1-/~D-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-4-/~/~(2-methoxyphenyD-carbonyl 7-oxy 7-L-prolin

Gemäss Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von 2-Methoxyphenylisocyanat anstelle von Methylisocyanat in Abschnitt

b) die Titelverbindung.

Beispiel 15 trans-1 -/~D-(Benzoylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl 7-4-/~7~~(2-äthylphenyl")-carbonyl 7-oxy 7-L-prolin

Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Äthyl-, 030030/0789 _j

Γ

phenylisocyanat anstelle von Methylisocyanat in Abschnitt c) und unter Verwendung von D-3-Benzoylthio-2-methylpropanoylchlorld anstelle von D-3-Acetylthio-2-methylpropan-

oylchlorid in Abschnitt f) die Titelverbindung. 5

Beispiel 16

trans-1~/~D-(Phenacetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl /-4-/~~/*~(M-methylthiophenyl)-carbonyl /-oxy /-L-prolin

Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 4-Methylthiophenylisocyanat anstelle von Methylisocyanat in Abschnitt c) und unter Verwendung von D-Phenylacetylthio-2-methylpropanoylChlorid anstelle von D-(3-Acetylthio)-2-methylpropanoylchlorid in Abschnitt f) die Titelverbindung.

Beispiel 17

trans-1-/~D-(3-Phenylpropionylthio)-2-methyl-1-oxopropyl I - 4-/ / (3-bromphenyl)-carbonyl /-oxy /-L-prolin

Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 3-Bromphenylisocyanat anstelle von Methylisocyanat in Abschnitt c) und unter Verwendung von D-(3-Phenylpropionylthio)-2-methylpropanoylchlorid anstelle von D-(3~Aeetylthio)-2-methylpuopanoylchlorid in Abschnitt f) die Titelverbindung.

Beispiel 18

trans-1-/~D-(3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-4-/""/"(cyclopehtylamino)-carbonyl Toxy 7-L-prolin

Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von Cyclo-

pentylisocyanat anstelle von Methylisocyanat in Abschnitt 30

c) die Titelverbindung ο

Beispiel 19 trans-1-/~D-(3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-4-

/~/~(cyclohexylamino)-carbonyl 7-oxy 7-L-prolin 35

Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von Cyclo-

030030/078

hexylisocyanat anstelle von Methylisocyanat in Abschnitt c) die Titelverbindung.

Beispiel 20

— _

cis-1-/ D-(3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl /-4- / / (allylamino)-carbonyl T-oxy 7-L-prolin

Gemäss Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von Allylisocyanat anstelle von Methylisocyanat in Abschnitt b) die Titelverbindung.

Beispiel 21

cis-1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-/~/~(allylamino)-carbonyl /-oxy /-L-prolin

Durch Behandlung des Produkts von Beispiel 20 mit Ammoniak gemäss Beispiel 4 erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 22

trans-1-/ D-(3-Aeetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl /-4-/""/""'(dimethylamino)-carbonyl 7-oxy 7-L-prolin

a) trans-N-Carbobenzyloxy-4-/ / (dimehtylamino)-carbony l7-oxy 7-L-prolin-methylester

Eine Lösung von N-Carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-prolinmethylester (Beispiel 1 b)) in Chloroform wird tropfenweise mit einer äquivalenten Menge an Dimethylcarbamylchlorid behandelt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und mit Wasser gex^aschen. Die organische Phase wird über MgSO₁, getrocknet. Nach Filtrieren der Lösung wird das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält die Titelverbindung.

b) trans-N-Carbobenzyloxy-4-/ / (dimethylamino)-carbonyl 7- oxy 7-L-prolin

Durch Hydrolyse des Methylesters von Abschnitt a) mit Natriumhydroxidlösung gemäss Beispiel 1 d) erhält man die Titelverbindung.

030030/0789

c) trans-4-/~~/~(Dimethylamino)-carbonyl /-oxy 7-L-prolin

Durch Hydrierung des Produkts von Abschnitt b) gemäss Beispiel 1 e) erhält man die Titelverbindung.

