FR2577925A1 - Aminoalcanoylureido amino et imino acides et esters a substituant ester, a proprietes therapeutiques - Google Patents

Abstract

COMPOSES DE FORMULE (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE: X EST DE PREFERENCE UN RADICAL DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) R EST DE PREFERENCE UN RADICAL METHYLE; R EST DE PREFERENCE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN ION SEL DE METAL ALCALIN; R EST DE PREFERENCE UN RADICAL METHYLE, N-BUTYLE, PHENYLE, CYCLOHEXYLE OU UN GROUPEMENT DE FORMULE -(CH)-O-CH; ET R EST DE PREFERENCE UN RADICAL PHENYLMETHYLE. CES COMPOSES SONT UTILISABLES COMME ANTI-HYPERTENSEURS EN RAISON DE LEUR ACTION D'INHIBITION DE L'ENZYME DE TRANSFORMATION DE L'ANGIOTENSINE ET, SUIVANT LA DEFINITION DE X, ILS PEUVENT EGALEMENT ETRE UTILISABLES COMME ANALGESIQUES EN RAISON DE LEUR ACTION D'INHIBITION DE L'ENCEPHALINASE.

Description

-2577925

i Aminoalcanoyluréido amino et imino acides et esters à substituant ester, à propriétés thérapeutiques Cette invention concerne de nouveaux composés de formule

(I) 0 R1 0

R3 C- CH -CH - C -X

NH.

C=O

o R2 y compris leurs sels pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle: X est un reste d'amino ou d'imino acide ou ester de formule - 2H

H CCHR

112 z2u1 8

-N C-COOR, -N -C-COOR

I (L)6 1 (L) 6

H H

R R

Rg-,CH20 10 CH2

RCH2 CH2

-N-C-COOR,I

X<L)-N-C-COOR6

H 1 (L)

H

R R 12

-N CC -N- C-COOR

j12 i(L)o R11 - C COOR6

H I(L)

H

X-COOR -N-C-COOR

C-COOR.

1 (L) 6 (L)

H H

o? o

-N- C-COOR6, -N -C-COOR

(L) 6 j(L) 6

H H

o CL)

-N - CH-COOR6

I I

-N J R

C-COOR 4 5

1 (L) 6

H R24 N

-N - C-COOR -N COOR6

'n

1(L)) H

H

-N COR -N COOR

H (L) 6

H -N COOR, ouR|

-L) 6 -N (LO)

OH3

(CH25}CH

NCOOR6ou COOR

COOR N OO

(L 6 H

L)-N C/ OOR6

H CL)H

H

n est égal à zéro, un ou deux.

R25 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical de formule (CH2 R7 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un groupement hydroxy, un

0

lI radical -NH-C-alkyle inférieur, un groupement amine, ou un R /19 groupement de formule -N NR 2 0

O 0

Il Il

-NH- C-(CH2), -NH-C-(CH2)

2 (R)

14 p -(CH2)m ' ( 2) -(CH 2)m ï, (CH. 2) m D (R13) o N

_U - (CH2

- C2)m--i, un radical 1- ou 2-naphtyle de formule -(CH2) (CH2)- (C un radical 1- ou 2-naphtyle substitué de formule -(CH)-(CH, un radical (R 14) p -(CH2)m-cycloalkyle,

2 R

I R15

-O-C-N, -O-alkyle inférieur, --CH2)

-

-O-(CH2m) (RI R1 P) un radical 1- ou 2-naphtyloxy de formule -O-(CH2) un radical 1- ou 2-naphtyloxy substitué de formule -0-(CH 2)Mj, un radical S-alkyle inférieur,

R14).V

-S-(CH2)m, -S-(CH) p, un R13)p radical 1- ou 2-naphtylthio de formule -S(CH2)m ou un radical 1- ou 2-naphtylthio substitué de formule -S-(CH2)mm(R14)p R8 est un atome d'halogène, un radical de formule

O / R15

il,, 15

-O-C-N

R15 -O-(CH2)m-4> -0-(CH2)mjj1 (R)p

un radical -O-alkyle inférieur, un radical 1- ou 2-naphtyl-

oxy de formule -O-(CH2)m, un radical 1- ou 2-

2O nrdcl1 u2 naphtyloxy substitué de formule -O-(CH2)(R14) un radical -Salkyle inférieur, -S-(CH2)mr, -S-(CH 2)m, un radical 1- ou 2-naphtylthio (R13)p de formule -S-(CH2)m, ou un radical 1- ou 2-naphtylthio substitué de formule -S-(CH2)m (R14) R9 est une fonction cétone ou un radical de formule -(CH2)m, ou -(CH2)m (R 13)p

R10 est un atome d'halogène ou un radical -Y-R16.

Rll, R',,, R12 et R'12 sont indépendamment choisis entre l'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur, ou bien R'l, 2 et R'2 sont des atomes d'hydrogène et

R11, R12 12

Rll est un radical de formule <Y ou < o (R1 R3 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone,

un atome de chlore, de brome ou de fluor, un radical tri-

fluorométhyle, hydroxy, phényle, phénoxy, phénylthio ou phénylméthyle. R14 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone,

un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un radical tri-

fluorométhyle ou hydroxy.

m est égal à zéro, un, deux, trois ou quatre.

p est égal à un, deux ou trois, à condition que p ne soit plus grand que un que si R13 ou R14 est un radical

méthyle ou méthoxy ou un atome de chlore ou de fluor.

R15 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle

inférieur de 1 à 4 atomes de carbone.

Y est un atome d'oxygène ou de soufre.

R16 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical de formule -(CH2, -(CH2)m ' 1) (13)p ou bien les groupements R16 forment ensemble un cycle à 5 ou 6 chaînons non substitué dont au moins un des atomes de carbone est substitué par un radical alkyle

inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical di-

(alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone).

R4 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical de formule -(CH2)m, un radical -(CH2)m-cycloalkyle, ou un radical de formule

-(CH2)m-

(CH2m<,3 -(CH2)4 ou R5 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical de formule (C 2)r -(CH2)r OH, -(CH2)r-OH, -(CH2)r OH OH -((C2) (CH2)r Nj, r N I i

H H

-(CH2)r-NH2, -(CH2)r-SH, un radical -(CH2)r-S-alkyle / NH inférieur, ou un radical de formule -(CH2)r-NH-C

O0 NH2

I 2

ou -(CH2)r-C-NH2.

r est un nombre entier de 1 à 4.

R9 est un radical alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle. R20 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle

inférieur, benzyle ou phénéthyle.

R1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur éventuellement substitué par halogène, un radical de formule -(CH2)m O} -(CH2)m, un radical (R14)p -(CH2)m-cycloalkyle, ou un radical de formule -(CH2)2-NH2

-(CH2)3-NH2,

-(CH)4-NH2, -(CH2)r. -(CH2)r--

-(CH2), -(CH2) OH,

OH -(CH), -(CH2)r-SH 2 2r-7) N r7 N [

H H

-(CH2)r -OH, -(CH2)r-S-alkyle inférieur, 2r 2 r NH _-(CH 2) 2_s_(CH2)2NH2 _-<CH2) -NH-C 2 r NH2 o ou -(CH2)r-C-NH2 o m, R14, p et r ont les mêmes

définitions que ci-dessus.

R3 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical de formule (CH2)m-, - (CH2)m i (R14)p - (CH2)m, (CH2'mF,- 1 (CH2)m3,) un radical alkyle inférieur substitué par halogène, un radical -(CH2)mcycloalkyle, un radical de formule -(CH2) r-OH -(CH2) r

OH IH

- H

-<CH2)r-OH, (CH2)r TN - (CH2)r NH2 N -(CH2 OH, i H -(CH2)r-SH, un radical -(CH2)r-S-alkyle inférieur,

NH O

-CH 2)r -NH-C, ou un radical de formule -(CH2)r-C-NH21 NH2

o m, R14, p et r ont les mêmes définitions que ci-dessus.

R2 est un radical alkyle inférieur, -(CH2)m-cyclo-

alkyle, un radical de formule -(C2)m 4, -(CH2)m--4 (R14) p -(CH2)v-OH, (CH2)v-NH2, un radical -(CH2)v-O-alkyle inférieur, -(CH2)v-O-cycloalkyle, -(CH2)v-S-alkyle inférieur, O I! -(CH2)v-S-cycloalkyle, -(CH2)v-NH-Calkyle inférieur, un o radical de formule -(CH2)V-NH-C-(CH2)m, o0

-(CH2)V-NHc-C (CH2)m -.

