FR2481698A1 - Disulfures mixtes utilisables comme agents anti-hypertenseurs - Google Patents

Abstract

COMPOSES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE A ET A SONT DES RESTES D'AMINO-ACIDES, X EST UN RESTE D'A-IMINO-ACIDE, ET R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR EVENTUELLEMENT SUBSTITUE PAR UN OU PLUSIEURS ATOMES D'HALOGENE. CES COMPOSES SONT UTILISABLES COMME AGENTS ANTI-HYPERTENSEURS, ET PEUVENT EVENTUELLEMENT ETRE ASSOCIES A DES DIURETIQUES.

Description

i

Disulfures mixtes utilisables comme agents anti-

hypertenseurs La présente invention concerne de nouveaux disulfures mixtes de formule I, ainsi que leurs sels IR (i) i1

CH2-S--CH2-CH-CO-

A-NH-CH-CO-A

A et A1 sont chacun un reste d'amino-acide. Le reste d'amino-acide représenté par A est fixé par l'intermédiaire II

d'un groupement carbonyle -C-, tandis que le reste d'amino-

acide représenté par A1 est fixé par l'intermédiaire d'un groupement amine -NH-. A et A1 sont de préférence choisis entre les restes glycyle, alanyle, valyle, leucyle, a- ou y-glutamyle, a- ou 0-aspartyle, phénylalanyle, tyrosyle, tryptophyle, lysyle, arginyle ou prolyle; X est un reste d'a-imino-acide d'origine naturelle ou synthétique, fixé par l'intermédiaire de son atome d'azote. Des restes d'a-imino-acides exemplaires sont les groupements de formules:

R R6 6

H C

H2 CH2 H C CH2

-N- N C OOH -C COOH

30...... (L

H H

H

R3/ S H2

RiC C-R9 H i c 2i S

-N (-L)OO, -N COOH

H)COOH

H H H o C H CH2 et C

| 1 2 H2C CH

-N -C CCOOH 21 l

1(L) -N - C-COOH

H 1(L)

H R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène;

R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydro-

xy ou céto, un radical alkyle inférieur ou un groupement de formule: o Il. R3, ou -Y-R5

-O-C-N

R4 Y est un atome d'oxygène ou de soufre; R5 est un radical alkyle inférieur, un radical phényle éventuellement substitué, un radical phénylalkylène

inférieur éventuellement substitué, un radical 1- ou 2-

naphtyle éventuellement substitué, ou un radical biphényle éventuellement substitué; R6 est un atome d'halogène ou un groupement de formule -Y-R7; R7 est un radical alkyle inférieur, un radical

phényle éventuellement substitué, un radical phényl-

alkylène inférieur éventuellement substitué, ou bien les groupements R7 se réunissent pour compléter un cycle pentagonal ou hexagonal non substitué ou bien un tel cycle dans lequel un ou plusieurs des atomes de carbone sont substitués par un radical alkyle inférieur ou di(alkyle inférieur); R3, R4, R8 et R9 sont choisis indépendamment entre

les atomes d'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur.

L'invention, dans son aspect le plus large, concerne les disulfures mixtes de formule I ci-dessus ainsi que leurs sels, des compositions contenant de tels composés,

et l'utilisation de tels composés comme agents anti-

hypertenseurs. Le terme "alkyle inférieur" utilisé dans la définition des différents symboles désigne des radicaux hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à quatre atomes de carbone, c'est-à-dire les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropy.le, butyle, isobutyle, t- butyle. Les radicaux méthyle et éthyle sont les radicaux alkyle inférieur préférés. De même, les termes "alcoxy inférieur" et "alkylthio inférieur" désignent de tels

radicaux fixes à un atome d'oxygène ou de soufre.

Le terme "halogène" désigne un atome de chlore, de brome ou de fluor, et le terme "alkyle inférieur substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène" désigne des radicaux alkyle inférieur tels que ceux décrits ci-dessus mais dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de chlore, de brome ou de

fluor, par exemple les radicaux trifluorométhyle, penta-

fluoréthyle, 2,2,2-trichloréthyle, chlorométhyle, bromo-

méthyle, etc. Le terme "phényl-alkylène inférieur" désigne des groupements de formule:

-(CH2)m-

dans laquelle m est un nombre entier de 1 à 4. Les radicaux

phényl-alkylène inférieur préférés sont les radicaux phényl-

méthyle et phényléthyle, en particulier le radical phényl-

méthyle. Les termes "phényle substitué", "phényl-alkylène inférieur substitué", "1- ou 2-naphtyle substitué", et "biphényle substitué" comprennent de tels radicaux ayant un ou deux substituants, et de préférence un seul, sur le cycle. Des substituants appropriés comprennent les radicaux alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier le radical méthyle, les radicaux alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier le radical méthoxy, les radicaux alkyithio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier le radical méthylthio, les atomes d'halogène, en particulier les atomes de chlore ou de fluor, les radicaux trifluorométhyle et acétyloxy et le groupement hydroxy. Les composés hydroxy-substitués sont obtenus par hydrolyse du composé acétyloxy-substitué correspondant dans la dernière étape du mode opératoire de synthèse. Les composés préférés selon l'invention sont ceux dans lesquels R1 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou trifluorométhyle, en particulier le radical méthyle; A est un reste yglutamyle; A1 est un reste

glycyle; et X est un reste (L)-proline, 4-hydroxy-(L)-

proline, 4-méthoxy-(L)-proline, 4,4-éthylènedioxo-(L)-proline,

4,4-éthylènedithio-(L)-proline, 4-phénoxy-(L)-proline, 4-

phénylthio-(L)-proline, 4-(2-naphtényloxy)-(L)-proline, 4-

([1,1-biphényl]-4-yloxy)-(L)-proline, ou un reste d'acide (L)thiazolidine-4-carboxylique, en particulier un reste de (L)-proline.