_ —

d) trans-1-/ D-(3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl /- 4-/~/~(dimethylamino)-carbonyl /-oxy 7-L-prolin

Durch Behandlung des Produkts von Abschnitt c) mit einer äquivalenten Menge an D-3-Acetylthio-2-methylpropanoyl-Chlorid gemäss Beispiel 1 f) erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 23

trans-1-/~D-(3-Aoetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-4-/~/*~~(pyrrolidino)-carbonyl 7oxy 7-L-prolin

Gemäss Beispiel 22 erhält man unter Verwendung von Pyrrolidinocarbamylchlorid anstelle von Dimethylaminocarbamylchlorid in Abschnitt a) die Titelverbindung.

Beispiel 24

trans-1-/ D-(3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl /-4-/ /~"(piperidino)-carbonyl 7-oxy 7-L-prolin

Gemäss Beispiel 22 erhält man unter Verwendung von Piperi-

dinocarbamylChlorid anstelle von Dimethylaminocarbamyl-25

Chlorid in Abschnitt a).die Titelverbindung.

Beispiel 25

trans-1-/~D-(3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl /-4-/"""/"(morpholino)-carbonyl 7-oxy 7-L-prolin

Gemäss Beispiel 22 erhält man unter Verwendung von Morpholinocarbamylchlorid anstelle von Dimethylaminocarbamylchlorid in Abschnitt a) die'';Titelverbindung.

030030/0789

Beispiel 26 trans-1-(2-Acetylthio-1-oxoäthyl)-4-/ / (methylamino)-carbonyl /-oxy 7-L,-prolin

Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 2-Acetylthioacetylchlorid anstelle von D-(3-Acetylthio)-2-methylpropanoylchlorid in Abschnitt f) die Titelverbindung.

Beispiel 27

trans-1-(4-Acetylthio-1-oxobutyl)-4-/~/~(methylamino)-carbonyl /-oxy /-D-prolin

Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von trans-4-Hydroxy-D-prolin anstelle von trans-4-Hydroxy-L-prolin in Abschnitt a) und unter Verwendung von 4-Acetylthiobutyroylchlorid anstelle von D-(3-Acetylthio)-2-methylpropanoylchlorid in Abschnitt f) die Titelverbindung.

Beispiel 28.

cis-1-(4-Acetylthio-4-methyl-1-oxobutyl)-3-/~/~(methylamino)-carbonyl 7-oxy 7-L-prolin

Gemäss Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von 4-Acetylthiovaleroylchlorid anstelle von D-3-(Acetylthio)-3-methylpropionylchlorid in Abschnitt e) die Titelverbindung.
25

Beispiel 29

trans-1-/~L-(3-Acetylthio)-2-äthyl-1-oxopropyl 7-3-/ / (.methylamino)-carbonyl 7-oxy 7-L-prolin

Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von trans-3-Hydroxy-L-prolin anstelle von trans-4-Hydroxy-L-prolinin Abschnitt a) und unter Verwendung von L-(3-Acetylthio)-2-äthylpropionylchlorid anstelle von D-3-(Acetylthio)-3-methylpropionylchlorid in Teil f) die Titelverbindung.

Ö30030/0789

Beispiel 30 trans-1-7~D-(3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl /-4-/ (aminocarbonyl)-oxy T-L-prolin

a) trans-N~Carbobenzyloxy-4-/~(aminocarbonyl)-oxy T-L-prolin-me thy lest er

Eine Lösung von äquivalenten Mengen an N-Carbobenzyloxytrans-4-hydroxy-L-prolin-methylester von Beispiel 1 b) und Dimethylanilin wird mit einer Lösung von Phosgen in Toluol . behandelt. Nach Stehenlassen über Nacht wird eine äquivalente Menge an Ammoniak durch die Lösung von trans-N-Carbobenzyloxy-H-J^~(chlorcarbonyl)-oxy_/-L-prolin-methylester geleitet. Nach 12-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Wasser gewaschen, über Magnete siumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man die Titelverbindung.

