LU82082A1 - Carbamates de mercaptoacyl hydroxy prolines,a action antihypertensive - Google Patents

Description

D. 50.962 ——-— -.,, a j /^and-duché de Luxembourg

Brevet K»........U-JJ O ^ , du M ISSo 0Λ.11· Monsieur le Ministre utesâl de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes

Titre délivré : ............................ h» 1¾ « .

Service de la Propriété Industrielle

LUXEMBOURG

Demande de Brevet d’invention I. Requête

La société dite: E.R. SOUISS S SOUSf INC., Lav?r sncevi lie- ·1;

Princeton Raad, PR ΓτΟΕ-‘ON,/. K»y Jersey.....oS54o,Efcstg-Cftjg ..d'iiïiSricrue.,............................................

scfjgsant en qualité de mandataire.....................

dépose........ ce crastorae janvier lSo:> quatre-vingt (8) à..........Λ.Ρ.............heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d'invention concernant : ......à-sctiss....................... (4) .......antihypertensive"........................................................................................................................................................................................................

déclare, en assumant la resnonsabilîte de cette déclaration, aue i'(es) inventeur{s) est isontl :

John Krc-^urtO,15o SsKotfc Lane, SlICikSE·::, ifev Jersey, (5(

Et&tg-I?rJLs d'&s-Srieue 2. la délégation de pouvoir, datée ce Jr. Itri? O“* le r-v . |fpVeTÜ.';'-r5 19 > r S. la description en langue ...yL.r&«...................... .. de l'invention en deux ex^-rolaire; : 4..........//..... - planches de dessin, en deux exemplaires ; S- quittance des taxes versees au Bureau de l'Enregistrement à Luxembourg, le 14 janvier 19 le revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une fdes> demandefs) ce <6»..............Mr§v§t.....................................................dêposéefsi en g.stx Etats-Unis d ...............

le 15.....janvier.....1979......(No. 3./170) ,Si , au nom de ±— .......................................... .............................. cp;.

ôif üMEieiîe pour lu; »elle- et. s; désigné. oour son œandaîs're. i Lurembotme .....

•Ir.é.....Mt..............................................................................................................................................................................:............................ ao sollicite la délivrance d’un brevet d'invention pour l'objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance &............//............. ......... mois.

» ·- c. r* ** ç r V sr II. Procès-verbal te BépSi

La susdite demande de brevet d'invention a été déposée au Ministère de l'Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du · 14 janvier 19Iz - - ,·* ·-Pr. îe Ministre â .............."1Γ.— heures / /' „ *%· \ de l’Economie Nationale et des Classes Moyennes.

cou ·.· T t A Z a ! ..·* λ Fr::" v » ~·— ··* : * D. 5ο.962

REVENDICATION DE LA PRIORITE

de la demande de brevet / ßfi/rftfföfäfiftftjlié ' eV AUX ETATS-UNIS D'AMERIQUE

Du 15 janvier 1979 Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D’INVENTION

au

Luxembourg au nom de: E.R. SQUIBB & SONS, inc.

pour: "Carbamates de mercaptoacyl hydroxy prolines, à action antihypertensive".

* >

V

9

Carbamates de mercaptoacyl hydroxy prolines, à action antihypertensive

La présente invention concerne de nouveaux carbamates de mercaptoacyl hydroxy prolines, ayant pour 5 formule : /R° r î2 rf* Vri '

R.-S-(CH) -CH-CO-N-l—COOR

4 * n * dans laquelle R, R2 et sont chacun un atome d'hydrogène ou bien un radical alkyle inférieur ou trifluorométhyle ; RQ et 15 R^ sont chacun un atome d'hydrogène ou bien un radical alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, allyle, propargyle, phényle ou phényle substitué ; ou bien Rq et R^ peuvent se joindre à l'atome d'azote pour former un radical hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons ; R^ est un atome d'hydrogène ou un groupement 20 protecteur organique hydrolysable de formule R.--CO- ou bien xR°

.OCO-N

R3 R2 Xri 25

-S-(CH)-CH-CO-N--COOR

* 11' * *

Rg étant un radical alkyle inférieur, phényle, phényle substitué, phënyl-alkyle inférieur, phényl substitué’-alkyle 30 inférieur, cycloalkyle, thiényle ou furyle ; n est égal à 0, 1 ou 2 ; et leurs sels, ainsi que de nouveaux intermédiaires pour leur préparation.

Les astérisques indiquent des centres d'asymétrie.

Le carbone de la chaîne latérale acyclique est asymétrique 35 lorsque R2 et/ou R^ est autre que l'hydrogène. Chacun des centres d'asymétrie donne des formes dextrogyre (D) et lévogyre (L) que l'on peut séparer par des méthodes classiques comme décrit ci-dessous. Le groupement carbaroate >

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? 2 /R° -OCONC^^ donne également lieu à un isomérisme cis-trans.

R1

La présente invention concerne de nouveaux composés 5 ayant pour formule : (I) . ' /o I3 I2 (Λ ^Rl

R -S-(CH) CHj CO —N-1—COOR

10 .4 n ainsi que leurs sels, des compositions contenant de tels composés, et leur utilisation comme agents à action antihypertensive. Les symboles ont les significations indiquées 15 ci-dessus.

Les groupements alkyle inférieur représentés par l'une quelconque des variables comprennent les radicaux hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, par exemple les radicaux méthyle, éthyle, 20 propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertio-butyle, pentyle, isopentyle, etc. On préfère les groupements alkyle inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone et tout particulièrement les groupements en C^ et C2-

Les groupements cycloalkyle inférieur sont les 25 groupements alicycliques ayant jusqu’à 7 atomes de carbone, par exemple les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo-» pentyle, cyclohexyle et cycloheptyle. On préfère les radicaux cyclopentyle et cyclohexyle.

Les groupements phényle substitués comprennent des 30 noyaux phényle monosubstituês dont le substituant est un atome d'halogène ou bien un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur ou trifluorométhyle. Les groupements alcoxy inférieur et alkylmercapto inférieur comprennent les groupements alkyle inférieur du type décrit 35 ci-dessus, par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertio-butoxy, méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, etc. Comme précédemment, on préfère les radicaux en C^-C^ et ci“C2 * Les halogènes sont les quatre 3

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halogènes communs, de préférence le chlore et le brome, donnant des radicaux tels que les radicaux ortho, meta et para-chlorophényle, ortho, méta et para-bromophényle, etc.

Les radicaux phényle et phényle substitué peuvent également 5 être représentés par la formule dVq\_ dans laquelle Rg est • un atome d'hydrogène ou d'halogène ou bien un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur ou trifluoro-10 méthyle.

Les groupements phényl-alkyle inférieur comportent les groupements alkyle inférieur du type décrit ci-dessus fixés au noyau phényle. Les radicaux phênylmêthyle et phényléthyle sont les radicaux phényl-alkyle inférieur préférés, tout 15 particulièrement le radical phênylmêthyle.

Les groupements préférés de formule Rg-CO- sont ceux dans lesquels est un radical alkyle inférieur, phényle ou phényl-alkyle inférieur.

Les groupements alcanoyle inférieur représentés par 20 R^-CO- sont ceux qui ont les radicaux acyle des acides gras inférieurs (en C2-C7), par exemple les radicaux acétyle, propionyle, butyryle, isobutvryle, etc. On préfère les groupements alcanoyle inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, et tout particulièrement le radical acétyle. Les 25 mêmes préférences s'appliquent aux groupements phényl- alcanoyle inférieur lorsque R5 dans le groupement Rg-CO- est un radical phényl-alkyle inférieur. On préfère tout . particulièrement le radical benzoyle.

