FR2552087A1 - Nouveaux composes spiranniques acylmercapto-alcanoyliques et mercapto-alcanoyliques utiles notamment comme medicaments antihypertenseurs - Google Patents

Abstract

NOUVEAUX COMPOSES SPIRANNIQUES ACYLMERCAPTO-ALCANOYLIQUES ET MERCAPTO-ALCANOYLIQUES UTILES NOTAMMENT COMME MEDICAMENTS ANTIHYPERTENSEURS; CES COMPOSES REPONDENT A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE X EST UN ATOME D'OXYGENE OU DE SOUFRE, R EST UN HYDROGENE, UN ALKYLE INFERIEUR OU UN ION FORMANT UN SEL, R EST UN HYDROGENE, UN ALKYLE INFERIEUR OU UN

Description

La présente invention concerne de nouveaux composés spiranniques

acylmercapto-alcanoyliqueset mercapto-alcanoyliques utiles notamment comme médicaments antihypertenseurs.

Les nouveaux composés spiranniques acylmercapto-alcanoyliques et mercaptoalcanoyliques de l'invention sont des composés répondant à la formule:

(I)

QD I I X_ x

R 1 O

2 -H 2 CH IC

R 2-S-CH 2-CH C

COOR H et leurs sels acceptables en pharmacie, o R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un ion formant un sel, X est un atome d'oxygène ou de soufre, R 1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur 25 ou trifluorométhyle, R 2 est un atome d'hydrogène ou R 3-A-,

R 3 est un radical alkyle inférieur ou -(CH 2)>-

1 1 1 (CH 2) 1

FS

-(CH 2)n, ou -(CH 2)-

et N est zéro ou un entier de 1 à 4.

L'invention, selon ses aspects les plus généraux, concerne les dérivés substitués de proline

255208 ?

de formule I ci-dessus, des médicaments contenant ces

composés et leur emploi notamment comme agents antihypertenseurs.

Le terme radicaux alkyles inférieurs dé5 signe des radicaux hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert- butyl-e, pentyle, hexyle, heptyle, etc Les radicaux alkyles inférieurs préférés comportent jusqu'à 4 atomes 10 de carbone et sont tout particulièrement les radicaux

méthyles et éthyles.

Les symboles -(CH 2)ni, -(CH 2) n et -(CH 2) Q indiquent que le pont alkylène est fixé 15

à un atome de carbone disponible.

Ondetti et coll, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 4 105 776, indiquent que divers dérivés acylmercapto-alcanoyliques et mercaptoalcanyliques 20 de la proline, de la proline hydroxy-substituée et de la proline alkyl-substituée possèdent une activité d'inhibition de l'enzyme transformant l'angiotensine et sont

donc utiles comme agents antihypertenseurs.

Krapcho, dans le brevet des Etats-Unis 25 d'Amérique No 4 311 697, indique que divers dérivés acylmercapto-alcanoyliques et mercapto- alcanoyliques de prolines diéther ou dithioéther-substituées et de prolines acétal ou thioacétal-substituées possèdent également une

activité d'inhibition de l'enzyme transformant l'angioten30 sine.

Les composés de formule I peuvent être préparés comme suit On fait réagir une proline 4,4-diméthoxy-substituée N-protégée de formule (II) H 3 C CH 3 OOR dans laquelle Prot est un groupe protecteur, tel que benzyloxycarbonyle, avec un diol ou un dithiol de formule (III)

HX

HX pour obtenir la proline N-protégée de formule (IV) <% I I X X COOR (L) H L'élimination du groupe N-protecteur, par exemple par hydrogénation, lorsque X est un atome d'oxygène, ou par hydrolyse, lorsque X est un atome de soufre, fournit la proline de formule (V)

X X

HN COOR

(L) - H On couple la proline de formule V avec un acide ou son équivalent chimique de formule (VI)

O R

il l

R R 3-C-S-CH 2-CH-COOH

pour obtenir le composé acylmercapto-alcanoylique de formule (VII) X X

O R O

Il i 1 11

R 3-C-S-CH 2-CH C N COOR

H(L)

H Cette réaction peut être effectuée en présence d'un agent de couplage, tel que le dicyclohexylcar20 bodiimide ou similaires, ou par conversion de l'acide de formule VI en un anhydride mixte, un anhydride symétrique, un halogénure d'acide ou un ester actif, ou par emploi du réactif K de Woodward de la N-éthoxycarbonyl2-éthoxy-l,2-dihydroquinoléine ou similaires On trouvera 25 un exposé général des procédés d'acylation dans Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), vol XV, partie II, pages 1 et seq ( 1974) De préférence, on fait réagir ledit chlorure de formule VI avec l'acide de formule V. L'hydrolyse ou l'ammoniolyse du composé 30 de formule VII fournit le produit correspondant de formule

I dans laquelle R 2 est un atome d'hydrogène.