Lorsque R1 est un radical méthyle ou trifluoro-

méthyle, le carbone asymétrique auquel R1 est fixé est de préférence dans la configuration dextrogyre (D). Le carbone

0

asymétrique auquel A1-C et A-NH sont fixes est de préférence dans la configuration lévogyre (L), de même que tous autres atomes de carbone asymétrique qui peuvent se

trouver dans les restes A et A1.

On obtient les composés de formule I en faisant réagir le composé 3sulfénylphtalimido de formule: (II) R R1 X NS-cH 2CHCOZ O

dans laquelle Z est l'ester benzhydrylique du reste d'a-imino-

acide X, avec le tripeptide de formule: acide X, avec le tripeptide de formule: (III) SH IH CH2

A-NH-CH-CO-A1

puis en traitant le composé obtenu par l'acide trifluor-

acétique, l'acide acétique et l'anisole afin d'éliminer le radical benzhydryle. On prépare les tripeptides de formule III par les modes opératoires connus dans la technique de la synthèse des peptides. Voir par exemple Methoden der Organischen Chemie (Houben Wieyl) Vol. XV, parties 1 et 2

(1974).

On obtient l'intermédiaire 3-sulfénylphtalimido de formule II en traitant le disulfure de formule:

(IV)

R

S-CH2-CH-CO-X

S-CH2-CH-CO-X

R1 par le diphényldiazométhane, pour obtenir comme produit l'ester de formule:

(V) R

S-CH2-_H-CO-Z

S-CH2-CH-CO-Z

que l'on fait ensuite r.agir, dans un solvant organique,

avec du brome et du phtalimide de potassium.

On obtient le disulfure de formule IV en oxydant directement avec de l'iode le composé mercaptoacylé de formule:

(VI) R

-1

HS-CH 2-CH-CO-X

On obtient les composés mercaptoacylés de formule VI en condensant l'aimino-acide de formule}IX avec un acide ou son équivalent chimique, de formule:

(VII) R

R tl

R10-S-CH2-CH-COOH

dans laquelle R10 est un groupement protecteur pouvant être

éliminé par hydrolyse ou chimiquement.

Les disulfures de formule IV sont décrits dans divers brevets suivant la définition de X. Par-exemple, les

composés dans lesquels X est un reste de proline, de 4-

alkyl inférieur-proline ou de 4-hydroxyproline sont décrits dans le brevet U.S_ N 4.105.776, les composés dans lesquels X est un reste de proline substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène sont décrits dans le brevet U.S. N 4.154.935, ceux dans lesquels X est un reste de proline substitué par un radical carbamoyloxy sont décrits dans le brevet U.S. N 4.217.359, ceux dans lesquels X est un reste de proline 4-céto-substitué sont décrits dans le brevet belge

N 882.336, ceux dans lesquels X est un éther ou un thio-

éther de proline 4,4-substituée sont décrits dans le brevet belge N 880. 815, ceux dans lesquels X est un reste d'acide thiazolidine carboxylique sont décrits dans le brevet U.S. N 4.192.878, ceux dans lesquels X est un reste de proline -céto-substitué dans le brevet U.S. N 4.234.489, et ceux - dans lesquels X est un reste de 3,4-déhydroproline sont

décrits dans le brevet U.S. N 4.154.942.

Les composés selon l'invention, étant de nature amphotère, forment des sels d'addition basiques et acides avec diverses bases et acides minéraux et organiques. L'ion formateur de sel qu dérive de telles bases peut être un ion métallique, par exemple un ion aluminium, un ion de métal alcalin, par exemple un ion sodium ou potassium, un ion de métal alcalino-terreux, par exemple un ion calcium ou magnésium, ou un ion sel d'amine, dont un certain nombre sont connus pour cela, par exemple des sels d'aralkylamines comme la dibenzylamine, la N,N-dibenzyléthylènediamine, les

sels d'alkylamines inférieures comme la méthylamine, la t-

butylamine, la procaine, les sels d'alkylpipéridines

inférieures comme la N-éthylpipéridine, les sels de cyclo-

alkylamines, comme la cyclohexylamine ou la dicyclohexyl-

amine, la 1-adamantanamine, la benzathine, ou bien les sels dérivés d'amino-acides comme l'arginine, la lysine, etc. Les sels physiologiquement acceptables, comme les sels de sodium ou de potassium, peuvent être utilisés en médecine comme décrit ci-dessous, et ont la préférence. Les sels d'addition d'acides sont dérivés d'acides minéraux comme les acides chlorhydrique ou sulfurique, ou d'acides organiques comme les acides acétique, malique, maléique, succinique, tartrique, etc. Les composés de formule I et leurs sels physiologiquement acceptables sont utilisables comme agents anti-hypertenseurs. Ils inhibent la transformation d'un décapeptide, l'angiotensine I, en angiotensine II, et sont

