FR2777891A1 - Derives d'aminoacides et procede pour leur production - Google Patents

Abstract

L'invention a trait aux dérivés aminoacides de formule (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle -CHO ou -B (OH) 2 et R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 et R9 ont les signification donnée dans la description, et les sels de composés acides de formule I avec des bases, qui sont des inhibiteurs de protéinase virale utiles en tant qu'agents antiviraux, en particulier pour le traitement ou la prophylaxie d'infections provoquées par l'hépatite C, l'hépatite G et les virus GB humains.

Description

-1- Dérivés d'aminoacides et procédé pour leur production La présente

invention a trait aux dérivés aminoacides et à un procédé pour leur fabrication. L'invention a trait également aux préparation pharmaceutiques contenant ces dérivés et à l'utilisation de ces dérivés en tant que

médicaments, en particulier comme médicaments antiviraux.

Les dérivés aminoacides fournis par la présente invention sont des composés de formule générale

O R7 R6 O R4 R3 O R1

H

R N NN X

R9 N Y 1N N E (1E

HI H H

R 0 Rs 0 R2 dans laquelle E représente -CHO ou -B(OH)2; R1 représente un groupe alkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur, cyano-(alkyle inférieur), (alkyle inférieur)- (thioalkyle inférieur), aryl-(alkyle inférieur)-(thioalkyle inférieur), aryl-(alkyle inférieur), hétéroaryl-(alkyle inférieur), alcényle inférieur ou alcynyle inférieur; R2 représente R2a ou R2b; -2- R2a représente un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, carboxy-(alkyle inférieur), aryl(alkyle inférieur), aminocarbonyl- (alkyle inférieur) ou (cycloalkyle inférieur)-(alkyle inférieur); R2b représente un groupe aryl-(alcoxy inférieur)-aryl- (alkyle inférieur) ou hétéroaryl-(alkyle inférieur); R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; ou R2 et R3 représentent ensemble un groupe di- ou triméthylène éventuellement substitué par un groupe hydroxy; R4 représente un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, (cycloalkyle inférieur)-(alkyle inférieur), carboxy-(alkyle inférieur), aryl-(alkyle inférieur),

(alkyle inférieur)-(thioalkyle inférieur), cyano-

(alkyle inférieur)-(thioalkyle inférieur), aryl-

(alkyle inférieur)-(thioalkyle inférieur), alcényle inférieur, aryle ou cycloalkyle inférieur; R5 représente R5a ou R5b; R5a représente un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, (alkyle inférieur)- (thioalkyle inférieur),

aryl-(alkyle inférieur), aryl-(alkyle inférieur)-

(thioalkyle inférieur), cyano-(alkyle inférieur)-

(thioalkyle inférieur) ou cycloalkyle inférieur; R5b représente un groupe (cycloalkyle inférieur)-(alkyle inférieur); R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R7 représente R7a ou R7b; R7a représente un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, carboxy-(alkyle inférieur), aryl-(alkyle inférieur), (cycloalkyle inférieur)-(alkyle inférieur) ou cycloalkyle inférieur;

R7b représente un groupe aryl-(alkyle inférieur)-

(thioalkyle inférieur), aryl-(alcoxy inférieur)-aryl-

(alkyle infrieur), aryl-alcoxy infrieur)-carbonyl-

(alkyle inférieur), aryl-(alcoxkyle inférieur)-carbonyl-

(alkyle inférieur), aryl-(alkyle inférieur)-carbonyl-

(alkyle inférieur), nitroguanidino-(alkyle inférieur), arylsulfonylguanidino-(alkyle inférieur), (alkyle inférieur)sulfonyl-(alkyle inférieur), acétamido-

méthylthio-(alkyle inférieur), aryle ou hétéroaryl-

(alkyle inférieur); R8 représente R8a ou R8b; R8a représente un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, carboxy-(alkyle inférieur) ou aryl-(alkyle inférieur); R8b représente un groupe mercapto-(alkyle inférieur),

(alkyle inférieur)-sulfonyle-(alkyle inférieur), aryl-

(alcoxy inférieur)-(alkyle inférieur) ou arylhétéro-

aryle-(alkyle inférieur); R9 représente R9a ou R9b; R9a représente un groupe (alkyle inférieur)-carbonyle, carboxy-(alkyle inférieur)carbonyle, arylcarbonyle, (alkyle inférieur)-sulfonyle, arylsulfonyle, (alcoxy

inférieur)-carbonyle ou aryl-(alcoxy inférieur)-

carbonyle; et

R9b représente un groupe aryl-(alkyle inférieur)-

carbonyle, hétéroaryl-(alkyle inférieur)-carbonyle, arylaminocarbonyl(alkyle inférieur)-carbonyle,

hétéroaryle-(thioalkyle inférieur), hétéroaryl-

carbonyle, hydroxyfluorénylcarbonyle, hétéroaryl-

carbonyl-(alkyle inférieur)-carbonyle, (alcoxy

inférieur)-(alcoxy inférieur)-(alkyle inférieur)-

carbonyle, arylcarbonyl-(alkyle inférieur)-carbonyle, (alcoxy inférieur)-(alcoxy inférieur)-(alkyle inférieur)-carbonyle, arylcarbonylamino-(alkyle inférieur)-carbonyle, (cycloalkyle inférieur)-(alkyle

inférieur)-carbonyle, (alkyle inférieur)-carbonyle-

(cycloalkyle inférieur) - (alkyle inférieur)-carbonyle,-

(alkyle inférieur)-carbonylamino-(alkyle inférieur)-

-4-

carbonyle, hétérocyclylcarbonyle, (alkyle inférieur)-

carbonyloxy-(alkyle inférieur)-carbonyle, (alcoxy inférieur)carbonyl-(alkyle inférieur)-carbonyle, aryloxy-(alkyle inférieur)-carbonyle, (alcynyle inférieur)-carbonyle ou (cycloalkyle inférieur)- carbonyle; à condition que R2, R5, R7, R8 et R9 ne représentent pas simultanément R2a, R5a, R7a, R8a, et R9a, respectivement;

et les sels de composés acides de formule I avec des bases.