On peut également acyler les produits de formule I o R 2 est un atome d'hydrogène avec un halogénure d'acide, de préférence un chlorure d'acide, de formule (VIII)

O O

R 3-C-C 1

pour obtenir les produits 8 cylmercapto-alcanoyliques ayant d'autres groupes R 3 On peut obtenir les esters de formule I, 10 o R est un radical alkyle inférieur, à partir des acides carboxyliques, c'est-à-dire des composés o R est un atome d'hydrogène, selon des techniques classiques d'estérification, par exemple par estérification avec un diazoalcane tel que le diazométhane, une l-alkyl-315 p-tolyltriazine, telle que la 1-n-butyl-3-p-tolyltriazine ou similaires Les esters peuvent également être obtenus par traitement de l'acide avec un alcool de formule R-OH en présence d'un acide de Lewis tel

que l'acide sulfurique, le trifluorure de bore, etc à la 20 température ordinaire.

Si on obtient les composés de formule I sous forme d'un ester, un peut les transformer en l'acide carboxylique de façon classique Par exemple, si R est un radical tert-butyle, un traitement avec l'acide trifluoroacétique et l'anisole fournit l'acide carboxylique, c'est-à-dire le composé o R est un atome d'hydrogène. Les composés de formule I, o R 1 est autre qu'un atome d'hydrogène, comportent un centre d'asymétrie Ces composés peuvent donc exister sous des formes stéréo-isomères ou sous forme de leurs mélanges racémiques La synthèse décrite ci-dessous peut utiliser le racémate ou un des énantiomères comme matière de départ Lorsqu'on utilise le racémate comme matière de départ dans la synthèse, on peut séparer les stéréoisomères obtenus dans le produit final selon des

techniques classiques de chromatographie ou de cristallisation fractionnée.

Le diol ou le dithiol de formule III peut être utilisé sous forme de l'isomère cis ou trans ou sous forme d'un mélange d'isomères cis et trans et cette configuration est transmise au produit de formule I. De préférence, s'il existe un centre 10 d'asymétrie dans la chaîne latérale acylmercapto-alcanoyle ou mercapto-alcanoyle, la configuration est D. Les composés de l'invention forment, avec diverses bases minérales et organiques, des sels basiques qui entrent également dans le cadre de l'invention. 15 Ces sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins tels que les sels de lithium, de sodium et de potassium (que l'on préfère), les sels de métaux alcalino-terreux tels que les sels de calcium et de magnésium, les sels de bases organiques, par exemple le sel de dicyclohexylamine, le sel de l-adamantanamine, le sel de benzathine, le sel de N-méthyl-D-glucamine, les sels d'hydrabamine, et les sels de divers amino-acides tels que l'arginine, la lysine et similaires On préfère les sels non toxiques acceptables en physiologie, bien que 25 les autres sels soient également utiles, par exemple pour

l'isolement ou la purification du produit.

On forme les sels selon des techniques classiques.

Les composés préférés de l'invention sont 30 ceux de formule I dans laquelle: R est un atome d'hydrogène ou un ion de métal alcalin; R 1 est un radical méthyle; X est un atome d'oxygène ou de soufre, en particulier un atome d'oxygène; et R 2 est un atome d'hydrogène, o H 3 C-C O ou Les composés de formule I et leurs sels acceptables en pharmacie et en physiologie sont des agents hypotenseurs Ils inhibent la conversion du décapeptide angiotensine I en angiotensine Il et, par conséquent, sont utiles pour réduire ou limiter l'hyper10 tension liée à l'angiotensine L'action de l'enzyme rénine sur l'angiotensine, qui est une pseudoglobuline du plasma sanguin, produit l'angiotensine I L'angiotensine I est transformée par l'enzyme de transformation de l'angiotensine (ACE) en angiotensine II Cette dernière est une substance pressive active que l'on a impliquée comme agent causal dans diverses formes d'hypertension dans diverses espèces de mammifères, par exemple chez l'homme Les composés de l'invention interviennent dans la séquence angiotensine >(rénine) angiotensine I->20 angiotensine II par inhibition de l'enzyme transformant l'angiotensine et diminution ou suppression de la formation de la substance pressive qu'est l'angiotensine II Donc, l'administration d'une composition contenant un des composés de l'invention (ou une combinaison de ceux-ci) 25 réduit l'hypertension liée à l'angiotensine chez les

mammifères (par exemple chez l'homme) qui en sont atteints.

