FR2573761A1 - Acylamino hydroxyalcanoyl amino et imino acides et esters a action therapeutique - Google Patents

Abstract

COMPOSES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE: X EST DE PREFERENCE UN RADICAL DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) R EST DE PREFERENCE UN RADICAL METHYLE; R EST DE PREFERENCE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN ION METAL ALCALIN; R EST DE PREFERENCE UN RADICAL BENZYLE; ET R EST DE PREFERENCE UN RADICAL PHENYLE. CES COMPOSES SONT UTILISABLES COMME ANTIHYPERTENSEURS EN RAISON DE LEUR ACTION D'INHIBITION DE L'ENZYME DE TRANSFORMATION DE L'ANGIOTENSINE, ET CERTAINS D'ENTRE EUX SONT EGALEMENT UTILISABLES COMME ANALGESIQUES EN RAISON DE LEUR ACTION D'INHIBITION DE L'ENCEPHALINASE.

Description

Acylamino hydroxyalcanoyl amino et imino acides et esters à action

thérapeutique

Cette invention concerne les acylamino hydroxy-

alcanoyl amino et imino acides et esters de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables

(1) OH R1 O -.

* I - I It

RR3-CE C - C2- CH- C - X

I

NE i C=O I R2 Dans la for-.ula (I): X est un amino ou imino acide ou ester de formule R7

CH2

HC CH2 Hc R

2 2

-N - C-COOR6, -N- C-COOR6

I(L) I(L)

H H

R10 R10

RY.H C C H

y 2 222 2

-N -C-COOR6, -

I(L) 6 -N - C-COOR.

H 1(L)

H

-N -C-COORR

I(L) o6 -N -C-COOR

H I(L) 6

H

9 ( 92)/

9ooD -0 ' 9gOooa Ho aO00'H- (12) 1

XOOD-ED--N- ' 9 0OD-D() I

s (rf) g 9

D-D-N- 'E00D-D-N

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Haoo:-D - --

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HOOD-D--- - OOD-D

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L9LLSZ"

OCR3 oc C3 COOR

-N (L) 6

COOR6 H

(L) H R25

N

-N COOR6 ou fN ' OOOR,

H (L)6

n est égal à zéro, un ou deux; R25 est un radical alkyle inférieur de. 1 à 4 atomes de carbone ou un radical de formule -(CH2r R7 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un groupement hydroxy, un o O If radical -NH-C-alkyle inférieur, un groupement amine, un Rl y,-R19 radical de formule -N R20

O 0

* Il

-NE-C-(CH2) -NHC <CH2>

<14> P

-CX2)mé ' {CH2)m4(R _)

-(CH2) - (CH2)

-(CE H2)j m, -(CH2) ME3 un radical 1- ou 2-naphtyle de formule -(CH2)m 1ou 2-naphtyle substitué de formule lO -(tCH 2) m (R*4)p - (CH2) mcycloalkyle,

0 R

"15 -O-C-N, -O-alkyle inférieur, -0-(CH2)m

15

R15 O( H)m un radical 1- ou 2-naphtyloxy de formule -0 (C:2 un radica (RIJp -C- (CE2), 1- ou 2-naphtyloxy substitué 2-O-(<CH2)m de formule -O(CsH2)1 j>, -S-alkyle inférieur, (R4)p -S-(CH2) -S-C2), un radical

(R13) D

1- ou 2-naphtylthio de formule - 2-'-2> ou 1-

300u 2-naphtylthio substitué de formule -S- (CH2 m R8 est un atome d'halogène, un radical de formule

0 R

-15 -O-C-N, -O-(CH2) ri -0-(CH2-!x d -O-alkyle inférieur, un radical 1- ou 2-naphtyloxy de

formule -O-(CH)m, un radical 1- ou 2-

naphtyloxy substitué de formule -O-(CH2)(4 (R 1 4) p un radical -S-alkyle inférieur, un radical de formule

-1S-(CH2)_-m,-S-(CH2)jm, un radical 1- ou 2-

1S(s2 S(CH2 C (f13)9 naphtylthio de formule -S-(CH>2)m, ou un radical

1- ou 2-naphtylthio substitué de formule -

-S-(CH2);

(R4)p R est une fonction cétone, un radical de formule -(CH2)m - --O, ou un radical de formule

-5(CH 2)=

_

(R13)p R10 est un atome d'halogène ou un groupement de formule -Y-R16; Rll, Rll, R12 et R12 sont choisis indépendamment entre un atome d'hydrogène et un radical alkyle inférieur, ou bien Rll, R12 et R12 sont des atomes d'hydrogène et Rl est un radical de formule ou Cs o (R14) p R13 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, un radical trifluorométhyle, un groupement hydroxy, ou un radical phényle, phénoxy, phénylthio ou phénylméthyle; R14 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement trifluorométhyle ou hydroxy; m est égal à zéro, un, deux, trois ou quatre; p est égal à un, deux ou trois, à condition que p ne soit plus grand que 1 que si R13 ou R14 est un radical méthyle ou méthoxy ou un atome de chlore ou de fluor; 5 555R15 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone; Y est un atome d'oxygène ou de soufre; R16 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical de formule

<52) '

(R13) p ou bien les groupements R16 forment ensemble un cycle à 5 ou 6 chainons non substitué, ou bien ce même cycle dans lequel un ou plusieurs des atomes de carbone porte un substituant alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un substituant di(alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone); R4 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical de formule -(CH2)m -À

(C2)m-cycloalkyle, -(C}2)- -

-(CHz)m-- À '- (CH2)m-

N - R5 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical de formule _(CH2) - <C}>), (CH2)OrRH,(CH2) 7 OH OH t I

(CH) -< '(CH2 %

H H

-(CH21r-NH2 -, (CH2)r-SE, -(CH2)r-S-alkyle inférieur

NH O

-io uI -(CH) r-NH-C, ou (CH2) r CfH2

NH2

r est un nombre entier de 1 à 4; R19 est un radical alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle; R20 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle R1 est un radical aikyle inférieur, alkyle inférieur substitué par halogène, ou un radical de formule -(C2) (CH2)r>--H -, - (CE 2)+ OH, -(CH2) r OH l H -(CH2rs -2 - t3 '(CH2) rN2' (CH2) r-SH N

1

H (CEH2)rOHt -(C2)r-S-alkyle inférieur, -(CH2)2-s-(0H2)2-NH2, -(Ce2)r-NcH, NE2

O

Il ou -(CH 2)r-C-NH2 R2 est un radical de formule 305 1 (CH 2)m -, -(CH2)- (R14)p (CH2)m - w (CH2)m ç ou -(CH)2 R3 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical de formule

< C2)mK--

- (CH2)m--

(R1, - (CH2)m--

(R14)p

-(CH2) 3 Y2

un radical alkyle inférieur substitué par halogène, un radical -(CH2)mcycloalkyle, ou un radical de formule -(CH2)r OH - (CH2)r

