NL8101641A - S-acyleringsprodukten van mercaptoacylaminozuren en carboxygroep-bevattende diuretica. - Google Patents

Description

- 1 - S-Acyleringsprodukten vain mercaptoacylaminozuren en carboxygroep-bevattende diuretica.

De uitvinding heeft betrekking op S-acylerings-produkten van mercaptoacylaminozuren en carboxygroep bevattende diuretica.

De S-acylering van een mercaptoacylaminozuur met 5 ACE verhinderende werking met een diureticum dat een carboxygroep bevat, levert een produkt dat zowel ACE verhinderende werking als diuretische werking in vivo bezit.

De voorkeursverbindingen volgens de uitvinding voldoen aan formule 1. In formule 1 en in de gehele beschrijving 10 hebben de symbolen de volgende betekenis.

Rj staat voor waterstof, een alkyl, fenylalkyl, trifluormethyl of pentafluorethylgroep; R2 staat voor 5-{aminosul-fonyl)-4-chloor-2-/~(2furanylmethy1)amino_/benzoyl, 5-(aminosulfo-nyl) -2-/”"(2-furanylmethyl) amino__/-4- (fenoxy) benzoyl, 3- (aminosulfo-15 nyl)-5-butylamino-4-(fenoxy)benzoyl, 5-(aminosulfonyl)-4-(fenoxy)- 3-(1-pyrrolidinyl)benzoyl, 5-(aminosulfonyl)-4-(benzoyl)(3-thienyl)methyl__/oxy}benzoyl, 2,3-dichloor-4-(2-methyleen-l-oxo-butyl)fenyloxy_/acetyl, {/”i-(2,2-diacetylvinyl)-2,3-dichloorfenyl-/-oxyjacetyl, of {f~2,3-dichloor-4-(2-thienylcarbonyl)fenyl_/oxy}-.20 acetyl? A^ staat voor een α-amino of a-iminozuurrest, of een ester daarvan, die met de aangrenzende carbonylgroep verbonden is om een amidebinding te vormen; en n is gelijk aan 1 of 2.

25 De uitdrukking "alkyl" wordt hierin gebruikt mefc betrekking tot groepen met 1-7 koolstofatomen. Alkylgroepen net 1, 2 of 3 koolstof atomen verdienen de voorkeur.

De α-amino en α-iminozuurresten die worden weergegeven door Aj kunnen ofwel natuurlijk voorkomende of synthetische 30 groepen zijn. Voorbeelden van dergelijke groepen zijn resten van

Ii-proline, 4-hydroxy-L-proline, 4-chloor-L-proline, 4-fluor-L-pro- 8101641 * - 2 - λ ^ --/ν * line, 4,4-difluor-L-proline, 4,4-ethyleendioxy-L-proline, 4,4-ethy-leendithio-L-proline, 4-fenylthio-L-proline, 4-methoxy-L-proline, 4-methyl-L-proline, L-pipecolinezuur, 5-hydroxy-L-pipecolinezuur, L-4-thiazolidinecarbonzuur, triptofaan, glycine, alanine, fenylala-5 nine, leucine, N-methylleucine, isoleucine, valine, arginine, sar-cosine, serine, asparagine, lysine, histidine, cysteine, methionine, threonine, glutamine en tyrosine.

Voorbeelden van de mercaptoacylaminozuren met ACE verhinderende werking die beoogd worden te worden gebruikt als 10 uitgangsmateriaal voor de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding zijn de verbindingen met formule 2, waarin de groepen A^, Rj en n de bovenstaande betekenis hebben. Methoden voor de bereiding van de ACE verhinderende verbindingen worden beschreven in de octrooiliteratuur.

15 De Amerikaanse octrooischriften 4.046.889, 4.105.776 en 4.154.840 beschrijven verbindingen met formule 2 waarin Aj onder meer proline, hydroxyproline, pipecolinezuur of 5-hy-droxypipecolinezuur, of een carbonzure ester daarvan is en waterstof, een alkyl of fenylalkylgroep is.

20 De Amerikaanse octrooischriften 4.053.651, 4.112.119, 4.140.797 en 4.140.786 beschrijven verbindingen met formule 2 waarin A^ onder meer alanine leucine, fenylalanine, arginine, sarcosine, serine, asparagine, lysine, histidine, glycine, triptofaan, cysteine, methionine, N-methylleucine, valine, threonine, 25 glutamine, tyrosine, N-benzylglycine is of een carbonzure ester daarvan en R^ waterstof, een fenyl of fenylalkylgroep is.