Le groupement carbamate du noyau pyrrolidine peut 30 être acyclique, et peut comprendre par exemple les radicaux carbamoyle, alkyl inférieur-carbamoyle comme les radicaux méthylcarbamoyle, éthylcarbamoyle, propylcarbamoyle, iso-propylcarbamoyle, di(alkyl inférieur)carbamoyle comme les radicaux diméthylcarbamoyle, diéthylcarbamoyle, propargyl-35 carbamoyle ou allylcarbamoyle. Il comprend également des groupements cycloalkylcarbamoyle comme les radicaux cyclo-pentylcarbamoyle, dicyclopentylcarbamoyle, cyclohexyl-carbamoyle, dicyclohexylcarbamoyle, etc. En outre il comporte

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» ? 4 des groupements phényl- et phényl substitué-carbamoyle comme les radicaux phénylcarbamoyle/ 4-chlorophénylcarbamoyle, 3-éthylphënylcarbamoyle, 4-méthoxyphénylcarbamoyle, 4-(trifluoro-méthyl)phénylcarbamoyle, etc. De préférence un seul des 5 radicaux Rq et R^ est un radical cycloalkyle, phényle ou phényle substitué.

Le groupement -NC^ peut également former un

Ri 10 radical hétérocyclique à cinq chaînons ou à six chaînons, du groupe comprenant la pyrrolidine, la pipéridine et la morpholine.

De préférence, un seul des radicaux RQ et est autre que l'hydrogène, excepté lorsque RQ et R^ sont tous 15 deux des radicaux alkyle inférieur.

Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; RQ et R1 sont chacun indépendamment un radical alkyle inférieur en C^-C^ ; Rj et R^ sont chacun un atome 20 d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur en C^-C^ ; R^ est un atome d'hydrogène ou bien un radical alcanoyle inférieur ou benzoyle ; et n est égal à 0 ou 1. Le groupement carbamate occupe la position 3- ou la position 4- du noyau pyrrolidine, de préférence la position 4-, 25 On préfère tout particulièrement les composés de formule I dans lesquels R est un atome d’hydrogène ; RQ et 1 sont chacun un radical alkyle inférieur en C^-C^, et plus spécialement un radical alkyle inférieur en C^-C.^ ; R2 est le radical méthyle ; R^ est l'hydrogène ; R^ est l'hydrogène ; ; 30 n est égal à 1 ; et le groupement carbamate occupe la position 4-.

La méthode préférée de synthèse des composés de formule I utilise comme produit de départ une hydroxyproline de formule : 35 1111 W»

HN-L COOH

> 5

On commence par protéger l'atome d'azote, par exemple à l'aide d'un groupement protecteur d'azote du type communément utilisé dans la synthèse des peptides, par exemple un groupement carbobenzoxy, para-toluènesulfonyle, acétyle, ou 5 un groupement similaire, pour obtenir un composé protégé tel que : du)

Cbz-NCOOH

10 dans lequel CBz est le groupement protecteur carbobenzoxy.

On estérifie ensuite le composé protégé de formule 15 III, par exemple en le faisant réagir avec un diazoalcane tel que le diazométhane, pour former un ester de formule : (IV) ^0« r*

Cbz-N-— COOR

20 dans laquelle R est un radical alkyle inférieur tel que le radical méthyle ou isobutyle, de préférence le radical méthyle.

On peut ensuite introduire le groupement carbamate 25 /R0 -0C0-N^^ , où Rq est l'hydrogène et R^^ est autre que R1 l'hydrogène, en faisant réagir le composé de formule IV avec un isocyanate (R^-NCO) dans un solvant organique inerte comme 30 le benzène ou un solvant similaire, pour obtenir l'intermédiaire suivant de formule : (V) .R / o OCON.

35 Vr*

Cbz-N —I—coor

Pour la préparation de l'isomère cis, on mène la réaction précédente en présence d'une quantité catalytique 6 d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine.

Ou bien, on peut préparer les composés de formule V en faisant réagir le composé protégé de formule IV avec le phosgène pour former un intermédiaire de formule : 5 (VI) 0C0C1

Cbz-N-— COOR

10 (que l'on n'isole pas nécessairement), que l'on fait ensuite réagir avec l'amine appropriée de formule

Ro HNC^ ou NH3 (où Rq et sont tous deux l’hydrogène) pour R1 15 former le composé de formule V.

Quand RQ et R1 (dans la formule V) sont tous deux autres que l'hydrogène ou complètent ensemble un radical hétérocyclique, on fait alors réagir le composé protégé de formule IV avec l'halogénure de carbamoyle de formule : 20 (VII) /R° hal-CO-N^ R1 dans laquelle hal est un halogène, de préférence le chlore.

25 L'hydrolyse alcaline du composé de formule V à l’aide d’une base comme la soude, la baryte, la potasse ou une base similaire, donne l'acide de formule : (VIII)

R

/ °

30 OCON

r°i

Cbzr-N -'—COOH

On peut ensuite supprimer le groupement protecteur 35 du composé de formule VIII, sous la forme de l'acide ou de l'ester, par exemple, par le mode opératoire classique de l'hydrogénation en présence de palladium sur charbon, pour obtenir le composé de formule : > 7

(IX) R

.OCO-N^ ° ri Vr*

HN-1— COOH

5 L'étape suivante de la synthèse consiste à combiner le dérivé de proline de formule IX avec un acide de formule : <x> R, R, I I2

10 R5—CO—S—(CH)—CH—COOH

gui est le plus commodément sous la forme d'un chlorure d'acide, ce qui donne un produit de formule : (XI) ^R0 1B R, R, >n/OC°-N\ i3 i2 Xri

R5— CO-s - (CH)n—ch-co-n _|_ C00H

De préférence, on isole et purifie le dérivé de 20 proline de formule XI par cristallisation, par exemple, en formant un sel comme le sel de dicyclohexylamine puis en transformant ce sel en l'acide libre par traitement à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide, tel que le sulfate acide de potassium.

25 On peut transformer le cas échéant le produit de formule XI qui porte le groupement acyle Rg-CO, en le produit . de formule I dans laquelle est l'hydrogène, par hydrolyse à l'aide de l'ammoniaque, de la soude ou d'un composé similaire.

30 On peut obtenir les esters de formule I dans laquelle R est un radical alkyle inférieur par des modes opératoires classiques d'estérification, par exemple, par estérification à l'aide d'un diazoalcane comme le diazo-méthane, un l-alkyl-3-para-tolyltriazène comme le 1-n-butyl-35 3-para-tolyltriazène, ou un composé similaire, de préférence après l'achèvement de la suite -de réactions décrite ci-dessus. Cependant, on peut également procéder à l'estérification immédiate et supprimer l'hydrolyse alcaline.

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On obtient les composés de formule I dans laquelle R4 forme le composé "bis symétrique" en oxydant directement à l’aide de l’iode un produit de formule I dans laquelle est l'hydrogène.

5 On se reportera également aux publications suivantes pour d’autres renseignements explicatifs concernant la production des produits de départ et des intermédiaires : brevets U.S. 4.046.889 et 4.105.776 ; J. Chem. Soc., 1945, 429-432 ; J. Amer. Chem. Soc. 79_, 185-192 (1957) ; J. Amer.

10 Soc. 8J5, 3863-3865 (1963) . Les modes opératoires qui y sont exposés peuvent être utilisés comme méthodes générales pour la synthèse et la stéréo-transformation des composés utilisables dans l’invention qui fait l’objet de la présente demande de brevet.

15 D’autres détails expérimentaux se trouvent dans les exemples qui constituent les formes de réalisation préférées et servent également de modèles pour la préparation d’autres membres du groupe.

Comme indiqué ci-dessus, les composés selon 20 l’invention possèdent plusieurs centres d’asymétrie. Ces composés existent donc sous des formes stéréoisomères ou bien sous forme de mélanges racémiques. Les différentes formes stéréoisomères et leurs mélanges entrent tous dans le champ d’application de l’invention. Les procédés de synthèse 25 décrits ci-dessus peuvent faire appel au racémate ou à l’un des énantiomères comme produit de départ. Quand on obtient . comme produit un mélange de stéréoisomères, on peut le cas échéant séparer les formes stéréoisomères par des méthodes classiques de chromatographie ou de cristallisation 30 fractionnée, ou bien par transformation en un sel à l’aide d’une base optiquement active, suivie d’une cristallisation fractionnée ou d’une méthode connue similaire. En général, on préfère les composés dans lesquels la fraction proline est dans la configuration lévogyre (L), le groupement carbamate 35 est en configuration cis et la chaîne latérale acyle a la configuration dextrogyre (D).