; ( R14 p

-(CH2)<,-(CH 2)-T, (CH 2)-

s un radical benzhydryle, -CH2-CC13, -(CH2)2-Si(CH3)3 ou un radical de formule, o m, R14, pet r ont

les mêmes définitions que ci-dessus.

v est un nombre entier de 2 à 4.

R6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, benzyle, benzhydryle, un radical de formule

O 21 R

*Il 21O

-CH-O-C-R18, -C C-O-R23

!1! R'R

17 R22

-CH-(CH2-OH)2, H H2 -CH(CH2)2-N(CH3)2

I i

OH OH

-(CH2)r, ou un ion formateur de sel.

R17 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle

inférieur, cycloalkyle ou phényle.

R18 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle

inférieur, alcoxy inférieur ou phényle.

R21 et R22 sont indépendamment choisis entre

l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur.

R23 est un radical alkyle inférieur.

R24 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical de formule D! (R14p; o Le terme "alkyle inférieur" utilisé pour définir différents symboles désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 7 atomes de carbone. Les radicaux alkyle inférieur préférés ont jusqu'à 4 atomes de carbone, les radicaux méthyle et éthyle étant tout particulièrement

préférés. De même, les termes "alcoxy inférieur" et "alkyl-

thio inférieur" désignent de tels radicaux alkyle inférieur

fixés à un atome d'oxygène ou de soufre.

Le terme "cycloalkyle" désigne des cycles saturés de 4 à 7 atomes de carbone, les radicaux cyclopentyle et

cyclohexyle étant tout particulièrement préférés.

Le terme "halogène" désigne un atome de chlore,

de brome ou de fluor.

Le terme "alkyle inférieur substitué par halogène" désigne des radicaux alkyle inférieur tels que ceux qui sont décrits ci-dessus, dans lesquelsun ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de chlore, de brome ou de fluor ou par des radicaux trifluorométhyle, lequel

a la préférence, pentafluoro, 2,2,2-trifluoréthyle, chloro-

méthyle, bromométhyle, etc. Les symboles -(CH2)m, -(CH2), ' -(CH2) -(CH2) r,-(CH2)m, et -(CH2)r

NN

représentent que le pont alkylène est fixé à un atome de

carbone disponible.

Natarajan et al., dans la demande de brevet européen publiée le 21 mars 1984 sous le N 0103496, décrivent des amino et imino acides à substituant acylalkylaminocarbonyle, de formule

O R1 O

I II Il l il Rf- CH-C -(CH2) -N- C-X NH C=O I R2 dans laquelle R2 désigne certains radicaux aryle, aralkyle, hétéro, ou alkylène-hétéro. Ces composés possèdent une action d'inhibition de l'enzyme de transformation de l'angiotensine et une action d'inhibition de l'encéphalinase, suivant la définition de X. Almquist et al., dans le brevet U.S. N 4.329.473, décrivent des composés inhibant l'enzyme de transformation de l'angiotensine et ayant pour formule

0 R 0 R4

O R3 O A

il 1 il

R-- CH-- CH - -- CH2-CHC- C -OOR

NI ! C=O R2 dans laquelle R2 est un radical aryle, alkyle, alcoxy ou benzyloxy. Cette invention, dans ses aspects les plus larges, concerne les esters de formule I, des intermédiaires utilisables pour la préparation de ces esters, ainsi que des compositions contenant de tels composés â-titre d'agents pharmaceutiques. On obtient les composés de formule I en traitant une amine de formule

(II) R3 O R1 0

I il1 Il

H2N-CH-C-CH2- N-C- X

en particulier son chlorhydrate, lorsque R6, dans la

définition de X, est un groupement protecteur facilement-

éliminable tel que le radical benzyle, benzhydryle, t-butyle, etc., par du phosgène et une amine telle que la triéthylamine, puis en traitant le produit résultant par un alcool de formule (III)

R 2-OH

Ou bien, on pourrait d'abord traiter l'alcool de formule III par du phosgène, puis traiter le produit résultant par

l'intermédiaire aminé de formule II.

L'élimination du groupement protecteur R6, par exemple par hydrogénation quand R6 est le radical benzyle, donne les acides de formule I, c'est-àdire les composés

dans la formule desquels R6 est un atome d'hydrogène.

L'intermédiaire aminé de formule II peut être préparé de la façon suivante. On traite un dérivé d'amino acide, de formule

(IV) O R3 O

IIl I!1 Ji1 i Il

R2-O-C-NH-CH-C -OH

dans laquelle R2 est un radical t-butyle, -CH2CCl3, benz-

hydryle, O, ou -(CH2)2-Si(CH3)3 successivement par du chloroformiate d'isobutyle et par une base tertiaire telle que la N-méthylmorpholine, puis on fait réagir le produit résultant avec du diazométhane et on traite par de l'acide chlorhydrique pour obtenir (V) o R3 o Il 1 Il

R2-O-C-NH-CH-C-CH2--C1

On traite le chlorure de formule V par une benzylamine substituée de formule (VI)

R- N- CH2-

H pour obtenir

(VII) 0 R O0

Il 13 I

R2-O- C- NH-CH- C--CH2- N- CH2.

L'élimination du groupement protecteur benzyle, par hydrogénation par exemple, donne

(VIII) 0 R

1.0 R2- 0o-C- NH-C- C- CH2--NH On traite l'amine de formule VIII, en particulier son sel d'acide para-toluènesulfonique, par le chlorure d'acide de formule

(IX) O

C1-C-X

en présence d'une base telle que la triéthylamine, lorsque R6, dans la définition de X, est un groupement protecteur facilement éliminable, pour obtenir le produit de formule

I dans laquelle R2 est un radical t-butyle, -CH2-CC13, benz-

hydryle, -(CH2)2-Si(CH3)3, ou t.

L'élimination du radical t-butyle, benzhydryle, ou de formule -CH2-CC13, (CH2)2-Si(CH3)3, ou représenté par R2, par exemple par traitement avec de l'acide chlorhydrique quand R2 est le radical t-butyle, donne

l'intermédiaire aminé de formule II.

Dans les réactions précédentes, si Ri est un atome d'hydrogène, on protège l'atome d'azote, par exemple à l'aide d'un radical t- butoxycarbonyle que l'on peut éliminer par hydrogénation après la fin de la réaction. De même, si l'un quelconque ou l'ensemble des substituants R1, R3 et R5 sont des radicaux de formule (C OOH, -(CH2) r OH, OH -(CH2)r NH2, (CH2)r N - (CH2) -SH 2 r 2 2rQ 2 r N H -(CH) 2r XvNH -(CH.2)r-OH ou - (CH2) r-NH-C NH2 il faut protéger la fonction hydroxyle, amine, imidazolyle, mercaptan ou guanidinyle pendant la réaction. Des groupements

protecteurs convenables comprennent les radicaux benzyloxy-

carbonyle, t-butoxycarbonyle, benzyle, triméthylsilyle, éthylcarbonyle, benzhydryle, trityle, etc., et le groupement

nitro dans le cas du radical guanidinyle.

On élimine le groupement protecteur par hydrogénation, traitement avec un acide, ou par d'autres

méthodes connues, après la fin de la réaction.

On peut obtenir les esters de formule I dans laquelle R6 est un radical de formule !

-CH-O-C-R18

R17 en utilisant dans les réactions précédentes le chlorure

d'acide de formule IX, avec ce groupement ester déjà en place.

On peut également obtenir les esters de formule I dans laquelle R6 est un radical de formule O

-CH-O-C-R18

R17

en traitant le produit de formule I dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène par un excès molaire du composé de formule (X) o Il

L-CH-O-C-R18

i 1 R17 dans laquelle L est un substituant labile tel qu'un atome de chlore ou de brome, un radical tolylsulfonyle, etc. On peut préparer les esters de formule I dans laquelle R6 est un radical de formule R o I il

-C C-O-R23

i R22 en traitant le produit de formule I dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène par un excès molaire du composé de formule

(XI) R21 0

i [I

I- C - C-O-R23

I R22 On peut préparer les esters de formule I dans laquelle R6 est un radical de formule -CH-(CH2-OH)2 ou -CH - CH-CH en combinant le produit de formule I dans 2, OH OH laquelle R6 est un atome d'hydrogène avec un excès molaire du composé de formule (XII) CH-(CH2-OProt)2 OH ou de formule

(XIII)

CH 2- CH CH2

OH OProt OProt

257-925

en présence d'un agent de combinaison tel que le dicyclo-

hexylcarbodiimide, et facultativement en présence d'un catalyseur tel que la diméthylaminopyridine, puis on élimine le groupement protecteur de la fonction hydroxyle. De même, on peut préparer les esters de formule I dans laquelle R6 est un radical de formule -(CH2)2-N(CH3)2 ou -CH2 ou N en combinant le produit de formule I dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène avec un excès molaire du composé de formule (XIV)

HO-CH2-CH2-N-(CH3)2

ou de formule (XV) HO_(CH2)r

en présence d'un agent de combinaison tel que le dicyclohexyl-

carbodiimide et facultativement en présence d'un catalyseur

tel que la diméthylaminopyridine.