Une dose unique ou de préférence deux à quatre prises journalières divisées, à raison d'environ 0,1 à 100 mg/kg de poids corporel par jour, conviennent pour abaisser 30 la pression sanguine La substance est de préférence administrée par voie orale, mais on peut également utiliser des voies parentérales telles que les voies sous-cutanées,

intramusculaires, intraveineuses ou intrapéritonéales.

Les composés de l'invention peuvent également être combinés à un diurétique pour le traitement de l'hypertension Un produit combiné constitué d'un composé de l'invention et d'un diurétique peut être administré en une quantité efficace apportant une dose journalière totale d'environ 30 à 600 mg, de préférence d'environ 30 à 330 mg d'un composé de l'invention et

environ 15 à 300 mg, de préférence environ 15 à 200 mg du 10 diurétique à un mammifère nécessitant cette administration.

On peut citer comme exemples de diurétiques, dont l'emploi en combinaison avec un composé de l'invention est envisage, les diurétiques de type thiazide, par exemple le chlorothiazide, l'hydrochlor-othiazide, le flum 9thiazide, l'hydro15 fluméthiazide, le bendrofluméthiazide, le méthylcyclothiazide, le trichlorméthiazide, le polythiazide ou le benzthiazide, ainsi que l'acide éthacrynique, le ticrynafen,

la chlorthalidone, le furosémide, la musolimine, le bumétanide, le triamtérènel'amiloride et la spironolactone 20 ainsi que les sels de ces composés.

Les composés de formule I peuvent être présentés pour abaisser la pression sanguine sous forme de comprimés, de capsules ou d'élixirs pour l'administration orale, ou de solutions ou suspensions stériles pour 25 l'administration parentérale On combine environ 10 à 500 mg d'un composé de formule I avec un véhicule, support, excipient, liant, conservateur, stabilisant, ar 6 me, etc. convenant en physiologie sous forme d'une dose unitaire selon la pratique pharmaceutique admise La quantité 30 de substance active contenue dans ces compositions ou préparations est mtelle qu'on obtienne une posologie

appropriée dans la gamme indiquée.

D'autres caractéristiques et avantages

-de l'invention seront mieux compris à la lecture de la 35 description qui va suivre de plusieurs exemples de

réalisation.

Exemple 1

Acide L( 3 a,7 a-trans), 1 '(S), 5 '57-hexahydro-l'-( 3-mercapto2-methyll-oxopropyl)piroll,3-benzodioxole)2,3-3,pyrrolidine 7-5 '-carboxylique a) t( 3 a,7 a-trans),5 'S-7 hexahydro-l'-E(phénylméthoxy)carbonyll spiro Cl, 3-benzodioxole-2,3 '-pyrrolidine J-5-carboxyvlate de méthyle La réaction mutuelle de 8,4 g ( 26 mmol) de l'ester méthylique de la N-carbobenzyloxy4,4-diméthoxy10 L-proline (préparé comme indiqué dans l'exemple 3 (a) du brevet des Etats-Unis d'Amérique No 4 311 697) et de 3,6 g ( 31 mmol) de trans-l,2-cyclohexanediol dans 400 ml de toluène à reflux en présence de 0,4 g d'acide p-toluènesulfonique pendant 45 minutes fournit 10,1 g de E( 3 a,7 a15 trans),5 'SJ-hexahydro-l'- (phgnylmpthoxy)carbonyls 2 piro L.,3benzodioxole-2,3 '-pyrrolidinej-5 '-carboxylate de méthyle sous forme d'une huile visqueuse jaune Rf: 0,64

(gel de silice, acétate d'éthyle).

b) Acide ú( 3 a,7 a -trans),5 'S-hexahydro-l'-Z(phénylméthoxy) 20 carbonyljspiro l,3-benzodioxole-2,3 '-pyrrolidine_-5 'carboxylique.