OH H

H

-(CH2) r-OH (CE2)rT' N _ -(CHg)r-NH2, -(CH2)r-SH, -(CH2) -s-alkyle -(CE2) r-N2 _(E r inférieur

NH O

- ( CEI.) r-NH-C, ou - (CH2) r-C-NE2 NE2 o m, R14, p et r sont tels que définis ci-dessus; R6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, benzyle ou benzhydryle, un ion formateur de sel pharmaceutiquement acceptable, un radical de formule 9:1 o -CH-O-C-Rl8 -C-O-R23

II

R17 R22

-CH-(CH2-OH)2, -cH'- C -- C2

OH OH

_ (CH2)2-N(CH3)2 ou - (CE2 t; R17 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cycloalkyle ou phényle; R18 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou phényle; R21 et R22 sont choisis indépendamment entre un atome d'hydrogène et un radical alkyle inférieur; R23 est un radical alkyle inférieur; et R24 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical de formule

R14) S

f71,Qu Le terme "alkyle inférieur" utilisé pour définir différents symboles désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 7 atomes de carbone. Les groupements alkyle inférieur préférés ont jusqu'à 4 atomes de carbone,

avec une prédilection pour les radicaux méthyle et éthyle.

De même, les termes "alcoxy inférieur" et "alkylthio inférieur" désignent de tels radicaux alkyle inférieur fixes

à un atome d'oxygène ou de soufre.

Le terme "cycloalkyle" désigne des cycles saturés de 4 à 7 atomes de carbone, avec une prédilection pour les

radicaux cyclopentyle et cyclohexyle.

Le terme "halogène" désigne un atome de chlore,

de brome ou de fluor.

Le terme "alkyle inférieur substitué par halogène" désigne des radicaux alkyle inférieur tels que ceux qui sont il décrits ci-dessus dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de chlore, de brome ou de fluor, tels que le radical trifluorométhyle, qui a la préference, le groupement pentafluoro, les radicaux 2,2,2-trichloréthyle, chlorométhyle, bromométhyle, etc. Les symboles (CH2m -(CH2) r 3 '

- (CH2) -(CH

-(CH2)., ou (CH représentent que le pont alkylène est fixé à un atome de

carbone disponible.

Almquist et al, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.329.473, révèlent des inhibiteurs de l'enzyme de transformation de l'angiotensine, de formule

O R3 O 4

Il I 11 t

R1CE2CE -CC 2- -C-N CCCOOR

i NE

C=O

R2 dans laquelle R1 est un radical aryle; R2 est un radical aryle, alkyle ou alcoxy; R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, et R5 est un atome d'hydrogène

ou un radical alkyle inférieur.

Cette invention, dans ses aspects les plus larges, concerne les amino et imino acides-et esters substitués de formule I ci-dessus, ainsi que des compositions à action thérapeutique contenant comme principe actif l'un de ces composés. On obtient les composés de formule I en traitant un composé de formule

(II) O

0 I1 0

R1CER-C- -CH -CE-C-X

l02 NE C=O R2 par un agent réducteur classique tel que le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium, l'hydrure de

diisobutyl aluminium, l'hydrure de lithium et de tri-t-

butoxy aluminium, etc. Les composés de formule II peuvent être préparés par divers procédés. Par exemple, un acide céto carboxylique de formule (III)

O R O

il Il la - - C- CE2- - c- oC-OH C=O

I I

R2 peut être combiné avec l'amino ou l'imino acide ou ester de formule

(IV) H-X

dans laquelle R6, dans la définition de X, est un groupement protecteur facilement éliminable tel que le radical benzyle, benzhydryle, t-butyle, etc. Cette réaction de combinaison est de préférence effectuée en présence d'un catalyseur tel que le dicyclohexylcarbodiimide. Ou bien, l'acide de formule III peut être transformé en une forme activée telle que le chlorure d'acide, l'anhydride mixte, l'anhydride symétrique, etc. L'acide de formule III peut être préparé comme suit. On transforme un acide aminé de formule

(V) O

M R 0

13 il Prot-NH-CH-C-OH dans laquelle "Prot" est un groupement protecteur tel que le radical t-butoxycarbonyle, en l'ester de formule

(VI) R3 O

Ir i Prot- NH - CH- -O en traitant par de la 2-hydroxypyridine dans de la pyridine sèche en présence de dicyclohexylcarbodiimide. On traite l'halogénure de formule (VII) CH2=CH-CH-CH2-halo R1 dans laquelle "halo" est un atome de chlore ou de brome, par du magnésium, et on fait réagir le réactif de Grignard résultant avec l'ester de formule VI pour obtenir

(VIII)

Prot-NH-CH-C-CH -CH-CH=CH

2, 2

O R1

L'élimination du groupement protecteur, suivie d'une réaction avec le chlorure d'acide de formule

(IX) O

R2-C-C1,

donne l'intermédiaire de formule

(X) O R1

Il I R-C c- C 2- - CH=CH NE l C=O I R2 On oxyde l'intermédiaire de formule X et on le traite par le réactif de Jones (anhydride chromique dans acide sulfurique dilué) pour obtenir l'acide carboxylique

de formule III.

D'autres modes opératoires permettant de préparer les composés cétoniques de formule II sont décrits par Almquist et al dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique

N 4.329.473.

Dans les réactions précédentes, si l'un quelconque ou la totalité des substituants R1, R3 et R5 sont des radicaux de formule

-(CH2)_/OH r-

-(CH 2)OH, H)-(CH2)

OH OH -(CH2)r-NH2 (CH2)r -N (CH2)rSH

N

H -C)-O, ou /NH (C 2)rOH -(CH2)r-NH-C 2r NH2 il convient de protéger pendant la réaction la fonction

hydroxyle, amine, imidazolyle, mercaptan ou guanidinyle.

Des groupements protecteurs convenables comprennent les radicaux benzyloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, benzyle, benzhydryle, trityle, etc. , et le groupement nitro dans le cas de la fonction guanidinyle. Le groupement protecteur est éliminé par hydrogénation, par traitement avec un acide, ou par d'autres procédés connus, après l'achèvement de la réaction. On peut obtenir comme produits les esters de formule $ I dans laquelle R6 est un radical de formule O !

-CH-O-C-R.

R17 en utilisant dans les réactions précédentes l'amino ou imino

acide de formule IV avec ce groupement ester déjà en place.

On peut préparer de tels esters réagissants en traitant l'amino ou imino acide de formule IV dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène par un chlorure d'acide tel que o CDA:92-0-C-Cl ou bien avec du carbonate de dit-butyle de manière à protéger l'atome d'azote. On fait ensuite réagir le composé protégé, en présence d'une base, avec un composé de formule

(XI) O

I!

L-CH-O-C-R18

7 is R17 dans laquelle L est un groupement labile tel qu'un atome de chlore ou de brome, un radical tolylsulfonyle, etc., puis on élimine le groupement protecteur de l'azote, par

exemple par traitement avec un acide ou par hydrogénation.