On peut obtenir les produits de formule I dans laquelle R7 est un groupement amine en réduisant les produits correspondants de formule I dans laquelle R7 est

un groupement azide.

Les composés préférés de cette invention sont ceux de formule I dans laquelle: X est (L)

-N - CH-COOR6 H2C CH2

I I I î

R4 R5 -N C-COOR6

H(L) H /(CH2) tN s H C CH2 'NifH

I I2

-N C-COOR6 COOR6

*I (L) H

COOR6 -N COOR 6

(L) L

-N COOR ou COOR6

(L) H LC

H R1 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite

ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone.

R6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de

carbone, ou un ion sel de métal alcalin.

R4 est un radical cyclohexyle ou phényle et R5

est un atome d'hydrogène.

R4 est un atome d'hydrogène et R5 est un radical méthyle ou un radical de formule

-CH2-CH(CH3)2 ' -CH2 OH,

-CH 5 OH, -CH 2- I

NF

OH I

H

ou -CH2 N l

H

R7 est un atome d'hydrogène, un radical cyclohexyle, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule _(CH2)m, -(CH2)m R ' -0 (CH2) m, R13 _0_(CH2)m -S-(CH2) mt R13 ou -S-(CH2)m < R13 R13 est un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy.

m est égal à zéro, un ou deux.

t est égal à deux ou trois.

R2 est un radical alkyle inférieur à chaine droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, le composé t-butylé ayant la préférence comme intermédiaire, un radical de formule -(CH 2)m -(CH2)m R14

un radical -(CH2)m-cycloalkyle dans lequel le radical cyclo-

alkyle est un cycle saturé de 5 à 7 atomes de carbone, ou un radical (CH2)v-O-alkyle inférieur dans 'equel le radical alkyle inférieur a une chaîne droite ou ia.:ifiée de 1 à 4

atomes de carbone et v est un nombre entier de 2 à 4.

R3 est un radical alkyle inférieur à chaine droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule (CH2)m, ou - (CH2)m-- 1 R14 R14 est un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy. Les composés tout particulièrement préférés de cette invention sont les composés de formule I dans laquelle: X est

_N COOR

/H(L) 6

H

R est un radical méthyle.

R6 est un atome d'hydrogène ou-un ion sel de métal

alcalin.

R2 est un radical méthyle, n-butyle, phényle, cyclohexyle, ou -(CH2)2-OCH3, notamment un radical n-butyle,

cyclohexyle ou -(CH2)2-O-CH3.

R3 est un radical phénylméthyle.

Les composés de formule I dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène forment des sels avec des bases minérales ou organiques très diverses. On préfère les sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, encore que d'autres sels soient également utilisables pour isoler ou purifier le produit. Ces sels pharmaceutiquement acceptables comprennent des sels de métaux alcalins tels que le sodium,

le potassium ou le lithium, des sels de métaux alcalino-

terreux tels que le calcium ou le magnésium et des sels dérivés d'acides aminés tels que l'arginine, la lysine, etc. On obtient les sels en faisant réagir la forme acide du composé avec un équivalent de la base fournissant l'ion voulu, dans un milieu dans lequel le sel précipite, ou bien

dans un milieu aqueux, puis en lyophilisant.

Les composés de formule I dans laquelle R3 est autre que l'hydrogène contiennent un centre d'asymétrie qui est représenté par l'astérisque (*) de la formule I. Ainsi, les composés de formule I peuvent exister sous des formes diastéréo-isomères ou en mélanges de celles-ci. Dans les procédés décrits ci-dessus, on peut utiliser comme produits

de départ les racémates, les énantiomères ou les diastéréo-

isomères. Quand on prépare des produits diastéréo-isomères, on peut les séparer par des techniques classiques de

chromatographie ou de cristallisation fractionnée.

Les produits de formule I dans laquelle le cycle imino-acide est monosubstitué donnent lieu à une isomérie cis-trans. La configuration du produit final dépendra de la configuration des substituants R7, R8 et R9 dans le produit

de départ de formule IX.

Les composés de formule I, ainsi que leurs sels

pharmaceutiquement acceptables, sont des anti-hypertenseurs.

Ils inhibent la transformation d'un décapeptide, l'angiotensine I, en angiotensine II et ils sont donc utilisables pour réduire ou atténuer l'hypertension due à l'angiotensine. L'action d'une enzyme, la rénine, sur l'angiotensinogène, pseudoglobuline du plasma sanguin, produit l'angiotensine I. L'angiotensine I est transformée par l'enzyme de transformation de l'angiotensine (ETA) en angiotensine II. Cette dernière est un produit presseur qui a été rendu responsable de plusieurs formes d'hypertension

chez diverses espèces de mammifères, chez l'homme par exemple.

Les composés de cette invention interviennent dans la

séquence angiotensinogène + (rénine) + angiotensine I - angio-

tensine II en inhibant l'enzyme de transformation de l'angiotensine et en réduisant ou supprimant la formation du produit presseur, l'angiotensine II. Ainsi, en administrant une composition qui contient un composé ou un mélange de composés selon cette invention, on atténue l'hypertension due à l'angiotensine chez une espèce de mammifère (chez l'homme par exemple) qui en souffre. Une dose unique, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes fractionnées, administrées à raison d'environ 0,1 à 100 mg, de préférence d'environ 1 à 50 mg, par kilo de poids corporel et par jour, convient pour réduire la pression sanguine. La substance est de préférence administrée par voie orale, mais on peut également utiliser des voies

parentérales telles que les voies sous-cutanée, intra-

musculaire, intraveineuse ou intrapéritonéale.

Les composés de cette invention peuvent également être présentés en association avec un diurétique pour le traitement de l'hypertension. Uneassociation comprenant un composé de cette invention et un diurétique peut être administrée à une dose efficace qui comprend une posologie quotidienne totale d'environ 30 à 600 mg, de préférence d'environ 30 à 330 mg, d'un composé de cette invention, et d'environ 15 à 300 mg, de préférence d'environ 15 à 200 mg, du diurétique, à une espèce de mammifère malade. Des exemples des diurétiques que l'on envisage d'utiliser en association avec les composés de cette invention sont les thiazides, par exemple le chlorothiazide, l'hydrochlorothiazide, le fluméthiazide, l'hydrofluméthiazide, le bendrofluméthiazide, le metclothiazide, le trichlorométhiazide, le polythiazide ou le benzthiazide, ainsi que l'acide étacrynique, le ticrynafène, la chlorthalidone, le furosémide, la musolimine, le bumétanide, le triamtérène, l'amiloride et la

spironolactone, ainsi que les sels de ces composés.

Les composés de formule I peuvent être présentés, en vue de leur utilisation pour la réduction de la pression sanguine, sous forme de compositions telles que comprimés, capsules ou élixirs pour l'administration orale, ou sous forme de solutions ou de suspensions stériles pour l'administration parentérale. On compose d'environ 10 à 500 mg d'un composé de formule I avec un véhicule, un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, sous une forme posologique unitaire telle que l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. La quantité de principe actif contenue dans ces compositions ou préparations est telle que l'on obtient une posologie convenable dans

l'intervalle sus-indiqué.

Les composés de formule I dans laquelle X est un radical de formule -NHCH-COOR6 possèdent également une R5 action d'inhibition de l'encéphalinase et sont utiles comme analgésiques. Ainsi, en administrant une composition contenant un composé ou un mélange de composés de formule I ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, on atténue la douleur chez le mammifère-hôte. Une aose unique, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes fractionnées, administrées à raison d'environ 0, 1 à environ 100 mg par kilogramme de poids corporel et par jour, de préférence d'environ 1 à environ 50 mg par kilogramme et par jour, produit l'effet analgésique voulu. La composition est de préférence administrée par voie orale, mais on peut également

utiliser des voies parentérales telles que la voie sous-

cutanée. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention. Les températures sont exprimées en degrés Celsius.