On saponifie 12,4 g ( 32 mmol) de l'ester méthylique de (a) avec 20 ml ( 40 mmol) d'hydroxyde de

sodium 2 N dans 80 ml de méthanol pour obtenir 10 g d'un 25 produit collant orange rougeâtre.

On traite cette matière avec 4,2 g de 1adamantanamine dans 60 ml d'acétonitrile chaud peur obtenir 12,3 g du sel brut de l-adamantanamine; p.f 208-210 C (décomposition) 5 récédée d'un noircisse30 ment progressif et d'une agglomération S Par trituration avec 60 ml d'acétonitrile bouillant puis refroidissement, on obtient 11,5 g du sel de ladamantanamine de l'acide

p( 3 a,7 a-trans),5 '52-hexahydro-l'-((phénylméthoxy)carbonyo.

spirol,3-benzodioxole-2,3 '-pyrrolidine_-5 '-carboxylique; 35 p f 2092110 C 25 = _ 22 (c = 1,0; méthanol).

Analyse théorique pour C 9 H 23 NO 6 1 N 0,5 H 20:

19 23 NO 6 C 1 H 17 N 2

C = 66,77; H = 7,92; N = 5,37 Trouvée: C = 66,87; H = 7,85; N = 5,79.

On met ce sel de 1-adamantanamine en suspension dans 40 ml d'acétate d'éthyle, on agite et on traite avec 28 ml d'acide chlorhydrique N Lorsqu'on obtient deux couches, on les sépare et on extrait la phase aqueuse avec une quantité additionnelle d'acétate d'éthyle ( 3 x 40 ml) On sèche les couches organiques combinées 10 (Mg SO 4) et on évapore le solvant pour obtenir 7,3 g

d'acide E( 3 a, 7 a-trans),5 'SI-hexahydro-l'L(phénylméthoxy)carbonyl 7 spiro l,3-benzodioxole-2,3 '-pyrrolidine 75 'carboxylique sous forme d'une mousse collante jauneorange.

c) Acide L( 3 a,7 a-trans)5,'57-hexahydro-spiro Ll,3-benzodioxole-2,3 'pyrrolidinej-5 '-carboxylique.

On hydrogène 7,3 g ( 20 mmol) du produit de (b) dans 180 ml d'un mélange 2/1 de méthanol et d'eau en présence de 2 g de charbon palladié à 5 % comme

catalyseur pour obtenir 4,3 g d'acide (( 3 a,7 a-trans),5 'SJhexahydrospirof 43-benzodioxole-2,3 '-pyrrolidine 7-5 'carboxylique brut.

d) Acide L( 3 a,7 a-trans),l'(S), 5 'Si-hexahydro-l'-L 3(acétylthio)-2méthyl-l-oxopropy 17 spiroúl,3-benzodioxole25 2,3 '-pyrrolidine 7-5 'carboxylique.

On acyle 4,3 g ( 19 mmol de l'acide L( 3 a, 7 a-trans),5 'SE-hexahydrospirofl,3-benzodioxole-2,3 'pyrrolidine 7-5 '-carboxylique brut de (c) avec du chlorure de D-3-acétylthio-2-méthylpropionyle dans 50 ml d'eau 30 en présence de carbonate de sodium à un p H d'environ 8,5 selon le mode opératoire de l'exemple 1 (e) du brevet des Etats-Unis d'Amérique No 4 311 697 pour obtenir 5,2 g de produit brut sous forme d'un résidu

collant jaune-orange.

On transforme ce produit brut en le sel de dicyclohexylamine avec 2,6 g de dicyclohexylamine dans 40 ml d'acétate d'éthyle Par ensemencement et frottement 4,6 g du sel cristallin de dicyclohexylamine précipitent; p f 188-190 C (ramollissement 184 C). LO-D = -49 (c = 1,0; éthanol) Par trituration avec ml d'acétonitrile bouillant puis refroidissement, on obtient 4,0 g du sel de dicyclohexylamine de l'acide U 3 a,7 a-trans), l'(S),5 'S_-hexahydro-l'-L 3-(acétylthio)10 2-méthyl-l-oxopropy 1 lspiro L 1,3-dibenzodioxole-2,3 'pyrrolidine 7-5 '-carboxylique sous forme d'un solide presque incolore, p f 191-193 C (ramollissement 188 C)

L-J 2 D 5 = 51 (c = 1,0; éthanol).