donc utilisables pour soulager l'hypertension due à l'angio-

tensine. L'action d'une enzyme, la rénine, sur l'angiotensinogène, pseudoglobuline du plasma sanguin, produit l'angiotensine I. L'angiotensine I est transformée par l'enzyme de transformation de l'angiotensine (ETA) en angiotensine II. Cette dernière est un produit presseur actif qui a été rendu responsable de diverses formes d'hypertension chez diverses espèces de mammifères, les rats et les chiens par exemple. Les composés selon l'invention

interviennent dans la séquence angiotensine - rénine -

angiotensine I - ETA - angiotensine II en inhibant l'enzyme de transformation de l'angiotensine et en réduisant ou supprimant la formation du produit presseur, l'angiotensine II. Ainsi, en administrant une composition qui contient au moins un composé de formule ISon soulage l'hypertension due

à l'angiotensine chez l'espèce de mammifère qui en souffre.

Une dose unique, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes fractionnées, administrées à raison d'environ 0,1 à 100 mg/kilogramme de poids corporel et par jour, de préférence à raison d'environ 1 à 15 mg/kilogramme de poids corporel et par jour, convient pour réduire la pression -4 re1698 sanguine. On administre la substance de préférence par voie orale, mais on peut également utiliser des voies parentérales telles que les voies sous-cutanée, intramusculaire,

intraveineuse ou intrapéritonéale.

Les composés selon l'invention peuvent également être formulés en association avec un diurétique pour le traitement de l'hypertension. Une association comprenant un composé selon l'invention et un diurétique peut être administrée à une dose efficace qui comprend (pour un mammifère de 70 kg) une dose quotidienne totale d'environ 30 à 600 mg, de préférence d'environ 30 à 300 mg, d'un composé selon l'invention, et d'environ 15 à 300 mg, de préférence d'environ 15 à 200 mg, du diurétique, à une espèce de mammifère atteinte d'hypertension. Sont exemplaires des diurétiques dont l'utilisation est envisagée en association avec un composé selon l'invention, les thiazides, par exemple le chlorothiazide, l'hydrochlorothiazide, le fluméthiazide, l'hydrofluméthiazide, le bendrofluméthiazide, le metchlothiazide, le trichlorméthiazide, le polythiazide ou le benzthiazide, ainsi que l'acide étacrynique, le ticrynafène, la chlortalidone, le furosémide, la muzolimine, le bumétanide, le triamtérène, l'amiloride et la

spironolactone, et les sels de ces mêmes composés.

On peut formuler les composés de formule I en vue de leur utilisation pour la réduction de la pression sanguine, en compositions telles que comprimés, capsules ou élixirs en vue de l'administration orale, ou en solutions ou

suspensions stériles en vue de l'administration parentérale.

On formule d'environ 10 à 500 mg d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I avec un véhicule, un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, sous une forme posologique unitaire telle que l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. La quantité de principe actif contenu dans ces compositions ou préparations est telle que l'on obtient une posologie convenable dans

l'intervalle sus-indiqué.

Des détails illustratifs des procédés de

248 1698

préparation sont donnés dans les exemples suivants pour les diverses réactions. Ces exemples constituent des formes de réalisation préférées et servent également de modèles pour la préparation d'autres composés selon l'invention. Les températures sont exprimées en degrés Celsius.

EXEMPLE 1

(S5)-N-N3-3-[2-Carboxy-l-pyrrolidinyl)-2-méthyl-3-oxopropyl]-

dithio]-N-(L-y-glutamyl)-L-alanvl]glycine

a) 1,1'-[Dithiobis(D-2-méthyl-1-oxopropane-3,1-diyl)]bis-

[L-proline]

On dissout dans 67 ml d'eau 3 g de 1-(3-mercapto-2-

D-méthylpropanoyl)-L-proline, préparée par exemple selon le mode opératoire de l'Exemple 34 du brevet U.S. N 4.105.776, et on ajuste le pH à 6,5 avec de la soude 1N. A ce mélange, on ajoute goutte à goutte un total de 27,8 ml d'une solution d'iode 0,5 M (éthanol à 95 %) tout en maintenant un pH de 5,5 à 6,5 avec de la soude iN. Au bout de 15 minutes, on élimine une trace d'iode en excès avec du thiosulfate de sodium dilué. On concentre sous vide le mélange réactionnel, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on

filtre les cristaux pour obtenir 2,77 g de 1,1'-[dithiobis-

(D-2-méthyl-1-oxopropane-3,1-diyl)]bis[L-proline]; p.f.

235-237 . Une recristallisation dans le méthanol donne

1,52 g de 1,1'-[dithiobis(D-2-méthyl-1-oxopropane-3,1-diyl)]-

bis[L-prolinel pure; p.f. 236-237 .

b) Ester dibenzhydrylique de la l,l'-[dithiobis(D-2-méthyl-

1-oxopropane-3,1-diyl)]bis[L-proline] On ajoute du diphényldiazométhane (20,8 a; 107 mmoles) à 250 ml d'une solution méthanolique contenant 12 g

(27,8 mmoles) de 1,1'-[dithiobis(D-2-méthyl-1-oxopropane-

3,1-diyl)]bis[L-proline]. On agite la solution à la température ambiante pendant une nuit. On filtre le solide

séparé et on le sèche pour obtenir 18,7 g d'ester dibenz-

hydrylique de 1,1'-[dithiobis(D-2-méthyl-1-oxopropane-3,1-

diyl)]bis[L-proline];p.f. 149-152 ; [a]5 = - 188 (c = 2, chloroforme).