Exemple 1

Sel de monolithium de la 1-[[[(S)-3-[[(1,1-diméthyléthoxy)-

carbonyl]amino]-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]carbonyl]-

L-proline

a) Ester 1,l-diméthyléthylique de l'acide (S)-[3-chloro-2-

oxo-l-(phénylméthyl)propyl]carbamique

A une solution agitée de N-[(l,l-diméthyléthoxy)-

carbonyl]-L-phénylalanine (26,5 g, 100 mmoles) dans 150 ml de tétrahydrofuranne à - 20 , on ajoute du chloroformiate d'isobutyle (13 ml, 100 mmoles). On ajoute ensuite goutte à goutte de la N-méthylmorpholine (11 ml, 100 mmoles). On agite la solution entre - 15 C et - 20 C pendant 15 minutes,

puis on filtre. On utilise pour les lavages 25 ml de tétra-

hydrofuranne. On ajoute le filtrat à une solution éthérée

froide (bain de glace), de diazométhane, goutte à goutte.

Une fois l'addition terminée, on retire le bain de glace et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant deux heures. On fait passer de l'azote au-dessus de la solution et on ramène le volume à 400 ml. On agite ensuite le mélange réactionnel dans un bain de glace et on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique dans de l'acide acétique (2 N, 55 ml). Une fois l'addition terminée, on retire le bain de glace et on agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes à la température ambiante. On fait évaporer le mélange réactionnel sous vide et, en essayant de dissoudre

le résidu dans de l'éther, on obtient 6,2 g d'ester 1,1-

diméthyléthylique d'acide (S)-[3-chloro-2-oxo-l-(phényl-

méthyl)propyl]carbamique; p.f. 104-105 ; []22 = + 20,30 - D (c = 2, chloroforme). La liqueur mère, par concentration et après cristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane,

donne 10,65 g supplémentaires de produit.

b) Para-toluènesulfonate de l'ester 1,1-diméthyléthylique

de l'acide (S)-[3-[méthyl(phénylméthyl)amino]-2-oxo-1-

(phénylméthyl)propyl]carbamique On agite à la température ambiante pendant 4 heures

une solution d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide (S)-

[3-chloro-2-oxo-l-(phénylméthyl)propyl]carbamique (6,43 g, 21,6 mmoles), de bicarbonate de sodium (2,17 g, 25,9 mmoles),

d'iodure de sodium (1,62 g, 11,0 mmoles) et de benzylméthyl-

amine (2,76 ml, 2,14 mmoles) dans 60 ml de diméthylformamide.

On concentre la solution résultante, et on la partage entre de l'éther et de l'eau. On lave la couche éthérée deux fois avec de l'eau et on l'extrait cinq fois avec de l'acide chlorhydrique 1 N. On rend basiques les extraits réunis en utilisant du bicarbonate de sodium, et on extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium et on concentre les extraits d'acétate d'éthyle. On dissout le résidu cristallin brut dans de l'éther et on ajoute une solution d'acide para-toluènesulfonique (3,0 g, 28 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle. On triture les cristaux roses résultants avec de l'acétate d'éthyle chaud et on les recueille pour

obtenir le para-toluènesulfonate de l'ester 1,1-diméthyl-

éthylique de l'acide (S)-[3-[méthyl(phénylméthyl)amino]-2-

oxo-l-(phénylméthyl)propyl]carbamique sous la forme d'un

solide blanc; p.f. 150-152 .

c) Chlorhydrate de l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide

(S)-[ 3-(méthylamino)-2-oxo-l-(phénylméthyl)propyl]-

carbamique On hydrogène sous la pression atmosphérique et à la température ambiante pendant 1,5 heure un mélange du para- toluènesulfonate de la Partie (b) (6,5 g, 11,7 mmoles) et d'hydroxyde de palladium (20 %) dans du méthanol. On filtre la solution résultante, on la concentre, et on la triture avec de l'éther pour obtenir 4,75 g d'un solide cristallin blanc. On partage une partie de ce solide entre

de l'acétate d'éthyle et du bicarbonate de sodium à 10 %. -10 On traite la couche organique par un mélange d'acide chlor-

hydrique et d'éther pour obtenir le chlorhydrate brut sous la forme d'un solide bleu-vert. Par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther, on obtient le chlorhydrate

de l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide (S)-[3-(méthyl-

amino)-2-oxo-l-(phénylméthyl)propyl]carbamique; p.f. 164-

1690.

d) Ester phénylméthylique de la 1-[[[(S)-3-[[(1,1-diméthyl-

éthoxy)carbonyl]-amino]-2-oxo-4-phénylbutyl]méthyl-

amino]carbonyl]-L-proline On ajoute de la N-méthylmorpholine (0,46 ml, 4, 2 mmoles) à une suspension agitée de chlorhydrate d'ester phénylméthylique de L-proline (0,39 g, 1,6 mmole) dans du chlorure de méthylène (sec, distillé) à - 40 , puis on ajoute

du phosgène dans du benzène (1 M environ, 2,5 ml, 2,5 mmoles).

On agite le mélange à - 30 pendant une heure. On retire le bain de glace et on agite le mélange pendant encore une heure. On concentre ensuite le mélange sous vide et on le dilue avec du chlorure de méthylène. On ajoute à la solution

du chlorhydrate d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide (S)-

[3-(méthylamino)-2-oxo-l-(phénylméthyl)propyl]carbamique

(0,34 g, 1,0 mmole), et on agite le mélange pendant une nuit.

On dilue la solution résultante avec du chlorure de méthylène et on lave avec de l'acide chlorhydrique 1 N et du bicarbonate de sodium à 10 %, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On réunit le produit brut (0,61 g) au produit obtenu dans un essai précédent (0,56 g) et on chromatographie sur gel de silice-LPS-l en utilisant comme éluant un mélange 2:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle. Ca chromatographie à nouveau l'ensemble des fractions sur LPS-1 en utilisant comme éluant un mélange 10:1 d'éther et d'acétate d'éthyle. On réunit les fractions contenant le produit voulu (Rf = 0,43, mélange 1:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle) et on concentre pour obtenir 0,26 g d'ester phénylméthylique de 1-[[[(S)-3-

[[(1,1l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-2-oxo-4-phénylbutyl]-

méthylamino]carbonyl]-L-proline.

e) Sel de monolithium de la l-[[[(S)-3-[[(1,1-diméthyl-

éthoxy)carbonyl]amino]-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]-

carbonyl]-L-proline On hydrogène sous la pression atmosphérique et à la température ambiante pendant 1,5 heure une solution de l'ester phénylméthylique obtenu dans la Partie (d) (0,26 g, 0,5 mmole) et d'hydroxyde de palladium à 20 % dans 25 ml d'acétate d'éthyle. On filtre et on concentre la solution résultante. On traite le résidu par du carbonate de lithium 0,1 M (2,5 ml, 0,5 mmole de lithium) et on

lyophilise pour obtenir 0,15 g de sel de monolithium de 1-

[[[(S)-3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-2-oxo-4- ' phényl]butyl] méthylamino]carbonyl]-L-proline sous la forme d'un solide blanc; p.f. (130) 132 - 140 ; [f]D = - 26 (c = 0,8 %, méthanol). CCM (gel de silice; mélange 4:1 de

toluène et d'acide acétique) Rf = 0,17.

Anal. - calc. pour C22H3036Li. 1,5 H20

C, 56,65; H, 7,13; N, 9,01

Trouvé: C, 56,56; H, 6,71; N, 8,93.

Exemple 2

Sel de monolithium de la l-[[[(S)-3-[(méthoxycarbonyl)amino]-

2-oxo-4-phénylbutyl]méthyl]amino]carbonyl]-L-proline

a) Ester phénylméthylique de la l-[[[(S)-3-amino-2-oxo-4-

phénylbutyl]méthylamino]carbonyl]-L-proline On agite une solution d'ester phénylméthylique

de 1-[[[(S)-3-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-2-oxo-

4-phénylbutyl]méthylamino]carbonyl]-L-proline (7,12 g, 13,6 mmoles) dans une solution saturée d'acide chlorhydrique et d'acétate d'éthyle pendant une heure. On recueille le précipité résultant et on le lave à l'acétate d'éthyle pour

obtenir 5,63 g d'ester phénylméthylique de 1-[[[(S)-3-amino-

2-oxo-4-phénylbutyl méthylamino carbonyl -L-proline; p.f.

174-175 ; [] = + 16,200. CCM (gel de silice; mélange 4:1:1 de chloroforme, -de méthanol et d'acide acétique) Rf = 0,60.

b) Ester phénylméthylique de la l-[[[(S)-3-[(méthoxy-

carbonyl)amino]-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]-

carbonyl]-L-proline

On refroidit à - 20 une solution de l'ester phényl-

méthylique obtenu dans la Partie (a) (0,89 g, 2,0 mmoles) dans du chlorure de méthylène (sec, distillé), et de phosgène dans du benzène (1, 2 M, 3,0 ml, 3,6 mmoles). On ajoute, en plusieurs minutes, de la Nméthylmorpholine (1,1 ml, 10,0 mmoles) dans 10 ml de chlorure de méthylène, et on agite la solution résultante à - 20 pendant 10 minutes, puis à la température ambiante pendant encore 15 minutes. On concentre le mélange sous vide et on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et du méthanol (1 ml) et on agite à la température ambiante pendant 5,5 heures. On dilue la solution résultante avec du chlorure de méthylène, on lave avec de l'acide chlorhydrique 1 N et du bicarbonate de sodium

à 10 %, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre.