Les composés selon l’invention forment des sels basiques avec différentes bases minérales ou organiques. Les ions 9 formateurs de sels qui dérivent de ces bases peuvent être des ions métalliques, par exemple aluminium, des ions de métaux alcalins, tels que le sodium ou le potassium, des ions de métaux alcalino-terreux tels que le calcium ou le magnésium, ou bien 5 un ion de sel d'amine, dont un certain nombre sont connus pour cela, par exemple les aralkylamines comme la dibenzylamine, la Ν,Ν-dibenzyléthylènediamine, les alkylamines inférieures comme la méthylamine, la triéthylamine, la tertio-butylamine, la procaïne, les (alkyl inférieur)pipëridines comme la N-10 éthylpipéridine, les cycloalkylamines comme la cyclohexyl-amine, la dicyclohexylamine, la 1-adamantanamine, la benzathine, ou bien les sels dérivés d'amino acides comme l'arginine, la lysine, etc. Les sels physiologiquement acceptables comme les sels de sodium ou de potassium peuvent 15 être utilisés en médecine comme décrit ci-dessous et ont la préférence. Ces sels, ainsi que d'autres sels qui ne sont pas nécessairement physiologiquement acceptables, sont utiles pour isoler ou purifier un produit acceptable aux fins décrites ci-dessous, ainsi que pour purifier ou isoler les 20 intermédiaires, comme l'illustrent les exemples. On obtient les sels en faisant réagir la forme acide du composé avec un équivalent de la base fournissant l'ion basique voulu dans un milieu dans lequel le sel précipite, ou bien dans un milieu aqueux, puis en lyophilisant. On peut obtenir la forme acide 25 libre à partir du sel par des techniques de neutralisation classiques, par exemple à l'aide du bisulfate de potassium, de l'acide chlorhydrique, etc.

Les composés selon l'invention inhibent la transformation de l'angiotensine I, un décapeptide, en 30 angiotensine II par l'enzyme de transformation de l’angiotensine, et sont donc utiles pour réduire ou atténuer l'hypertension chez diverses espèces de mammifères, par exemple les chats, les chiens, les souris, les rats, etc., ayant une pression sanguine élevée. Ainsi, par administration d'une quantité 35 à action antihypertensive d'une composition contenant un ou plusieurs composés de formule I ou bien de leurs sels physiologiquement acceptables, on réduit ou atténue l'hypertension chez les espèces de mammifères qui en souffrent.

i

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10

Une dose unique, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes fractionnées, administrées à raison d'environ 0,1 à 100 mg par kilogramme et par jour, de préférence d’environ 1 à 15 mg par kilogramme et par jour, 5 est appropriée pour réduire la pression sanguine, comme 11 indiquent les expériences modèles sur des animaux décrites par S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh et B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 143, 483 (1973) . On administre la substance de préférence par voie orale, mais on peut 10 également employer les voies parentérales telles que les voies sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intrapéritonéale .

On peut également combiner les composés selon 1 * invention avec un diurétique pour le traitement de 15 l'hypertension. Une association comprenant un composé selon 1'invention et un diurétique peut être administrée à une dose efficace qui comprend (pour un mammifère de 70 kg) une posologie quotidienne totale d’environ 30 à 600 mg, de préférence d'environ 30 à 300 mg, d'un composé selon l'inven-20 tion, et d'environ 15 à 300 mg, de préférence d'environ 15 à 200 mg, du diurétique, à une espèce de mammifère atteinte d'hypertension. Des exemples des diurétiques envisagés en association avec un composé selon l'invention sont les thiazides, par exemple le chlorthiazide, l'hydrochlorthiazide, ' 25 le flumëthiazide, 1'hydrogluméthiazide, le bendroflumë- thiazide, le méthylchlorthiazide, le trichlorméthiazide, le . polythiazide ou le benzthiazide, ainsi que l'acide étha-crynique, le ticrynafène, la chlorthalidone, le furosëmide, le bumétanide, le triamtérène, l'amiloride et la spirono-30 lactone, ainsi que les sels de ces mêmes composés.

On peut utiliser les composés selon l'invention pour obtenir la réduction de la pression sanguine en les mettant sous forme de compositions telles que comprimés, capsules ou élixirs en vue de l'administration orale, ou bien 35 sous forme de solutions ou suspensions stériles en vue de l'administration parentérale. On combine environ 10 à 500 mg d'un composé ou mélange de composés de formule I ou de sels physiologiquement acceptables avec un véhicule, un porteur, > 11 un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, sous t une forme posologique unitaire telle que 1 ' exige la pratique pharmaceutique reconnue. La quantité de principe actif contenue 5 dans ces compositions ou préparations est telle que l'on obtient une posologie convenable dans l'intervalle indiqué.

Des exemples des adjuvants que l'on peut incorporer dans les comprimés, les capsules et les compositions similaires sont : un liant tel que la gomme adragante, la 10 gomme acacia, l'amidon de maïs ou la gélatine ; un excipient tel que le phosphate dicalcique ou la cellulose microcristalline ; un agent de désintégration tel que l'amidon de maïs, l’amidon de pomme de terre, l'acide alginique, etc. ; un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ; un 15 édulcorant tel que le saccharose, le lactose ou la saccharine ; un parfum tel que la menthe poivrée, l'essence de gaultheria ou la cerise. Lorsque la forme unitaire posologique est une capsule, elle peut contenir, outre les substances du type précédent, un porteur liquide tel qu'une huile grasse.

20 Différentes autres substances peuvent être présentes sous forme de revêtements ou bien pour modifier d'une autre manière la forme physique de l'unité posologique. Par exemple, les comprimés peuvent être revêtus de shellac, de sucre ou des deux. Un sirop ou un élixir peut contenir le composé actif, 25 du saccharose comme édulcorant, du méthyl et du propyl a parabênes comme conservateurs, un colorant, et un parfum tel que le parfum de cerise ou d'orange.

On peut conditionner les compositions stériles pour injection selon la pratique pharmaceutique classique en 30 dissolvant ou mettant en suspension le principe actif dans un véhicule tel que l'eau pour injection, une huile végétale naturelle comme l'huile de sésame, l'huile de coprah, l'huile d'arachide, l'huile de coton, etc., ou bien une huile synthétique comme l'oléate d'éthyle.

35 Les exemples suivants servent à illustrer l'invention et en constituent des formes de réalisation préférées. Ils servent également de modèles pour la préparation d'autres membres du groupe que l'on peut obtenir 12 en remplaçant les réactifs indiqués par des analogues convenablement substitués. Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius.

EXEMPLE 1 5 trans-1-[D-(3-Acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-[[(méthyl-amino)carbonylloxyj-L-proline a) N-Carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-proline

On fait réagir 26,5 g (0,20 mole) de trans-4-hydroxy-L-proline et 32,8 ml (0,23 mole) de chloroformiate 10 de benzyle dans 200 ml d'eau et 100 ml d'acétone en présence de 20 g (0,20 mole) de bicarbonate de potassium et de 69,2 g (0,50 mole) de carbonate de potassium, et on travaille le tout avec 90 ml d'acide chlorhydrique concentré, comme décrit dans Can. J. Biochem. & Physiol. 3_7, 584 (1959) . On fait réagir le 15 produit avec de la cyclohexylamine pour former le sel de cyclohexylamine, rendement 69 g, p.f. 193-195°. On neutralise le sel (34 g) avec de l'acide chlorhydrique N pour obtenir 27 g de l'acide libre sous la forme d’un verre incolore.

O

[a]p - 70° (c, 1 % dans le chloroforme).

20 b) Ester mëthylique de la N-carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-proline

On estérifie 12,4 g (0,047 mole) de N-carbobenzyl- oxy-trans-4-hydroxy-L-proline à l'aide de diazométhane dans un mélange de dioxane et d'éther, comme décrit dans J.A.C.S.