Les composés de formule I inhibent les protéinases d'origine virale et on peut les utiliser dans le traitement d'infections virales, en particulier des infections virales provoquées par l'hépatite C, l'hépatite G et les virus humains GB. Tel qu'utilisé dans l'invention, le terme "alkyle inférieur" désigne un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée contenant 1 à 7, de préférence 1 à 4 atomes de carbone, par exemple, les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.butyle, tert.butyle, n- pentyle, néopentyle et analogues. Le terme "alcényle inférieur" désigne un groupe alcényle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée contenant 2 à 7 atomes de

carbone, par exemple, les groupes vinyle, allyle, n-

propényle, n-butényle et analogues, et le terme "alcynyle inférieur" désigne un groupe alcynyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée contenant 2 à 7 atomes de carbone, par exemple, les groupes propargyle, 5-hexynyle, 6-heptynyle et analogues. Le terme "cycloalkyle" désigne un groupe cycloalkyle contenant 3 à 7 atomes de carbone, par exemple, les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle. Le terme "alcoxy inférieur"

désigne un groupe alkyle inférieur tel que défini ci-

dessus, qui est lié par l'intermédiaire d'un atome

d'oxygène, par exemple, les groupes méthoxy, éthoxy, n-

propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert.butoxy et -5- analogues. Le terme "aryle" désigne un groupe aromatique monocyclique ou polycyclique, par exemple les groupes phényle, naphtyle ou analogues, qui est non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno, par exemple fluoro, chromo, bromo ou iodo, halogénoalkyle inférieur, par exemple, trifluorométhyle, hydroxyle, sulfamoyle et acétamido. Le terme "hétéroaryle" désigne un groupe hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 éléments qui contient des atomes N, O et/ou S en tant qu'hétéroatome(s) et qui est éventuellement benz-condensé et/ou substitué de la même manière que le groupe aryle défini ci-avant. Les groupes furyle, thiényle, pyridyle, pyrimidinyle, benzofuranyle, benzothiényle, quinolyle, isoquinolyle, indolyle et analogues sont des exemples de groupes hétéroaryle. Le terme "hétérocyclyle" désigne un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 éléments saturé ou partiellement insaturé qui contient des atomes N. O ou S en tant qu'hétéroatome(s) et qui est éventuellement benz-condensé et/ou éventuellement substitué de la même manière que le groupe aryle défini ci-avant et/ou par un groupe oxo et/ou thioxo. Des exemples de groupes hétérocyclyle sont les groupes thiazolidinyle, 1,2,3,4-tétrahydropyrimidinyle, hexahydropyrimidinyle, 5,6-dihydropyranyle et analogues. On appréciera que les définitions susmentionnées s'appliquent aux groupes respectifs quand ils sont mis seuls ou sont

combinés avec un ou des groupes supplémentaires.

On préfère les sous-groupes suivants de formule I: -6- O R7a R6 O R4 R3 O R1 H

NN $ >N N (IA)

Rga N N N E (A

H H H

R8a O R5sa O R2b O R7b R6 O R4 R3 O R1 N Na N

N N N 1E B)

H R8a O R5a' O R2a O R7b R6 O R4 R3 0 R1 H R9aN N N N N N E

H H

RSb RSa F2a O R7a R6 O R4 R3 O R 1 H

R9N N N

R9a N N N E (ID)

H H H

R8b 0 R5a 0 R2a

O R7' R6 0 R4 R3 0 R1

qgb/,N N (I]E)

N NN

H H H

R 8a O Rs- O R2a O R7l R6 O R4 R3 O R1 H. I

=N N N

Rsb N N Y 1'' N E (IF)

Y H H H

R8' R5a O R2a dans lesquelles E, R1, R2a, R2b, R3, R4, R5a, R6, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a et R9b ont la signification donnée précédemment. Dans les formules I et IA à IF, R1 représente de préférence un groupe alkyle inférieur ou halogénoalkyle inférieur, en particulier fluoroalkyle inférieur. R2a --7- représente de préférence un groupe alkyle inférieur. R3 représente de préférence un atome d'hydrogène. R4 représente de préférence un groupe alkyle inférieur. R5a

représente de préférence un groupe aryl-(alkyle inférieur).

R6 représente de préférence un atome d'hydrogène. R7a représente de préférence un groupe alkyle inférieur, carboxy-(alkyle inférieur), aryl-(alkyle inférieur), (cycloalkyle inférieur)-(alkyle inférieur) ou cycloalkyle inférieur. R7b représente de préférence un groupe

nitroguanidino-(alkyle inférieur), acétamidométhyl-(thio-

alkyle inférieur) ou (alkyle inférieur)-sulfonyl-(alkyle

inférieur). R8a représente de préférence un groupe carboxy-

(alkyle inférieur), hydroxy-(alkyle inférieur) ou aryl-

(alkyle inférieur). R8b représente de préférence un groupe arylhétéroaryl-(alkyle inférieur). De préférence, R9a

représente un groupe (alkyle inférieur)-carbonyle, carboxy-

(alkyle inférieur)-carbonyle ou arylcarbonyle. R9b représente de préférence un groupe hétéroarylcarbonyle,

hydroxyfluorénylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, hétéro-

carbonyl-(alkyle inférieur)-carbonyle, hétéroaryl-(alkyle

inférieur)-carbonyle ou aryl-(alkyle inférieur)-carbonyle.

Des exemples de composés préférés tombant dans les formules IA à IF sont: Formule IA:

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-c-

aspartyl]-L-u-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

L-valyl]-O-benzyl-L-tyrosyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyr-

aldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)L-a-

aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

L-valyl]-O-(2,6-dichlorobenzyl)-L-tyrosyl]amino]-4,4,4-

trifluorobutyraldéhyde; et

Le 2(RS) -[[N-[N-[N-[N-[N-3-calboxypropionyl)-L-a-

aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

-8-

L-valyl]-2-(3-thiényl)-L-alanyl]amino]-4,4,4-

trifluorobutyraldéhyde. Formule IB: Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3carboxypropionyl)-L-a-

aspartyl]-O-benzyl-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-

3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyr-

aldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-a-

aspartyl]-N6-nitro-L-arginyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyr-

aldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-a-

aspartyl]-S-(acétamidométhyl)-L-cystéinyl]-2-méthyl-L-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-

trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-a-

aspartyl]-S-benzyl-L-cystéinyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyr-

aldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-a-

aspartyl]-3-(3-thényl)-D-alanyl-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-2-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyr-

aldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-N-[N-[N-[N-[N- 3-carboxypropionyl)-L-a-

aspartyl]-D-tryptophyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-a-

aspartyl]-O-benzyl-D-tyrosyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]4,4,4-trifluorobutyr-

aldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-a-

aspartyl]-S-(4-méthoxybenzyl)-D-cystéinyl]-2-méthyl-L-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-

trifluorobutyraldéhyde; -9-

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-a-

aspartyl]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyr-

aldéhyde; Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-a-

aspartyl]-O-benzyl-D-thréonyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyr-

aldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(4-chloro-3-sulfamoyl-

benzoyl)-L-séryl)]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluoro-

butyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(4-acétamidobenzoyl)-L-

séryl]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-hydroxy-4,5-diméthoxy-

benzoyl)-L-séryl)]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4-4-trifluoro-

butyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-éthylbutyryl)-L-séryl)]-O-

benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-

L-leucyl]amino]4,4,4-trifluorobutyraldéhyde;

L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-(N-acétyl-L-a-aspartyl)-

S,S-dioxo-L-méthionyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-

valyl]-L-leucyl]amino]propylboronique; et

L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-(N-acétyl-L-a-aspartyl)-S-

[(acétamido)méthyl]-L-cystéinyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-

3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronique. Formule IC:

L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acétyl-1-(2,4-dinitro-

phényl)L-histidyl]-O-benzyl-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propyl-

boronique; -10-

L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N2-[N-acétyl-1-(2,4-dinitro-

phényl)-L-histidyl]-O-benzyl-N6-(p-toluènesulfonyl)-L-

arginyl] -2-méthyl-L-phénylalanyl] -3-méthyl-L-valyl]-L-

leucyl]-amino]propylboronique; L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-[Nacétyl-1-(2,4-dinitro-

phényl)-L-histidyl]-O-benzyl-D-tyrosyl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronique;

L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acétyl-1-(2,4-dinitro-

phényl)-L-histidyl] -4-nitro-D-phénylalanyl]-2-méthyl-L-

phénylalanyl] -3-méthyl-L-valyl] -L-leucyl]amino]propyl-

boronique;

L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acétyl-1-(2,4-dinitro-

phényl)-L-histidyl] -O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl] -3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl] amino]propylboronique;

L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acétyl-1-(2,4-dinitro-

phényl)-L-histidyl] -D-2-phénylglycyl] -2-méthyl-L-phényl-

alanyl] -3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl] aminol]propylboronique;

L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N2-[N-acétyl-O-benzyl-L-

séryl]-nitro-L-arginyl] -2-méthyl-L-phénylalanyl] -3-méthyl-

L-valyl]-L-leucyl] amino] propylboronique;

L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acétyl-O-benzyl-L-

séryl] -S-benzyl-L-cystéinyl] -2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl] -L-leucyl] amino]propylboronique;

L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acétyl-O-benzyl-L-

séryl] -D-tryptophyl] -2-méthyl-L-phénylalanyl] -3-méthyl-L-

valyl]-L-leucyl] amino] propylboronique;

L'acide l(RS)-[N-[N-[N-[N2(N-acétyl-S,S-dioxo-L-

méthionyl]-N6-nitro-L-arginyl] -2-méthyl-L-phénylalanyl] -3-

méthyl-L-valyl] -L-leucyl]amino] propylboronique; et

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N2-(N-acétyl-L-tyrosyl)-N6-nitro-

L-arginyl] -2-méthyl-L-phénylalanyl] -3-méthyl-L-valyl]-L-

leucyl] amino] -,4,,4-trifluorobutyraldéhyde.

Formule ID: -11-

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-S,S-

dioxo-L-méthionyl]-D-valyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyr-

aldéhyde; Le 2(RS)[[N[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-S,S-dioxo-

S-méthyl-L-cystéinyl]-D-valyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyr-

aldéhyde;

Le 2(RS)-[[N[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-1-(2,4-

dinitrophényl)-L-histidyl]-D-valyl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluoro-

butyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-

cystéinyl]-D-valyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-

valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde; et

L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acétyl-1-(2,4-dinitro-

phényl)-L-histidyl]-L-2-cyclohexylglycyl]-2-méthyl-L-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]-amino]propyl-

boronique. Formule IE

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[4-(4-méthylphényl)butyryl]-

L-c-aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyr-

aldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[3-(4-méthylbenzoyl)-

propionyl]-L-a-aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-

trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-[2-(2-méthoxyéthoxy)-

éthoxyacétyl]-L-a-aspartyl]-L-c-glutamyl]-2-méthyl-L-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-

trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(4-oxo-7-thioxo-3-

thiazolidinyl)acétyl]-L-a-aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-

-12-

L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-

trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[3-(2-méthyl-4-nitro-1-

imidazolyl)propionyl]-L-a-aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-

L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(5-hexynoyl)-L-e-aspartyl]-L-

a-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-

leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(6-quinolyl)carbonyl]-L-c-

aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(6-oxo-3-pyranyl)carbonyl]-

L-a-aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyr-

aldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(1,3-benzodioxol-5-

yl)acétyl]-L-a-aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-

trifluorobutyraldéhyde;

* Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(5,6-dihydro-6,6-diméthyl-4-

oxo-4H-pyran-2-yl)carbonyl]-L-a-aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-

méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-

4,4,4-trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(2-naphtyl)acétyl]-L-a-

aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-benzamidopropionyl)-L-a-

aspartyl]-L-e-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(1,2,3,4-tétrahydro-2,4-

dioxo-5-pyrimidinyl)carbonyl]-L-a-asparty]]-L-c-glutamyl]-

2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-

4,4,4-trifluorobutyraldéhyde; -13-

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-méthyl-2-thénoyl)-L-a-

aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-cyclohéxylacétyl)-L-a-

aspartyl]-L-x-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl- L-valyl]-Lleucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2(RS)-(4-nitrophényl)-

propionyl]-L-a-aspartyl]-L-x-glutamyl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluoro-

butyraldéhyde;

L'acide l(RS)-[[N-N-N-[N--[N-[N-[(6-oxo-6H-pyran-3-

yl)carbonyl]-L-c-aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propyl-

boronique;

L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(4-acétamidobutyryl)-L-

a-aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronique; et

L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-acétoxyacétyl)-L-a-

aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronique.

Formule IF:

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(2,4,6-triméthylphényl)-

acétyl]-L-séryl]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluoro-

butyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(1H-benzotriazol-5-yl)-

carbonyl-L-séryl]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluoro-

butyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[4-(phénylcarbamoyl)-

butyryl]-L-séryl]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluoro-

butyraldéhyde; -14-

Le 2(RS)-[[IN-[N-N[N-[N-[2-[(4,6-diméthyl-2-

pyrimidinyl)thio]acétyl]-L-séryl]-O-benzyl-D-séryl]-2-

méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-

4,4,4-trifluorobutyraldéhyde; Le 2(RS)-[[N-[N-N-[N-[N-[N-[(2chloro-3-pyridyl)-

carbonyl]-L-séryl]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluoro-

butyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(9-hydroxy-9-fluorényl)-

carbonyl-L-séryl]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluoro-

butyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(2-furoyl)-L-séryl]-O-

benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-

L-leucyl]aminol-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2(RS)-(4-nitrophényl)-

propionyl]-L-séryl]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluoro-

butyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(2-chlorophényl)acétyl]-L-

séryl]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-éthoxyacétyl)-L-séryl]-O-

benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-

L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde; et

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(3-fluoro-4-hydroxyphényl)-

acétyl]-L-séryl]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluoro-

butyraldéhyde. Selon le procédé fourni par la présente invention, les composés de formules I ci-avant et les sels de composés acides de formule I avec des bases sont fabriqués selon a) pour la fabrication d'un composé de formule I dans lequel E représente CHO, par une déacétilisation et, quand -15- nécessaire, une déprotection d'un acétal de formule générale

O R7 R6 O R4 R3 O R1

HI N/ NiéN N OR 11 (II

N N N

H H H

Re o R5 O R2 OR 10 dans lesquelles R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, et R9 ont la signification donnée précédemment, à condition que le tous les groupe(s) carboxy, hydroxy, et ou aminocarbonyle présent(s) sont dans une forme protégée, et R10 et R1 représentent chacun un groupe alkyle inférieur, ou b) pour la fabrication d'un composé de formule I dans laquelle E représente B(OH)2, par l'ouverture de cycle et, quand nécessaire, la déprotection d'un dioxaborolane substitué de formule générale

O R7 R6 O R4 R3 O R1

H I

N "Y N N

R N 9/<N N Q (III

H I H H

0 O

R8 O Rs O R2 dans lesquelles R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, et R9 possèdent la signification donnée précédemment, à condition qu'un ou tous groupes carboxy, hydroxy, et/ou aminocarbonyle présents peuvent être dans une forme protégée, et Q représente un groupe de formule

R15 17

R 14 -B ou Bu

O R 13

R12 R16

R(a)12 (b) (a) (b) -16- dans lesquelles R12, R13, R14, R15, R16 et R17 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et c) si souhaité, la conversion d'un composé acide de

formule I obtenu en un sel avec une base.