b) trans-N-Carbobenzyloxy-4-/~~(aminocarbonyl)-oxy T-L-prolin

c) trans-4-/~"(Aminocarbonyl)-oxy T-L-prolin

d) trans-1-/~D-(3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl T-

4-/ (aminocarbonyl)-oxy /-L-prolin

—:—■

Durch Behandlung des Produkts von Abschnitt c) mit äquivalenten Mengen an D-3-Acetylthio-2-methylpropanoylchlorid gemäss Beispiel 1 Abschnitt f) erhält man die Titelverbindung.

030030/0789

Beispiel 31

trans-i-^D-CB-Acetylthioj^-methyl-i-oxoprOpyl /-4-/ / (diisopropylamino)-carbonyl· /-oxy /-L-prolin

Gemäss Beispiel 30 erhält man unter Verwendung von Diiso-

propylamin anstelle von Ammoniak in Abschnitt a) die Titelverbindung.

Beispiel 32

trans-1-/ D-(3-AGetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl /-4-/ / (cyclopropylamino)-carbonyl /-oxy /-L-prolin

Gemäss Beispiel 30 erhält man unter Verwendung von Cyclopropylamin anstelle von Ammoniak in Abschnitt a) die Titelverbindung.
15

Beispiel 33

trans-1-/~D-(3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-4-/~/~~(n-butylamino)-carbonyl 7-oxy 7-L-prolin

Gemäss Beispiel 30 erhält man unter Verwendung von n-Butylamin ans

bindung.

amin anstelle von Ammoniak in Abschnitt a) die Titelver-

Beispiel 34

trans-1-/~D-(3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-4-

— — — —

/ / (propargylamino)-carbonyl /-oxy /-L-prolin

Gemäss Beispiel 30 erhält man unter Verwendung von Propargylamin anstelle von Ammoniak im Abschnitt a) die Titelverbindung.

Beispiel 35

trans-1-/~D-(3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7-4-/""/*"(methylamino)-carbonyl 7-oxy 7-L-prolin-methylester

Eine Lösung des Produkts von Beispiel 1 in Diäthyläther wird mit einem geringen überschuss an Diazomethan behandelt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das

030030/0789

300111: Lösungsmittel abgedampft. Man erhält die Titelverbindung=

Beispiel 36

S,S-Dimeres von trans-1-(D-3-MerGapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-/~"/~methylamino)-carbonyl /-oxy /-L-prolin

Eine Lösung des Produkts von Beispiel 2 wird in Äthanol gelöst, geruht und mit einer Lösung von 1 Äquivalent Jod in Äthanol behandelt. Der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von 1 η Natriumhydroxidlösung auf 6 bis 7 gehalten. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird mit Essigsäureäthylester extrahiert» Nach Trocknen über MgSO₁. wird die Lösung filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man die Titelverbindung=

Beispiel 37

S,S-Dimeres von cis-1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxöpropyl·)-4-/ / (methylamino)-carbonyl /-oxo /-L-prolin

Durch Oxidation des Produkts von Beispiel 4 mit einer Jodlösung gemäss Beispiel 36 erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 38

Natriumsalz von trans-1-/~D-(3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl 7*-4-/~~/~"(methylamino)-carbonyl T-oxy 7-L-prolin

Eine Lösung von 2,9 g des Produkts von Beispiel 1 in 25 ml Wasser wird mit 0,84 g Natriumhydrogencarbonat behandelt« Nach Gefriertrocknung der Lösung erhält man die Titelverbindung .