25 7_9, 191 (1957). Pour éviter la congélation du dioxane, on commence l'addition du diazométhane â 10° et on la termine entre 0 et 2°. Le rendement de l'ester méthylique de la N- carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-proline, sous la forme d’une huile visqueuse presque incolore, est de 14,6 g (100 %).

2 6 30 [a]D - 62° (c, 1 % dans le chloroforme).

c) Ester méthylique de la trans-N-carbobenzyloxy-4-[[(méthyl-amino)carbonyl]oxy]-L-proline A une solution agitée de 6,0 g (0,021 mole) d'ester méthylique de N-carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-proline 35 (J.A.C.S. 7j) supra) dans 120 ml de benzène, on ajoute 6 ml (0,10 mole) de méthylisocyanate, et on maintient le mélange réactionnel pendant une nuit â la température ambiante. Après mise au reflux pendant une heure, on chasse le solvant dans un * C ^ 13 évaporateur rotatif, finalement sous 0,2 mm de mercure et à 50°. On reprend le résidu visqueux dans 150 ml d'éther, on le lave à. l'eau (trois fois 50 ml), on le sèche (MgSO^) , et on fait évaporer l'éther pour obtenir 6,5 g (90 %) d'un produit 5 sirupeux, l'ester méthylique de la trans-N-carbobenzyloxy-4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline.

d) trans-N-Carbobenzyloxy-4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline

On dissout l'ester brût de la partie c (7,6 g ; 10 0,023 mole) dans 60 ml de méthanol, on le traite goutte à goutte entre - 1° et 4° avec 14 ml (0,028 mole) de soude 2N, on le maintient à 0° pendant une heure, puis à la température ambiante pendant une nuit. Après avoir éliminé ä peu près la moitié du solvant dans un évaporateur rotatif, on dilue la 15 solution avec 160 ml d'eau, on la lave à l'éther (on jette les eaux de lavage), on acidifie à pH 2, tout en refroidissant, avec 5,5 ml d'acide chlorhydrique 1:1, et on extrait à l'acétate d'éthyle (quatre fois 75 ml). On lave les extraits réunis avec 50 ml de chlorure de sodium saturé, on sèche 20 (MgSO^) et on fait évaporer le solvant pour obtenir 7,2 g d'un sirop très visqueux. On dissout·ce sirop dans 30 ml d'éthanol, on traite par 2,3 g de cyclohexylamine dans 5 ml d'éthanol et on dilue à 600 ml avec de l'éther. En amorçant la cristallisation et en frottant les parois du récipient, 25 on fait se séparer le sel cristallin de cyclohexylamine, qui pèse 8,5 g après refroidissement pendant une nuit ; p.f.

9 c 172-174°. [ci]q - 20° (c, 1 % dans l'éthanol). Après recristallisation dans 25 ml d'isopropanol, le solide incolore, le sel de cyclohexylamine de la trans-N-carbo-30 benzyloxy-4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline, pèse 7,8 g, p.f. 174-176°. [a]^ “ 18° (c, 1% dans l'éthanol).

On met le sel de cyclohexylamine en suspension dans 60 ml d'acétate d'éthyle, on agite, et on traite par 40 ml d'acide chlorhydrique N. Une fois que l'on a obtenu deux couches 35 limpides, on les sépare, on extrait la phase aqueuse avec un supplément d'acétate d'éthyle (trois fois 60 ml), on sèche les couches organiques réunies (MgSO^), et on fait évaporer le solvant. Le rendement en acide libre vitreux est de 5,5 g

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14 (81 %).

e) trans-4-[[(Méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline

On traite une solution de 2,7 g (0,0084 mole) de trans-N-carbobenzyloxy]-4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L- 5 proline dans 100 ml d'un mélange 2:1 de mëthanol et d'eau, par 1 g de palladium sur charbon à 5 % et 20,4 kg d'hydrogène, et on secoue dans un appareil d'hydrogénation de Parr pendant 6 heures. On filtre le catalyseur sous azote, on lave au méthanol et on fait évaporer les filtrats réunis, finalement 10 sous 0,1-0,2 mm de mercure, pour obtenir 1,5 g (96 %) d'un résidu qui cristallise graduellement en donnant de la trans- 4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline sous la forme d'un solide grisâtre ; p.f. 213-215° (décomposition précédée par 2 6 un fonçage et un frittage progressifs). [a]^ ~ 12° (c, 0,25 % 15 dans un mélange 1:3 d'éthanol et de méthanol).

f) trans-l-[D-(3-Acétylthio)-2-roéthyl-l-oxopropyl]-4-[[(méthylamino) carbonyl]oxy]-L-proline

On refroidit à 5° une solution agitée de 2,9 g (0,0154 mole) de trans-4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-20 proline dans 45 ml d'eau, et on la traite par fractions avec du carbonate de sodium solide, jusqu’à pH 8,5 (il faut environ 0,4 g). Puis, tout en continuant l'agitation et le refroidissement, on ajoute par fractions une solution de 3,1 g (0,017 mole) de chlorure de D-3-acétylthio-2-méthylpropanoyle 25 dans 4 ml d'éther, au moyen d'une pipette, tout en maintenant le pH entre 7,0 et 8,0 en ajoutant goutte à goutte du carbonate de sodium à 25 % (poids/volume). Au bout de 10 minutes environ, le pH se stabilise entre 8,1 et 8,3 (on a alors ajouté environ 14 ml de la solution de carbonate de 30 sodium). Après avoir poursuivi l'agitation et le refroidissement pendant un total de 1,25 heure, on lave la solution à l'acétate d'éthyle (50 ml), on la recouvre de 50 ml d’acétate d'éthyle, on agite, on refroidit, on acidifie soigneusement ä pH 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 1:1, on 35 sature de chlorure de sodium, et on sépare les couches. On extrait la phase aqueuse avec un supplément d'acétate d'éthyle (trois fois 50 ml), on sèche les couches organiques réunies (MgSO^), et on fait évaporer le solvant, finalement sous 0,2mm 15 de mercure, pour obtenir 5,3 g d'un résidu vitreux. On dissout ce dernier dans 40 ml d'acétate d'éthyle et on traite par une solution de 2,8 g de dicyclohexylamine dans 15 ml d'acétate d'éthyle. En amorçant la cristallisation et en frottant les 5 parois du récipient, on fait se séparer le sel de dicyclo- hexylamine cristallin de la trans-1-[D-(3-acétylthio)-2-méthyl- 1- oxopropyl]-4-ΓΓ(méthylamino)carbonyljoxy3-L-proline, qui pèse 5,8 g après refroidissement pendant une nuit (incolore) ; p.f. 187-189° (frittage à 183°), [a]j^ - 64° (c, 1% dans 10 MeOH). Après recristallisation dans un mélange de 15 ml de méthanol et de 100 ml d'éther, le solide incolore pèse 4,5 g, p.f. 190-192°, [a]p5 - 67° (c, 1% dans MeOH).

On transforme le sel de dicyclohexylamine en l'acide libre en le mettant en suspension dans 50 ml d'acétate 15 d'éthyle, en refroidissant, en traitant par 50 ml de bisulfate de potassium à 10 %, et en agitant jusqu'à obtenir deux couches limpides. Après séparation, on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (trois fois 50 ml), on sèche les couches organiques réunies (MgSO^), et on fait évaporer le 20 solvant pour obtenir 2,8 g (55 %) de trans-1-[D-(3-acétylthio)- 2- méthyl-l-oxopropyl]-4-[[(méthylamino)carbonyljoxy3-L-proline sous la forme d'un résidu hygroscopique mousseux.