c) Ester benzhydrylique de la 1-[3-sulfénylphtalimido-2-D-

méthylpropanoyl]-L-proline On ajoute du brome (3,2 g; 20 mmoles) dans 6 ml de dichloréthane à une solution refroidie dans la glace de l'ester dibenzhydrylique obtenu dans la partie (b) (4,96 g; 6,5 mmoles) dans 24 ml de dichloréthane. On agite la solution pendant 3 minutes et on ajoute 4,96 g (27 mmoles) de phtalimide de potassium ainsi que 30 ml supplémentaires de dichloréthane. Apres avoir agité dans le bain de glace pendant 15 minutes, on agite la solution pendant 2,5 heures à la température ambiante. On centrifuge ensuite la solution et on fait évaporer la solution orange limpide puis on la fait à nouveau évaporer à partir de dichloréthane. On dissout le résidu dans de l'éthanol et on le concentre pour

obtenir 5,2 g d'ester benzhydrylique de 1-[3-sulfényl-

phtalimido-2-D-méthylpropanoyl]-L-proline cristallin blanc; p.f. 142-146 (décomposition à 141 ); a]5 = 95 (c = 1, chloroforme).

d) (S,S)-N-[3-[[3-(2-Carboxy-l-pyrrolidinyl)-2-méthyl-

3-oxopropyl]dithio]-N-(L-y-glutamyl)-L-alanyl]glycine On met au reflux pendant 3 heures un mélange de glutathione (2,37 g; 7,7 mmoles) et d'ester benzhydrylique de 1-[3-sulfénylphtalimido-2-D-méthylpropanoyl]-L- proline (4,5 g; 8,5 mmoles) dans 100 ml d'éthanol. On laisse reposer la solution pendant une nuit à la température ambiante. On filtre le solide séparé (4,4 g) et on fait évaporer la liqueur mère (2,2 g). Comme les deux contiennent le produit voulu, on élimine séparément leurs groupements protecteurs en utilisant un mélange de 5 ml d'acide trifluoracétique, de 4 ml d'acide acétique et de 1 ml d'anisol. On réunit les produits, dépourvus de groupements protecteurs, des deux réactions (3, 3 g et 0,9 g) à un échantillon de 1,1 g provenant d'une expérience antérieure à petite échelle. On applique l'ensemble du-produit dépourvu de groupements protecteurs (5,3 g) sur une colonne de gel de silice (granulométrie 74 à 246 microns) constituée dans

un mélange 4:1:1 de n-butanol, d'acide acétique et d'eau.

On élue la colonne avec la même combinaison de solvants en utilisant la pesanteur et on répète la séparation sous pression modérée pour une colonne rapide avec la même

combinaison (gel de silice, granulométrie 37 à 62 microns).

On rassemble les fractions contenant le produit voulu, on les fait évaporer, et on fait passer la partie soluble dans l'eau de cette substance dans une colonne de LH-20 (2,5 cm x 110 cm) constituée dans de l'eau et que l'on élue avec de l'eau. On recueille des fractions de 10 ml et on rassemble et lyophilise les fractions 40 à 51 contenant le produit voulusous la forme d'une substance homogène, pour obtenir

0,95 g de (S,S)-N-[3-[[3-(2-carboxy-1-pyrrolidinyl)-2-

méthyl-3-oxopropyl]dithio]-N-(L-y-glutamyl)-L-alanyl]-

glycine; [a] = - 175 (c = 1, eau); Rf = 0,2, mélange D 4:1:1 de nbutanol, d'acide acétique et d'eau; par

électrophorèse (2000 V, 25 minutes) dans le tampon pyridine-

acétate de pH 6,5, on avait une mobilité égale à 130 % de

celle de l'acide aspartique.

Anal. calc. pour C19H30N4S2: C, 43,67; H, 5,79;

N, 10,72; S, 12,27

C19H30N4S2. 4H20: C, 38,38;

H, 6,44; N, 9,42; S, 10,78

Trouvé: C, 38,44; H, 5,20; N, 9,59; S, 9,82.

EXEMPLES 2 - 35

En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en utilisant l'a-iminoacide de la colonne I ci-dessous, on

obtient le produit indiqué dans la colonne II ci-dessous.