Les groupes carboxy, hydroxy et aminocarbonyle protégés qui sont présents dans les matières acétal de départ de formule II et qui peuvent être présents dans les matières dioxaborolane de départ de formule III sont des groupes carboxy, hydroxy et, respectivement, aminocarbonyle protégés avec un groupe protecteur classique connu dans la chimie des peptides. En particulier, R2, R4, R7, R8 et/ou

R9 peuvent représenter de préférence un groupe tert-

butoxycarbonyle-(alkyle inférieur) en tant que groupe carboxy protégé, R2, R4, R5, R7, R8 et/ou R9 peuvent

représenter de préférence un éther (alkyle inférieur)-O-

tert.butyle en tant qu'hydroxy protégé et R2 peut

représenter de préférence un groupe tritylaminocarbonyl-

(alkyle inférieur) en tant que groupe aminocarbonyl-(alkyle

inférieur) protégé.

On peut réaliser d'une manière connue en elle-même, la déacétalisation d'un acétal de formule II, de préférence un acétal dans lequel R10 et R11 représentent chacun un groupe méthyle selon le mode de réalisation a) du procédé selon l'invention. De manière appropriée, on l'effectue en utilisant de l'acide trifluoroacétique ou un acide fort équivalent en présence d'un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné, par exemple le dichlorométhane, et en présence d'eau. De manière appropriée, on réalise la déacétalisation aux environs de la température ambiante. Quand les groupes carboxy, hydroxy et/ou aminocarbonyle protégés sont présents dans la matière acétal de départ, on peut les convertir en groupes carboxy, -17- hydroxy et/ou aminocarbonyle libres dans les conditions de

la déacétalisation.

Selon une variante de la forme de réalisation a) du procédé selon l'invention, une matière acétal de départ de formule II est liée à une résine de synthèse de peptide sur phase solide. Dans ce cas, le clivage à partir de la résine a lieu dans les conditions utilisées pour la déacétalisation. De même, on peut réaliser d'une manière connue en elle-même l'ouverture de cycle d'un dioxaborolane substitué de formule III dans laquelle Q représente un groupe de formule (a), de préférence un groupe dans lequel R12, R13, R14 et R15 représentent chacun un méthyle selon le mode de réalisation b) du procédé selon l'invention. De manière appropriée, on réalise l'ouverture de cycle en utilisant de l'acide trifluoroacétique ou un acide fort équivalent dans un solvant organique inerte, à savoir un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane et, éventuellement, en présence d'eau. De manière appropriée,

on réalise l'ouverture de cycle à la température ambiante.

Quand des groupes carboxy, hydroxy et/ou aminocarbonyle protégés sont présents dans la matière dioxaborolane de départ, on les convertit en groupes carboxy, hydroxy et/ou

aminocarbonyle dans les conditions d'ouverture de cycle.

On peut réaliser d'une manière classique l'ouverture de cycle d'un dioxaborolane de formule III dans laquelle Q représente un groupe de formule (b), en particulier un groupe dans lequel un de R16 et de R17représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe méthyle, selon le mode de réalisation (b) du procédé selon l'invention. De manière appropriée, on réalise l'ouverture de cycle en utilisant un périodate, en particulier un périodate de métal alcalin, en particulier le périodate de sodium dans un milieu aqueux-organique tamponné, de manière appropriée aux environs de la température ambiante. Avantageusement, -18- le milieu est constitué d'un mélange d'un solvant organique inerte miscible à l'eau, par exemple l'acétone, et l'acétate d'ammonium aqueux. On déprotège d'une manière connue en elle-même le ou tous groupes carboxy, hydroxy ou aminocarbonyle protégés présents dans la matière dioxaborolane substituée de départ, par exemple, en traitant avec l'acide trifluoacétique, avant l'ouverture de cycle. Selon une variante du mode de réalisation b) du procédé selon l'invention, un dioxaborolane substitué de formule III dans laquelle Q représente un groupe de formule (a) est lié à une résine de synthèse en phase solide. La liaison est typiquement par l'intermédiaire d'un groupe alkyle R12, R13, R14 ou R15 lié à la résine via un pont amide. Le clivage de la résine a lieu dans les conditions

utilisées dans le mode de réalisation b) du procédé.

Selon le mode de réalisation c) du procédé, on peut convertir les composés acides de formule I en sels avec des bases, par exemple des sels de métal alcalin tels que des

sels sodiques ou potassiques, des sels de métal alcalino-

terreux tels que des sels de calcium ou magnésium, des sels avec des bases organiques, par exemple des sels avec des amines telles que la Néthylpipéridine, la procaine ou la dibenzylamine, ou des sels avec des aminoacides basiques tels que des sels avec l'arginine ou la lysine. On peut réaliser la formation et l'isolation de tels sels selon des

procédés connus par eux-mêmes.

Les matières acétal de départ de formule II sont nouvelles et forment également un but de la présente invention. On peut les préparer, par exemple, en réduisant d'abord un hydroxamate de formule générale

R1 0 OR11

il z'1

C---N\ (IV)

Q1HN R10

-19- dans laquelle R1, R10 et R11 ont les significations données précédemment et Q1 représente un groupe protecteur d'amine, par exemple un groupe tert.butoxycarbonyle, avec un hydrure d'aluminium et de métal alcalin, par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium, en traitant le produit avec de l'acide chlorhydrique méthanolique pour obtenir le chlorhydrate d'un composé de formule générale R1 ll

< OR (V)

H2N OR1o dans laquelle R1, R10 et R11 ont les significations données précédemment et ultérieurement soit en soumettant ce sel à un couplage séquentiel avec des aminoacides respectifs, soit en soumettant un fragment obtenu pendant un tel couplage séquentiel à un couplage supplémentaire avec un dérivé peptidique de longueur appropriée. En variante, on peut coupler un composé de formule V avec un pentapeptide

approprié.

On peut réaliser les réactions de couplage susmentionnées d'une manière connue en elle-même dans la chimie des peptides, de façon appropriée en utilisant l'aminoacide ou le di, tri, tétra ou pentapeptide respectif protégé de façon appropriée tel que décrit ci- dessus, et de

même pour tout groupe amino présent, à l'aide de Fmoc [(9-

fluorényl)méthoxycarbonyle] en présence d'hydroxybenzo-

triazole, de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-

éthylcarbodiimide et de N-méthylmorpholine et dans un solvant organique inerte, par exemple un hydrocarbure

halogéné tel que le dichlorométhane.