On peut également obtenir comme produits les esters de formule I dans laquelle R6 est un radical de formule

-CH-O-C-R1

R17

en traitant le produit de formule I dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène par un excès molaire du composé de

formule XI.

On peut préparer les esters de formule I dans laquelle R6 est un radical de formule 21 O

-C C-0-R23

R22 -en traitant le produit de formule I dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène par un excès molaire du composé de formule

(XII),21 "

I-C C-O-R23

R22 On peut préparer les esters de formule I dans laquelle R6 est un radical de formule -CH-(CH 2-OH)2 ou -CH2- CH-CH2 en combinant le produit de formule I dans I I OH OH laquelle R6 est un atome d'hydrogène avec un excès molaire du composé de formule

(XIII)

CH-(CH2-OProt)2 OH ou de formule

CH -CH----CH

(XIV), CH2 2

OH OProt OProt

en présence d'un agent de combinaison tel que le dicyclo-

hexylcarbodiimide, puis en éliminant les groupements

protecteurs de la fonction hydroxyle.

De même, on peut préparer les esters de formule I dans laquelle R6 est un radical de formule -(CH2)2-N(CH3)2 ou -CH2-O en combinant le produit de formule I dans N laquelle R6 est un atome d'hydrogène avec un excès molaire du composé de formule

(XV) HO-CH2-CH2-N-(CH3)2

ou de formule (XVI) HO-(CE2)r On N

en présence d'un agent de combinaison tel que le dicyclo-

hexylcarbodiimide. On peut obtenir les produits de formule I dans laquelle R7 est un groupement amine en réduisant les produits correspondants de formule I dans laquelle R7 est un radical azide. Les composés préférés de cette invention sont ceux de formule I dans laquelle: X est un radical de formule (L)

-N--CH-COOR6 7

R4 R5

H2C CH2

I I

2-N C-COOR

I(L) 6

!(CH2)H

S S

iH2C CH2 I

-N C-_COOR., N

I(L) H

H

EH COOR6

-N COOR6, COOR6

(L) (L)

H H

-N COOR ou N COOR6

CL) C L)

H H

R1 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un radical de formule -(CH2)r-NH2 dans laquelle r est un nombre entier

de 1 à 4.

R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes

de carbone, ou un ion métal alcalin.

R4 est un radical cyclohexyle ou phényle et

R5 est un atome d'hydrogène.

R4 est un atome d'hydrogène et R5 est un radical méthyle ou un radical de formule

-C2 -CEH(CH3)2, CE2, -CH2-9 OH

-CHE < OH, -CH2 < Mou -CHj 17

OH I

H H

R7 est un atome d'hydrogène, un radical cyclo-

hexyle ou alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule (CH2)m ' -(CHII2)m - CR13 -0- (CH)m, S -S(CH2) t R13

ou -S- (CH2)R.

l0 O R13 est un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy.

m est égal à zéro, un ou deux.

t est égal à deux ou trois.

R2 est un radical de formule

-(CH) ou -

(CSZ)m 4 ou -(CH2)m- Rl

R14

R3 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule ou ou (CH2)= R

R14

R14 est un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy. Les composés tout particulièrement préférés de cette invention sont ceux de formule I dans laquelle X est un radical de formule

_14 COOR6

L) H

R1 est un radical méthyle.

* R6 est un atome d'hydrogène ou un ion métal alcalin.

R2 est un radical benzyle.

R3 est un radical phényle.

Les composés de formule I dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène forment des sels avec des bases minérales ou organiques très diverses. Les sels pharmaceutiquement acceptables et non toxiques ont la préférence, encore que d'autres sels soient également utilisables pour isoler ou purifier le produit. Ces sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels de métaux alcalins tels que le sodium, le potassium ou le lithium, les sels de métaux alcalino-terreux tels que le calcium ou le magnésium, et les sels dérivant d'acides aminés tels que l'arginine, la lysine, etc. On obtient les sels en faisant réagir la forme acide du composé avec un équivalent de la base fournissant l'ion voulu dans un milieu dans lequel le sel précipite ou bien en milieu aqueux, puis

en lyophilisant.

Plusieurs centres d'asymétrie sont présents et sont représentés par le * de la formule I. Bien entendu, si R3 est un atome d'hydrogène, il y a un centre d'asymétrie en moins. C'est ainsi que les composés de formule I peuvent exister sous des formes diastéréo-isomères ou en mélanges de celles-ci. Les procédés décrits ci-dessus peuvent

utiliser des racémates, des énantiomères ou des diastéréo-

isomères comme produits de départ. Quand on prépare des produits diastéréo-isomères, on peut les séparer par des méthodes classiques de chromatographie ou de cristallisation fractionnée. Les produits de formule I dans laquelle le cycle imino acide est monosubstitué donnent lieu à une isomérie cis-trans. La configuration du produit final dépendra de la configuration des substituants R7, R8 et R9 du produit

de départ de formule IV.

Les composés de formule I, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont des agents anti-

hypertenseurs. Ils inhibent la transformation d'un déca-

peptide, l'angiotensine I, en angiotensine II, et sont donc utilisables pour réduire ou atténuer l'hypertension due à l'angiotensine. L'action d'une enzyme, la rénine, sur l'angiotensinogène, pseudoglobuline du plasma sanguin, produit l'angiotensine I. L'angiotensine I est transformée par l'enzyme de transformation de l'angiotensine (ETA) en angiotensine II. Cette dernière est un produit presseur actif qui a été rendu responsable de plusieurs formes d'hypertension chez diverses espèces de mammifères, chez l'homme par exemple. Les composés de cette invention interviennent dans la séquence angiotensinogène + rénine + angiotensine I + angiotensine II en inhibant l'enzyme de transformation de l'angiotensine et en réduisant ou supprimant la formation du produit presseur, l'angiotensine II. Ainsi, en administrant une composition qui contient un ou plusieurs des composés de cette invention, on atténue l'hypertension due à l'angiotensine chez une espèce de mammifère (chez l'homme par exemple) qui en souffre. Une dose unique, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes fractionnées, administrées à raison d'environ 0,1 à 100 mg, de préférence d'environ 1 à 50 mg, par kilo de poids corporel et par jour, convient pour réduire la pression sanguine. La substance est de préférence administrée par voie orale, mais on peut également utiliser des voies parentérales telles que les voies sous- cutanée,

intramusculaire, intraveineuse ou intrapéritonéale.

Les composés de cette invention peuvent également être formulés en association avec un diurétique pour le traitement de l'hypertension. Une association comprenant un composé de cette invention et un diurétique peut être administrée à une dose efficace qui comprend une posologie quotidienne totale d'environ 30 à 600 mg, de préférence 2573761t d'environ 30 à 330 mg, d'un composé de cette invention, et d'environ 15 à 300 mg, de préférence d'environ 15 à

mg, du diurétique, à une espèce de mammifère malade.