EXEMPLE 2 trans-1-(D-3-Mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-[[(méthylamino)-25 carbonyl]oxyj-L-proline

On fait passer de l'argon dans une solution froide de 6 ml d'ammoniaque concentrée dans 4 ml d’eau, pendant 10 minutes. On ajoute ensuite cette solution, en refroidissant et sous une couverture d'argon, au produit de l'Exemple 1, et on 30 fait tourbillonner le mélange dans un bain de glace jusqu'à obtenir une solution jaune pâle (3 minutes environ). On continue 1'agitation sous argon à la température ambiante pendant un total de deux heures, puis on extrait la solution avec 20 ml d'acétate d’éthyle (cette opération, ainsi que les 35 opérations ultérieures, est menée dans la mesure du possible sous une atmosphère d'argon). On refroidit la couque aqueuse, on l'agite, on la recouvre de 20 ml d'acétate d'éthyle et on l'acidifie par fractions avec environ 13 ml d'acide * 16 chlorhydrique 1:1. On sépare les couches, on extrait la phase aqueuse avec un supplément d'acétate d'éthyle (trois fois 20 ml), on sèche les couches d'acétate d'éthyle réunies (MgSO^), et on fait évaporer le solvant pour obtenir la 5 trans-1-(D-3-mercapto-2-raéthyl-l~oxopropyl)-4-[[(mëthylamino)-carbonyl]oxy]-L-proline sous la forme d'un résidu mousseux collant. On frotte ce dernier sous éther et on répète l'évaporation, finalement sous 0,1-0,2 mm de mercure, pour obtenir 2,2 g (90 %) du produit sous la forme d'un solide 10 amorphe, incolore et assez hygroscopique, p.f. 54-57° (frittage à 45°), [a]- 53° (c, 1 % dans EtOH).

On obtient les formes racémiques des produits finaux, dans chacun des exemples précédents, en utilisant la forme DL de l'araino acide de départ à la place de la forme L.

15 De même, on obtient la forme D des produits finaux dans chacun des exemples précédents en utilisant la forme D de l'amino acide de départ au lieu de la forme L.

EXEMPLE 3 a) Ester méthylique de la N-carbobenzyloxy-cis-4-hydroxy-L-20 proline

On dissout 6,5 g (0,024 mole) de N-carbobenzyloxy- cis-4-hydroxy-L-proline [J.A.C.S., 7_9, 189 (1957)] dans 65 ml de mëthanol, on agite, et on traite par 0,65 ml d'acide sulfurique concentré. Après agitation à la température ambiante 25 pendant une demi-heure, on laisse la solution reposer pendant une nuit. On chasse la plus grande partie du solvant dans un , évaporateur rotatif et on reprend le résidu huileux (13 g) dans 70 ml d'éther, et on lave avec 35 ml d'une solution de bicarbonate de sodium ä 10 %. On réextrait les eaux de lavage 30 avec 35 ml d'éther. On sèche les couches organiques réunies (MgSO^), et on fait évaporer l'éther pour obtenir 6,5 g (96 %) de produit sous la forme d'une huile visqueuse jaune 25 pâle, [a] - 24° (c, 1 % dans le chloroforme).

b) Ester méthylique de la cis-N-carbobenzyloxy-4-[[(méthyl- 35 amino)carbonyl]oxy]-L-proline A une solution agitée de 5,4 g (0,019 mole) d'ester méthylique de N-carbobenzyloxy-cis-4-hydroxy-L-proline dans 120 ml d'acêtonitrile on ajoute 5,4 ml de triéthylamine, puis

Y

17 5,4 ml d'isocyanate de méthyle. Après avoir maintenu pendant une nuit à la température ambiante et avoir rois au reflux pendant deux heures, on travaille le mélange réactionnel comme dans l'Exemple le pour obtenir 5,6 g (86 %) d'une huile 5 visqueuse jaune pâle.

' c) cis-N-Carbobenzyloxy-4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline

On saponifie l'ester brut de la partie b (5,6 g ; 0,017 mole) avec 11 ml (0,022 mole) de soude 2N dans 45 ml de 10 mêthanol, comme dans l'Exemple ld, pour obtenir 5,1 g d'un résidu mousseux. Le sel de cyclohexylamine incolore, préparé dans 25 ml d'éthanol et 400 ml d'éther en employant 1,7 g de cyclohexylamine, pèse 4,8 g ; p.f. 171-173° ; [a]^5- 16° (c, 1 % dans l'éthanol). Un échantillon recristallisé dans un 15 mélange d'éthanol et d'éther ne présente aucune modification de son point de fusion ou de sa rotation optique.

Le sel de cyclohexylamine donne 3,5 g (65 %) de l'acide libre sous la forme d'un résidu mousseux incolore.

d) cis-4-[[(Méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline 20 On hydrogène 3,5 g (0,011 mole) de cis-N-carbo- benzyloxy-4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline dans 130 ml d'un mélange 2:l de mêthanol et d'eau en employant 1,3 g d'un mélange 2:1 de mêthanol et d'eau et 1,3 g de palladium sur charbon à 5 %, comme dans l'Exemple le, pour obtenir 1,9 g 25 (95 %) de produit sous la forme d’un solide grisâtre ; p.f.

232-234° (décomposition précédée par un fonçage et un frittage 25 * progressifs). [α]β - 42° (c, 0,5 % dans un mélange 1:1 de mêthanol et d'eau).

e) cis-1-[D-(3-Acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-[[(méthyl-30 amino)carbonyl]oxy]-L-proline L'interaction de 1,85 g (0,0098 mole) de cis-4- [[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline et de 2,0 g (0,011 mole) de chlorure de D-3-acétylthio-2-méthylpropanoyle dans 30 ml d'eau en présence de carbonate de sodium comme dans l'Exemple 35 lf donne 3,35 g d'un produit gommeux. Le sel de dicyclohexyl- amine, préparé dans 35 ml d'acétate d'éthyle en employant 1,8 g de dicyclohexylamine, pèse 4,0 g ; p.f. 177-179° ; 25 [a]Q - 54° (c, 1 % dans le mêthanol). Après trituration avec ' 18 •v 20 ml d'acétonitrile et refroidissement, le solide incolore pèse 3,6 g, p.f. 179-181° ; [α]^5 - 54° (c, 1 % dans le méthanol). Le traitement par du bisulfate de potassium à 10 % et l'extraction à l'acétate d'éthyle donnent 2,5 g (76 %) de 5 l'acide libre sous la forme d'un résidu mousseux incolore.

EXEMPLE 4 cis-1-(D-3-Mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4- \ f(méthylamino)-carbonyl]oxy1~L-proline

En traitant le produit de l'Exemple 3 par 5,5 ml 10 d'ammoniaque concentrée dans 12,5 ml d'eau selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 2, on obtient 1,8 g (82 %) du produit sous la forme d'une mousse incolore, hygroscopique et collante, [a]^5 - 59° (c, 1 % dans l'éthanol).

EXEMPLE 5 15 cis-1-[D-(3-Acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-\f(éthylamino)-carbonyl]oxy]-L-proline

En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 3 mais r en remplaçant le méthylisocyanate par 1'éthylisocyanate dans la partie b, on obtient la cis-1-[D-(3-acétylthio)-2-méthyl-20 l-oxopropyl]-4-[[(éthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline.

EXEMPLE 6 cis-1-(D-3-Mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-f[(éthylamino)-carbony1]oxy]-L-proline

En traitant le produit de l'Exemple 5 par 25 l'ammoniaque selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 4, on obtient la cis-1-(D-3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-[[(éthylamino)carbony1]oxy]-L-proline.

EXEMPLE 7 cis-1-[D-(3-Acétylthio)-2-roéthyl-l-oxopropyl]-4-[[(propyl-30 amino)carbonyl]oxy]-L-proline

En utilisant le mode opératoire de l’Exemple 3 mais en remplaçant le méthylisocyanate par le n-propylisocyanate dans la partie b, on obtient la cis-l-[D-(3-acétylthio)-2-mëthyl-l-oxopropyl]-4-[[(propylamino)carbonyl]oxy]-L-proline.

35 EXEMPLE 8 cis-l-(D-3-Mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-[ [ (propylamino)-carbonyl! oxy] -L-proline

En traitant le produit de l'Exemple 7 par 11 ammoniaque % * 19 selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 4, on obtient la cis-1-(D-3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-[[(propylamino)-carbonyl]oxy]-L-proline.

EXEMPLE 9 5 cis-l-[D-(3-Acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-[[(phénylamino)-carbonyl]oxy]-L-proline

En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 3 mais en remplaçant le méthylisocyanate par le phénylisocyanate dans la partie b, on obtient la cis-l-[D-(3-acétylthio)-2-méthyl-10 1-oxopropyl]-4-[[(phénylamino)carbonyl]oxy]"L-proline.