-20- Les hydroxamates de formule IV nécessaires pour la préparation des matières acétal de départ de formule II sont des composés connus ou des analogues de composés connus que l'on peut préparer d'une manière analogue aux composés connus. De même, on peut synthétiser les matières acétal de départ de formule II à partir d'un composé de formule V sur une résine de synthèse de peptide sur phase solide. Ce mode opératoire est connu et il est décrit en détails dans Handbook from Fourth International Symposium on Solid Phase Synthesis and Combinatorial Chemical Librairies, Edinburgh, 1995. Les dioxaborolanes substitués de formule III utilisés comme matières de départ dans le mode de réalisation b) du procédé selon l'invention sont nouveaux et forment un but supplémentaire de la présente invention. On peut les

préparer, par exemple, tel qu'illustré dans le schéma A ci-

après, dans lequel R1 et Q ont les significations données précédemment. Schéma A a) R Q b) ci > Fa -- > (III Cl H2N

(VI) (VII)

En ce qui concerne le schéma A, dans l'étape a), on

fait réagir un composé de formule VI avec un bis[tri-

(alkyle inférieur)-silyl]amide de métal alcalin, par exemple le bis(triméthylsilyl)amide de lithium, dans un solvant organique inerte tel qu'un éther, par exemple l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, puis on le -21- traite avec un acide fort, par exemple l'acide

trifluoroacétique, pour obtenir un composé de formule VII.

Dans l'étape b), on convertit un composé de formule VII en un composé de formule III soit en le couplant avec un pentapeptide, à l'aide d'un couplage séquentiel avec des aminoacides respectifs ou à l'aide d'un couplage d'un fragment obtenu pendant le couplage séquentiel avec un dérivé peptidique de la longueur souhaitée, l'aminoacide ou le peptide utilisés étant protégés de façon appropriée tel que décrit ci-dessus, et de même pour tout groupe amino présent, à l'aide de Fmoc. On peut réaliser ces réactions de couplage d'une manière connue en elle-même dans la chimie des peptides, par exemple en utilisant l'aminoacide ou le peptide sous la forme d'un anhydride mélangé formé par exemple avec un halogénoformiate d'alkyle inférieur tel que le chloroformiate d'isobutyle et en réalisant le couplage en présence d'une base appropriée, par exemple une

base organique tertiaire telle que la N-méthylmorpholine.

On peut déprotéger de façon sélective, de manière classique, les dioxoborolanes substitués de formule III obtenus par le couplage précédent et qui portaient un groupe de protection sur le substituant au niveau de R2, R4, R5, R7, R8 et/ou R9, par exemple en utilisant l'acide trifluoroacétique en les composés correspondants qui portent un groupe carboxy, hydroxy et aminocarbonyle libre sur le substituant respectif, tout en maintenant la fraction acide boronique protégée dénommée par Q. Ces composés sélectivement déprotégés sont également actifs en tant qu'inhibiteurs de protéinases d'origine virale et on peut les utiliser dans le traitement d'infections virales de la même manière que les composés de formule I. On peut préparer les composés de formule VI, par exemple, à partir d'un composé de formule générale Cl2CH-Q (VIII) - 22dans laquelle Q possède la signification donnée précédemment qui est un composé connu ou un analogue d'un composé connu, par réaction avec un composé de formule R1-MgHal, dans laquelle R1 possède la signification précédente et Hal représente un halogène, de préférence un brome. On réalise la réaction dans les conditions classiques d'une réaction de Grignard, par exemple dans un solvant organique inerte tel qu'un éther, par exemple l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne. Quand Q représente un groupe de formule (b), on réalise la réaction en présence de chlorure de zinc. On peut préparer un composé de formule VI dans laquelle R1 représente un groupe bromoalkyle inférieur ou fluoroalkyle inférieur et Q représente un groupe de formule (a), par exemple, par hydroboration d'un bromo- ou fluoroalcène inférieur, par exemple le 3-bromopropène ou le 3-fluoropropène, réaction du produit hydroboré avec un diol de formule R12R13C(OH)-C(OH)R14R15, dans laquelle R12, R13, R14 et R15, ont la signification donnée précédemment, par

exemple le 2,3-diméthyl-2,3-butanediol, et réaction du 2-

(bromo- ou fluoro-(alkyle inférieur))-1,2,3-dioxaborolane résultant avec le dichlorométhane en présence de diisopropylamine lithium. On peut réaliser l'hydroboration d'une manière classique, par exemple en utilisant l'acide phénylboronique à une température élevée, par exemple aux environs de 100 C, en l'absence de solvant ou en utilisant un complexe borane-sulfure de diméthyle en présence de cyclohexène dans un solvant organique inerte, par exemple le diméthoxyéthane, à environ 0 C suivi d'un traitement

avec le N-oxyde de triméthylamine.

De même, on peut synthétiser un dioxoborolane substitué de formule III dans laquelle Q représente un groupe de formule (a) sur une résine de synthèse de peptide -23- sur phase solide. Par exemple, on peut faire réagir une résine 4-méthylbenzhydryle avec un dioxoborolanyl- acide valérique de formule générale R15

0 1

JANH > (IX)

R1 0,,IR T

R2 Me O dans laquelle R1, R2, R12, R14, R15 et Q ont la signification donnée précédemment, et on peut convertir le produit en la matière de départ nécessaire liée à la résine par une déprotection et un

couplage successif avec un aminoacide protégé.

On peut préparer de façon appropriée des composés de

formule IX en faisant réagir un tert-butyl-6,7-dihydroxy-

3,6,7-tri(alkyle inférieur)-6-octénoate avec le dichloro-

méthyldiisopropoxyborane en condensant le composé résultant de formule générale R15

0 I R14

CNCH-B (X)

0 Rl ' F l OtBu R12 Me O dans laquelle dans laquelle R12, R14, et R15 ont la

signification donnée précédemment, -

avec un composé de formule R1MgHal, dans laquelle R1 possède la signification donnée précédemment et Hal représente un halogène, de préférence le brome, dans les -24- conditions d'une réaction de Grignard, en faisant réagir le composé résultant de formule générale R15

/0-. I/R1

C olR4(XI) Cl \oOtBu FI 12 Me O dans laquelle dans laquelle R1, R12, R14, et R15 ont la signification donnée précédemment, avec un bis[tri(alkyle inférieur)silylamide de métal alcalin, en condensant le composé résultant de formule générale R15

R1 O.. R14

XB (XII)

H2N O,OtBu R12 jl Me O dans laquelle dans laquelle RI, R12, R14, et R15 ont la signification donnée précédemment, avec un aminoacide protégé de formule générale

Q2HN-CH(R2)-COOH (XIII)

dans laquelle R2 possède la signification donnée précédemment et Q2 représente Fmoc, et la dé-estérification du composé résultant de formule générale -25- Rls 0 R 1 O.......Lf R 14

Q 2H A R1 (XIII:

X N \o OtBu

R2 R12

H II Me O dans laquelle dans laquelle R1, R12, R14, R15, et Q2

ont la signification donnée précédemment.