D ( Analyse théorique pour C 17 H 25 N 06 S, C 12 H 23 N:

C = 63,01; H = 8,75; N = 5,07: S = 5,80

Trouvée: C = 62,89; H = 8,75; N = 5,10; S = 5,97 On transforme le sel de dicyclohexylamine ( 3,9 g) en l'acide libre par mise en suspension dans 30 ml d'acétate d'éthyle, traitement avec 45 ml 20 de bisulfate de potassium à 10 % et agitation jusqu'à obtention de deux couches Après séparation, on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle ( 3 x 30 ml), on combine les couches organiques, on sèche (Mg 504) et on évapore le solvant pour obtenir 2,8 g d'acide L( 3 a,7 a-trans),l'(s),5 '52-hexahydro-l' 1-(acétylthio)2-méthyl-l-oxopropy 17 spirol,3- benzodioxole-2,3 '-pyrrolidine 7-5 '-carboxylique sous forme d'un produit vitreux incolore L_< 25 = -86 (c = 1,0;éthanol) Rf: 0,42

(gel de silice); d ichlorométhane/méthanol/acide acétique: 30 90/5/5.

e) Acide L( 3 a,7 a-trans),l'(S),5 'SJ-hexahydro-l'-( 3-mercapto-2-méthyl1 oxopropyl)spirol,3-benzodioxole-2,3 'pyrrolidine 5 '-carboxylique.

On hydrolyse 2,7 g ( 7,3 mmol) du produit 35 de (d) avec 5 ml d'ammoniaque concentrée dans 12 ml d'eau en 1 heure pour obtenir 2,25 g de solide amorphe On reprend 2,1 g de cette matière dans 50 ml d'acétate d'éthyle (il se produit une certaine cristallisation et on ajoute

du dichlorom 9thane pour dissoudre), on lave avec de l'eau ( 3 x 15 ml), on sèche (Mg 504) et on évapore les solvants.

On traite le résidu collant avec 10 ml d'éther et on brasse pour obtenir une solution trouble dans laquelle des cristaux commencent à se séparer On provoque une cristallisation rapide par frottement et, lorsqu'elle est essentiellement achevée, on dilue le mélange avec 30 ml d'hexane, on frotte et on refroidit Après 3 heures, on filtre le solide incolore sous azote, on lave à l'hexane et on sèche sous vide pour obtenir 1,8 g d'acide t( 3 a,7 a-trans),l'(S),5 'SJ-hexahydro-l'-( 3-mercapto2-méthyl-loxopropyl)spiro El,3-benzodioxole-2,3 '-pyrro15 lidine 7-5 '-carboxylique; p f 147-149 C (ramollissement C). _ 470 (c = 1,0; éthanol) Rf: 0,40 (gel de D=

silice; dichlorométhane/mgthanol/acide acétique: 90/5/5).

Analyse théorique pour C 15 H 23 NO 55: 15 23 5

C = 54,69; H = 7,04; N = 4,25; S = 9,74

Trouvée: C = 54,58; H = 7,21; N = 4,12; S = 9,75

De façon semblable, en utilisant le cis1,2-cyclohexanediol de (a), on peut obtenir l'acide C( 3 a,7 a-cis),l'(S),5 '57-hexahydro-l'-( 3- mercapto-225 méthyl-l-oxopropyl)spiro L 1,3-benzodioxole-2,3 '- pyrrolidinej-5 '-carboxylique.

Exemple 2

Acide Lj'(S),5 ' SJ-hexahydro-l'-( 3-mercapto-2-méthyl-1oxopropyl)spiro Ll,3-benzodithiole 2,3 '-pyrroiidine 7-5 '30 carboxylique a) ( 5 'S)hexahydro-l'-phénylméthoxy)carbonylspiro Ll,3benzodithiole-2,3 'pyrrolidinej-5 '-carboxylate de méthyle La réaction mutuelle de l'ester méthylique et de la N-carbobenzyloxy-4,4-diméthoxy-L-proline et du 35 1,2cyclohexanedithiol, selon le mode opératoire de

l'exemple 1 (a), fournit le ( 5 'S)-hexahydro-l'-R(phényl-

méthoxy)carbonyl 7 spiro Cl,3-benzodithiole-2,3 '-pyrrolidinel-5 'carboxylate de méthyle.