EXEMPLE 10 cis-1-(D-3-Mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-[[(phénylamino)-carbonyl]oxy]-L-proline

En traitant le produit de l'Exemple 9 par l'ammoniaque 15 selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 4, on obtient la cis-1-(D-3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-[[(phénylamino)-carbonyl]oxy]-L-proline.

EXEMPLE 11 cis-l-[D-(3-Acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-[[(4-chloro-20 phényl)carbonyl]oxy]-L-proline

En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 3 mais en remplaçant le méthylisocyanate par le 4-chlorophënyl-isocyanate dans la partie b, on obtient la cis-l-[D-(3-acétylthio)-2-mêthyl-l-oxopropyl]-4-[[(4-chlorophënyl)carbonyl]-25 oxy]-L-proline.

EXEMPLE 12 cis-1-(D-3-Mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-[[(4-chloro-phényl)carbonyl]oxy]-L-proline

En traitant le produit de l'Exemple 11 par 30 l'ammoniaque selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 4, on obtient la cis-1-(D-3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-[[(4-chlorophényl)carbonyl]oxy]-L-proline.

EXEMPLE 13 cis-l-[D-(3-Acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-[[(3-35 trifluorométhylphényl)carbonyl]oxy]-L-proline

En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 3 mais en remplaçant le méthylisocyanate par le 3-trifluorométhyl-phënylisocyanate dans la partie b, on obtient la cis-l-[D-(3- 20 acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-[[(3-trifluorométhyl-phény1)carbony1]oxy]-L-proline.

EXEMPLE 14 cis-l-fD- (Acétylthio) -2-méthyl-l-oxopropyl]-4-[ [ (2-inéthoxy-5 phényl) carbonyl]oxy]-L-proline

En utilisant le mode opératoire de l’Exemple 3 mais en remplaçant le méthylisocyanate par le 2-méthoxyphényl-isocyanate dans la partie b, on obtient la cis-l-[D-(acétylthio) -2-mêthyl-l-oxopropyl]-4-[ [ (2*-méthoxyphényl) carbonyl]-10 oxy]-L-proline.

EXEMPLE 15 trans-l-[D- (Benzoylthio) -2-méthyl-l-oxopropyl]-4-[ f (2-éthyl-phényl)carbonyl]oxy]-L-proline

En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais 15 en remplaçant le méthylisocyanate par le 2-éthylphényliso-cyanate dans la partie c et le chlorure de D-3-acëtylthio-2-méthylpropanoyle par le chlorure de D-3-benzoylthio-2-méthyl-propanoyle dans la partie f, on obtient la trans-l-[D-(benzoylthio) -2-mëthyl-l-oxopropyl]-4-[[(2-éthylphényl)carbonyl]oxy]-20 L-proline.

EXEMPLE 16 trans-l-[D-(Phénacétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-[[(4-méthylthiophény1)carbonyl]oxy]-L-proline

En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais 25 en remplaçant le méthylisocyanate par le 4-méthylthiophényl-isocyanate dans la partie c, et le chlorure de D-(3-acétyl-thio)-2-méthylpropanoyle par le chlorure de D-phénylacétyl-thio-2-méthylpropanoyle dans la partie f, on obtient la trans-l-[D-(phénacétylthio)-2-mêthyl-l-oxopropyl]-4-[[(4-30 méthylthiophényl)carbonyl]oxy]-L-proline.

EXEMPLE 17 trans-l-[D-(3-Phénylpropionylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-[[(3-bromophény1)carbonyl]oxy]-L-proline

En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais 35 en remplaçant le méthylisocyanate par le 3-bromophênyliso-cyanate dans la partie c, et le chlorure de D-(3-acétylthio)- 2-méthylpropanoyle par le chlorure de D-(3-phênylpropionyl-thio) -2-méthylpropanoyle dans la partie f, on obtient la trans- » 21 1-[D-(3-phénylpropionylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-[ [ (3-bromophényl)carbonyl]oxy]-L-proline.

EXEMPLE 18 trans-1-[D-(3-Acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-[f(cyclo-5 pentylaxnino) carbonyl loxy ]-L-proline

En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en remplaçant le méthylisocyanate par le cyclopentyliso-cyanate dans la partie c, on obtient la trans-1-[D-(3-acétyl-thio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-[[(cyclopentylamino)carbonyl]-10 oxy]-L-proline.

EXEMPLE 19 trans-1-[D-(3-Acëtylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-\\(cyclo-hexylamino)carbonyl]oxy]-L-proline

En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais 15 en remplaçant le méthylisocyanate par le cyclohexylisocyanate dans la partie c, on obtient la trans-1-[D-(3-acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-[[(cyclohexylamino)-carbonyl]oxy]-L-proline.

EXEMPLE 20 20 cis-l-[D-(3-Acëtylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-f[(allylamino)-carbonyl]oxy]-L-proline

En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 3 mais en remplaçant le méthylisocyanate par 1'allylisocyanate dans 9 la partie b, on obtient la cis-l-[D-(3-acétylthio)-2-mëthyl-25 l-oxopropyl]-4-[[(allylamino)carbonyl]oxy]-L-proline.

EXEMPLE 21 cis-1-(D-3-Mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-[[(allylamino)-* carbonyl]oxy]-L-proline

En traitant le produit de l'Exemple 20 par 30 l'ammoniaque selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 4, on obtient la cis-1-(D-3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-[[(allylamino)carbonyl]oxy]-L-proline.

EXEMPLE 22 trans-l-[D-(3-Acétylthio)-2-mëthyl-l-oxopropyl]-4-[[(diméthyl-35 amino)carbonyl]oxy]-L-proline a) Ester méthylique de la trans-N-carbobenzyloxy-4-[[(diméthyl-amino)carbonyl]oxy]-L-proline

On traite goutte à goutte par une quantité 5 ' £ 22 équivalente de chlorure de diméthylcarbamyle une solution d'ester inéthylique de N-carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-proline (Exemple lb) dans le chloroforme. On agite le mélange pendant deux heures, on le lave à l'eau et on sèche la phase 5 organique sur sulfate de magnésium. On filtre la solution et on fait évaporer le solvant pour obtenir l'ester méthylique de la trans-N-carbobenzyloxy-4-[[(diméthylamino)carbonyl]-oxy]-L-proline.

b) trans-N-Carbobenzyloxy-4-[[(diméthylamino)carbonyl]oxy]-L-10 proline L'hydrolyse de l'ester méthylique de la partie a par une solution de soude de la manière décrite dans l'Exemple ld, donne la trans-N-carbobenzyloxy-4-[[(diméthylamino)carbonyl]-oxy]-L-proline.

15 c) trans-4-[[(Diméthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline L'hydrogénation du produit de la partie b selon le mode opératoire décrit à l'Exemple le donne la trans-4-[[(diméthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline.

d) trans-1-[D-(3-Acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-20 [[(diméthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline

Le traitement du produit de la partie c par une quantité équivalente de chlorure de D-3-acétylthio-2-méthyl-propanoyle selon le mode opératoire décrit à l'Exemple lf donne la trans-l-[D-(3-acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-25 [[(diméthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline.

EXEMPLE 23 v trans-l-[D-(3-Acëtylthio)-2-mëthyl-l-oxopropyl]-4-'[ [ (pyrrolidino) carbonyl] oxy]-L-proline

En utilisant le mode opératoire décrit dans la 30 préparation de l'Exemple 22 mais en remplaçant dans la partie a le chlorure de dimêthylaminocarbamyle par le chlorure d*e pyrrolidinocarbamyle, on obtient la trans-1-[D-(3-acétylthio)- 2-méthyl-l-oxopropyl]-4-[[(pyrrolidino)carbonyl]oxy]-L-proline.