Comme mentionné plus tôt, les composés de formule I et les sels de composés acides de formule I avec des bases sont des inhibiteurs de protéases d'origine virale. On peut démontrer l'activité contre une telle protéase, à savoir HCV protéase, en utilisant l'essai suivant: Construction d'un plasmide pour l'expression de l'enzyme MBP-NS3"Glyl2NS4A dans E.coli La séquence de nucléotides de ce plasmide d'expression est donnée dans la séquence d'identification n 1 jointe à l'invention et la séquence d'aminoacides de ce produit d'expression est donnée dans la séquence d'identification n 2 jointe à l'invention. Elle est basée sur le vecteur pMAL -c2 fourni par New England Biolabs, Inc. (32 Tozer Rd, Beverly, Ma, USA). Le principe de la construction était de créer une fusion dans un cadre du gène de la protéine liant le maltose (MBP) à l'aide du vecteur pMAL-c2 et des séquences du génome HCV nécessaire pour une activité NS3 protéinase. Ces séquences HCV étaient insérées entre les sites EcoRI et HindIII du polylinker pMAL-c2 (respectivement positions 2695 et 3556 de la séquence

donnée dans la séquence d'identification n 1).

Les séquences HCV étaient dérivées de plasmides pDS 3348-4045 et pBFK 3348-6062, décrits par Bartenschlager et al., 1993 (Journal of Virology, 67, pages 3835 à 3844). Les régions englobant le domaine NS3-protéinase (aminoacides -26- 1007 à 1219) et le domaine NS4A (aminoacides 1658 à 1711) étaient isolés et insérés dans le vecteur pMAL-c2 en utilisant des techniques d'ADN recombinantes standards,

incluant l'amplification PCF des séquences nécessaires.

Entre les domaines NS3 et NS4A, une région de liant était construite en utilisant des oligonucléotides synthétiques (positions 3343 à 3390; aminoacides 606 à 621). Le plasmide résultant était utilisé pour transformer des cellules de

E.coli (souche MC1061) et l'expression de l'enzyme MBP-

NS3"Gly 12-NS4A était induite telle que décrit ci-dessous.

Expression et purification de protéine On a fait croître des cellules E. coli (souche MC1061) avec le plasmide précédent dans un bouillon de culture Luria contenant de l'ampicilline (100 pg/ml) à 37 C. On a fait croltre les cellules jusqu'à atteindre une densité optique de 0,5 à 600 nm et on a ensuite induit l'expression enzymatique en ajoutant de l'isopropylthiogalactoside 1 mM et en incubant à 37 C pendant 3 heures. On a récolté les

cellules par centrifugation et on les a stockées à -80 C.

On a remis en suspension un culot provenant de 4 1 de culture bactérienne dans un tampon de lyse de E.coli (Tris HCl 20 mM, pH 7,5, contenant NaCl 150 mM, EDTA 1 mM et dithiothréitol 10 mM) et on a achevé la lyse des cellules par deux passages à travers une cellule French Pressure. On a ensuite appliqué le surnageant clair obtenu par centrifugation (18 000 g, 30 minutes) à une colonne de résine amylose (4 x 1 cm) (New England Biolabs) que l'on avait équilibrée avec Tris HCl 50 mM glacé, pH 8,5, contenant NaCl 200 mM, dithiothréitol 1 mM et du glycérol à %. On a minutieusement lavé la colonne avec le tampon d'équilibration et on a élué la protéine liée en utilisant le tampon d'équilibration contenant du maltose 10 mM. On a récolté des fractions de 1 ml, les fraction contenant l'enzyme étant réunies et stockées à -80 C. On a dosé la -27concentration enzymatique selon le procédé M.B. Bradford,

Analytical Biochemistry, 1976, volume 72, page 248.

Essai On a testé les composants de formule I (préparés de façon habituelle en tant que solutions de réserve dans du DMSO) quant à leur capacité à inhiber le clivage d'un substrat d'extinction de fluorescence [peptide NS4A/B.F,

(N-[4-[4-(diméthylamino)phénylazo]benzoyl]-L-a(aspartyl-L-

a-glutamyl-L-méthionyl-L-c-glutamyl-L-a-glutamyl-L-

cystéinyl-L-alanyl-L-séryl-L-histidyl-N5-[2-(5-sulfo-1-

naphtylamino)éthyl]-L-glutaminamide); Wilkinson et al., Society for General Microbiology Meeting, University of Warwick, Angleterre, 28 mars 1996] basé sur le site de clivage de NS4A/4B par l'enzyme MBPNS3"Gly12-NS4A sur des plaques de microtitrage comme suit: On a ajouté 0, 4 à 0,6 pg de l'enzyme à un mélange (volume final 200 pl) contenant Tris HCl 50 mM, pH 8,5, avec NaCl 1 mM, EDTA 0,1 mM, dithiothréitol 1 mM, 0, 1% de Triton X-100, peptide NS4A/B.F 10 pM et le composé de test de formule I préparé sous forme d'une solution de réserve dans du DMSO et ajouté afin de donner une concentration finale de 10% en DMSO. On a incubé le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 60 minutes, et on a achevé

la réaction en ajoutant 100 pl de dihydrogéno-

orthophosphate de sodium 2M. On a évalué la progression de la réaction avec Millipore Cytofluor 2350 en utilisant une longueur d'onde de 360 nm et une longueur d'onde d'émission de 530 nm. On a mesuré la réduction de fluorescence en présence de l'inhibiteur et on l'a enregistrée, contre une concentration d'inhibiteur. On a calculé la concentration de l'inhibition qui entraînait une réduction de 50% (IC50)

à l'aide d'une analyse manuelle de graphique.

-28- Les résultats obtenus dans le dosage précédent avec des composés représentatifs de formule I sont réunis dans le tableau suivant:

Tableau

Composé de formule I IC50 de HCV protéinase (pmoles/l)

A 0,2

B 0,11

C 0,044

D 0,14

E 0,23

F 0,02

A= le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-a-

aspartyl-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-O-benzyl-L-tyrosyl]amino]-4,4,4-tri-

fluorobutyraldéhyde.

B= le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-a-

aspartyl-O-benzyl-L-c-glutamyl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-tri-

fluorobutyraldéhyde

C= le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N2-(N-acétyl-L-tyrosyl)-N6-nitro-

L-arginyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-

L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde

D= le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-

cystéinyl]-D-valyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde

E= L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(4-acétamidobutyryl)-L-

a-aspartyl-L-a-glutamyl]-9-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]-amino]propylboronique.

F= Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(9-Hydroxy-9-fluorényl)-

carbonyl]-L-séryl)-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-

-29-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-

trifluorobutyraldéhyde. On peut utiliser les composés de formule I et les sels de composés acides de formule I avec des bases en tant que médicaments, par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques. On peut administrer les préparations pharmaceutiques par voie entérale telle que par voie orale sous la forme de comprimés, de comprimés enrobés, de dragées, de gellules, de capsules molles, de solutions, d'émulsions ou de suspension, par voie nasale, par exemple sous la forme de pulvérisateurs nasaux, ou par voie

rectale, par exemple sous la forme de suppositoires.

Toutefois, on peut également les administrer par voie parentérale, par exemple sous la forme de solutions

injectables.

On peut traiter les composés de formule I et leurs sels susmentionnés avec des véhicules organiques ou inorganiques inertes sur le plan pharmaceutique pour la production de préparations pharmaceutiques. On peut utiliser le lactose, l'amidon de maïs ou leurs dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels et analogues, par exemple, en tant que véhicules pour des comprimés, des comprimés enrobés, des dragées et des gellules. Des véhicules appropriés pour des capsules molles sont, par exemple, les huiles végétales, les cires, les graisses, les polyols semi-solides et liquides, et analogues, toutefois, en fonction de la nature du principe actif, aucun véhicule n'est habituellement nécessaire dans le cas de capsules molles. Des véhicules appropriés pour la production de solutions et de sirops sont, par exemple, l'eau, les polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose et analogues. Des véhicules appropriés pour les suppositoires sont, par exemple, les huiles naturelles ou durcies, les -30- cires, les graisses, les polyols semi- liquides et liquide

et analogues.

Les préparations pharmaceutiques peuvent également contenir des conservateurs, des solubilisants, des stabilisants, des agents de mouillage, des émulsifiants, des édulcorants, des colorants, des arômes, des sels pour faire varier la pression osmotique, des tampons, des agents de masquage ou des antioxydants. Elles peuvent également contenir encore d'autres substances précieuses sur le plan

thérapeutique.

Les médicaments contenant un composé de formule I ou un sel de composé acide de formule I avec une base en association avec un véhicule compatible sur le plan pharmaceutique sont également un but de la présente invention, puisque c'est un mode opératoire pour la production de tels médicaments qui consiste à amener un ou plusieurs de ces composés ou sels et, si souhaité, une ou plusieurs autres substances précieuses sur le plan thérapeutique dans une forme d'administration galénique conjointement avec un véhicule compatible sur le plan pharmaceutique. Comme mentionné précédemment, on peut utiliser des composés de formule I et les sels de composés acides de formule I avec des bases selon l'invention en tant que principes actifs sur le plan thérapeutique, en particulier en tant qu'agents antiviraux. Le dosage peut varier dans de larges limites et sera naturellement ajusté aux nécessités individuelles dans chaque cas particulier. En général, dans le cas d'une administration pour adulte, une posologie appropriée quotidienne devrait être d'environ 3 mg à environ 3 g, de préférence d'environ 10 mg à 1 g. On peut administrer la posologie quotidienne sous forme d'une dose unique ou sous forme de doses divisées et, de plus, la limite de dosage supérieur précédemment noté peut être

dépassée lorsque cela est indiqué.

-31- Finalement, l'utilisation des composés de formule I et des sels de composés acides de formule I avec des bases pour la production de médicaments, en particulier de médicaments antiviraux, est également un but de la présente invention.

Exemple 1

On met en suspension 0,02 g (0,006 mmole) de conjugué -[4-[[N-[N-[N-[(9fluorényl)méthoxycarbonyl]-2-méthyl-L-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]-N-[3,3,3-

trifluoro-l-(RS)-(diméthoxyméthyl)propyl]amino]méthyl]-3,5-

diméthoxyphénoxy]-N-(4-méthyl--(RS)-

phénylbenzyl)valéramide/polystyrène et on agite dans 0,7 ml de diméthylformamide/pipéridine (4:1). Après 5 minutes, on égoutte la résine puis on la remet en suspension et on l'agite avec 0,7 ml de diméthylformamide/pipéridine (4:1) pendant 5 minutes. Ensuite, on égoutte la résine, on la

lave cinq fois avec 1,5 ml de diméthylformamide.

Ensuite, on remet la résine en suspension dans une

solution de 0,028 g (0,06 mmole) d'acide N-[(9-fluorényl)-

méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-glutamique dans 0,3 ml de diméthylformamide puis on ajoute un mélange de 0,019 g

* (0,06 mmole) de tétrafluoraborate de 2-(lH-benzotriazol-l-

yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium et 0,012 g (0,12 mmole) de

N-méthylmorpholine dissous dans 0,3 ml de diméthyl-

formamide. Après agitation pendant 2 heures, on égoutte la

résine et on la lave cinq fois avec 1,5 ml de diméthyl-

formamide. On remet la résine en suspension dans et on l'agite avec 1, 5 ml de diméthylformamide/pipéridine (4:1). Après minutes, on égoutte la résine et on la remet en suspension et on l'agite avec diméthylformamide/pipéridine (4:1) pendant 5 minutes supplémentaires. Ensuite, on égoutte la résine et on la lave cinq fois avec 1,5 ml de

diméthylformamide.

-32- Ensuite, on remet la résine en suspension dans une

solution de 0,025 g (0,06 mmole) d'acide N-[((9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-tert-butyl-L-a-aspartique dans 0,3 ml de diméthylformamide puis on ajoute un mélange de 0,019 g (0,06 mmole) de tétrafluoroborate de 2-(1H- benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3- tétraméthyluronium et 0,012 g (0,19 mmole) de N-méthyl-morpholine dissous dans 0,3 ml de diméthylformamide. Après agitatation pendant 2 heures, on égoutte la résine et on la lave cinq fois avec 1,5 ml de

diméthylformamide.

On remet la résine en suspension dans et on l'agite avec 1,5 ml de diméthylformamide/pipéridine (4:1). Après minutes, on égoutte la résine et on la remet en suspension dans et on l'agite avec diméthylformamide/

pipéridine (4:1) pendant 5 minutes supplémentaires.

Ensuite, on égoutte la résine et on la lave cinq fois avec

1,5 ml de diméthylformamide.

Ensuite on met la résine en suspension dans une solution de 0,01 g (0,06 mmole) de hydrogénosuccinate de tert-butyle dans 0,3 ml de diméthylformamide et on traite

avec un mélange de 0,019 g (0,06 mmole) de tétrafluoro-

borate de 2-(1H-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tétraméthyl-

uronium et 0,012 g (0,12 mmole) de N-méthylmorpholine dissous dans 0,3 ml de diméthylformamide. Après agitation pendant 2 heures, on égoutte la résine et on la lave 5 fois avec 1,5 ml de diméthylformamide puis deux fois avec 1,5 ml

de dichlorométhane.

On traite la résine avec 0,8 ml d'acide trifluoro-

acétique/eau (19:1) puis on agite pendant 30 minutes.