Beispiel 38

Aus den nachstehend angegebenen Bestandteilen werden Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 100 mg hergestellt:

030030/0789

100	5.	g
50		g
7,	5	g
25	g
2,	g

r -ι

1 cis-1-(D-3-Mercapto-2-methyl-

1-oxopropyl)-4-/~/^ (raethylamino)-

carbonyl_7-oxy_/-L-prolin

Maisstärke 5 Gelatine

mikrokristalline Cellulose

(Avicel)

Magnesiumstearat

Der Wirkstoff und die Maistärke werden mit einer wässrigen Lösung der Gelatine vermischt. Das Gemisch wird getrocknet und zu einem feinen Pulver zermahlen. Anschliessend wird die mikrokristalline Cellulose und hierauf das Magnesiumstearat zum Granulat zugemischt. Schliesslich wird das Granulat in einer Tablettenpresse zu 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 100 mg verpresst.

Beispiel 40

1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils mg werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

trans-1-(D-3-Mercapto-1-oxopropyl)-

4-_J/J~7~"(methylamino)-carbonyl_7-

oxy_7-L-prο1in 25 Lactose

mikrokristalline Cellulose

(Avieel)

Maisstärke

Magnesiumstearat 30

Wirkstoff, Lactose und mikrokristalline Cellulose werden vermischt. Das Gemisch wird mit der Maisstärke vermischt. Anschliessend wird Magnesiumstearat zugesetzt.
Das trockene Gemisch wird in einer Tablettenpresse zu
1000 Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 505 mg und einem Wirkstoffgehalt von jeweils 200 mg verpresst. Die

030030/0789

200	g
100	g
150	g
50	S
5	K

125	mg
3	mg
100	mg

^ Tabletten werden mit.einer Lösung von Methylcellulose (Methocel E 15), die als Farbstoff. Gelb Nr. 6 enthält, überzogen.

Beispiel 41

In 2-teilige Nr. 1 Gelatinekapseln wird ein Gemisch aus .folgenden Bestandteilen gefüllt, wodurch man Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 250 mg erhält:

trans-1-(D-3-Mereapto-2-methyl-

l-oxOpropyl)-4-_£~Y~(methylamino)-earbonyl_7-oxy_7-L-prolin . Magnesiumstearat
Lactose (US-Pharmakopoe)

Beispiel 42

Aus folgenden Bestandteilen wird eine injizierbare Lösung hergestellt:

trans-1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-

oxopropyl-4-_/fV~( methyl amino )-

carbonyl_/-oxy_/-L-prolin 500 g

p-Hydroxybenzoesäuremethylester 5 g

p-Hydroxybenzoesäurepropylester 1 g

Natriumchlorid 25 g

Wasser für Injektionszwecke 5 Liter

Wirkstoff, Konservierungsmittel und Natriumchlorid werden in 3 Liter Wasser für Injektionszwecke gelöst. Anschliessend wird das Volumen auf 5 Liter eingestellt. Die Lösung wird steril filtriert und aseptisch in vorsterilisierte Fläschchen gefüllt, die sodann mit vorsterilisierten Gummiverschlüssen verschlossen werden. Die Fläschchen enthalten jeweils 5 ml Lösung mit einer Wirkstoffkonzentration von 100 mg pro 1 ml Injektionslösung.

030030/0789

Claims

VOSSIUS-VOSSiUS- TA UCHNER · HEUMF. MANN · RAUH

PATENTANV"?.L^rE

SIEBERTSTRASSE A ■ SOOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O89) 474O75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN -TE LEX 5-29 4-B 3 VOPAT D

^{5 U}-^Z'^{: P486} ■

Case: M-3178-S E.R.SQUIBB & SONS, INC. Princeton, New Jersey 08540, V.St.A=

"Carbamatderivate von Mercaptoacylhydroxyprolinen und deren Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung zur Behandlung von Hypertonie"