Des exemples de diurétiques que l'on envisage d'utiliser dans les associations de cette invention sont les thiazides, par exemple le chlorothiazide, l'hydrochlorothiazide, le fluméthiazide, l'hydrofluméthiazide, le bendrofluméthiazide, le metchlothiazide, le trichlorométhiazide, le polythiazide ou le benzthiazide, ainsi que l'acide étacrynique, le ticrynafène, la chlortalidone, le furosémide, la musolimine,

le bumétanide, le triamtérène, l'amiloride et la spirono-

lactone, ainsi que les sels de ces mêmes composés.

Les composés de formule I peuvent être formulés en vue de leur utilisation pour la réduction de la pression sanguine, dans des compositions telles que comprimés, capsules ou élixirs pour l'administration orale, ou bien dans des solutions ou des suspensions stériles en vue de l'administration parentérale. Environ 10 à 500 mg d'un composé de formule I sont formulés avec un véhicule, un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, sous une forme posologique unitaire telle que l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. La quantité de principe actif contenu dans ces compositions ou préparations est telle qu'une posologie convenable dans

l'intervalle indiqué est obtenue.

Les composés de formule I dans laquelle X est un radical de formule -NHCH-COOR6 possèdent également une

R

R5 activité d'inhibition de l'encéphalinase et sont utilisables comme analgésiques. Ainsi, en administrant une composition qui contient un ou plusieurs de ces composés de formule I ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, on atténue la douleur chez le mammifère-hôte. Une dose unique, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes fractionnées, administrées à raison d'environ 0,1 à environ mg par kilogramme de poids corporel et par jour, de préférence d'environ 1 à environ 50 mg par kilogramme et par jour, produit l'action analgésique voulue. La composition est de préference administrée par la voie orale, mais on peut également utiliser des voies parentérales

telles que la voie sous-cutanée.

Les exemples suivants servent à illustrer l'invention. Les températures sont exprimées en degrés Celsius.

EXEMPLE 1

(2R,5S)-l-[5-(Benzoylamino)-4-hydroxy-2-méthyl-l-oxo-6-

phénylhexyl]-L-proline a) l-Bromo-2-méthyl-3-butène On ajoute du chlorure de méthanesulfonyle (15 ml, 1,1 éq.) goutte à goutte, en 15 minutes, à une solution de 2-méthyl-3-butén-1-ol (15,0 g, 0,174 mole) et

de diisopropyléthylamine (45,5 ml, 1,5 éq.) dans du dichloro-

méthane sec, à - 10 sous argon. Apres avoir agité pendant une heure entre - 10 et 0 , on lave le mélange résultant avec de l'eau, avec de l'acide chlorhydrique 1 N (deux fois),

avec du bicarbonate de sodium 1 N, et avec de la saumure.

Après avoir séché sur sulfate de magnesium, on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir le mésylate sous la forme d'une huile jaune. CCM (gel de silice, éther) Rf

= 0,54.

On chauffe à 100 pendant 1,5 heure un mélange de ce mésylate brut (0,174 mole environ) et de bromure de lithium (30,22 g, 2 éq.) dans du diméthylformamide sec (80 ml) sous argon. Après avoir refroidi, on dilue le mélange avec 100 ml d'eau et on l'extrait avec deux fois ml de pentane. On rassemble les extraits de pentane et on les lave avec de l'eau, avec du bicarbonate de sodium 1 N, et avec de la saumure. Après avoir séché sur sulfate de magnésium anhydre, on chasse le solvant par distillation à la pression atmosphérique. Par distillation du résidu, on obtient 16,49 g de 1-bromo-2-méthyl-3-butène sous la

forme d'un liquide incolore; p.e. 111 -115 .

b) Ester 2-pyridylique de N-[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]-

L-phénylalanine On ajoute du dicyclohexylcarbodiimide (15,5 g,

1,1 éq.) à une solution à 0 de N-[(1,1-diméthyléthoxy)-

carbonyl]-L-phénylalanine (18,1 g, 68,2 mmoles) et de 2-

hydroxypyridine fraîchement sublimée (7,13 g, 1,1 éq.) dans ml de pyridine sèche, sous argon. Après avoir agité à 0 pendant deux heures, on maintient le mélange réactionnel à 5 pendant deux jours. On le filtre ensuite pour éliminer la dicyclohexylurée, et on chasse la pyridine sous pression réduite (0,1 mm de mercure environ) à la température ambiante. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle

et on filtre à nouveau pour éliminer encore de la dicyclo-

hexylurée. On lave le filtrat avec de l'eau glacée (deux fois), avec du bicarbonate de sodium 1 N glacé, et avec de la saumure. Apres avoir séché sur sulfate de magnésium anhydre, on chasse le solvant sous pression réduite. On entraîne deux fois le résidu avec du cyclohexane pour éliminer la pyridine éventuellement restante. Après filtration et lavage avec du cyclohexane, on obtient

18,95 g d'ester 2-pyridylique de N-[(l,l-diméthyléthoxy)-

carbonyl]-L-phénylalanine sous la forme d'un solide incolore.

c) (6S)-6-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyllamino]-3-

méthyl-5-oxo-7-phényl-l-heptène On irradie, à la température ambiante, avec un nettoyeur à ultrasons, pendant deux heures, un mélange de l-bromo2-méthyl-3-butène (3,8 g, 25,7 mmoles) et de tournure de magnésium (0,94 g, 38,6 mmoles) dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre, sous argon, pour obtenir le réactif de Grignard correspondant. On ajoute goutte à goutte ce réactif de Grignard, en 15 minutes, à une solution à

- 5 d'ester 2-pyridylique de N-[(l,l-diméthyléthoxy)-

carbonyl]-L-phénylalanine (4,0 g, 11,7 mmoles) dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre sous argon. On agite le mélange résultant entre - 5 et 0 pendant 2,5 heures puis on le stabilise avec du chlorure d'ammonium à 10 %. On extrait le mélange à l'éther et on lave l'extrait éthéré successivement avec de l'eau, avec de l'acide chlorhydrique 1 N (deux fois), avec du bicarbonate de sodium 1 N, et avec de la saumure. Après séchage sur sulfate de magnésium anhydre, on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir une huile jaune pâle. On rassemble ce produit avec celui obtenu dans une expérience identique, et on procède à une chromatographie éclair sur gel de silice LPS-1, en éluant avec un mélange 96:4 d'hexane et d'acétone, pour

obtenir 3,13 g (42 %) de (6S)-6-[[(1,1-diméthyléthoxy)-

carbonyl]amino]-3-méthyl-5-oxo-7-phényl-l-heptène sous la forme d'un solide incolore. CCM (gel de silice; mélange

4:1 d'hexane et d'acétone) Rf = 0,36.