Amerikaans octrooischrift 4.154.935 beschrijft verbindingen met formule 2, waarin Rj waterstof, een alkyl of tri-fluormethylgroep is en Aj proline, 4-halogeenproline, 4,4-dihalo-30 geenproline, 4-trifluormethylproline, 5-halogeenpipecolinezuur, 5,5-dihalogeenpipecolinezuur, 5-trifluormethylpipecolinezuur of pipecolinezuur is, alsmede carbonzuuresters daarvan.

Amerikaanse octrooischriften 4.129.566 en 4.154.942 beschrijven verbindingen met formule 2 waarin Rj water-35 stof of een alkylgroep is en Aj 3,4-dehydroproline of 4,5-dehydro- 81016 41 *- =-c - 3 - piperidine-2-carbonzuur is of een carbon zure ester daarvan.

Brits octrooischrift 2.014.132 beschrijft verbindingen met formule 2, waarin Rj een trifluormethyl of pentafluor-ethylgroep is en A^ proline, pipecolinezuur of thiazolidine-4-car-5 bonzuur is, alsmede carbonzure esters daarvan.

Belgisch octrooischrift 183.133 beschrijft verbindingen met formule 2, waarin Rj waterstof of een alkylgroep is en Aj onder meer thiazolidine-4-carbonzuur is alsmede carbonzure esters daarvan.

10 Diuretics die carboxygroepen bevatten zijn be kend uit de stand van de techniek. Om de voorkeursverbindingen volgens de uitvinding te verkrijgen, dat wil zeggen de verbindingen met formule 1, kunnen de volgende diuretica worden gebruikt als uitgangsmaterialen: furosemide (zie bijvoorbeeld Amerikaans octrooi-15 schrift 3.058.882), 5-(aminosulfonyl) -2-/_ (2-furanylmethyl)amino_/- 4- (fenoxy)benzoëzuur (zie bijvoorbeeld J. Med. Chem., 15, 79 (1972), bumetanide (zie bijvoorbeeld J. Med. Chem., JL4, 432 (1971)), pire-tanide (zie bijvoorbeeld Eur. J. Med. Chem., JL1_, 399 (1976)), 5- (aminosulfonyl)-4-(benzoyl)-3-{/_ (3-thienyl)-methyl_/oxy}benzoë-20 zuur (zie bijvoorbeeld J. Med. Chem., 18, 41 (1975)), ethacrynezuur (zie bijvoorbeeld Amerikaans octrooischrift 3.255.241), {/ 4-(2,2-diacetylvinyl)-2,3-dichloorfenyl_/oxy}azijnzuur (zie bijvoorbeeld J. Med. Chem., 19, 530 (1976)), en ticrynafeen (zie bijvoorbeeld Eur. J. Med. Chem., 9, 625 (1974)).

25 De S-acylering van een mercaptoacylaminozuur met formule 2 met een diureticum dat een carboxygroep bevat kan worden uitgevoerd door eerst de carboxygroep van het diureticum te activeren. Er zijn verschillende meinieren voor het activeren van de carboxygroep bekend uit de stand van de techniek; bijvoorbeeld kan 30 een imidazolide-derivaat of een gemengd zuuranhydride-derivaat van het diureticum worden gevormd.

Het chemisch geactiveerde diureticum kam tot reactie worden gebracht met een mercaptoacylaminozuur (bijvoorbeeld met formule 2) om de produkten volgens de uitvinding te verkrijgen.

35 De reactie verloopt gemakkelijk in aanwezigheid van een organische 8101641 sr* * - 4 - base, bijvoorbeeld triethylamine.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn bruikbaar als hypotensiemiddelen. Ze verhinderen de omzetting van het decapeptide angiotensine I en angiotensine II en zijn derhalve 5 bruikbaar voor het verminderen of verlichten van met angiotensine verband houdende hypertensie. De werking van het enzyme renine op angiotensinogeen, een pseudoglobuline in bloedplasma, levert angiotensine I, Angiotensine I wordt door angiotensine omzettend enzyme (ACE) omgezet in angiotensine II. Deze laatste verbinding 10 is een actieve pressorstof, die beschouwd wordt als het oorzakelijk middel in verschillende vormen van hypertensie bij verschillende zoogdiersoorten, bijvoorbeeld ratten en honden. De verbindingen volgens de uitvinding storen de reactiereeks van angiotensinogeen (renine) -» angiotensine I -*(ACE) —* angiotensine II door angioten-15 sine omzettend enzyme te verhinderen en de vorming van de pressorstof angiotensine II te verminderen of uit te sluiten. Zo wordt door de toediening van een preparaat dat een verbinding volgens de uitvinding bevat van angiotensine afhankelijke hypertensie bij zoogdiersoorten die daaraan lijden, verlicht. Een enkele dosis of 20 bij voorkeur twee of meer verdeelde dagelijkse doses, geleverd op een basis van 0,1-100 mg/kg lichaamsgewicht per dag, bij voorkeur 1-15 mg/kg lichaamsgewicht per dag, is geschikt om de bloeddruk te verlagen. De stof wordt bij voorkeur oraal toegediend, maar . . parenterale wegen, zoals de. subcutane, intramusculaire, intraveneu- 25 ze of intraperitonale weg, kunnen eveneens worden gebruikt.