b) Bromhydrate de l'acide ( 5 'S)-hexahydro-spiro Cl,3benzodithiole-2,3 'pyrrolidinej-5 '-carboxylique On saponifie le produit de (a) par traitement avec de l'hydroxyde de sodium dans du méthanol aqueux selon le mode opératoire de-l'exemple l(b) On déprotège l'acide spirocarboxylique N-protégé obtenu par hydrolyse avec de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique Par dilution par l'éther de la solution obtenue, après 10 minutes, on obtient le bromhydrate de l'acide

( 5 ' S)-hexahydro-spiro Ll,3-benzodithiole-2,3 '-pyrrolidine 75 'carboxylique.

c) Acide L' (S),5 'S_-hexahydro-l'-L 3-(acétylthio)-215 méthyl-1-oxopropy 17 spiro l,3-benzodithiole-2,3 '-pyrrolidine 7-5 '-carboxylique On acyle le produit de (b) avec du chlorure de D-3-acétylthio-2-méthylpropionyle dans de l'eau en présence de carbonate de sodium selon le mode 20 opératoire de l'exemple l(d) pour obtenir l'acide

L 1 '(S),5 'ST-hexahydro-l'-53-(acétylthio)-2-méthyl-1oxopropy 12 spiro L 1,3-benzodithiole-2,3 '-pyrrolidine'75 '-carboxylique.

d) Acide Ll'(S),5 'SJ-hexahydro-l'-( 3-mercapto-2-méthyl25 1-oxopropyl) spiro Ll,3-benzodithiole-2,3 '-pyrrolidinej5 '-carboxylique.

On hydrolyse le produit de (c) avec de l'ammoniaque concentrée selon le mode opératoire

de l'exemple 1 (e) pour obtenir l'acide Ll'(S)5 '57-hexa30 hydro-1 '-( 3mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)spiro Ll,3-benzodithiole-2,3 '-pyrrolidine J-5 '-carboxylique.

Exemples 3 à 15 Selon le mode opératoire des exemples 1 et 2, on acyle le composé spiro mentionné dans la colonne I avec le chlorure d'acide (ou une autre forme activée) mentionné dans la colonne II pour obtenir le

2552087 14

produit spirannique acylmercaptoalcanoylique indiqué dans la colonne III L'hydrolyse par l'ammoniaque concentrée fournit le produit spirannique mercapto-alcanoylique indiqué dans la colonne IV.

Colonne I 1 X X HN C nn (L) H Colonne II

O R O

Il 1 I 11 3-C-S-CH 2-CH C-Ci Colonne III X R R i 1

R 3-C-S-CH 2-CH -

C O r C-N

I (L) H.

Colonne IV <?X; q X X

-Né COOH

(L) R Il

1 HS-CH 2 -CH HS-CH 2-CH

Il -C

Exemple

X R 1

0 -CH 3

S -CH 3

O -CH 3

S -CH

O -CH 3

O -CH

S -H

O -H

S -CF 3

O -CF 3

C 2 5

S -C(CH 3)3

O -CH 3

R 3

-CH 2-

-CH 2 J

-CH 3 -CH 3 -CH 3 -CH _

-C 2 H 5

-CH 3

-CH 3 (CH 2)2

il 12 13 14 15

Exemple 16

l( 3 a,7 a-trans), l'(S),5 'SJ-hexahydro-l'-( 3-mercapto-2m 6thyl-loxopropyl)spirof 1,3-benzodioxole-2,3 ' -pyrrolidinej-5 '-carboxylate de sodium On traite une solution aqueuse du produit de l'exemple 1 avec du bicarbonate de sodium et on lyophilise pour obtenir le N 3 a,7 a-trans), l'(S),5 '57-hexahydro-l'-( 3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)spiro L, 3benzodioxole-2,3 '-pyrrolidine 7/-5 ' carboxylate de sodium. 10 De façon semblable, en utilisant le bicarbonate de potassium dans le mode opératoire ci-dessus,

on obtient le sel correspondant.

On peut préparer de façon analogue les sels de sodium ou de potassium des produits des exemples 15 2 à 15.

