CH653017A5 - Derives s-acyles d'acides mercaptoacylamines ayant une activite inhibitrice de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. - Google Patents
Derives s-acyles d'acides mercaptoacylamines ayant une activite inhibitrice de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Download PDFInfo
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Description
653 017
REVENDICATIONS
1. Composé de formule:
R, O
I II
R2-S-(CH2)n-C H-C -A, (I)
dans laquelle R] est un atome d'hydrogène ou un groupement Ci.7-alkyle, phényl-Q.y- alkyle, trifluoromêthyle ou pentafluoroéthyle; R2 est l'un des groupes suivants: 5-amino-sulfonyl -4- chloro-2-[(2-furanylméthyl)amino] benzoyle,5-(aminosulfonyl) -2- [(furanylméthyl)amino] -4- (phényloxy)-benzoyle, 3-(aminosulfonyl) -5- (butylamino) -4- (phényl-oxy)-benzoyle, 5-(aminosulfonyl) -4- (phényloxy) -3-(l-pyr-rolidinyl)benzoyle, 5-(aminosulfonyl) -4- (benzoyl) -3-[[(3-thiényl)méthyl]oxy]benzoyle, [2,3-dichloro -4- (2-méth-ylène -1- oxobutyl)phényloxy]acétyle, [[4-(2,2-diacétylvinyl) 2,3-dichlorophényl]oxy]acétyle ou [[2,3-dichloro -4- (2-thiènylcarbonyl)phényl]oxy]acétyle;
A] est un reste d'acide a-aminé ou d'acide a-iminé ou d'un de ses esters, lié au groupe carbonyle adjacent pour former une liaison amide; et n vaut 1 ou 2.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que A] est la un reste de la L-proline, la 4-hydroxy-L-proline, la 4-chloro-L-proline, la 4-fluoro-L-proline, la 4,4-difluoro-L-proline, la 4,4-éthylènylthio-L-proline, la 4,4-êthylènedi-thio-L-proline, la4-phénylthio-L-proline, la 4-méthoxy-L-proline, la 4-méthyl-L-proline, l'acide L-pipécolique, l'acide 5-hydroxy-L-pipécolique, l'acide L-4-thiazolidinecarboxyli-que, le tryptophane, la glycine, l'alanine, la phénylalanine, la leucine, la N-méthylleucine, l'isoleucine, la valine, l'arginine, la sarcosine, la sérine, l'asparagine, la lysine, l'histidine, la cystéine, la méthionine, la thréonine, la glutamine et la thyrosine.
3. Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que R! est un méthyle et que n vaut 1.
4. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R2 est le groupe 5-(aminosulfonyl) -4- chloro -2- [(2-fu-ranylméthyl)amino]benzoyle.
5. Composé selon la revendication 1, la (S)-l-[3-[[5-(ami-nosulfonyl) -4- chloro-2-[(2-furanylméthyl)amino]benzoyl]-thio]-2- méthyl -1- oxopropyl] -L- proline.
La S-acylation d'un acide mercaptoacylaminé ayant une action inhibitrice sur l'enzyme de conversion de l'angioten-sine (ACE) avec un diurétique contenant un groupe carboxyle donne un produit qui possède en même temps l'activité inhibitrice sur l'ACE et l'activité diurétique in vivo.
Les composés de cette invention sont de formule:
R, O
I II
R2-S-(CH2)n-CH~C-Ai (I)
Dans la formule I, et dans la description qui suit les symboles ont la signification suivante:
R] est un atome d'hydrogène ou un groupe Ci_7-alkyle,-phényl-C]_7-alkyle trifluoromêthyle ou pentafluoroéthyle;
R2 est l'un des groupes suivants: 5-(aminosulfonyl) -4-chloro-2-[(2-furanylméthyl)amino]benzoyle, 5-(aminosul-fonyl) -2- [(2-furanylméthyl)amino] -4- (phényloxy)benzoyle, 3-(aminosulfonyl) -5- (butylamino) -4- (phényloxy)benzoyle, 5-(aminosuIfonyl) -4- phényloxy -3- (l-pyrrolidinyl)benzoyle, 5-(aminosulfonyl) -4- (benzoyl) -3- [[(3-thiènyl)méth-yl]oxy]benzoyle, [2,3-dichloro -4- (2-méthylène -1- oxobutyl)-phényloxy]acétyle, [[4-(2,2-diacétylvinyl) -2,3- dichloro-
phényl]-oxy]-acétyle ou [[2,3-dichloro -4- (2-thiènyl-carbon-yl)phényl]oxy]acétyle;
A] est un reste d'acide a-aminé ou d'acide a-iminé ou d'un de leurs esters, lié au groupe carbonyle adjacent pour former une liaison amide; et nvaut 1 ou 2.