De verbindingen volgens de uitvinding vertonen ook diuretische werking in vivo.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden geformuleerd om te worden gebruikt bij de verlaging van de 30 bloeddruk in samenstellingen, zoals tabletten, capsules of elixirs voor orale toediening of in steriele oplossingen of suspensies voor parenterale toediening. 10-500 Mg van een verbinding of een mengsel van verbindingen met formule 1 worden samengesteld met een fysiologisch aanvaardbare drager, excipient, bindmiddel, conserverings-35 middel, stabilisator, smaakstof en dergelijke, in een eenheidsdo- 8101641 » (Γ * · - 5 - seringsvorm zoals die door de aanvaarde farmaceutische praktijk verlangd wordt. De hoeveelheid werkzame stof in deze samenstellingen of preparaten is zodanig, dat de geschikte doseringen in het aangegeven traject wordt verkregen.

5 De onderstaande voorbeelden dienen ter nadere toelichting van de uitvinding.

Voorbeeld X

(S) -1-/—3-/""/""5- (Aminosulfonyl) -4-chloor-2-/_ (2-furanylmethyl) -amino_/benzoyl_7thio_/-2-methyl-l-oxopropyl__/-L-proline # 10

Aan een oplossing van 4,3 g furosemide in 80 ml droog tetrahydrofuran worden 2,7 g carbonyldiimidazool toegevoegd.

Het reactiemengsel wordt 2h uur bij kamertemperatuur onder een stik-stofdeken geroerd. Aan het einde van deze periode worden 1,8 ml 15 triethylamine toegevoegd, gevolgd door een oplossing van 2,8 g (S)-1-(3-mercapto-2-methyl-l-oxypropyl)-L-proline in 50 ml tetrahydrofuran in een tijdbestek van 10 min.. Na 16 uur roeren bij kamertemperatuur wordt het reactiemengsel verdund met 200 ml ethyl-acetaat en gespoeld met twee keer 50 ml hoeveelheden van 10 %-ig 20 waterig KHSO^, 50 ml water en pekel. De organische oplossing wordt gedroogd (Na2SO^) en in vacuum geconcentreerd waardoor 7,3 g van een glasachtige vaste stof worden verkregen. Chromatografie op 1 kg siliciumdioxydegel met gebruikmaking van 20:5:2:1 chloroform: ethylacetaat:methanol:azijnzuur levert 4,0 g gedeeltelijk gezui-25 verd materiaal. Het gedeeltelijk gezuiverde materiaal (2,0 g) wordt door 600 ml LH-20 gevoerd, gepakt en geëlueerd met 1:2 water: methanol. Door fracties van 5 ml te nemen bij een stroomsnelheid van 1 ml/min., worden 1,4 g produkt verkregen na verwijdering van oplosmiddelen onder vacuum. Het produkt wordt verkregen als een 30 vaste stof met smpt. 98-125° C (ontl.)j Rf 0,33 (siliciumdioxydegel; chloroform, ethylacetaat, methanol, azijnzuur = 20:5:2:1).

Analyse: berekend voor C_.ClN_0_s„.H„0 21 24 3722

Berekend: C 46,02? H 4,78; N 7,67; S 11,70; Cl 6,47

Gevonden: C 46,17; H 4,68? N 7,67; S 11,85; Cl 6,63.

35 Voorbeelden II-IX

8101641

Λ V

- 6 -

Overeenkomstig de methode van voorbeeld I maar met gebruikmaking van de verbinding als vermeld in kolom 1 in plaats van (S)-1-(3-mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-L-proline en de verbinding als vermeld in kolom 2 in plaats van furosemide, wordt 5 het produkt verkregen als vermeld in kolom 3.