EXEMPLE 24 35 trans-l-[D-(3-Acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-[[(pipéridino)carbonyl]oxy]-L-proline

En utilisant le mode opératoire décrit dans la préparation de l'Exemple 22, mais en remplaçant dans la partie î > 23 t a le chlorure de dimêthylaminocarbamyle par le chlorure de pipéridinocarbamyle, on obtient la trans-1-[D-(3-acétylthio)- 2-méthyl-l-oxopropyl]-4-[[(pipéridino)carbonyl]oxy]-L-proline.

EXEMPLE 25 5 trans-1-ΓΡ-(3-Acëtylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-ΓΓ(morpholino)carbonyl]oxy]-L-proline

En utilisant le mode opératoire utilisé dans la préparation de l'Exemple 22, mais en remplaçant dans la partie a le chlorure de diméthylaminocarbamyle par le chlorure de 10 morpholinocarbamyle, on obtient la trans-1-[D-(3-acétylthio)- 2-méthyl-l-oxopropyl]-4-[[(morpholino)carbonyl]oxy]-L-proline.

EXEMPLE 26 trans-1-(2-Acétylthio-l-oxoëthyl)-4-[[(méthylamino)carbonyl]-oxy1-L-proline 15 En utilisant le mode opératoire décrit dans la préparation de l'Exemple 1 mais en remplaçant dans la partie f le chlorure de D-(3-acétylthio)-2-méthylpropanoyle par le chlorure de 2-acëtylthioacêtyle, on obtient la trans-1-(2-acêtylthio-l-oxoéthyl)-4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline. 20 EXEMPLE 27 trans-1-(4-Acétylthio-l-oxobutyl)-4-[[(méthylamino)carbonyl]-oxyl-D-proline

En utilisant le mode opératoire décrit dans la préparation de l'Exemple 1 mais en remplaçant la trans-4-25 hydroxy-L-proline par la trans-4-hydroxy-D-proline dans la partie a, et le chlorure de D-(3-acétylthio)-2-méthyl-propanoyle par le chlorure de 4-acétylthiobutyroyle dans la partie f, on obtient la trans-1-(4-acétylthio-l-oxobutyl)-4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-D-proline.

30 EXEMPLE 28 cis-1-(4-Acétylthio-4-méthyl-l-oxobutyl)-3-[[(méthylamino)-carbonyl]oxy]-L-proline

En utilisant le mode opératoire décrit dans la préparation de l'Exemple 3 mais en remplaçant dans la partie e 35 le chlorure de D-3-(acétylthio)-3-méthylpropionyle par le chlorure de 4-acêtylthiovalëroyle, on obtient la cis-1-(4-acétylthio-4-méthyl-l-oxobutyl)-3-[[(méthylamino)carbonyl]-oxy]-L-proline.

> t 24 EXEMPLE 29 trans-1- [L-(3-Acëtylthio)-2-éthyl-l-oxopropyl]-3-[[(méthyl-aniino) carbonyl ]oxy ]-L-proline

En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais 5 en remplaçant dans la partie a la trans-4-hydroxy-L-proline par la trans-3-hydroxy-L-proline, et dans la partie f le chlorure de D-3-(acétylthio)-3-méthylpropionyle par le chlorure de L-(3-acétylthio)-2-éthylpropionyle, on obtient la trans-1-[L-(3-acétylthio)-2-éthyl-l-oxopropyl]-3-[[(méthyl-10 amino)carbonyl]oxy]-L-proline.

EXEMPLE 30 trans-l-[D-(3-Acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-[[amino-carbonyl)oxy]-L-proline a) Ester méthylique de la trans-N-carbobenzvloxy-4-[(amino- 15 carbonyl)oxy]-L-proline

On traite par une solution de phosgène dans le toluène une solution de quantités équivalentes d'ester méthylique de N-carbobenzyloxy-trans-4-hydroxy-L-proline provenant de l'Exemple lb, et de diméthylaniline. Après repos 20 pendant une nuit, on fait passer une quantité équivalente d'ammoniac dans la solution d'ester méthylique de trans-N-carbobenzyloxy-4-[(chlorocarbonyl)oxy]-L-proline. Après repos pendant 12 heures à la température ambiante, on lave la solution à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la 25 filtre, et on fait évaporer le solvant pour obtenir l'ester méthylique de la trans-N-carbobenzyloxy-4-[(aminocarbonyl)-oxy]-L-proline.

b) trans-N-Carbobenzyloxy-4-[(aminocarbonyl)oxy]-L-proline L'hydrolyse de l'ester méthylique de la partie a 30 par une solution de soude de la manière décrite à l'Exemple ld donne la trans-N-carbobenzyloxy-4-[(aminocarbonyl)oxy]-L-proline.

c) trans-4-[(Aminocarbonyl)oxy]-L-proline L'hydrogénation du produit de la partie b selon le 35 mode opératoire décrit à l'Exemple le donne la trans-4-[(aminocarbonyl)oxy]-L-proline.

d) trans-1-[D-(3-Acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]- 4-[(aminocarbonyl)oxy ]-L-proline 25 »

Le traitement du produit de la partie c par une quantité équivalente de chlorure de D-3-acétylthio-2-méthyl-propanoyle selon le mode opératoire décrit à l'Exemple lf donne la trans-l-[D-(3-acétylthio)-2-mëthyl-l-oxopropyl]-4-5 [(aminocarbonyl)oxy]-L-proline.

EXEMPLE 31 trans-l-[D-(3-Acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-[[(diiso-propylamino)carbonyl]oxy]-L-proline

En utilisant le mode opératoire de l’Exemple 30 mais 10 en remplaçant l'ammoniac par la diisopropylamine dans la partie a, on obtient la trans-l-[D-[3-acétylthio)-2-méthyl-l-oxo-propyl]-4-[[(diisopropylamino)carbonyl]oxy]-L-proline.

EXEMPLE 3 2 trans-1-[D-[(3-Acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-[[(cyclo-15 propylamino)carbonyl]oxy]"L-proline

En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 30 mais en remplaçant l'ammoniac par la cyclopropylamine dans la partie a, on obtient la trans-l-[D-(3-acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl] -4-[[(cyclopropylamino)carbonyl]oxy]-L-proline.

20 EXEMPLE 33 trans-l-[D-(3-Acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-[[(n-butyl-amino)carbonyl]oxy]-L-proline

En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 30 mais en remplaçant l'ammoniac par la n-butylamine dans la partie a, 25 on obtient la trans-l-[D-(3-acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]- 4-[[(n-butylamino)carbonyl]oxy]-L-proline.

EXEMPLE 34 trans-l-[D-(3-Acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-[[(propargyl-amino)carbonyl]oxy]-L-proline 30 En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 30, mais en remplaçant l'ammoniac par la propargylamine dans la partie a, on obtient la trans-l-[D-(3-acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl ] -4- [ [(propargylamino)carbonyl]oxy]-L-proline.

EXEMPLE 35 35 Ester mëthylique de la trans-l-[D-(3-Acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl] -4- [ [(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline

On traite par un léger excès de diazométhane une solution du produit de l'Exemple 1 dans l'éther. Après > 0 26 agitation à la température ambiante pendant deux heures, on fait évaporer le solvant pour obtenir 11 ester mëthylique de la trans-1-[D-(3-acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropylJ-4-[[(méthyl-amino)carbonyl]oxy]-L-proline.

5 EXEMPLE 36

Dimère S,S de la trans-1-(D-3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)- 4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline

On dissout dans de l'éthanol une solution du produit de l'Exemple 2, on agite et on traite par une solution d'un 10 équivalent d'iode dans de l'éthanol. On maintient le pH de la solution entre 6 et 7 en ajoutant une solution de soude N. On fait évaporer le solvant et on extrait le résidu à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium, on filtre la solution et on élimine le solvant pour obtenir le dimère S,S 15 de la trans-1-(D-3-mercapto-2-mêthyl-l-oxopropyl)-4-[[(méthylamino) carbonyl]oxy]-L-proline.

EXEMPLE 37

Dimère S,S de la cis-1-(D-3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline 20 L’oxydation du produit de l'Exemple 4 par une solution d'iode selon le mode opératoire utilisé dans l'Exemple 36 donne le dimère S,S de la cis-1-(D-3-mercapto- 2-méthyl-l-oxopropyl)-4-[[(méthylamino)carbony1]oxy]-L-proline.