Colonne I 1-(3-mercaptopropanoyl)-L-proline

1-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-

4-hydroxy-L-proline

1-(3-mercapto-2-D-trifluorométhyl-

propanoyl)-L-proline

1-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-

4-méthyl-L-proline

1-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-

4-chloro-L-proline

1-(3-mercaptopropanoyl)-4-fluoro-L-

proline

1-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-

4-phénoxy-L-proline

1-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-4-

phénylthio-L-proline

1-(3-mercapto-2-D-trifluorométhyl-

propanoyl)-4-[[(4-méthyl)phényl]oxy]-

L-proline Colonne II

(S)-N-[3-[[3-(2-carboxy-1-pyrrolidinyl)-

3-oxopropyl]dithio]-N-(L-y-glutamyl)-L-

alanyl]glycine

(S,S)-N-[3-[[3-(2-carboxy-4-hydroxy-1-

pyrrolidinyl)-2-méthyl,3-oxopropyl]dithio]-

N-(L-y-glutamyl)-L-alanyl]glycine

(S,S)-N-[3-[[3-(2-carboxy-1-pyrrolidinyl)-

2-trifluorométhyl-3-oxopropyl]dithio]-N-(L-

y-glutamyl)-L-alanyl]glycine

(S,S)-N-[3-[[3-(2-carboxy-4-méthyl-1-

pyrrolidinyl)-2-méthyl-3-oxopropyl]dithio]-

N-(L-y-glutamyl)-L-alanyl]glycine

(S,S)-N-[3-[[3-(2-carboxy7-4-chloro-1-

pyrrolidinyl)-2-méthyl-3-oxopropylldithio]-

N-(L-y-glutamyl)-L-alanyllglycine

(S)-N-[3-[[3-(2-carboxy-4-fluoro-1-

pyrrolidinyl)-3-oxopropyl]dithio]-N-(L-y-

glutamyl)-L-alanyl]glycine [F-

(S,S)-N-[3-[[3-(2-carboxy-4-phénoxy-1-

pyrrolidinyl)-2-méthyl-3-oxopropyl]dithio]-

N-(L-y-glutamyl)-L-alanyl]glycine

(S,S)-N-[3-[[3-(2-carboxy-4-phénylthio-1-

pyrrolidinyl)-2-méthyl-3-oxopropyl]dithio]-

N-(L-y-glutamyl)-L-alanyl]glycine

(S,S)-N-[3-[[3-[2-carboxy-4-[[(4-méthyl)-

phényl]oxy]-l-pyrrolidinyl]-2-trifluorométhyl-)

3-oxopropyl]dithio]-N-(L-y-glutamyl)-L-

alanyl]glycine Co co

Exemple

Colonne I

1-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl) -

4-méthoxy-L-proline

1-(3-mercaptopropanoyl)-4-éthoxy-

L-proline

1-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl) -

4-(1,1-diméthyléthoxy)-L-proline

1-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-4-

méthylthio-L-proline

1-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-4-

([ 1,1 '-biphényl]-4-yloxy)-L-proline

1-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-

4-(2-naphtylényloxy)-L-proline

1-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-

4-céto-L-proline

1-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-4-

[[(méthylamino)carbonyl]oxy]-L-proline Colonne II

(S,S)-N-[3-[[3-(2-carboxy-4-méthoxy-1-

pyrrolidinyl)-2-méthyl-3-oxopropyl]dithio]-

N-(L-y-glutamyl)-L-alanyl]glycine

(S)-N-[3-[[3-(2-carboxy-4-éthoxy-1-

pyrrolidinyl)-3-oxopropylldithio]-N-(L-y-

glutamyl)-L-alanyl]glycine

(S,S)-N-[3-[[3-12-carboxy-4-(1,1-dimdthyl-

éthoxy)-l-pyrrolidinyll-2-méthyl-3-oxopropyl]-

dithio]-N-(L-y-glutamyl)-L-alanyl]glycine

(S,S)-N-[3-[[3-(2-carboxy-4-méthylthio-1-

pyrrolidinyl)-2-méthyl-3-oxopropyl]dithiol-

N-(L-y-glutamyl)-L-alanyl]glycine

(S,S)-N-[3-[[3-[2-carboxy-4-([1,1'-

biphényll-4-yloxy)-1-pyrrolidinyl]-2-méthyl-

3-oxopropyl]dithio]-N-(L-y-glutamyl)-L- W alanyl]glycine

(S,S)-N-[3-[[3-[2-carboxy-4-(2-

naphtalényloxy)-l-pyrrolidinyl]-2-méthyl-

3-oxopropyl]dithioJ-N-(L-y-glutamyl)-L-

alanyl]glycine

(S,S)-N-[3-[[3-(2-carboxy-4-céto-1-

pyrrolidinyl)-2-méthyl-3-oxopropyl]dithio]-

N-(L-y-glutamyl)-L-alanyl]glycine

(S,S)-N-[3-[[3-[2-carboxy-4-[[(méthyl-

* amino)carbonyl]oxy]-l-pyrrolidinyl]-2-méthyl-

3-oxopropyl]dithio]-N-(L-y-glutamyl)-L-

alanyl]glycine Q 0o c o Co

Exemple

1 1 Colonne I

1-(3-mercapto-2-D-trifluorométhyl-

propanoyl)-4,4-dichloro-L-proline

1-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-

4,4-difluoro-L-proline

1-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-

4,4-diméthoxy-L-proline

1-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-

4,4-diméthylthio-L-proline

1-(3-mercaptopropanoyl)-4,4-diéthoxy-

L-proline

1-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-

4,4-éthylènedioxy-L-proline 1-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-4, 4éthylènedithio-L-proline 1-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-4, 4triméthylènedioxy-L-proline