8101641 %* -ί* - 7 - ! ^ ί γ i -d ? . I »η1 . . , ι< < , i «-* w ^ « Ηΐ^ι I ^ Ν ft Η $ * 7? Τδ*0ί ί ο ό Φ * JL * ö £* ^Ν, ϊ 5 2 cT-cT^iS $>* ο W *4 öjidMci I |<ï1 IH afin |ps, gist ϊ>μ i avss, =881 a*» ΐΐΐΐ iSil v!?l

o5Ji ο λ cL ο-hi o cm g h ft >, ^ N SV A

i I^in III |2a 13^3 Xlli sSii i 155¾ £§5« S-IÈÏ 1ϋ55 «s?5 ,48|3 ! klftïi ki7$3 kiAfg -11¾ -4¾ vl· i S4&5 'vil?· SuJlJÏ V?^i Via** Va'^5 „ ! kiS8* kil.? i. ki&SS ka& 1 g wjb? ν"1Ι

" rffil A^-IÏ Λ §55 Λ gi<8 AS £3.-5 As&A

l Xü&l If 51 Alh8 AI >,'8· A ? S &o A&JJ

S j 2kl80 2β5£ SASA 2igg 2288,8, 23SS

I Μ I * \ U 4- 3 «- M .

III Φ H 3 J. - V:· f I! Si, ' <7 2 U 14 0 ft^ 3 I'iirj ,-, Λ N +> 3

[ 3 _j 7j £ (QON

*«J ss£ i 151 Irh % 3« j 3 5 S 0) Φ gfHj? i *ν?Ν i lit s 3 §>R i 2½1 a ! 6 IS S 3 liS § 5 i 5§g I S ->.5 I NlHH1 ^ ! J, «3 ϋ 1 U J.°«i ® !^cc ! 1^, h 'i I ii ii

t.iJ·· && ·· X* ο. I Si HO

tSb, 5 I +3 ,3 X|v, +>0 >1 η I o a a) >> o i ο I g η .3 Λ I “θ 8¾ 5¾ JL'iS ? δ* oii I ^ Li ΙΟ 10 H ^ d I rM © 'T* ! I 0, CM O CM Ο I O, H CM +> S >1

i ft _—. I ·τ3 I Η Ο Ο H 10 » C

R O qCL 0Λ j) Μ O 01 CM Cl

! ft £ ° j? So 0,0,¾ +}^m I V

ΙβΛ 0,1 0,1 <β «-* Ο, Ο, - Ο Ο I

ι Ο Ü ΪΓ τ* «Γ ·5Γ Ο Η I Λ 'Φ 3 +> <· I ο m ΟΙ 01 Μ>»ι4 ΟΙ Η Ο,ί j <η 3 u ^ || ^ OJjSt Μ λΗ IÖ «— S 2 0)Η β)Η Β ΐ3 ΦΗΟ Ο Η Το g>L S>, ΤΦΟ S >ι Μ u >i

I m 3 α> ΙΟ, 10, n S3 I ft ft Ϊ ft JJ

line A c? n !,hh noi £ p C

t-< ι \Ιή 5 Tr2 >i ^ 7 y f Το,η I I 4rl ImC I O, CC SïJ * & i *,5*0 S I «-<>4 0 η ο Η «Η Q Η «η ,® Ό *7* o >, 7 8 8 0 1 I 4J h IXH IXH I *H I rtn *Sn •-I ι ^ w η. 0 0 «—0 0 —w M1 «—00 «Oft

Ο I CO I I* C0IS4 IQ I M W I *· W · H JO I I

^ , —« CM 1-5 »«rt ¢( v « ft ^ N M w H »-il3 8101641 1 ΌΙ H HI w 0 ®l H 2

Ο VI Η H > . η M

>,Q|H H H > > > * - 8 - * >* -tfc-

I , I II

I Ki ~ § !

I Η I I Λ I

I I I >1 — I H H I

I © ft H ^ >« © I

I 10 0 >irl i 0 I

I Μ, (β V4 C >i 5 © I

I O N, ft Ο 43 © fi I

I ο o m +> g -η I

I 1-1 5», X Η © I Ό I

I Λ 5? 0 3 e CM -H I

I Ο Ο I w Η, I Η I

I -Μ β «4 O 0 I

I Ό « I C C 1 N I

I I M4 Η -i-l © 0 © I

y m -*. >« © SM-h-h I

I *H Λ fi © 3 Λ 43 I

I ,CN >1 +j ·Η — Ή.-Ρ -P I

I , a © H I I |\, I I

I O g O ,m CM I

I I λ 7 u 1,---11 I

I >^1« cm ft ,\| >1 I

I I I I .Mo. I

I s οΚ,ηΙ Mi- nK i

I I η I I I in s 1 I

I m >, ο ί* ,m I © H I

I 1 ,fin K I , Μ.Λ >i I

ro I v.1 © 43 0 \101\. ft t I I -Η,-P 43 I Ο 10 f '