Le terme «alkyle» utilisé tout au long de cette description se réfère à des groupes contenant entre 1 et 7 atomes de carbone. On prendra de préférence les groupes alkyles qui contiennent 1,2 ou 3 atomes de carbone.
Les restes des acides a-aminés ou a-iminés représentés par A] peuvent être d'origine naturelle ou synthétique.
Comme exemples de tels groupes on peut citer les restes de la L-proline, de la 4-hydroxy-L-proline, de la 4-chloro-L-proline, de la 4-fluoro-L-proline, de la 4,4-difluoro-L-proline, de la 4,4-éthylènedioxy-L-proline, de la 4,4-éthylènedithio -L-proline, de la 4-phénylthio-L-proline, de la 4-méthoxy-L-pro-line, de la 4-méthyl-L-proline, de l'acide L-pipécolique, de l'acide 5-hydroxy-L-pipécolique, de l'acide L-4-thiazoIidine-carboxylique, du tryptophane, de la glycine, de l'alanine, de la phénylalanine, de la leucine, de la N-méthylleucine, de l'isoleucine, de la valine, de l'arginine, de la sarcosine, de la sérine, de l'asparagine, de la lysine, de l'histidine, de la cystéine, de la méthionine, de la thréonine, de la glutamine et de la thyrosine. Les acides mercaptoacylaminés ayant une activité inhibitrice sur l'ACE qui peuvent être pris comme produits de départ dans la synthèse des composés de cette invention, ont la formule suifante:
Ri
I
HS-(CH2)n-CH-C A, (II)
O
où les symboles A1; R] et n ont la signification donnée ci-des-sus. Les méthodes de préparation des inhibiteurs ACE sont révélés dans la littérature des brevets.
Les brevets U.S. No 4 046 889, issu le 6 septembre 1977; 4 105 776 issu le 8 août 1978; et 4 154 840 issu le 15 mai 1979 décrivent des corps de formule II dans lesquels Ai est entre autres la proline, l'hydroxyproline, l'acide pipécolique ou l'acide 5-hydroxypipécolique ou alors les esters de ceux-ci et R! est soit un atome d'hydrogène soit un groupe alkyle ou phénylalkyle.
Les brevets U.S. 4 053 651 issu le 11 octobre 1977; 4112119 issu le 5 septembre 1978; 4 140 797 issu le 20 février 1979 et 4 140 786 issu le 20 février 1979 décrivent des corps de formule II dans laquelle Ab est entre autres l'alanine, la leucine, la phénylalanine, l'arginine, la sarcosine, la sérine, l'asparagine, la lysine, l'histidine, la glycine, le tryptophane, la cystéine, la méthionine, la N-méthylleucine, la valine, la thréonine, la glutamine, la tyrosine, la N-benzylglycine et les esters de ceux-ci et R] est soit un atome d'hydrogène soit un groupe alkyle ou phénylalkyle.
Le brevet U.S. 4 154 935 issu le 15 mai 1979 décrit un corps de formule II dans lequel Rj est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou trifluoromêthyle et A] est la proline, la 4-haloproline, la 4,4-dihaloproline, la 4-trifluorométhyl-proline, l'acide 5-halopipécolique, l'acide 5,5-dihalopipécoli-que, l'acide 5-trifluorométhylpipêcolique ou l'acide pipécolique et les esters de ceux-ci.
Les brevets U.S. 4 129 566 issu le 12 décembre 1978 et 4 154 942 issu le 15 mai 1979 décrivent des corps de formule II dans lesquels Rj est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et Ai est la 3,4-déhydroproline ou l'acide 4,5-déhydro-pipéridine-carboxylique et les esters de ceux-ci.
Le brevet britannique 2 014 132 publié le 22 août 1979 dé2
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crit des corps de formule II dans laquelle R] est un groupe trifluoromêthyle ou pentafluoroéthyle et A] est la praline, l'acide pipécolique ou l'acide thiazolidine -4- carboxylique et les esters de ceux-ci.
Le brevet belge 183 133 issu le 2 juin 1978 décrit des corps de formule II dans lesquels R| est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, et A] est entre autres l'acide thiazolidine -4-carbocylique ou ses esters.