On chromatographie le produit brut sur gel de silice LPS-1 en utilisant de l'éther comme éluant. On réunit les fractions contenant le produit voulu (Rf = 0,15, éther) et on les concentre pour obtenir 0,49 g d'ester phénylméthylique de

l-[[[(S)-3-[(méthoxycarbonyl)amino]-2-oxo-4-phénylbutyl]-

méthylamino]carbonyl]-L-proline sous la forme d'une mousse blanche.

c) Sel de monolithium de la l-[[[(S)-3-[(méthoxycarbonyl)-

amino]-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]carbonyl]-L-

proline On hydrogène sous la pression atmosphérique et à la température ambiante pendant 3 heures un mélange de l'ester phénylméthylique obtenu dans la Partie (b) (0,45 g, 0,93 mmole) et d'hydroxyde de palladium à 20 % dans 10 ml d'acétate d'éthyle. On filtre et on concentre la solution résultante. On traite le résidu par 4,45 ml de carbonate de lithium 0,1 M et on chromatographie sur HP-20 en utilisant un gradient de méthanol dans l'eau (de O à 100 %). On réunit les fractions contenant le produit voulu et on les concentre pour éliminer le méthanol, puis on lyophilise pour obtenir

0,19 g de sel de monolithium de 1-[[[(S)-3-[(méthoxycarbonyl)-

amino]-2-oxo-4-phénylbutyliméthylamino]carbonyl]-L-proline sous la forme d'un solide blanc; p.f. (100) 112-135 (décomposition) [a]5 = - 24 (c = 1 %, méthanol). CCM (gel de silice; mélange 4:1 de toluène et d'acide acétique)

Rf = 0,18.

Anal.- calc. pour C 19H24N306Li 0,82 H20

C, 55,37; H, 6,27; N, 10,20

Trouvé: C, 55,37; H, 6,10; N, 10,24.

Exemple 3

Sel de monolithium de la l-[[[(S)-3-[(butoxycarbonyl)amino]-

2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]carbonyl-L-proline

a) Ester phénylméthylique de la l-[[[(S)-3-[(butoxy-

carbonyl)amino]-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]-

carbonyl]-L-proline On ajoute en une seule fois du phosgène (12 % dans

du benzène, 3,0 ml, 3,6 mmoles) à une solution d'ester phényl-

méthylique de 1-[[[(S)-3-amino-2-oxo-4-phénylbutyl]méthyl-

amino]carbonyl]-L-proline (0,89 g, 2,0 mmoles) dans 10 ml de chlorure de méthylène à - 20 sous argon. On ajoute

ensuite, goutte à goutte en 10 minutes, une solution de N-

méthylmorpholine (1,1 ml, 10 mmoles) dans 10 ml de chlorure de méthylène. On agite la solution résultante à - 20 pendant minutes, puis à la température ambiante pendant encore 15 minutes. On concentre le mélange sous vide, on le dissout

dans 10 ml de chlorure de méthylène et 3 ml d'alcool n-

butylique, et on agite à la température ambiante pendant une nuit. On dilue la solution résultante avec du chlorure de méthylène, on lave avec de l'acide chlorhydrique 1 N et du bicarbonate de sodium à 10 % on sèche sur sulfate de

magnésium et on concentre pour obtenir une huile jaune.

On chromatographie ce produit brut sur gel de silice LPS-1 En utilisant de l'éther comme éluant. On réunit les fractions contenant le produit voulu (Rf = 0,51, éther) et on les

2577925,

concentre pour obtenir 0,56 g d'ester phénylméthylique de

l-[[[(S)-3-[(butoxycarbonyl)amino]-2-oxo-4-phénylbutyl]-

méthylamino]carbonyl]-L-proline sous la forme d'une huile limpide.

b) Sei de monolithium de la l-[[[(S)-3-[(butoxycarbonyl)-

amino]-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]carbonyl]-L-proline On hydrogène à la température ambiante et sous la pression atmosphérique pendant 2,5 heures un mélange de l'ester phénylméthylique obtenu dans la Partie (a) (0,5 g, 0,95 mmole) et d'hydroxyde de palladium à 20 % dans 15 ml d'acétate d'éthyle. On filtre et on concentre la solution résultante. On traite le résidu par 5 ml de carbonate de lithium 0,1 M et on chromatographie sur HP-20 en utilisant un gradient d'élution de méthanol aqueux à 0-50 %. On réunit les fractions contenant le produit voulu, on les concentre pour éliminer le méthanol, et on lyophilise pour obtenir

0,18 g de sel de monolithium de 1-[[[(S)-3-[(butoxycarbonyl)-

aminol]-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylaminolcarbonyl]-L-proline sous la forme d'un solide blanc; p.f. (90) 100-110 ; [a]D = - 24 (c = 1 %, méthanol). CCM (gel de silice; mélange

4:1 de toluène et d'acide acétique) Rf = 0,30.

Anal. - calc. pour C22H30N306 Li. 0,3 H20 O

P 22 30 36 *' 2

C, 59,36; H, 6,93; N, 9,44

Trouvé: C, 59,36; H, 6,91; N, 9,33.

Exemple 4

Sel de monolithium de la (S)-l- [méthyl[2-oxo-3-[(phénoxy-

carbonyl)amino]-4-phénylbutyl]amino]carbonyl]-L-proline

a) Ester phénylméthylique de la (S)-l-[[méthyl[2-oxo-3-

[(phénoxycarbonyl)amino]-4-phénylbutyl]amino]carbonyl]-

L-proline -

On ajoute du phosgène (solution 1,2 M dans du benzène, 3,0 ml, 3,6 mmoles) à une suspension agitée d'ester

phénylméthylique de l-[[[(S)-3-amino-2-oxo-4-phénylbutyl]-

méthylamino]carbonyl]-L-proline (0,89 g, 2,0 mmoles) dans du chlorure de méthylène, à - 403 sous argon. n ajoute goutte à goutte, en 5 minutes, une solution de N-mét!.l1orholne dans du chlorure de méthylène (1,1 m., 10,0 nauoles). On continue l'agitation pendant 10 minutes à une température de- 40 à - 20 C, puis pendant 20 minutes après l'enlèvement du bain de glace sèche. On concentre le mélange sous vide et on le dilue avec du chlorure de méthylène. On ajoute du phénol (0,38 g, 4,0 mmoles) en une seule fois, et on agite le mélange résultant à la température ambiante sous argon pendant une nuit. On dilue le mélange réactionnel avec du chlorure de méthylène et on le lave successivement avec de l'eau, avec de l'acide chlorhydrique 1 N, et avec du bicarbonate de sodium à 10 %. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on concentre en une huile jaune orangé. On chromatographie le produit brut sur gel de silice LPS-1 en utilisant un gradient d'élution d'hexane et d'acétate d'éthyle (de 3:1 à 1:1). On réunit les fractions contenant le produit voulu (Rf = 0,3, mélange 1:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle) et on les concentre pour obtenir

0,46 g d'ester phénylméthylique de (S)-l-[[méthyl[2-oxo-3-

[(phénoxycarbonyl)amino]-4-phénylbutyl]amino]carbonyl]-L-

proline sous la forme d'une huile limpide.

b) Sel de monolithium de la (S)-l-[[méthyl[2-oxo-3-[(phénoxy-

carbonyl)amino]-2-phénylbutyllamino]carbonyl]-L-proline On hydrogène à la température ambiante et sous la pression atmosphérique pendant 1,5 heure une suspension de l'ester phénylméthylique obtenu dans la Partie (a) (0, 46 g, 0,85 mmole) et d'hydroxyde de palladium à 20 % dans de l'acétate d'éthyle. On filtre et on concentre le mélange réactionnel. On dissout le résidu dans du méthanol et on traite par du carbonate de lithium 0,1 M (3, 5 ml, 0,7 mmole de lithium). On chromatographie le produit sur HP-20 en utilisant un gradient aqueux d'acétonitrile (de 10 % à % d'acétonitrile). On réunit les fractions contenant le produit voulu et on les concentre pour obtenir 0,18 g

de sel de monolithium de (S)-l-[[méthyl[2-oxo-3-[(phénoxy-

carbonyl)amino]-4-phénylbutyl]amino]carbonyl]-L-proline sous la forme d'un solide blanc; p.f. 110-122 ; [a] = _ 21 (c = 1 %, eau). CCM (gel de silice; mélange 4:1 de toluène

et d'acide acétique) Rf = 0,20.