g I -H 43 "-*> m H 0 U I

0 I I 4-» 10» I 3 fi ft Ml ' Η I ^ I H g -- Ο -H 0 31 Q I W CM >i I W I E X 31 · •2 I — —· 4-) ^a· — t iS o mi

I I

I I

I I

I I

I I

I I

I I

1C {

I © © I

I © Ό I

I *H -rj I

CM I ' © E I

all, S t ·

0 I U 0 I

-HI O U I

Ο I -H 3 I

Μ I -P H j

I I

I I I

II I -Η I

I- Η Η Ό I

I >ι I . >* Ή I.....

'. · ι ·$ι · · 5¾ '· r ·· - ‘

t © ii © n I

IS* S © J

110 I -H I

I CM 43 CM A I

11+) I 4-> I

I 0 © 0 1 I

I +J g 4J ©· I

I ft I ft t I

I © ^ © |4 I

10 1 0 1 I

I Μ « p —« P I

I © Η © H 3 I

I a >. a >i 3 I

lift I ft N I

I mo m o C I

*4 I — M © — Ml Ο I

i fr 3 I & -P ί

g I --«o-i-i «—t o P I

0 1 I X Η I X © I

i-ii *-*oo -—.oo ί

0 1 CO I M Ml© I

x ί — »h ο, — »4 e ί

I I

ΌΙ l

P HI Η I

0 ©I H I

Ο ©I Η X! I

> ΛI > Η I

8101641

Claims (6)

1. Het S-acyleringsprodukt van een mercapto-acylamlnozuur met ACE verhinderende werking met een diureticum dat een carboxygroep bevat.

2. Verbinding volgens conclusie l,met formule 1, waarin R^ waterstof, een alkyl, fenylalkyl, trifluormethyl of penta-fluorethylgroep is; R2 een 5-(aminosulfonyl)-4-chloor-2-V (2-fura-nylmethyl)amino_/benzoyl, 5-(aminosulfonyl)-2-/_ (furanylmethyl)-amino_/-4-(fenoxy) benzoyl, 3-(aminosulfonyl)-5-(butylamino)-4-10 (fenoxy)benzoyl, 5-(aminosulfonyl)-4-(fenoxy)-3-(1-pyrrolidinyl)- benzoyl, 5-fcminosulfonyl)-4-(benzoyl)-3-{/ (3-thienyl)methyl_/oxy}-benzoyl, /"*2,3-dichloor-4-(2-methyleen-l-oxobutyl)fenoxy_/acetyl, {/ 4-(2,2-diacetylvinyl)-2,2-dichloorfenyl_/oxy}acetyl, of {/ 2,3-dichloor-4-(2-thienylcarbony 1)fenyl_/oxy}acetylgroep is; Aj_ een 15 α-amino of α-iminozuurrest, of een ester daarvan is, verbonden aan de aangrenzende carbonylgroep om een amidebinding te vormen; en n gelijk is aan 1 of 2.

3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, waarin Α^ is afgeleid van L-proline, 4-hydroxy-L-proline, 4-chloor-L- 20 proline, 4-fluor-L-proline, 4,4-difluor-L-proline, 4,4-ethyleen-dioxy-L-proline, 4,4-ethyleendithio-L-proline, 4-fenylthio-L-pro-line, 4-methoxy-L-proline, 4-methyl-L-proline, L-pipecolinezuur, 5-hydroxy-L-pipecolinezuur, L-4-thiazolidinecarbonzuur, triptofaan, glycine, alanine, fenylalanine, leucine, N-methylleucine, isoleu-25 cine, valine, arginine, sarcosine, serine, asparagine, lysine, histidine, cysteine, methionine, threonine, glutamine en tyrosine.

4. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat een methylgroep is en n gelijk is aan 1.

5. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het 30 kenmerk, dat R2 een 5-(aminosulfonyl)-4-chloor-2V (2-furanylme- thyl)amino_/benzoylgroep is.

6. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat deze (S) -l-/_ 3-/_ / 5- (aminosulfonyl) -4-chloor-2-/_ (2-furanylmethyl)amino__/benzoyl_/thio_/-2-methyl-l-oxopropyl_/-L-pro- 35 line is. 8101641 s' *· -ιόν. S-Acyleringsprodukt van mercaptoacylamino-zuren en een carboxygroep bevattend diureticum, zoals hierin beschreven . 5 8101641