d) (6S)-6-benzoylamino-3-méthyl-5-oxo-7-phényl-l-heptène On agite pendant 30 minutes à 0 une solution

de (6S)-6-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-3-méthyl-

5-oxo-7-phényl-1l-heptène (3,13 g, 9,86 mmoles) dans 50 ml d'acide trifluoracétique, puis à la température ambiante pendant deux heures. On chasse l'acide trifluoracétique sous pression réduite et on l'entraîne deux fois avec du toluène pour obtenir une huile ambrée. On dissout ensuite cette substance dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on traite la solution résultante par du bicarbonate de sodium (6,0 g, 7,14 mmoles) et du chlorure de benzoyle (4,0 ml, 34,5 mmoles). Après avoir agité pendant 24 heures, on dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on lave la solution résultante avec de l'eau, avec de l'acide chlorhydrique 1 N (deux fois), avec du bicarbonate de sodium 1 N, et avec de la saumure. Après séchage sur sulfate de magnésium anhydre, on chasse le solvant sous pression

réduite pour obtenir un solide jaune pâle. Par recristalli-

sation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle, on

obtient 1,56 g de (6S)-6-benzoylamino-3-méthyl-5-oxo-7-

phényl-l-heptène sous la forme d'un solide incolore. CCM (gel de silice;mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle)

Rf = 0,39.

e) Acide (5S)-benzoylamino-2-méthyl-4-oxo-6-phényl-

hexanoique

On traite une solution de (6S)-6-benzoylamino-3-

méthyl-5-oxo-7-phényl-l-heptène (970 mg, 3,02 mmoles) dans

2S7376 1

un mélange de méthanol et de dichlorométhane (50 ml, 1:1) à - 78 par un courant d'ozone et d'oxygène jusqu'à ce qu'une couleur bleue persiste. On agite le mélange pendant encore 30 minutes puis on chasse l'excès d'ozone avec un courant d'azote. On ajoute 4 ml de sulfure de diméthyle et on réchauffe le mélange à la température ambiante. Au bout de 5 heures, on chasse le solvant sous pression réduite et on l'entraîne trois fois avec de l'acétone, puis on dissout le résidu dans 35 ml d'acétone. Après avoir refroidi à 0 , on traite la solution goutte à goutte par 10 ml de réactif

de Jones (anhydride chromique dans acide sulfurique dilué).

Après avoir agité pendant 15 minutes, on réchauffe le mélange à la température ambiante. Apres avoir agité pendant 30 minutes, on refroidit à nouveau le mélange à

0 et on le stabilise avec un excès d'alcool isopropylique.

Après dilution avec de l'acétate d'éthyle, on lave la solution résultante avec de l'eau (trois fois) et avec de la saumure. Après séchage sur sulfate de magnésium anhydre, on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir

le produit brut sous la forme d'un solide presque incolore.

On partage cette substance entre de l'éther et du bicarbonate de sodium 1 N. On lave la fraction aqueuse avec de l'éther et on jette les fractions éthérées. On acidifie la fraction aqueuse avec de l'acide chlorhydrique à 10 %

et on extrait avec deux fois 200 ml d'acétate d'éthyle.

On rassemble les extraits et on les lave avec de l'eau et de la saumure. Apres séchage sur sulfate de magnésium anhydre, on chasse le solvant sous pression réduite pour

obtenir 0,9 g d'acide (5S)-benzoylamino-2-méthyl-4-oxo-6-

phénylhexanoique sous la forme d'un solide incolore. CCM (gel de silice; mélange 350:20:6:11 d'acétate d'éthyle,

de pyridine, d'acide acétique et d'eau) Rf = 0,51.

f) Ester phénylméthylique de la (2R,5S)-l-[5-(benzoylamino)-

2-méthyl-l,4-dioxo-6-phénylhexyl]-L-proline On ajoute de la diisopropyléthylamine (0,53 ml,

1,05 éq.) à une solution à 0 d'acide (5S)-benzoylamino-

2-méthyl-4-oxo-6-phénylhexanoique (0,98 g, 2,88 mmoles), de chlorhydrate d'ester phénylméthylique de L-proline (0,767 g, 1,1 éq.), d'hydrate de lhydroxybenzotriazole (398 mg, 1,02 éq.) dans du tétrahydrofuranne arhydre sous argon. Au mélange résultant on ajoute une solution de di-

cyclohexylcarbodiimide (0,60 g, 1,0 éq.) dans 3 ml de tétra-

hydrofuranne. Après avoir agité à 0 pendant une heure, on réchauffe le mélange à la température ambiante et on agite pendant 22 heures. On filtre le mélange résultant pour éliminer la dicyclohexylurée et on dilue le filtrat avec de l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'eau, avec de l'acide chlorhydrique 1 N (deux fois), avec du bicarbonate de sodium 1 N, et avec de la saumure. Apres séchage sur sulfate de magnésium anhydre, on chasse le

solvant sous pression réduite pour obtenir une huile jaune.

On réunit cette substance à un peu de substance brute provenant d'un essai antérieur et on procède à une chromatographie éclair sur gel de silice LPS-1, en éluant avec un mélange 3:1 de cyclohexane et d'acétone, pour obtenir

1,62 g d'ester phénylméthylique de (2R,2S), (5S)-l-[5-

benzoylamino)-2-méthyl-l,4-dioxo-6-phénylhexyl}-L-proline, mélange de diastéréo-isomères, sous la forme d'une huile jaune pâle. CCM (gel de silice; mélange 3:1 de cyclohexane

et d'acétone) Rf = 0,18.

On divise ce mélange diastéréo-isomère d'esters en parties égales, et on fait subir à chaque partie une chromatographie éclair (gel de silice LPS1; élution avec un mélange 4:1 de benzène et d'acétone) dans la même

colonne. On rassemble les fractions contenant le diastéréo-

isomère voulu, et on fait subir aux fractions mixtes une nouvelle chromatographie dans la même colonne que celle utilisée pour les séparations précédentes. En rassemblant les fractions contenant le diastéréo-isomère voulu et en éliminant le solvant sous pression réduite, on obtient

0,60 g d'ester phénylméthylique de (2R,5S)-1-[5-

(benzoylamino)-2-méthyl-l,4-dioxo-6-phénylhexyl]-L-proline sous la forme d'une huile incolore. CCM (gel de silice;

mélange 4:1 de benzène et d'acétone) Rf = 0,33.

- 2573761

g) (2R,5S)-l-[5-(Benzoylamino)-2-méthyl-1,4-dioxo-6-phényl-

hexyl]-L-proline On agite sous hydrogène (ballon) pendant 6 heures un mélange de l'ester obtenu dans la partie (f) (0,57 g, 1,08 mmole) et de catalyseur formé de palladium à 10 % sur charbon (106 mg) dans 35 ml d'acétate d'éthyle. On filtre le mélange résultant sur "Millipore" et on concentre le filtrat sous pression réduite. Apres séchage sous vide,

on obtient 430 mg de (2R,5S)-l-[5-(benzoylamino)-2-méthyl-

1,4-dioxo-6-phénylhexyl]L-proline sous la forme d'un solide vitreux; [a] 20 = - 95,7 (c = 1,14, éthanol à 95 %). CCM (gel de silice; mélange 180:20:6:11 d'acétate d'éthyle,

de pyridine, d'acide acétique et d'eau) Rf = 0,27.