Exemple 17

On prépare 1 000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants: fla, 7 a-trans), 1 '(S),5 '5720 hexahydro-l'-( 3-mercapto-2méthyl-l-oxopropyl) spiro l, 3-benzodioxole-2,3 '-pyrrolidine 7-5 '-carboxylate de

sodium, 100 mg.

Amidon de mais 50 mg.

Gélatine 7,5 mg.

Avicel (cellulose microcristaliine) 25 mg.

Stearate de magnésium

2,5 mg.

mg.

à partir de quantités suffisantes de matière première 30 par mélange du /( 3 a,7 a-trans),l'(S),5 'S-hlexahydro-l'( 3-mercapto-2-méthyl-loxopropyl)spiro 5,3-benzodioxole-2, 3 '-pyrrolidinej-5 '-carboxylate de sodium et de l'amidon

de mais puis addition d'une solution aqueuse de gélatine.

On sèche le mélange et on le broie en une poudre ïine.

On ajoute ensuite en granulant l'Avicel puis le stéarate de magnésium On façonne ensuite le mélange avec une presse à comprimés pour formerl Ooo comprimés contenant

chacun 100 mg de l'ingrédient actif.

De façon semblable, on peut préparer des comprimés contenant 50 mg de l'ingrédient actif. 5 On peut présenter de façon semblable

les produits des exemples 2 à 15.

Exemple 18

On remplit des gélules No 1 en deux parties contenant chacune 100 mg de Ll'(S),5 'Sl-hexa10 hydro-1 '-( 3-mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl)spirog, 3benzodithiole-2,3 '-pyrrolidinej 5 '-carboxylate de sodium avec un mélange des ingrédients suivants:

/1 ' (S),5 '57-hexahydro-l'-( 3mercapto-2-méthyl-1-oxopropyl) 15 spiro Lj, 3-benzodithiole-2,3 'pyrrolidinej-5 '-carboxylate de sodium 100 mg.

Stearate de magnésium 7 mg Lactose n

1 > mg.

300 mg.

De façon semblable, on peut préparer des capsules contenant les produits de l'un quelconque des exemples 1 et 3 à 15. Exemple 19 On prépare 1000 comprimés contenant 25 chacun les ingrédients suivants:

C( 3 a,7 a-trans),l'(S),5 '57hexahydro-l'-( 3-mercapto-2méthyl-loxopropyl)spiroj,3benzodioxole-2,3 '-pyrrolidine 230 5 '-carboxylate de sodium 100 mg.

Avicel 100 mg.

Hydrochlorothiazide 12,5 mg.

Lactose 113 mg.

Amidon de mais 17,5 mg.

Acide stéarique 7 mg.

350 mg.

à partir de quantités suffisantes de matière première par compression en briquettes du L( 3 a,7 a-trans),l'(S),5 '7hexahydro-l'-( 3-mercapto-2méthyl-1-oxopropyl)spirotl,3benzodioxole-2,3 '-pyrrolidine 7-5 'carboxylate de sodium, de l'Avicel et d'une portion de l'acide stéarique On broie les briquettes et on les fait passer à travers un tamis de 9,52 mm d'ouverture de maille puis on mélange avec l'hydrochlorothiazide, le lactose, l'amidon de mais et le reste de l'acide stéarique On façonne ensuite le 10 mélange en comprimés en forme de capsules de 350 mg avec une presse à comprimés On encoche les comprimés

pour pouvoir les diviser en deux.

On peut présenter de façon semblable, selon ce mode opératoire, les produits des exemples 15 2 à 15.

Exemple 20

On prépare comme suit une solution injectable:

L( 3 a,7 a-cis),l'(S),5 ' (S)220 hexahydro-l'-( 3-mercapto-2méthyl-loxopropyl)spiro L 1,3benzodioxole-2,3 '-pyrrolidine 75 '-carboxylate de sodium 500 g.

p-hyroxybenzoate de méthyle 5 g.

p-hydroxybenzoate de propyle 1 g.

Chlorure de sodium 25 g.

Eau injectable 5 1.

On dissout la substance active, les conservateurs et le chlorure de sodium dans 3 1 d'eau 30 injectable puis on porte le volume à 5 1 On filtre la solution à travers un filtre stérile et on la conditionne aseptiquement dans des flacons préalablement stérilisés qu'on ferme ensuite avec des bouchons de caoutchouc préalablement stérilisés Chaque flacon contient 5 ml de solution à une concentration de 100 mg

d'ingrédient actif/ml de solution injectable.