Les diurétiques contenant des groupements carboxyles sont bien connus dans le domaine. Pour obtenir les corps de cette invention, c'est-à-dire les corps de formule I, on peut utiliser les diurétiques suivants comme produits de départ:
la furosemide (voir le brevet U.S. 3 058 882 par ex.)
l'acide 5-(aminosulfonyl) -2- [(2-furanylméthyl)amino] -4-(phényloxy)benzoïque (voir par ex. J. Med. Chem; 15,79 (1972), la bumetanide (voir par ex. J. Med. Chem. 14,432, (1971) ), la pirétanide (voir par ex. Eur. J. Med. Chem., JJ., 399, (1976) ), l'acide 5-(aminosulfonyl) -4- (benzoyl)-3-[[3-thiènyl-méthyl]oxy]benzoïque (voir par ex. J. Med. Chem. 18,41 (1975) ), l'acide ethacrynique (voir par ex. le brevet U.S. 3 255 241), l'acide [[4-(2,2-diacét.ylvinyl) -2,3- dichloro-phényl]oxy]acétique (voir par ex. J. Med. Chem. 19,530 (1976 ) et le ticrynafen (voir par ex. Eur. J. Med. Chem. 9, 625,(1974)).
La S-acylation d'un acide mercaptoacylaminé de formule I au moyen d'un diurétique contenant un groupement carb-oxyle peut être effectuée en activant tout d'abord le groupe carboxyle du diurétique. Il existe plusieurs méthodes connues pour acitver le groupement carboxyle, par exemple, on peut former un dérivé imidazolide du diurétique ou un dérivé comprenant un anhydride mixte.
Ce diurétique acitvé chimiquement peut alors réagir avec un acide mercaptoacylaminé (de formule II) pour produire les composés de cette invention. La réaction se déroule spontanément en présence d'une base organique comme par ex. de la triéthylamine. Les composés de cette invention sont utiles comme agents hypotenseurs. Ils inhibent la conversion de l'angiotensine I décapeptide en angiotensine II, et ils sont donc utiles pour soulager ou éliminer l'hypertension qui en résulte.
L'action de l'enzyme renine sur l'angiotensinogène,une pseudoglobuline du plasma sangiun, produit l'angiotensine I. L'angiotensine I est transformée par l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) en angiotensine II. Cette dernière est une substance agissant sur la pression et elle a été impliquée comme agent causal de diverses formes d'hypertensions chez différentes espèces de mammifères comme par ex. chez le rat ou chez le chien. Les composés de cette invention interviennent dans la séquence angiotensinogène (rénine) —> angiotensine I —> (ACE) —> angiotensine II en inhibant l'enzyme de conversion de l'angiotensine et en réduisant ainsi ou en éliminant la formation de la substance agissant sur la pression, l'angiotensine II.
Ainsi, par l'administration d'une composition contenant un composé de cette invention, on peut soulager les mammifères qui souffrent d'hypertension causée par l'angiotensine. Une dose unique ou de préférence de deux à quatre doses partielles journalières, fournies selon une base de calcul d'environ 0,1 à 100 mg de corps par kilogramme de poids corporel par jour, et de préférence d'environ 1 à 15 mg de corps par kilogramme de poids corporel, est appropriée pour réduire la
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pression sanguine. La substance est administrée oralement de préférence mais des voies parentérales comme les voies sous-cutanées, intramusculaires, intraveineuses ou intrapéritonéa-les peuvent aussi être utilisées.
5 Les composés de cette invention présentent aussi une activité diurétique in vivo.
Les composés de cette invention peuvent être inclus dans des compositions qui sont sous la forme de tablettes, de capsules ou d'élixirs pour l'administration par voie orale ou de 10 suspensions pour l'administration parentérales, lors de leur utilisation pour faire baisser la pression sangiune.
D'environ 10 à environ 500 mg d'un composé ou d'un mélange de composé de formule I sont mélangés avec un véhicule, support, excipient, liant, agent conservateur, stabilisais teur, arôme, etc. qui est acceptable du point de vue physiologique, ceci pour former une dose unité comme requis par l'usage pharmaceutique. La quantité de substance active dans ces compositions ou préparations est telle que l'on obtient un dosage approprié compris dans l'intervalle indiqué. 20 Les exemples qui suivent représentent des formes spécifiques d'exécution de cette invention.