Anal. - calc. pour C25H28N205 0,-25 CH3COOC2H5

C, 68,10; H, 6,64; N, 6,11

Trouvé: C, 68,08; H, 6,62; N, 5,95.

h) (2R,5S)-l-[5-(Benzoylamino)-4-hydroxy-2-méthyl-l-oxo-

6-phénylhexyl]-L-proline On ajoute du borohydrure de sodium (50 mg, 5,2

éq.) à une solution de (2R,5S)-l-[5-(benzoylamino)-2-méthyl-

1,4-dioxo-6-phénylhexyl]-L-proline (110 mg, 0,252 mmole) dans 4 ml de tétrahydrofuranne et 1 ml d'eau à 0 . Apres avoir agité à 0 pendant 15 minutes, on réchauffe le mélange à la température ambiante. Au bout de 2, 5 heures, on stabilise le mélange avec de l'acide chlorhydrique 1 N et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la fraction acétate d'éthyle avec de l'eau, avec de l'acide chlorhydrique 1 N (deux fois), avec de l'eau, et avec de la saumure. Apres séchage sur sulfate de magnésium anhydre, on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir 94 mg de (2R, S)-1[5-benzoylamino)-4-hydroxy-2-méthyl-l-oxo-6-phényl-

hexyl]-L-proline sous la forme d'un solide incolore; p.f.

146-152 ; [a20 = _ 89,5 . CCM (gel de silice; mélange 100:20.6:11 d'acétate d'éthyle, de pyridine, d'acide

acétique et d'eau) Rf = 0,27.

Anal. - calc. pour C25H30N205

C, 68,47; H, 6,89; N, 6,39

Trouvé: C, 68,15; H, 6,99; N, 6,14

EXEMPLES 2 à 27

En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, on traite le composé dicétonique qui est représenté dans la colonne I ci-dessous par un agent réducteur, de préférence le borohydrure de sodium, pour obtenir le produit

hydroxylé représenté dans la colonne II ci-dessous.

Col. I

0 RO 0

il ili R3 -CH-C-CH2 -CH-C-x NE I C=O

R2

Col. II

OH R10

I I Il NH C=O R2 oD'"

HOOD N- HA- 1Z_ H -

r'-D H CD ()H

HOOD HO- ú

H

HOODN- HD- H-

X a 11 úa aTdwax3 0o HoD:O t - SH D- i3 HD)- >gjgi- L HO H

(MAN- HD- iC_[D.-. U-

-EN- HD- H.L HFt HD- 9

a H- H--

X 17x S1 Le a1dtax3 14_ej I HO El xIwx H

0 0

H

HODDAN HD- HHD- 6

I I

LJ1D HOOD CHD( t-IID- 6 X. Ta aldwax3 qo r Ltsl H HOOD t13- úT

HOOD H

HOOD JDu- HD- [t.

S S

x Ta tS alduax3 ON-HN

()H D-HN- zHD)) -

HOOD -HN

" g, > > ZHa- 91 H

HOOD N- HD-O- HD- \ \ HO- SH

H I tIOOO{ HD- 0 H F s T úHtaldwax3 ExempleR R R X o 17-CH24< -(CH2) 4-NHC0-i O4NCOOH

17 -CH- (CH22)

R3 R2

H O 18 -CH -CH -C CH2O OnOH

19 -CH -CH)OH COOH

I,, H

OCH H

' [t, "aH

HOOO-HO-HH- HO-

HOOO- HO-t- C HDH - ____ Ta T KODDm Eil S!- 01de

(úHD) HD H

H DD-O-HD-O-D -'--J----N

a':-

ÈHD- <Q>-ZHDi i-

uHl N<HHI N i H

HOOD-HD-HN-HD- HD- 9

(11) oúH- < g COPHDO-WgH"

HOOD-HD-HN-HD- ( > D-{-

HH HOOD-HX-HN-HD- dHm-3 X Tu Sa Egalduaqx Les groupements protecteurs R1 des Exemples 16 à 19 et les groupements protecteurs R5 des Exemples 25 et

26 sont éliminés dans la dernière étape de la synthèse.

EXEMPLES 28 à 40

On traite la (2R,5S)-l-[5-(benzoylamino)-4-hydroxy-

2-méthyl-l-oxo-6-phénylhexyl]-L-proline par le réactif indiqué ci-dessous dans la colonne I pour obtenir le produit

indiqué dans la colonne II ci-dessous.

Col. II

OHE O

I H

v ^.. 2C- cH-cC-CH2-C- C-NE3 COOR6

C=O CH3

CD 'C

I I

CHD-O-D D- úHD-O-D D-I tE Il tHilD O RD R(úED)D-O-D-eRD- B( D)D-O-D- EDZCú Il il o O z D-O-D- zEDD-O-RE-TD Il II

0 0

CED- -O- H- úRD-O-ZED-1.Xl o0

O O

(tD) D-D-C-zRi- E (tED) D-D-O-ZRD-:O II Il

O O

( BD)RD Z (úCD) D

H D-D-O-D- H D-D-O-RD-ID 6Z

lt Il

0 0

H D-D-O-HD- 8Z

Il Il

O O

H I '1TOD aldwax3 6ú

2573761-

Exemple Col. I R.

CH- OH -0CH 2] -CH (CH2--H)C2

1.12 OH'

336 ru-, ' "2 -CE CH--

OH O 0 OH OR

HC< HC<)

37 HO-CHE 2-HN (tC3)2 C2-CH -N (CH3)

38 HO-(C2)2 - -')22

39 2 3i\3j - 2 Wi-C

40 HO-(CE2) 2>

Dans le cas des Exemples 35 à 40, la réaction avec le réactif indiqué dans la colonne I ci-dessus s'effectue en présence d'un agent de combinaison tel que

le dicyclohexylcarbodiimide.

EXEMPLE 41

On prépare 1000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants:

(2R,5S)-1-[5-(Benzoylamino)-4-hydroxy-

2-méthyl-l-oxo-6-phénylhexyl]-L-proline 100 mg Amidon de mais 50 mg Gélatine 7,5 mg "Avicel" (cellulose microcristalline) 25 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg Total 185 mg à partir de quantités totales suffisantes, en

mélangeant la (2R,5S)-l-[5-(benzoylamino)-4-hydroxy-2-méthyl-

l-oxo-6-phénylhexyl]-L-proline et l'amidon de mais avec une solution aqueuse de la gélatine. On sèche le mélange et on le broie en une poudre fine. On mélange, avec

granulation, 1' "Avicel" puis le stéarate de magnésium.