1-(3-mnercapto-2-D-trifluorométhyl-

propanoyl)-4,4-éthylnedioxy-L-

proline Colonne II

(S,S)-N-[3-[[3-(2-carboxy-4,4-dichloro-1-

pyrrolidinyl)-2-trifluorométhyl-3-oxopropyl]-

dithio]-N-(L-y-glutamyl)-L-alanyl]glycine

(S,S)-N-f[3-[[3-(2-carboxy-4,4-difluoro-1-

pyrrolidinyl)-2-méthyl-3-oxopropyl]dithio]-

N-(L-y-glutamyl)-L-alanyl]glycine

(S,S)-N-[3-[[3-(2-carboxy-4,4-diméthoxy-1-

pyrrolidinyl)-2-méthyl-3-oxopropyl]dithio]-

N-(L-y-glutamyl)-L-alanyl]-glycine

(S,S)-N-[3-[[3-(2-carboxy-4,4-diméthylthio-

1-pyrrolidinyl)-2-méthyl-3-oxopropyl]dithio]-

N-(L-y-glutamyl)-L-alanyl]glycine

(S)-N-[3-[[3-(2-carboxy-4,4-diéthoxy-l-

pyrrolidinyl)-3-oxopropyl]dithio]-N-[L-y-

glutamyl)-L-alanyl]glycine

(S,S)-N-[3-[[3-(2-carboxy-4,4-éthylènedioxy-

1-pyrrolidinyl)-2-méthyl-3-oxopropyl]-

dithio]-N-(L-y-glutamyl)-L-alanyl]glycine

(S,S)-N-[3-[[3-(2-carboxy-4,4-éthylène-

dithio-l-pyrrolidinyl)-2-méthyl-3-oxopropyl]-

dithio]-N-(L-y-glutamyl)-L-alanyl]glycine

(S,S)-N-[3-[[3-(2-carboxy-4,4-triméthylène-

dioxy-l-pyrrolidinyl)-2-méthyl-3-oxopropyl]-

dithio]-N-(L-y-glutamyl)-L-alanyl]glycine

(S,S)-N-[3-[[3-(2-carboxy-4,4-éthylènedioxy-

1-pyrrolidinyl)-2-trifluorométhyl-3-oxo-

propyl]dithio]-N-(L-y-glutamyl)-L-alanyll-

glycine

Exemple

Oa 0o Co oe e Colonne I

1-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-

44,4-(1-méthyléthylènedioxy)-L-proline

1-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-

4,4-(phénylméthoxy)-L-proline

1-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-5-

céto-L-proline

1-(3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-

L-3,4-déhydroproline

Acide 3-(3-mercapto-2-D-méthyl-

propanoyl)-4-L-thiazolidine-

carboxylique

Acide 3-(3-mercapto-2-D-2-trifluoro-

méthylpropanoyl)-4-L-thiazolidine-

carboxylique

Acide 3-(3-mercapto-2-D-méthyl-

propanoyl)-2-L-thiazolidine-

carboxylique

Acide 3-(3-mercapto-2-D-méthyl-

propanoyl)-2,2-diméthyl-4-L-

thiazolidinecarboxylique Colonne II

(SS)-N-[3-[[3-[2-carboxy-4,4-(1-méthyl-

éthylènedioxy)-l-pyrrolidinyl]-2-niéthyl-

3-oxo-propyl]dithio]-N-(L-y-glutamyl)-L-

alanyl]glycine /

(S,S)-N-[3-[[3-[2-carboxy-4,4-(phényl-

méthoxy)-l-pyrrolidinyl]-2-méthyl-3-oxo-

propyl]dithio]-N-(L-y-glutamyl]-L-alanyl]-

glycine

(S,S)-N-[3-[[3-(2-carboxy-5-céto-1-

pyrrolidinyl)-2-miéthyl-3-oxopropyl]dithio]-

N-(L-y-glutamyl)-L-alanyl]glycine

(S,S)-N-[3-[[3-(2-carboxy-2,5-dihydro-lH-

pyrrol-l-yl)-2-méthyl-3-oxopropyl]dithio]-

N-(L-y-glutamyl)-L-alanyl]glycine

(S,S)-N-[3-[[3-(4-carboxy-3-thiazolidinyl)-

2-méthyl-3-oxopropylldithio]-N-(L-y-

glutamyl)-L-alanyl]glycine

(S,S)-N-[3-[[3-(4-carboxy-3-thiazolidinyl)-

2-trifluorométhyl-3-oxopropyl]dithio]-N-

(L-y-glutamyl)-L-alanyl]glycine

(S,S)-N-[3-[[3-(2-carboxy-3-thiazolidinyl)-

2-méthyl-3-oxopropyl]dithio]-N-(L-y-

glutamyl)-L-alanyl]glycine

(S,S)-N-[3-[[3-(4-carboxy-2,2-diméthyl-3-

thiazolidinyl)-2-methyl-3-oxopropyl]-

dithio]-N-(L-y-glutamyl)-L-alanyl]glycine Exempl Co %o

248 6 98

EXEMPLES 36 à 55

En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant la glutathione de la partie (d) par le peptide indiqué ci-dessous dans la colonne I, on obtient le produit indiqué dans la colonne II ci-dessous. Col. I SH I CH2

A-NH-CH-CO-A1

Col. II CH2

CH H2C '[H2

CH3 2 J2

S-S-CH2-CH-CO N C-COOH

I(L)

CH H

2

k-NH-CH-CO-A-

48 1 9 8

Exemple

A A Or o Il

H N-CH-C-

2 2(L)

CH2-CH2-COOH

o Il

H N-CH-C-

2 1(L)

CH3 o Il

38 H N-CH-C-

2 i(L) CH /\

H3C CH3

-NH-CH2-COOH

-NH-CH 2-COOH

-NH-CH2-COOH

O Il

39 H N-CH-C-

2 1(L)