EXEMPLE 38 25 Sel de sodium de la trans-1-[D-(3-acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyl]-4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline * On traite une solution de 2,9 g du produit de l'Exemple 1 dans 25 ml d'eau par 0,84 g de bicarbonate de sodium. On fait subir à cette solution une cryodessiccation 30 pour obtenir le sel de sodium de la trans-l-[D-(3-acétylthio)- 2-méthyl-l-oxopropyl]-4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline.

EXEMPLE 3 9

On fabrique à partir des ingrédients suivants 1000 35 comprimés contenant chacun 100 mg de principe actif : cis-1- (D-3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-[[(méthylamino)- carbonyl]oxy]-L-proline 100 g

T

27 »

Amidon de maïs 50 g Gélatine 7,5 g "Avicel" (cellulose microcristalline) 25 g

Stéarate de magnésium 2,5 g 5 On mélange avec une solution aqueuse de la gélatine la cis-1-(D-3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-[ [ (méthylamino)-carbonyl]oxy]-L-proline et l'amidon de maïs. On sèche le mélange et on le broie en une poudre fine. On mélange à cette poudre de 1’"Avicel" puis le stéarate de magnésium. On 10 comprime ensuite le tout dans une presse à comprimés pour former 1000 comprimés contenant chacun 100 mg de principe actif.

EXEMPLE 40

On fabrique à partir des ingrédients suivants 1000 15 comprimés contenant chacun 200 mg de trans-1-(D-3-mercapto-l-oxopropyl)-4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline : trans-1-(D-3-mercapto-l-oxopropyl)- 4-[[(méthylamino)carbony1]oxy]- L-proline 200 g 20 Lactose 100 g "Avicel" 150 g

Amidon de maïs 50 g

Stéarate de magnésium 5 g

On mélange la trans-1-(D-3-mercapto-l-oxopropyl)-4-25 [[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline, le lactose et 1'"Avicel", puis on mélange le tout à l'amidon de maïs. On ajoute le stéarate de magnésium. On comprime le mélange sec dans une presse à comprimés pour former 1000 comprimés de 505 mg contenant chacun 200 mg de principe actif. On revêt 30 ces comprimés d'une solution de "Methocel E 15" (mêthyl cellulose) comportant comme colorant une laque qui contient du jaune n° 6.

EXEMPLE 41

On garnit d'un mélange des ingrédients suivants des 35 capsules de gélatine n° 1 en deux morceaux contenant chacune 250 mg de trans-1-(D-3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline : Λ 28 trans-1-(D-3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)-4- [ [ (méthylamino)- carbonyl ]oxy ]-L-proline 125 nig

Stéarate de magnésium 3 mg 5 Lactose ÜSP (pharmacopée américaine) 100 mg EXEMPLE 42

On fabrique une solution injectable à partir des ingrédients suivants : trans-1-(D-3-mercapto-2-méthyl-10 1-oxopropy1-4-[[(méthylamino)- carbonyl]oxy]-L-proline 500 g Méthyl parabène 5 g

Propyl parabène 1 g

Chlorure de sodium 25 g 15 Eau pour injection, quantité suffisante pour faire 5 1

On dissout le principe actif, les conservateurs et le chlorure de sodium dans 3 litres d'eau pour injection, puis on porte le volume à 5 litres. On filtre la solution à travers 20 un filtre stérile et on en remplit aseptiquement des fioles préstérilisées que l'on ferme ensuite avec des capsules de caoutchouc stérilisées au préalable. Chaque fiole contient 5 ml de solution à une concentration de 100 mg de principe actif par ml de solution pour injection.

Claims (20)

1. Composé de formule : /R° P P OCO-N 5 î3 î2 R4-S-iCH) n-CH-co N-‘-COOR dans laquelle R, R2 et R^ sont chacun un atome d'hydrogène ou 10 bien un radical alkyle inférieur ou trifluorométhyle ; RQ et Rx sont chacun un atome d'hydrogène ou bien un radical alkyle inférieur, allyle, propargyle, cycloalkyle inférieur, phényle ou phényle substitué, ou bien Rq et R^ complètent un cycle pyrrolidine, pipéridine ou morpholine ; R^ est un atome 15 d'hydrogène, un groupement protecteur organique hydrolysable de formule R^CO-, ou bien un groupement de formule : R / ° OCO-N

20 R3 *2 ' *1 -S-(CH) -CH-CO-N-’-COOR Rçj étant ùn radical alkyle inférieur, phényle, phényle 25 substitué, phënyl-alkyle inférieur, phényl substituê-alkyle inférieur, cycloalkyle, thiënyle ou furyle, et le substituant , phényle des groupements précédents étant un atome d'halogène ou bien un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alkyl-thio inférieur ou trifluorométhyle ; n est égal à 0, 1 ou 2, 30 ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables.

2. Composé selon la revendication 1, dans lequel R-est l'hydrogène.

3. Composé selon la revendication 1, dans lequel n est égal à 1.

4. Composé selon la revendication 1, dans lequel R^ est l'hydrogène.

5. Composé selon la revendication 1, dans lequel R2 est un radical alkyle inférieur. 30 <1 v 1

6. Composé selon la revendication 1, dans lequel Rq est un radical alkyle inférieur.

7. Composé selon la revendication 1, dans lequel R4 est un groupement de formule : 5 R /° OCO-N "3 [2 Ri 10 -s-(CH) n-CH-CO-N--COOR

8. Composé selon la revendication 1, de formule : R / °

9. Composé selon la revendication 8, dans lequel R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ; RQ 25 et Rq sont chacun un radical alkyle inférieur en Cq-C4 ; R2 et Rq sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle . inférieur en Cq-C4 ; R4 est un atome d’hydrogène ou bien un radical alcanoyle inférieur ou benzoyle ; et n est égal à 0 ou 1.

10. Composé selon la revendication 8, dans lequel R et R4 sont chacun un atome d'hydrogène ; Rq et Rq sont chacun un radical alkyle inférieur en Cq-C4 ; R2 et Rq sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ; et n est égal à 1.

11. Composé selon la revendication 8, dans lequel R, 35 Rq , Rq et R4 sont chacun un atome d'hydrogène, Rq et Rq sont chacun un radical méthyle, et n est égal à 1.

12. Composé selon la revendication 8, dans lequel R, Rq et Rq sont chacun un atome d'hydrogène, Rq et Rq sont chacun ii A 31 un radical méthyle, est le radical acétyle, et n est égal à 1.

13. Composé selon la revendication 8, qui est la trans-l-[D-(3-acétylthio)-2-méthyl-l-oxopropyll-4-[[(méthyl- 5 amino)carbonyl]oxy]-L-proline.

14. Composé selon la revendication 8, qui est la trans-l- (D-3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-[[(méthylamino)-carbony1]oxy]-L-proline.

15. Composé selon la revendication 8, qui est la 10 cis-1- [D-(3-acétylthio)-2-mêthyl-l-oxopropyl1-4-[[(méthylamino)-carbonyl)oxy]-L-proline.

15 OCON^ *3 *2 R1 R4 S (CH) n CH co-N-—COOR 20 dans laquelle R, Rq, Rq , Rq, Rq, R^ et n ont les mêmes « définitions que dans la revendication 1.

16. Composé selon la revendication 8, qui est la cis-1-(D-3-mercapto-2-mêthyl-l-oxopropyl)-4- [ [ (méthylamino)-carbonyl ]oxy]-L-proline.

17. Composé de formule : / 0 /v^OCO-N^ Il Rl

20. HN-Lcooh dans laquelle Rq et ont les mêmes définitions que dans la revendication l.

18. Composé selon la revendication 17, dans lequel 25 Rq est un radical alkyle inférieur.

19. Composé selon la revendication 17, dans lequel T Rq est le radical méthyle et R1 est l'hydrogène.

20. Composition utilisable pour réduire la pression sanguine, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité 30 efficace d'un composé selon la revendication 1 et un porteur pharmaceutiquement acceptable.