Anal. - calc. pour C 24H26N306Li. 1,0 H20

P 24 26 3 6 ' 2

C, 60,38; H, 5,91; N, 8,80

Trouvé: C, 60,49; H, 5,76; N, 9,09.

Exemple 5

Sel de monolithium de la l-[[[(s)-3-[[(cyclohexyloxy)-

carbonyllaminol-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylaminoicarbonyl]-

L-proline

a) Ester phénylméthylique de la l-[[[(S)-3-[[(cyclohexyloxy)-

carbonyl]amino]-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]-

carbonyl]-L-proline On ajoute du phosgène (solution 1,2 M dans du benzène, 3,0 ml, 3,6 mmoles) à une suspension agitée d'ester

phénylméthylique de 1-[[[(S)-3-amino-2-oxo-4-phénylbutyl]-

méthylamino]carbonyl]-L-proline (0,89 g, 2,0 mmoles) dans du chlorure de méthylène à - 40 sous argon. On ajoute goutte à goutte, en 5 minutes, une solution de N-méthylmorpholine (1,1 ml, 10,0 mmoles) dans du chlorure de méthylène. On continue l'agitation pendant 15 minutes à - 40 , puis pendant une heure tandis que le mélange se réchauffe lentement jusqu'à la température ambiante. On concentre le mélange résultant sous vide. On dissout le résidu dans 10 ml de cyclohexanol, on agite à la température ambiante pendant deux heures et à 80 pendant une nuit. On concentre la solution, on la dilue avec du chloroforme et on la lave successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique i N, et du bicarbonate de sodium à 10 % dans l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on concentre. Par chromatographie du produit brut sur gel de silice LPS-1, en utilisant un gradient d'hexane et d'acétate d'éthyle (de 30 % à 100 %

d'acétate d'éthyle), on obtient 0,58 g d'ester phényl-

méthylique de 1-[[[(S)-3-[[(cyclohexyloxy)carbonyl]amino]-

2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]carbonyl]-L-proline sous

la forme d'une huile limpide.

b) Sel de monolithium de la l-[[[(S)-3-[[(cyclohexyloxy)-

carbonyl]amino]-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]-

carbonyl]-L-proline On agite sous atmosphère d'hydrogène à la température ambiante et sous la pression atmosphérique pendant 2,5 heures une suspension de l'ester phénylméthylique obtenu dans la Partie (a) (0,58 g, 1,06 mmole) et d'hydroxyde de palladium à 20 % dans de l'acétate d'éthyle. On filtre et on concentre le mélange résultant. On traite le résidu par du carbonate de lithium 0,1 M (4,3 ml, 0,86 mmole de lithium) et on chromatographie sur HP-20 en utilisant comme éluant un gradient aqueux de méthanol (de 0 à 100 %). On réunit les fractions contenant le produit voulu, on les concentre, et on lyophilise pour obtenir 0,19 g de sel de

monolithium de 1-[[[(S)-3-[[(cyclohexyloxy)carbonyllamino]-

2-bxo-4-phénylbutyl]méthylamino]carbonyl]-L-proline sous la forme d'un solide blanc; p.f. 110-124 ; la] = - 14 (c = 1 %, eau). CCM (gel de silice; mélange 4:1 de toluène

et d'acide acétique) Rf = 0,25.

Anal. - calc. pour C 24H31N306Li. 0,95 H20:

C, 59,86; H, 6,89; N, 8,73

Trouvé: C, 59,86; H, 6,76; N, 8,40.

Exemple 6

Sel de monolithium de la 1-[[[(S)-3-[[(2-méthoxyéthoxy)-

carbonyl]amino]-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]carbonyll-

L-proline

a) Ester phénylméthylique de la t-[[[(S)-3-[[(2-méthoxy-

éthoxy)carbonyl]amino]-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]-

carbonyl]-L-proline On ajoute du phosgène (solution 1,2 M dans du

benzène, 1,5 ml, 1,8 mmole) à une solution d'ester phényl-

méthylique de 1-[[[(S)-3-amino-2-oxo-4-phénylbutyl]méthyl-

amino]carbonyl]-L-proline (460 mg, 1 mmole) dans 10 ml de

chlorure de méthylène à - 30 , puis on ajoute de la N-méthyl-

morpholine (0,56 ml, 5 mmoles) dans 5 ml de chlorure de méthylène. Une fois l'addition terminée (10 minutes), on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante en 45 minutes. On concentre ensuite la solution et on redissout le résidu dans 1,5 ml de 2-méthoxyéthanol. On agite

ensuite le mélange pendant une nuit à la température ambiante.

On dilue la solution résultante avec de l'acétate d'éthyle it on lave successivement avec de l'acide chlorhydrique 1 N et du bicarbonate de sodium à 10 %, on sèche sur sulfate de magnésium, et on concentre pour obtenir 250 mg d'une huile jaune. Par chromatographie en couche mince de préparation de cette huile (gel de silice, acétate d'éthyle), on obtient 150 mg d'ester phénylméthylique de la l-[[[(S)-3-[[(2-méthoxy-

éthoxy)carbonyllamino]-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]-

carbonyl]-L-proline comme produit majeur.

b) Sel de monolithium de la 1-[[[(S)-3-[[(2-méthoxy-

éthoxy)carbonyl]amino]-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]-

carbonyl]-L-proline On hydrogène pendant 5 heures sous une atmosphère

et à la température ambiante un mélange de l'ester phényl-

méthylique obtenu dans la Partie (a) (420 mg, 0,80 mmole) et d'hydroxyde de palladium (20 %, 50 mg) dans 10 ml d'acétate d'éthyle. On filtre ensuite le mélange et on le concentre pour obtenir 310 mg d'une mousse incolore. On dissout cette mousse dans du méthanol et on ajoute une solution de carbonate de lithium (3,5 ml, 0,2 N, 7 mmoles). On concentre le mélange et on chromatographie le résidu sur HP-20 en utilisant un gradient d'élution eau-méthanol. On concentre les fractions contenant le produit voulu et on les lyophilise pour obtenir

le sel de monolithium de la l-[[[(S)-3-[[(2-méthoxyéthoxy)-

carbonyl]amino]-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]carbonyl]-L-

proline sous la forme d'une poudre blanche; p.f. 100-110 environ (frittage à 65-70 , pas de point de fusion bien marqué); [a]25 = - 34 (c = 0,5, méthanol). CCM (gel de silice; mélange 4:1 de toluène et d'acide acétique)

Rf = 0,35.

Anal. - calc. pour C 21H28N307Li. 2,4 H20

*P 21 28 3 7 ',H2

C, 51,96; H, 6,81; N, 8,65

Trouvé: C, 51,96; H, 6,88; N, 8,58.

Exemples 7 à 35 En suivant le mode opératoire des Exemples 2 à 6, on traite l'amine indiquée dans la Colonne I ci-dessous par du phosgène, puis on fait réagir avec l'alcool indiqué dans la Cclonne II ci-dessous, pour obtenir la eroduit indiqué dans la Colonne III. L'élimination du groupement estr R6

donne l'acide correspondant.

Col. I

R3 0 R1 0

I il 1 Il

H2N-CH-C-CH2-- N-C-X

Col. II R2-OH Col. III

O R 0

Il I 1 l 11

R3CI C-CH2- N- C X

NH C=O OR R2 H HZDOOD>N- EHD - HD-D E Ld H8

> "HDOOD, E HD- - HDQ 4 8 D

H x 1E aldwax3

V DODI)ERD--HO-Z D D H

H

H RD

z (H)O--H- _ZH D Sià ú HDOH

r.oXoa -E>-

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F eIZOO U -H HO-D- HN-t- -TH-ç Oz o H f0000

H H

bHDOODWN HD- [Io - nIo 61 x [: aldwuax3 Exemple R2 CH3

22 -UCH2 H5 2 -O-< (C) 2 -CH3 -N COOCH2

24 <>CH2-33C-lCH2)3 -CU2e0CH2< aS (L) NH o- 2 L)

24CH H C- (CH -(CH2)-& OH2C'

CH

H1 (L)>

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H;DOOD- HD- H -Z

H;OO C f úHD- -ZDSHHD -Z HD<O t Z, <j- HDOOD > - HD OD+ HD- r -HD < X SI S1 a1dw8x3 CN os uI HO t HDOOD-HD-HN- zZH

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H D-DOHDOD N-

Il il H

O O 9 ú"D- -E (ZHD) -DúH S

O O Les groupements protecteurs R2 des Exemples 14 et 15, les groupements protecteurs R1 des Exemples 20, 21, 23, 24 et 25, et le groupement protecteur R1 de l'Exemple 32 sont éliminés dans la dernière étape de la synthèse. Les groupements ester R des Exemples 33 à 35-ne sont pas éliminés.