On comprime ensuite ce mélange dans une presse à comprimés pour former 1000 comprimés contenant chacun 100 mg de

principe actif.

D'une manière similaire, on peut préparer des comprimés contenant 100 mg du produit de l'un quelconque

des Exemples 2 à 40.

On peut utiliser un mode opératoire similaire

pour former des comprimés contenant 50 mg de principe actif.

EXEMPLE 42

On garnit des capsules de gélatine N 1 en deux

morceaux contenant chacune 50 mg de (2R,5S)-l-[5-(benzoyl-

amino)-4-hydroxy-2-méthyl-l1-oxo-6-phénylhexyl]-L-proline, d'un mélange des ingrédients suivants:

(2R,5S)-l-[5-(benzoylamino)-4-hydroxy-

2-méthyl-l-oxo-6-phénylhexyl]-L-proline 50 mg Stearate de magnésium 7 mg Lactose 193 mg Total 250 mg D'une manière similaire, on peut préparer des capsules contenant 50 mg du produit de l'un quelconque des

Exemples 2 à 40.

EXEMPLE 43

On prépare une solution injectable de la façon suivante:

(2R,5S)-1-[5-(Benzoylamino)-4-hydroxy-

2-méthyl-l-oxo-6-phénylhexyl]-L-proline 500 g Méthyl paraben 5 g Propyl paraben 1 g Chlorure de sodium 25 g Eau pour injection 5 1 On dissout le produit actif, les conservateurs et le chlorure de sodium dans 3 1 d'eau pour injection, puis on porte le volume à 5 1. On filtre la solution sur un filtre stérile et on en remplit aseptiquement des ampoules stérilisées au préalable, que l'on ferme avec des bouchons de caoutchouc stérilisés au préalable. Chaque ampoule contient 5 ml de solution à une concentration de 100 mg

de principe actif par ml de solution pour injection.

D'une manière similaire, on peut préparer une solution injectable contenant 100 mg de principe actif par ml de solution pour le produit de l'un quelconque des

Exemples 2 à 40.

EXEMPLE 44

On prépare 1000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants:

(2R,5S)-l-[5-(Benzoylamino)-4-hydroxy-

2-méthyll-1-oxo-6-phénylhexyl]-L-proline 100 mg "Avicel" 100 mg Hydrochlorothiazide 12,5 mg Lactose 113 mg Amidon de mais 17,5 mg Acide stéarique 7 mg Total 350 mg à partir de quantités totales suffisantes, en formant des

disques de la (2R,5S)-l-[5-(benzoylamino)-4-hydroxy-2-

méthyl-l-oxo-6-phénylhexyl]-L-proline, de l'Avicel et d'une partie de l'acide stéarique. On broie les disques et on les fait passer à travers un tamis N 2, puis on mélange avec l'hydrochlorothiazide, le lactose, l'amidon de mais et le reste de l'acide stéarique. On comprime le mélange en comprimés en forme de capsules de 350 mg, dans une presse à comprimés. On raine les comprimés pour qu'ils puissent être divisés en deux. D'une manière similaire, on peut préparer des comprimés contenant 100 mg du produit de l'un quelconque

des Exemples 2 à 40.

2573761 -

Claims (16)

REVENDICATIONS

1. Composé de formule

0

OH O

Il

R3--CH- CH -CH2- CH - C-X

NH R

C=O

R2

R2 y compris ses sels pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle: X est un radical de formule R7 HCfR8

2C CH2 2 V

-N- C-COOR6, -N- C-COOR6

I (L)! (L)

H H

CH RîR1 o

9 CH2 HC C CH2

21 2

- C-COOR6

-N C-COOR6 I(L}

H(L 6 H

R

-N-C-COOR6,R1 -R

1 (L) -N C-COOR6

H I (L)

H

-R -N - C-COOR6, -N -C-COOR6

COOR6, I(L) HL

(LH H H

-T- C-COOR6 -COOR

(L) 6 <L>

HU H R24

-N CH-COOR6,

I I N

R5 R5 1 I

-N -C-COOR6

i (L) HCE2*p C2IH (ca..

(L)(I6 (L)' (L

H HH.

OOR3 H H R - À6 ou | (L) i (L) H' n est égal à zéro, un ou deux; R25 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical de formule (Cil2)r<; R7 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un groupement hydroxy, un o radical -NHC-alkyle inférieur, un groupement amine, un R19 radical de formule -N R20

0 0

ti Il

-NE-C- (CH2),-NH-C-(CH 2)m--

-(CE), -(CHe) _ t t (R 14)p

-,CH)_, (CH2)_-. _. '

(CH2)m U (CH2) g (CH 2) M

O N

un radical 1- ou 2-naphtyle de formule

(CH>2)>

1- ou 2-naphtyle substitué de formule - (CH2)m (R14) p - (CH2)mcycloalkyle, OX Rls -O-C-NsR, -O-alkyle inférieur,-O- (C2)H

R5

-0-(CH?}m2 - un radical 1- ou 2-naphtyloxy de formule m 0p -O-(CE2m m, 1ou 2-naphtyloxy substitué de formule -O-(CH2)m.-S-alkyle inférieur, -S(CH2) -S-(CH2) un radical (R13) p 1- ou 2-naphtylthio de formule -S-(CH2) m, ou 1- ou 2-naphtylthio substitué de formule -s-{(CH) -S-(CE2)m> (R14)p t, R8 est un atome d'halogène, un radical de formule

0 R15

-O-C-N R1'O(H).()

-O-C-N ai(CH2e - o-(CH2t) R15 ir13i p -O-alkyle inférieur, un radical 1ou 2-naphtyloxy de

2573'761

formule -0-(CH2)m m, un radical l- ou 2-

naphtyloxy substitué de formuleo-(C2) {Ci l Of ( 14) un radical -S-alkvle inférieur, un radical de formule

(C2) -S-(CH2) ' un radical 1- ou 2-

--E2)m\D (R (R13)p naphtylthio de formule -S-(C, ou un radical 1- ou 2naphtylthio substitué de formule -S- (CH2)m R9 est une fonction cétone, un radical de formule -(CH2)m O, ou un radical de formule

<(CH2)

(R13 p Ri est un atome d'halogène ou un groupement de formule -Y-R16; Rll, Rll, R12 et R12 sont choisis-indépendamment entre un atome d'hydrogène et un radical alkyle inférieur, ou bien Rll, R12 et R12 sont des atomes d'hydrogène et Rl est un radical de formule ou (R14)p R13 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, un radical trifluorométhyle, un groupement hydroxy, ou un radical phényle, phénoxy, phénylthio ou phénylméthyle; R14 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement trifluorométhyle ou hydroxy; m est égal à zéro, un, deux, trois ou quatre; p est égal à un, deux ou trois, à condition que p ne soit plus grand que 1 que si R13 ou R14 est un radical méthyle ou méthoxy ou un atome de chlore ou de fluor; R15 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone; Y est un atome d'oxygène ou de soufre; R16 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical de formule -(CE2)m -4 ' O (CE2)m -(4 (R1 3)p ou bien les groupements R16 forment ensemble un cycle à 5 ou 6 chaînons non substitué, ou bien ce même cycle dans lequel un ou plusieurs des atomes de carbone porte un substituant alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou un substituant di(alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone); R4 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical de formule (CE 2),