Priorität: 15. Januar 1979, V.St.A., Nr. 3178

20 Patentansprüche

1 .ι Carbamatderivate von Mercaptoacylhydroxyprolinen der

^v-^ allgemeinen Formel I

R R OCO-N

^R3 ^R2 S^S V,

ITT \ ητι γιλ τν-ϊ I

30 ^{4 η}

S (CH)₁, CH-CO N ' COOR

in der R, R₂ und R_ jeweils Wasserstoffatome, niedere Alkyl-

reste oder Trifluormethylgruppen bedeuten, 35

R und R, jeweils Wasserstoffatome, niedere Alkylreste,

010030/0781 -¹

Γ - 2 -

Allyl- oder Propargylgruppen, Cyclo-nieder-alkylreste oder gegebenenfalls substituierte Phenylreste bedeuten oder
R und R₁ einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-

ring vervollständigen,

Rn ein Wasserstoffatora, eine hydrolysierbare organische Schutzgruppe der allgemeinen Formel Rt-CO- oder einen Rest der allgemeinen Formel

OCO-N

^R3 h /~x£

3
-S (CH) CH CO N ' COOR

bedeutet,

R,- einen niederen Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, einen gegebenenfalls an der Phenylgruppe substituierten Phenyl-nieder-alkylrest, einen Cycloalkylrest, eine Thienyl- oder Furylgruppe bedeutet, wobei als Substituenten der vorgenannten Phenylgruppen Halogenatome, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthioreste oder Trifluormethylgruppen in Frage kommen, und

η den Wert 0, 1 oder 2 hat,
sowie Salze dieser Verbindungen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoffatom bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass η den Wert 1 hat.

■35
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rj. ein Wasserstoff atom bedeutet.

L 030030/0789

15. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rp einen niederen Alkylrest bedeutet.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R einen niederen Alkylrest bedeutet.

7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rj, einen Rest der allgemeinen Formel

OCO-N

ι 3

-S (CH) _n CH CO N ' COOR

bedeutet.

8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel 20

R₃ R₂

OCON

R₄ S (CH) _n—-CH CO N 1— COOR

in der R, R , R , R_?, R-, Rj, und η die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.
30

9. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R und R^ jeweils C.-Cj.-Alkylreste, R₂ ^{und R}o jeweils Wasserstoffatome oder Cj-Cn-Alkylreste und R₁. ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoylrest oder eine Benzoylgruppe bedeutet und η den Wert 0 oder 1 hat.

030030/0789 ^J

BAD ORIGINAL

10. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R und R^. jeweils Wasserstoffatome, R und R. jeweils Cj-Cji-Alkylreste und R„ und R_ jeweils Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten und η den Wert 1 hat.

11. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R, R₁, R^ und Rj, jeweils Wasserstoff atome und R und Rp jeweils Methylgruppen bedeuten und η den Wert 1 hat.

12. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R, R. und R- jeweils Wasserstoffatome, R und Rp jeweils Methylgruppen und R₁. eine Acetylgruppe bedeuten und η den Wert 1 hat.

13. trans-1-_/_~~D-(3-Ace tylthio)-2-methyl-1-oxo propyl_7-4- Γ" _/_~"(m:ethylamino)-carbonyl_7-oxy__7-L-prolin.

14. trans-1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4- Γ~ _/~~(methylamino)-carbonyl_/-oxy_7-L-prolin.

15. cis-1-Γ~Ό-(3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl_7-4-jT"7_~( methyl amino )-carbonyl_7-oxy_7-L-prolin.

16. cis-1-(D-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-^ [_ (methyl amino) -car bonyl_7-oxy__/-L-prolin.

17· Verbindungen der allgemeinen Formel IX 30

(IX) COOH
35

L 030030/0789

BAD

Γ Π

in der R und R, die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1- haben.

18. Verbindungennach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass R einen niederen Alkylrest bedeutet.

19. Verbindungen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Methylgruppe und R. ein Wasserstoffatom bedeutet.

20- Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Aminosäure der allgemeinen Formel

OCO-N.