On peut présenter de façon semblable à celle décrite ci-dessus les produits des exemples 1 à 16.

Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre

de l'invention.

2552087 21

Claims (15)

REVENDICATIONS

1 Nouveaux composés caractérises en ce qu'ils répondent à la formule R 1 O

1 R 2-S-CH 2-CH C R 2 S-CH 2-CH C

X X

-N COOR

(L) H et leurs sels acceptables en pharmacie, i O o: X est un atome d'oxygène ou de soufre; R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un ion formant un sel; R 1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieu: 15 ou un radical trifluorométhyle; O R 2 est un atome d'hydrogène ou R 3R est un radical alkyle inférieur, -(CH)

3 L I

r )} LZ -(CH 2 2)n X, ou -(CH

et N est zéro ou en entier de 1 à 4.

2 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est un atome d'hydrogène ou un ion de métal alcalin formant un sel; R 1 est un radical méthyle; et O O

R 2 est un atome d'hydrogène, H 3 C-C, ou C-

3 Composé selon la revendication 1 ou 2,

caractérisé en ce que X est un atome d'oxygène.

4 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide L 3 a,7 a-trans), l'(S),5 '57-hexahydro-l'-( 3-mercapto-2-méthyll-oxopxoropyl)

spiro Ll,3-benzodioxole-2,3 '-pyrrolidine 7-5 '-carboxylique.

Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide l( 3 a,7 a-trans), 1 '(S),5 'S-hexahydro-l'- 3-(acétylthio)-2méthyl-l10 oxopropyl)spiro 1,3-benzodioxole)2,3 'pyrrolidine 7-5 'carboxylique 6 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide _( 3 a,7 a-trans),

l'(S),51 S-hexahydro-L'-L 3-(benzoylthio)-2-méthyl-l-oxo15 propyl)spiro/ 11,3-benzodioxole-2,3 '-pyrrolidinej-5 '-carboxyliqẻ.

7 Composé selon la revendication 1,

caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide C( 3 a,7 a-cis), 1 '(S),5 'SIhexahydro-l'-( 3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl) 20 spiro L 1,3benzodioxole-2,3 '-pyrrolidine 7-5 '-carboxylique.

8 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide t( 3 a,7 a-cis);

1 '(S),5 '57-hexahydro-l'-E 3-(acgtylthio)-2-méthyl-l-oxopropylspiro Cl,3benzodioxole-2,3 '-pyrrolidine 7-5 '-carboxy25 lique.

9 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide ú( 3 a,7 a-cis),

l'(S)5 'S_ 7-hexahydro-l' (benzoylthic)-2-méthyylcxopropyl 7 spiro Ll, 3benzodioxole-2,3 '-pyrrolidine 7-5 '30 carboxylique.

Composé selon l'une des revendicatons 1 ou 2, caractérisé en ce que X représente un atome de soufre. 11 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide D-'(S),5 ' SJ-hexahydro-l'-( 3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)spiro

D-,3-benzodithiole-2,3 '-pyrrolidine J-5 '-cerboxylique.

12 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide lI'(S), '(S)/-hexahydro-l'-L 3-(acétylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl) spiro l,3-benzodithiole-2,3 '-pyrrolidine 7-5,-carboxylique. 13 Composé selon la revendication 1,

caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide L 1 '(S),5 'SJhexahydro-l' 3(benzoylthio)-2-méthyl-1-oxopropyl)spiro/,3-benzodithiole-2,3 'pyrrolidine 7-5 '-carboxylique.

14 Nouveaux composés caractérisés en ce qu'il répondent à la formule 15 X X

HN COOR

(L) H dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre; et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. Composés selon la revendication 16,

caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène.

16 Composés selon la revendication 14 ou 15,

caractérisés en ce que X représente un atome d'oxygène.

17 Composés selon la revendication 14 ou 15,

caractérisésen ce que X représente un atome de soufre.

18 Nouveaux médicaments utiles notamment comme antihypertenseurs, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins un des composés

selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 ou de

leurs sels acceptables en pharmacie. 19 Médicaments selon la revendication 18, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés en vue de l'administration de quantités correspondant à environ

à 500 mg du produit actif par voie orale ou parenté10 rale.