CH 1 2 CH /\-

H C CH

3 3

-NH-CH -COOH

4 8, 98

A O

H N-CH-C-

2 1I(L)

CH -COOH

O Il

H N-CH-CH -C-

2 |(L) 2

COOH o

H N-CH-L-

2 (L)

CH- 2 \ / o Il

O OH

{I

H N-CH-C-

2 1(L)

(Hl2 N-CH-C-

I(L)

2) 4-NH2

A

-NH-CH 2-COOH

-NH-Cil2-COOH

-NH-CH2-COOH

-NH-CH2-COOH

-NH-CH 2-COOH

Exemple

f4 8 I 98 A o il

H N-CH-C-

2 (L) NH

(CH) 3NHC(

2 3 NH2 o (L) Il

HN CH-C-

C H

H2C *,CH2. '

CH2. o

H2N-CH2-C-

Il

H2N-CH2-C-

o il

H N-CH -C-

-. 2 2

- 0 il.

51 H2N-CH2-C-

A1

-NH-CH2-COOH

-NH-CH 2-COOH

-NH-CH2-COOH

-NH-CH-CH -CH -COOH

(L) 2 2

COOH

-NH-CH -COOH

J(L) CH-NH-CH-COOH

I(L) CH

H C CH3

Exemple

Z481 698

A o Il

H2. -CH2-C-

2 2

o

H N-CH-CH2 CH 2--

2 (L)

COOH o Il

H N-CH-CH CH -C-

2 (L)

COOH O 1[

H N-CH-CH CH -C-

(L)2 2

COOH -

A1 (L)

-N CH-COOH

1- 1

H2C. CH2

CH2

-NH-CH-CH -CH -COOH

l(L) 2 2

COOH -

-NH-CH-COOH

|(L) CH3 (L)

-N CH-COOH

1- 1I

H2C - CH2

CH2

Exemple

A4 1 WI Il

-+(, 1-I 8

De même, en employant les peptides de la colonne I avec les a-iminoacides indiqués dans la colonne I des Exemples 2 à 35, on obtient d'autres composés entrant dans

le champ d'application de l'invention.

EXEMPLE 56

Sel trisodique de la (S,S)-N-[3-[[3-(2-carboxy-l-pyrrolidinyl)-

2-méthyl-3-oxopropyl]dithio]-N-(L-y-glutamyl)-L-alanyl]-

glycine On traite une solution du produit de l'Exemple 1 par trois équivalents de bicarbonate de sodium et on lyophilise

pour obtenir le sel trisodique de la (S,S)-N-[3-[[3-(2-

carboxy-l-pyrrolidinyl)-2-méthyl-3-oxopropyl]dithio]-N-(L-

y-glutamyl)-L-alanyl]glycine. D'une manière similaire, en employant du bicarbonate

de potassium, on obtient le sel tripotassique correspondant.

EXEMPLE 57

On prépare (à partir de quantités globales suffisantes) 1000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants:

Sel trisodique de la (S,S)-N-[3-[[3-(2-carboxy-1-

pyrrolidinyl)-2-méthyl-3-oxopropyl]dithio]-N-(L-y-

glutamyl)-L-alanyl]glycine 100 mg Amidon de mais 50 mg Gélatine 7,5 mg

"Avicel" (cellulose micro-

cristalline) 25 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg mg

en mélangeant le sel trisodique de la (S,S)-N-3-[[3-(2-

carboxy-l-pyrrolidinyl)-2-méthyl-3-oxopropyl]dithio]-N-(L-y-

glutamyl)-L-alanyl]glycine et l'amidon de mais avec une solution aqueuse de la gélatine. On sèche le mélange et on le broie en une poudre fine. On mélange à cette poudre

1' "Avicel" puis le stéarate de magnésium, avec granulation.

On comprime ensuite ce mélange dans une presse à comprimés pour former 1000 comprimés contenant chacun 100 mg de

principe actif.

4 $ 8 J98

EXEMPLE 58

On prépare une solution injectable comme suit

(S,S)-N-[3-[[3-(2-Carboxy-l-pyrrolidinyl)-2-

méthyl-3-oxopropylldithio]-N-(L-y-glutamyl)-L-

alanyl]glycine 500 g Méthyl parabène 5 g Propyl parabêne 1 g Chlorure de sodium 25 g Eau pour injection, quantité suffisante pour faire 5 1 On dissout le principe actif, les conservateurs et le chlorure de sodium tans 3 litres d'eau, puis on porte le volume à 5 litres. On filtre la solution sur un filtre

* stérile et on en remplit aseptiquement des fioles pré-

stérilisées que l'on ferme ensuite avec des fermetures en caoutchouc préstérilisées. Chaque fiole contient 5 ml de solution à une concentration de 100 mg de principe actif par

ml de solution pour injection.