^Rl

HW ' COOR

mit einer Säure der allgemeinen Formel

?3

R₅CO-S <^CH)_n ^CH ^COOii

unter Bildung eines Produkts, in dem Rj, einen R₁-CO-ReSt bedeutet, kuppelt, dieses Produkt gegebenenfalls unter 3Q Bildung eines Produkts, in dem R₂. ein Wasserstoff atom

bedeutet, hydrolysiert und das hydrolysierte Produkt gegebenenfalls unter Bildung eines Produkts, in dem R. einen Rest der allgemeinen Formel

^L 030030/07

BAD

Γ ~Ί

-⁶- 300Π13

OCO-N

-S (CH) ' CH CO -N-

"COOR

bedeutet, hydrolysiert,

und die Verbindungen gegebenenfalls in Salze mit Säuren

überführt.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass R ein Wasserstoffatom bedeutet.

22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,

dass η den Wert 1 hat.
15

23- Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass Ru ein Wasserstoffatom bedeutet.

24. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,

dass R₂ einen niederen Alkylrest bedeutet.

25. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass R einen niederen Alkylrest bedeutet.

26. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass R₁, einen Rest der allgemeinen Formel

^R3

-S (CH) _n CH CO N

COOR

bedeutet.

030030/0789 J

300Π13

27. Verfahren nach Anspruch 20 zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel

^l3 ^R2
R₄-S (CH) _n CH CO W 1 COOR

in der R, R , R₁, Rp, R-,, R₁, und η die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.

28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet,

dass R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R und R₁ jeweils C.-Cj.-Alkylreste, R„ und R-. jeweils Wasserstoffatome oder Cj-C^-Alkylreste und R₁, ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoylrest oder eine Benzoylgruppe bedeuten und η den Wert 0 oder 1 hat.

29. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass R und R₁, jeweils Wasser stoff atome, R und R. jeweils Cj-Cji-niedere Alkylreste und R_? und R-. jeweils Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten und η den Wert 1 hat.

30. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass R, R₁, R-, und R₁, jeweils Wasserstoffatome und R und

R' jeweils Methylgruppen bedeuten und η den Viert 1 hat. 30

31. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass R, R₁ und R_ jeweils Wasserstoffatome, R und

R_ jeweils Methylgruppen und R₁. eine Acetylgruppe bedeutet und η den Viert 1 hat.
35

L 030030/0788

Γ ~Ί

32. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man trans-1-7~~D-(3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropylJ7-4-/~_/~(methylamino)-carbonyl_7-oxy_7-L-pro-

lin herstellt.
5

33- Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man trans-1-(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4- _/~Y~(methylamino)-carbonyl_7-oxy_7L-prolin herstellt.

3^. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man cis-1-_/~D-(3-Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropylJ7-4-_J/W~(methylamino)-carbonyl_7-oxy_7-L-prolin herstellt.

35. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man cis-1-_/~(D-3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-_/~_/_~(methylamino)-carbonyl_7-oxy_7-L-prolin herstellt.

36. Verfahren zur Herstellung der Aminosäuren der allge^w meinen Formel

in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet und R und R. jeweils Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, Allyl- oder Propargylgruppen, Cyclo-nieder-alkylreste, gegebenenfalls durch Halogen, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, niedere Alkylthioreste oder Trifluormethylgruppen substitu ierte Phenylreste bedeuten oder R₀ und R₁ zusammen einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring vervollständigen,

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Γ - 9 -

1 dadurch gekennzeichnet, dass man auf an sich übliche Weise von entsprechenden, an der Aminogruppe geschützten Verbindungen die Schutzgruppe entfernt.

5 37- Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass als Schutzgruppe die Carbobenzoxy-, p-Toluol- " sulfonyloxy- oder Acetylgruppe vorliegt=

38. Verfahren nach Anspruch 36 und 37, dadurch gekenn-10 zeichnet, dass R einen niederen Alkylrest bedeutet.

39. Verfahren nach Anspruch 36 und 37, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Methylgruppe und R. ein Wasserstoffatom bedeutet.

40. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Behandlung von Hypertonie.

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