Exemple 36

On prépare 1000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants:

Sel de monolithium de la 1-[[[(S)-3-

[(méthoxycarbonyl)amino]-2-oxo-4-

phénylbutyl]méthylamino]carbonyl]-L-

proline 100 mg Amidon de mais 50 mg Gélatine 7,5 mg "Avicel" (cellulose microcristalline) 25 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg mg à partir de quantités totales suffisantes, en mélangeant le

sel de monolithium de 1-[[[(S)-3-[(méthoxycarbonyl)amino]-2-

oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]carbonyl]-L-proline et l'amidon de maïs avec une solution aqueuse de la gélatine. On sèche le mélange et on le broie en poudre fine. On mélange, avec granulation, l'Avicel puis le stéarate de magnésium. On comprime ensuite ce mélange dans une presse à comprimés pour former 1000 comprimés contenant chacun 100 mg de l'ingrédient actif. De la même manière, on peut préparer des comprimés contenant 100 mg du produit selon l'un quelconque des Exemples

1 et 3 à 35.

On peut utiliser un mode opératoire semblable pour former des comprimés contenant chacun 50 mg d'ingrédient

actif.

Exemple 37

On garnit des gélules N ! en deux morceaux d'un mélange des ingrédients suivants:

Sel de monolithium de la 1-[[[(S)-3-

[(butoxycarbonyl)amino]-2-oxo-4-

phénylbutyl]méthylamino]carbonyl]-L-

proline 50 mg Stéarate de magnésium 7 mg Lactose 193 mg 250 mg De la même manière, on peut préparer des gélules contenant 50 mg du produit selon l'un quelconque des

Exemples 1, 2 et 4 à 35.

Exemple 38

On prépare une solution injectable à partir des ingrédients suivants

Sel de monolithium de la (S)-l-

[[méthyl[2-oxo-3-[(phénoxycarbonyl)-

amino]-4-phénylbutyl]amino]carbonyl]-

L-proline 500 g Méthyl paraben 5 g Propyl paraben 1 g Chlorure de sodium 25 g Eau pour injection 5 1 On dissout le principe actif, les conservateurs et le chlorure de sodium dans 3 litres d'eau pour injection, puis on porte le volume à 5 litres. On filtre la solution sur un filtre stérile et on en remplit aseptiquement des fioles stérilisées au préalable que l'on ferme avec des fermetures en caoutchouc stérilisées au préalable. Chaque fiole contient 5 ml de solution à une concentration de

mg de principe actif par ml de solution pour injection.

De la même manière, on peut préparer une solution injectable contenant 100 mg de principe actif par ml de solution pour le produit selon l'un quelconque des Exemples

1 à 3 et 5 à 35.

Exemple 39

On prépare 1000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants:

Sel de monolithium de la 1-[[[(S)-3-

[[(cyclohexyloxy)carbonyl]amino]-2-

oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]carbonyl]-

L-proline 100 mg "Avicel" 100 mg Hydrochlorthiazide 12,5 mg Lactose 113 mg Amidon de mais 17,5 mg Acide stéarique 7 mg 350 mg à partir de quantités totales suffisantes, en formant des

disques du sel de monolithium de l-[[[(S)-3-[[(cyclohexyl-

oxy)carbonyl]amino]-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]-

carbonyl]-L-proline, de l'Avicel, et d'une partie de l'acide stéarique. On broie ces disques et on les fait passer à

travers un tamis N 2, puis on mélange avec l'hydrochloro-

thiazide, le lactose, l'amidon de mais et le reste de l'acide stéarique. On comprime le mélange en comprimés en forme de capsules de 350 mg, dans une presse à comprimés. On pratique une rainure dans les comprimés pour pouvoir les partager

en deux.

De la même manière, on peut préparer des comprimés contenant 100 mg du produit selon l'un quelconque des

Exemples 1 à 4 et 6 à 35.

Claims (15)

REVENDICATIONS

1. Composé de formule

O R10

l I l! R- CH-C- CH2- N-C -x NH C=O C0 O

- R2

éventuellement sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, formule dans laquelle: X est R 7

1J CH2

H C CH 2 C8

-N-C-COOR 6 -N - C-COOR

(L) 6 1(L) 6

H H

R10 R10

R CH2

RiJ^^CH HCXH

H2 H C CH2

-N C-COOR., | I

(L) 6 -N C-COOR

:H I(L) 6

H

R11S S 12

-N- C-COOR.6 R r R, [(L) il R 12

R1()1-N --C-COOR6

H I (L)

H

(IL)_OR6 -N-C-COOR

1(L) 1L)6

H H

-N- C-COOR -N-C-COOR6

-N --C-COOR6

IL) 6 1(L)

H H

(L)

-N - CH-COOR6

I I

-N. R4 R5

C-COORo i(L) 6 H (CHw2 n N

-N-C-COOR6 -N_ COOR',

{(L) H IL)

H(H OCH3 CH 3

-N'- COOR

b'-N)COOR6

-N L

COOR6 H-

(L) 6 H R 25

0 N1 ['

-N '----COOR

HL) b 6

H COORL

n est égal à zéro, un ou deux.

R25 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical de formule

(CH 2) r-

R7 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un groupement hydroxy, un

O

I radical -NH-C-alkyle inférieur, un groupement amine, ou un /R19 groupement de fortnule -N R20

0 O

Il il

-NH- C-(CH2), -NH-C-(CH2)

(R14)p-

-(CH2)m - (CH2)m (13 (R13) -(CH 2)m, - (CH2)m, -(CH2) m o N un radical 1ou 2-naphtyle de formule -(CH2)m(CH2)m <, un radical 1- ou 2-naphtyle substitué de formule -(CH)(CH, un radical (Rp14p -(CH2)m-cycloalkyle,

0 R

-O-C-N, -O-alkyle inférieur, -O(CH2) -0C-N O-(CH2)m( 3 R R15

--0- (CH2)

R13)p un radical 1- ou 2-naphtyloxy de formule -O-(CH2): un radical 1- ou 2-naphtyloxy substitué de formule -01-(CH2)M X (4), un radical -S-alkyle inférieur,

R14)_V

-S-(CH2)m- 00 -S-(CH2), un un (R 13)p radical 1- ou 2-naphtylthio de formule -S-(CH2)m ou un radical 1- ou 2-naphtylthio substitué de formule S-(CH2)m ( 14)p R8 est un atome d'halogène, un radical de formule R15

-O-C-N

\ R15 -O-(CH2)-- >, -O-(CH2)i --- 13)

2 J (R

13 p

un radical -O-alkyle inférieur, un radical 1- ou 2-naphtyl-

oxy de formule -O-(CH2)m, un radical 1- ou 2-

naphtyloxy substitué de formule -0-(CH2)(14)p un radical -S-alkyle inférieur, -S-(CH2)m -, -S (Cil2), un radical 1- ou 2-naphtylthio (R1)p de formule -S-(CH), ou un radical 1- ou 2-naphtylthio substitué de formule -S-(CH2)m (14) À (14)o R9 est une fonction cétone ou un radical de -10 formule -(CH2), ou -(CH2) ( (R13)p

R1 est un atome d'halogène ou un radical -Y-R6.

gne-R16.

Rll, R'1I, R12 et R'12 sont indépendamment Ril, Ri1, R12 12 choisis entre l'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur, ou bien R'11, R12 et R'12 sont des atomes d'hydrogène et il,12 1 Rll est un radical de formule ilou (R!4)p R3 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone,

un atome de chlore, de brome ou de fluor, un radical tri-

fluorométhyle, hydroxy, phényle, phénoxy, phénylthio ou phénylméthyle. R14 est un radical alkyle inférieur de 1 à- 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone,

un atome de chlore, de-brome ou de fluor, ou un radical tri-

fluorométhyle ou hydroxy.

m est égal à zéro, un, deux, trois ou quatre.

p est égal à un, deux ou trois, à condition que p ne soit plus grand que un que si R13 ou R14 est un radical

méthyle ou méthoxy ou un atome de chlore ou de fluor.

R15 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle

inférieur de 1 à 4 atomes de carbone.

Y est un atome d'oxygène ou de soufre.

R16 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical de formule -(CH2)m (CH2 (R13) p ou bien les groupements R16 forment ensemble un cycle à 5 ou 6 chaînons non substitué dont au moins un des atomes de carbone est substitué par un radical alkyle

inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical di-

(alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone).