EXEMPLE 59

On prépare à partir de quantités globales suffisantes 6000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants:

(S,S)-N-[3-[[3-(2-Carboxy-l-

pyrrolidinyl)-2-méthyl-3-oxo-

propyl]dithio]-N-(L-y-glutamyl)-

L-alanyl]glycine 100 mg

"Avicel" (cellulose micro-

cristalline) 100 mg Hydrochlorothiazide 12,5 mg Lactose U.S.P. (pharmacopée des Etats-Unis) 113 mg Amidon de mais U.S.P. 17,5 mg Acide stéarique U.S.P. 7 mg 350 mg

en comprimant en disques la (S,S)-N-[3-[[3-(2-carboxy-1-

pyrrolidinyl)-2-méthyl-3-oxopropylldithio]-N-(L-y-glutamyl)-

L-alanyl]glycine, 1' "Avicel" et une partie de l'acide stéarique. On broie les disques obtenus et on les fait passer à travers un tamis N0 2, puis on ajoute l'hydrochlorothiazide,

le lactose, l'amidon de mais et le reste de l'acide-

stéarique. On comprime ce mélange en comprimés en forme de capsules de 350 mg, dans une presse à comprimés. On rainure

les comprimés pour pouvoir les partager en deux.

On peut également formuler les produits des Exemples

2 à 55 selon le mode opératoire des Exemples 57 à 59.

Claims (9)

REVENDICATIONS

1. Composé de formule: R

CH2-S-S-CH2-CH-CO-X

A-NH-CH-CO-A1

ainsi que ses sels, formule dans laquelle: A et A1 sont chacun un reste d'amino-acide, ledit reste A étant fixé par l'intermédiaire d'un groupement carbonyle et ledit reste A1 étant fixé par l'intermédiaire d'un groupement amine; X est un reste d'a-imino-acide d'origine naturelle ou synthétique fixé par l'intermédiaire d'un atome d'azote; et R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle i inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes

d'halogène.

2. Composé selon la revendication 1, dans lequel A et A1 sont indépendamment des restes glycyle, alanyle,

valyle, leucyle, a-glutamyle, y-glutamyle, a-aspartyle, D-

aspartyle, phénylalanyle, tyrosyle, tryptophyle, lysyle,

arginyle ou prolyle. -

3. Composé selon la revendication 2, dans lequel X est un groupement de formule: R2

R2 R R

H2C < CH2 H. CH

2 2 2 2

-N CULC) H -N -C-COOH

H. (L)

H c2 /c - sC 8 c/

R/ C R H2 S

R4 I R9

-N C--COOH-

1(L) *-N - C-COOH

H I (L)

H HXc c 2 HC

C CH / C

ô 1 2 H C CH

i I 2 I

-N -C-COOH -N --C-COOH

f(L) 1L

H H

R2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement'hydroxy ou céto, un radical alkyle inférieur ou un groupement de formule

/R -Y-R;

Il I/ 3o u 5

-O-C-N

R Y est un atome d'oxygène ou de soufre; R5 est un radical alkyle inférieur, un radical phényle éventuellement substitué, un radical phénylalkylène

inférieur éventuellement substitué, un radical 1- ou 2-

naphtyle éventuellement substitué, ou un radical biphényle éventuellement substitué; R est un atome d'halogène ou un groupement de formule -Y-R7; R7 est un radical alkyle inférieur, un radical phényle éventuellement substitué, un radical phényl-alkylène inférieur éventuellement substitué, ou bien les groupements R7 se réunisseht en complétant un cycle pentagonal ou hexagonal non substitué ou bien un tel cycle dont un ou plusieurs des atomes de carbone sont substitués par un radical alkyle inférieur ou di(alkyle inférieur); R3, R4, R8 et R9 sont indépendamment des atomes

d'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieur.

t4 ','98P

4. Composé selon la revendication 3, dans lequel: R1 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou trifluorométhyle; A est un reste y-glutamyle; A est un reste glycyle;

X est un reste de (L)-proline, de 4-hydroxy-(L)-

proline, de 4-méthoxy-(L)-proline, de 4,4-éthylènedioxo-(L)-

proline, de 4,4-éthylènedithio-(L)proline, de 4-phénoxy-(L)-

proline, de 4-phénylthio-(L)proline, de 4-(2-naphtylényloxy)-

(L)proline, de 4-([1,1-biphényl]-4-yloxy)-(L)proline, ou

d'acide (L)-thiazolidine-4-carboxylique..

5. Composé selon la revendication 4, dans lequel

R1 est un radical méthyle et X est un reste de (L)proline.

6. Composé selon la revendication 5, qui est la

(S,S)-N-[3-[[3-(2-carboxy-1l-pyrrolidinyl)-2-méthyl-3-oxo-

propyl]dithio]-N-(L-y-glutamyl)]-L-alanyl]glycine.

7. Composition de traitement de l'hypertension,

caractérisée en ce qu'elle comprend un porteur pharmaceutique-

ment acceptable et un ou plusieurs agents anti-hypertenseurs, ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ces agents, de formule: R1

-S-S-CH22-CH-CO-X

A-NH-CH-CO-A1

dans laquelle A et A1 sont chacun un reste d'amino-acide, ledit reste A étant fixé par l'intermédiaire d'un groupement carbonyle et ledit reste A étant fixé par l'intermédiaire d'un groupement amine; X est un reste d'aimino-acide d'origine naturelle ou synthétique, fixé par l'intermédiaire d'un atome d'azote; et R1est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur éventuellement substitué par un ou

plusieurs atomes d'halogène.

8. Composition selon la revendication 7, 248o198 caractérisée en ce que ledit agent anti-hypertenseur est la

(S,S)-N-[3-[[3-(2-carboxy-l-pyrrolidinyl)-2-méthyl-3-oxo-

propyl]dithio]-N-(L-y-glutamyl)-L-alanyl]glycine.

9. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle contient également un diurétique.