Exemple 1
( S)-l-l [ 3-[ [5-Aminosulfonyl)-4-chloro-2-[ (2-furanyl-25 méthyl)-amino]benzoyl]thio] -2- mêthyl-l-oxopropyl] -L-proline
A une solution de 4,3 g de furosemide dans 80 ml de té-trahydrofuranne anhydre on ajoute 2,7 g de carbonyldiimida-zole. On agite le mélange réactionnel sous azote pendant 2,5 30 heures à température ambiante. A la fin de cette période on ajoute 1,8 ml de triéthylamine suivis par une solution de 2,8 g de (S)-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-L-proline dans 50 ml de tétrahydrofuranne, qui est ajoutée sur une période de 10 minutes. Après un brassage pendant 16 heures à tempéra-35 ture ambiante on dilue le mélange réactionnel avec 200 ml d'acétate d'éthyle et on le lave avec deux portions de 50 ml chacunes d'une solution à 10% de KHS04,50 ml d'eau et de saumure. La solution organique est séchée sur du Na2S04 puis on la concentre sous vide pour obtenir 7,3 g d'un solide 4o vitreux. Par Chromatographie sur une colonne contenant 1 kg de gel de silice en utilisant un mélange 20:5:2:1 de chlorofor-me:acétate d'éthyle:méthanol:acide acétique on obtient 4,0 g de produit partiellement purifié. On fait passer ce produit partiellement purifié (2,0 g) à travers environ 600 ml de LH-20 45 tassé puis on élue avec un mélange 1:2 d'eau:méthanol. En prenant des fractions de 5 ml, ceci avec un débit de 1 ml/min., on obtient 1,4 g de produit après l'élimination des solvants sous vide. Ce produit est obtenu sous la forme d'un solide, P.F. 98-125 °C (décomposition); Rf = 0,33 (gel de silice, so chloroforme:acétate d'éthyle:méthanol:acide acétique, 20:5:2:1).
Analyse: calculée pour C21H24CIN3O7S2H2O calculé: C: 46,02; H: 4,78; N: 7,67; S: 11,70; Cl: 6,47 trouvé: C: 46,17; H: 4,68; N: 7,67; S: 11,85; Cl: 6,63
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Exemples 2 à 9
En suivant la méthode de l'Exemple 1, mais en prenant les corps de la colonne I à la place de la (S)-l-(3-mercapto -2-méthyl-l-oxopropyl) -L- proline et les corps de la colonne II à 60 la place de la furosemide, on obtient les produits de la colonne III.
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colonne I
2. (S)-l-[3-mercapto-l-oxo-2-(tri-fluorométhyl)propyl]-L-proline
3. (S)-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-hydroxy-L-proline
4. (S)-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-chloro-L-proline
5. (S)-l-[3-mercapto-l-oxo-2-(phénylméthyl)propyl]-4,4-difluo-ro-L-proline
6. (S)-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4,4-éthylènedioxy-L-proline
7.(S)-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxo-propyl)-4-phénylthio-L-proline
8. (S)-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-4-méthoxy-L-proline
9. acide (S)-l-(3-mercapto-2-méthyl-l-oxopropyl)-L-thiazolidine-carb-oxylique
4
colonne II acide
5-(aminosulfonyl)-2-[(2-furanyl-
methyl)amino]-4-(phényloxy)ben-
zoïque bumetanide piretanide acide
5-(aminosulfonyl)-4-(benzoyl)-3-[[(3-thienyl)methyl]oxy]benzoïque acide éthacrynique acide [[4-(2,2-diacétylvinyl)-2,3-di-chlorophényl]oxy]acétique tìcrynafen furosemide colonne III
(S)-1 -[3-[[5-(aminosulfonyl)-2-[(2-fu-ranylméthyl)amino]-4-(phényloxy)-benzoyl]thio]-1 -oxo-2-(trifluoro-méthyl)propyl]-L-proline
(S)-1 -[3-[[3-(aminosulfonyl)-5-(butyl-amino)-4-phénoxybenzoyl]thio-2-méthyl-1 -oxopropyl]-4-hydroxy-L-proline
(S)-l-[3-[[3-(aminosulfonyl)-4-phén-oxy-5-(l-pipéridinyl)benzoyl]thio]-2-méthyl-l-oxopropylj-4-chloro-L-proline
(S)-1 -[3-[[3-(aminosulfonyl)-4-ben-zoyl-5-[(3-thiènylméthyl)oxy]ben-zoyl]thio]-2-méthyl-l-oxopropyl]-4,4-difluoro-L-proline
(S)-l-[3-[[[2,3-dichloro-4-(2-méthylè-ne-1 -oxobutyl)phénoxy]acétyl]thio]-2-méthyl-1 -oxopropyl]-4,4-éthylène-dioxy-L-proline
(S)-l-[3-[[[4-(2,2-diacétylvinyl)-2,3-dichlorophénoxy]acétyl]thio]-2-méthyl-1 -oxopropyl]-4-(phénylthio)-L-proline
(S)-l-[3-[[[2,3-dichloro-4-(2-thiènyl-carbonyl)phénoxy]acétyl]thio]-2-méthyl-1 -oxopropyl]-4-méthoxy-L-proline acide (S)-3-[3-[[3-(aminosulfonyl)-4-chloro-5-[(2-furanylméthyl)-amino]-benzoyl]thio]-2-méthyl-1 -oxoprop-yl]-L-4-thiazolidine-carboxylique
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