-(CX2)m-cycloalkyle, -(CHE)m--

-(CH2>m- 2) N No to ou R5 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical de formule(C) r ' (CH2} OH, -(CH2)r-OH, -(CH2), OH -15.)i,)r' ' - (CH2y

-(C2

I '1

H H

_H _ - (CHH 2 '2) -SH,-(CH2) rSalky1e inférieur, (CH2 r-NE2 (C2 r 2 r NH il (CH2) rNHC, ou - (CH2) r-C-NH2; NH2

2

r est un nombre entier de 1 à 4; R19 est un radical alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle; R20 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle; R est un radical alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué par halogène, ou un radical de formule -(CH2) m), i-(CE2) m_ (1 (R14)p 51X -(CH2)m, '(CH2)m o Ij-(CH2)m, - (CH2)mcycloalkyle, - (CH2)2-NH2, *- (CH2) 3-NH

-(CH2) 4-NH2, OH

2 4-NH2-(CH 2) r O OH -(CH 2 r 2 -(CH2) yN NN

I N

H H

-(CH2) r-SH (C2) OH, - (CH2) r-S- alkyle inférieur

NH O

-_(CH2) rNHC, ou -(CH2)r-C-NH2 NHE2 R2 est un radical de formule -(CH2)m # ( R14) p (14)p -(CH 2)m--' (CH 2)m__, ou

MS O

-(CH2) m; R3 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical de formule - (CH 2)m, (CH2)mm-1, (R14)p - -(CH2)m-, - (CH2)m, un radical alkyle inférieur substitué par halogène, un radical -(CH2)mcycloalkyle, ou un radical de formule -(CH2)OH (-CH2 j- -Y OH I OH OH (CH2)hOH, (CH2) r NTj, -(CH2)r-NH2 N .20 (CH2)r-SH, -(CH2)r-S-alkYLe inférieur NH -(CH 2) -NH-C ou -(CH2)rCNH 2u - C2) rCNH 2 NH2 o m, R14, p et r sont tels que définis ci-dessus; R6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, benzyle ou benzhydryle, un ion formateur de sel pharmaceutiquement acceptable, un radical de formule

O R12 O

112 l

-CH-O-C-R18, -C - C-O-R23, -CH-(CH2-O)2 '

18 23 2-O 2

R17 R22

-CH 2-CH- CH2 (CH2)2-N(CH3)2, ou

OI H

OH OH

-(CH2)r; N R17 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cycloalkyle ou phényle; R18 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou phényle; R21 et R22 sont choisis indépendamment entre un atome d'hydrogène et un radical alkyle inférieur; R23 est un radical alkyle inférieur; et R24 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical de formule (R14)p

'Pou -.

2. Composé selon la revendication 1, dans la' formule duquel: X est un radical de formule -N---CH-COOR

4 5

R C)/ <2)tN

7 S. S

-I, ><

H C CH H C CH

21 H2 ' 2 2

I I

-N C-COOR6 -N C-COOR

H (L) I

H

- L)N OOR6, -N 0OR6

H(L) H(L)

COOR6 H H

-N COR ou -N COOR;

COO6 N O 6

L) b)L H R6 est un atome d'hydrogène ou un ion métal alcalin; R4 est un radical cyclohexyle ou phényle et R5 est un atome d'hydrogène, ou bien R4 est un atome d'hydrogène et R5 est un radical méthyle ou un radical de formule

-C-CH2-CH(CH3)2,-CH24, -CH2 OH,

-CH2 OH -CH2- ou

-C2 T2N

N OH H

-CE

H

R7est un atome d'hydrogène, un radical cyclo-

hexyle ou alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule

-(CH 2)/

-- (CH 2) m-- -o- (CH2) R13 -o- (CH3 1 -S- (CH2) ou -{S(CH2)m R13 m est égal à zéro, un ou deux; R13 est un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor ou un groupement hydroxy; et

t est égal à 2 ou 3.

3. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans la formule duquel: R1 est un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical de formule -(CH2)r-NH2; R2 est un radical de formule -(CH 2) ou -(CE2m

R(CH2)

R14 R3 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule -(CH2) ou -(CH2)m4 R. RI4 r est un nombre entier de 1 à 4; m est égal à zéro, un ou deux; et

R14 est un radical méthyle, méthoxy ou méthyl-

thio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un

groupement hydroxy.

4. Composé selon la revendication 1, 2 ou 3,

dans la formule duquel R1 est un radical méthyle.

5. Composé selon l'une quelconque des

revendications 1 à 4, dans la formule duquel

R7 X est un radical de formule A COOR

-H

6. Composé selon l'une quelconque des

revendications 1 à 5, dans la formule duquel R3 est un

radical benzyle, R2 est un radical phényle, et R7 est un

atome d'hydrogène.

7. Composé selon la revendication 1, qui est

la (2R,5S)-l-[5-(benzoylamino)-4-hydroxy-2-méthyl-1-oxo-6-

phénylhexyl]-L-proline.

8. Composé selon l'une quelconque des

revendications 1 à 4, dans la formule duquel X est un radical

de formule -NH-CH-COOR6.

R5

9. Composé selon l'une quelconque des

revendications 1 à 4, dans la formule duquel X est un

radical de formule

'I

S S

COOR H

10. Composé selon l'une quelconque des

revendications 1 4, dans la formule duquel X est un radical

de formule

-N

<L) COOR6

11. Composé selon l'une quelconque des

revendications 1 à 4, dans la formule duquel X est un

radical de formule

-N.COOR

| L)

H

12. Composé selon l'une quelconque des

revendications 1 à 4, dans la formule duquel X est un

radical de formule

-N COOR6

H (L).

M.

13. Composé selon l'une quelconque des

revendications 1 à 4, dans la formule duquel X est un

radical de formule

-N -COOR6

H (L)

14. Composé selon l'une quelconque des

revendications 1 à 4, dans la formule duquel X est un

radical de formule

-NT COOR

15. Composition pharmaceutique à action anti-

hypertensive, caractérisée en ce qu'elle comprend un porteur pharmaceutiquement acceptable et un composé anti-hypertenseur

selon l'une quelconque des revendications 1 à 14.

16. Composition pharmaceutique à action analgésique, caractérisée en ce qu'elle comprend un porteur pharmaceutiquement acceptable et un composé inhibiteur de

l'encéphalinase selon la revendication 8.