R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical de formule -(CH2)m un radical -(CH2)m-cycloalkyle, ou un radical de formule (CH2)m -(CH2)m-J t (CH2)mD O, ou QC R5 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical de formule (CH2)r -(CH2)r- 7OH (CH2) OH, -(CH2)r-OH, OH -(CH2r ' -(CH2)r F-N r N

I I

H H

-(CH2)r-NH2, (CH2)r-SH, un radical -(CHil2)r-S-alkyle -NH inférieur, ou un radical de formule -(CH2)r-NH-C

O NH2

Tt N2 ou -(CH2)r-C-NH2

r est un nombre entier de 1 à 4.

R19 est un radical alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle. R20 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle

inférieur, benzyle ou phénéthyle.

R1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur éventuellement substitué par halogène, un radical de formule (CH2)m, -(CH,un radical (R) 14 p -(CH2)m-cycloalkyle, ou un radical de formule -(CH2)2-NH2

-(CH2)3-NH2,

-C)NH-(CH2)4-NH2 -(CH2)r'(C2)r ' -(CH2 -p, -(CH2) Q OH, N OH -, -N HH2)r SH, 2 N

N

I I

H H

-(CH2)r-OH, -(CH2)r-S-alkyle inférieur, NH NH -(CH2) rNH2 o0 I. ou -(CH2) r-C-NH2 o m, R14, p et r ont les mêmes

définitions que ci-dessus.

R3 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical de formule -(CH2)mi e -(CH2)m (R14)p - (CH2)mF3 - (CH2)mf7, -(CH2)m un radical alkyle inférieur substitué par halogène, un radical -(CH2)mcycloalkyle, un radical de formule -(CH2) rOH, -(CH2) 2 <2 rT,1,J

OH I

H _(CH 2)rOH, (CH2)r N - (CH2)r-NH2 2 r 2c r22 N H -(CH2)r-SH, un radical -(CH2)r-S-alkyle inférieur,

NH O

-(CH2)r -NH-C, ou un radical de formule -(CH2)r-C-NH2, NH2

o m, R14, p et r ont les mêmes définitions que ci-dessus.

R2 est un radical alkyle inférieur, -(CH2)m-cyclo-

alkyle, un radical de formule

-C(CH2)mO, -(CH2)m 4 -

(R 14)p -(CH2)v-OH, -(CH2)v-NH2, un radical -(CH2)v-O-alkyle inférieur, (CH2)v- O-cycloalkyle, -(CH2)v-S-alkyle inférieur, p -(CH2)v-Scycloalkyle, -(CH2)v-NH-C-alkyle inférieur, un o O radical de formule (CH2)v-NH-C-(CH2)m<, J

-(CH2) 2-NH--(CH)

/, (R14)?

-10-(CH), (CH)t, ( H),

*lO-(CH2)f -jC2 ' -

un radical benzhydryle, -CH2-CC13, -(CH2)2-Si(CH3)3 ou un radical de formule o, om,R14, pet r ont

les mêmes définitions que ci-dessus. -

v est un nombre entier de 2 à 4.

R6 est un atome d'hfdrogène, un radical alkyle inférieur, benzyle, benzhydryle, un radical de formule

O 021

-CH-O-C-R18, -C C-- R

R. t

18 23

17 R22

2 5 2

-CH_-(Ca -OH)2 -CHN--CH 252( )2 t 2 I} dCH2 t -(CH2)2-N(CH3)2

I I''

OH OH

-(CH2) 30, ou un ion formateur de sel.

R17 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle

inférieur, cycloalkyle ou phényle.

R18 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle

inférieur, alcoxy inférieur ou phényle.

R21 et R22 sont indépendamment choisis entre R21 etR2 2otidpnamn hii nr

l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur.

R23 est un radical alkyle inférieur.

R24 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical de formule. X

(R S 0

14)p 2. Composé selon la revendication 1, dans la

formule duquel: -

X est R7

(L) '

-N- CH-COOR H C CH

CH-COO' 2{ 2

I I1 1

R4 R5 -N C-COOR

I(L) H

S S

H 2C CH2

2 1 H

I2I

-N -- C-COORR

6 COOR6

{ (L) 6v H

-N5COOR6 N COOR6

aN ---(L) 'L)

H H

CO6 -No COOR

-N - - COOR6L 6

(L)H H H' R6 est un atome d'hydrogène ou un ion de métal alcalin; R4 est un radical cyclohexyle ou phényle et R5 est un atome d'hydrogène, ou bien R4 est un atome d'hydrogène et R5 est un radical méthyle ou un radical de formule

-CH2-CH(CH3)2, CH2 <,-CH2 OH

-CH2 <Q OH -CH2

OH I

H

ou NC2----;

H

R7 est un atome d'hydrogène, un radical cyclohexyle, alcoxy inférieur de i à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule (CE (CÉ2)m4R13 ( H)

-(CH2) -O-(CH2),

ou -S-<CH2)m; R13 ou -S- (CH2) R13 m est égal à zéro, un ou deux;

R13 est un radical méthyle, méthoxy, ou méthyl-

13 o éhl thio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy; et

t est égal à 2 ou 3.

3. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans la formule duquel: R est un radical alkyle inférieur à chaine droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone; R2 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical de formule

d(CH2)m ou -(CH2)m--

Ri4

un radical -(CH2)m-cycloalkyle dans lequel le radical cyclo-

alkyle est un cycle saturé de 5 à 7 atomes de carbone, ou un radical (CH2)v-O-alkyle inférieur dans lequel le radical alkyle inférieur a une chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone; R3 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule -(CH2) ou -(CH2)

2M\.2,

R14 v est un nombre entier de 2 à 4; m est égal à zéro, un ou deux; et

R14 est un radical méthyle, méthoxy ou méthyl-

thio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un

groupement hydroxy.

4. Composé selon la revendication 3, dans la formule duquel: X est un radical de formule

-N <H COOR

(L) H R est un radical méthyle; et R6 est un atome d'hydrogène ou un ion de métal alcalin.

5. Composé selon la revendication 4, dans la formule duquel R2 est un radical méthyle, n-butyle, phényle, cyclohexyle ou un groupement de formule -(CH2)2-O-CH3; et

R3 est un radical phénylméthyle.

6. Composé selon la revendication 1, qui est le

sel de monolithium de la 1-[[[(S)-3-[(méthoxycarbonyl)-

amino]-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]carbonyl]-L-proline.

7. Composé selon la revendication 1, qui est le

sel de monolithium de la l-[[[(S)-3-[(butoxycarbonyl)-

amino]-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]carbonyl]-L-proline.

8. Composé selon la revendication 1, qui est le

sel de monolithium de la (S)-l-[[méthyl[-2-oxo-3-](phénoxy-

carbonyl)amino]-4-phénylbutyl]amino]carbonyl]-L-proline.

9. Composé selon la revendication 1, qui est le

sel de monolithium de la 1-[[[(S)-3-[(cyclohexylcarbonyl)-

amino]-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]carbonyl]-L-proline.

10. Composé selon la revendication 1, qui est le

sel de monolithium de la l-[[[(S)-3-t[(2-méthoxyéthoxy)-

carbonyl]aminoj-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]carbonyl]-

L-proline.

11. Composé selon la revendication 3, dans la formule duquel: X est un radical de formule +() H R6 est un radical phénylméthyle; R est un radical méthyle R2 est un groupement -C(CH3)3; et

R3 est un radical phénylméthyle.

- 12. Composé de formule

O- R1 0

Il 1 Il

R3- CH-C-CH- N-C-X

NH2 y compris son chlorhydrate, formule dans laquelle X, R1 et

R3 sont tels que définis dans la revendication 1.

13. Composé selon la revendication 12, dans la formule duquel X est un radical de formule

-N (LCOOR6;

H(L) H R6 est un radical phénylméthyle; R1 est un radical-méthyle; et

R3 est un radical phénylméthyle.

14. Composition pharmaceutique utilisable pour le traitement de l'hypertension, caractérisée en ce qu'elle comprend un porteur pharmaceutiquement acceptable et un composé antihypertenseur selon l'une quelconque des

-revendications 1 à 13.

15. Composition pharmaceutique utilisable comme analgésique, caractérisée en ce qu'elle comprend un porteur pharmaceutiquement acceptable et un composé inhibant l'encéphalinase, de formule

R CH- C- CH2- N-C -NH -CH -COOR6

i

NH

C=O Co R O R2 dans laquelle'R1, R2, R3, R5 et R6 sont tels que définis

dans la revendication 1.