Ensuite, on la retire par filtration et on la lave avec 0,8 ml d'acide trifluoroacétique/eau (19:1). Ensuite, on évapore les mélanges combinés acide trifluoroacétique/eau dans un centrifugeuse sous vide et on remet en suspension le résidu dans 0,8 ml d'acétonitrile/eau (1:1) et on

lyophilise. On a obtenu 6,3 mg de 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-

-33-

carboxy-propionyl)-L-c-aspartyl]-O-benzyl-L-a-glutamyl]-2-

méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-

4,4,4-trifluorobutyraldéhyde (mélange 1:1 de diastéréo-

isomères) sous forme d'un solide blanc; SM: m/e 963,4

[M+H]+.

On a préparé la matière de départ comme suit:

i) On dissout 18 g (60,0 mmoles) de 2(RS)-(tert-

butoxyformamido)-4,4,4-trifluorobutyrohydroxamate de N,O-

diméthyle dans 230 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on refroidit la solution à 0 C. Puis on ajoute goutte à goutte 48 ml (48 mmoles) d'une solution 1M d'hydrure de lithium et d'aluminium dans du tétrahydrofuranne tout en maintenant la température à 0 C. On agite le mélange pendant 10 minutes à 0 C puis on a trempe la réaction en ajoutant goutte à goutte une solution saturée d'hydrogénosulfate de potassium à pH 1 tout en maintenant la température au-dessous de C. On agite vigoureusement la solution blanche résultante pendant 30 minutes supplémentaires, puis on extrait dans trois aliquotes égales d'éther diéthylique. On lave les trois fractions d'éther diéthylique combinées avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du

sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore.

Ensuite, on dissous le résidu dans 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'hydrogène méthanolique anhydre et on laisse une nuit à 4 C. On évapore le mélange et on triture le résidu avec du dichlorométhane. On évapore le filtrat et on chromatographie le résidu sur un gel de silice en utilisant 5% de méthanol, 3% d'acide acétique et 1,5% d'eau dans du dichlorométhane pour l'élution. On obtient 8,80 g

de chlorhydrate de 3,3,3-trifluoro-2(RS) (diméthoxyméthyl)-

(propylamine) sous forme de solide blanc.

RMN 1H: (CDCl3)6: 2,60 à 2,96 (m,2H); 3,49 (d,6H);

3,57 à 3,69 (q,lH); 4,66 (d,lH); 8,72 (br s,3H).

-34- ii) A un mélange agité de 5,6 g (25,0 mmoles) de

chlorhydrate de 3,3,3-trifluoro-2(RS)(diméthoxyméthyl)-

(propylamine), 3,65 ml de triéthylamine, 7,8 g

(25,0 mmoles) de 4-[4-(éthoxycarbonyl)butoxy]-2,6-dimétoxy-

benzaldéhyde et 25 g de tamis moléculaire 3 À dans du

dichlorométhane, on ajoute 5,8 g (27,5 mmoles) de tri-

acétoxyborohydrure de sodium. Après 3 heures, on retire par filtration le tamis moléculaire. Ensuite, on lave le filtrat avec trois aliquotes égales de solution saturée de bicarbonate de sodium et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on filtre. On élimine le solvant par évaporation et on chromatographie l'huile orange résultante sur gel de silice en utilisant 60% d'acétate d'éthyle dans

l'hexane pour l'élution. On a obtenu 10,4 g de 5-[4-

[[3,3,3-trifluoro-l(RS)-(diméthoxyméthyl)propylamino]-

méthyl]-3,5-diméthoxyphénoxy]valérate d'éthyle sous forme d'une huile orange pâle; RMN 1H: (CDCl3)6: 1,25 (t, 3H), 1,78 à 1,87 (m, 4H), 2,18 à 2,52 (m, 4H), 2,86 à 2,92 (m, 1H), 3,33 (d, 6H), 3,77 (s, 6H), 3,81 (d, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,13 (q, 2H), 4,96 (d, 1H), 6,18 (s, 2H); SM: m/e482,2 [M+H], 504,2 [M+Na].

iii) On agite, à la température ambiante pendant

minutes, une solution de 6,6 g (18,7 mmoles) de N-[(9-

fluorényl)-méthoxycarbonyl]-L-leucine et 9,7 g

(18,7 mmoles) d'hexafluorophosphate de 7-azabenzotriazol-1-

yloxytris(pyrrolidino)phosphonium dans 50 ml de dichloro-

méthane anhydre. A ce mélange, on a alors ajouté 6,0 g

(12,4 mmoles) de 5-[4-[[3,3,3-trifluoro-l-(RS)-(diméthoxy-

méthyl)propylamino]méthyl]-3,5-diméthoxyphénoxy]valérate

d'éthyle et 4,3 ml (24,8 mmoles) de diisopropyléthylamine.

Après agitation pendant une nuit à 25 C, on dilue le mélange avec du dichlorométhane et on le lave en séquence avec de l'eau, une solution à 10% d'acide citrique, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une -35- solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on filtre. On élimine le solvant par évaporation et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant 30% d'acétate d'éthyle dans l'hexane pour l'élution. On obtient 8,06 g 5-[4-[[N-[N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-leucyl]-N-[3,3,3-trifluoro-

l(RS)-(diméthoxyméthyl)propyl]amino]méthyl]-3,5-diméthoxy-

phénoxy]valérate d'éthyle; SM: m/e 839,4 [M+Na], 855,3

[M+K].

iv) Dans 145 ml de dichlorométhane sec, on dissous 8,0 g

(9,8 mmoles) de 5-[4-[[N-[N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-

L-leucyl]-N-[3,3,3-trifluoro-l(RS)-(diméthoxyméthyl)-

propyl]amino]méthyl]-3,5-diméthoxyphénoxy]valérate et 40 ml de pipéridine, et on agite la solution à la température ambiante pendant 30 minutes. Ensuite, on l'évapore sous vide et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant 2% de méthanol, 49% de dichlorométhane et 49% d'hexane suivi de 5% de méthanol, 47,5% de dichlorométhane

et 47,5% d'hexane pour l'élution. On obtient 4,09 g de 5-

[4-[[N-[3,3,3-trifluoro-l(RS)-diméthoxyméthyl)propyl]-N-(L-

leucyl)amino]méthyl]-3,5-diméthoxyphénoxy]valérate d'éthyle sous forme d'une huile transparente visqueuse; SM: m/e 595

[M+H].

v) A 0 C pendant 15 minutes, on agite une solution de

2,76 g (7,8 mmoles) de N-[(9-fluorényl)-méthoxycarbonyl]-3-

méthyl-L-valine, 1,60 g (8,5 mmoles) de chlorhydrate de 1-

(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 1,60 g (10,7 mmoles) de N-hydroxybenzotriazole dans 70 ml de dichlorométhane. Ensuite, on ajoute 4,06 g (7,1 mmoles) de -[4-[[N-[3,3,3-trifluoro-l(RS)-(diméthoxyméthyl)propyl]- N-(L-leucyl)-amino]méthyl]-3,5diméthoxyphénoxy]valérate d'éthyle et 2,7 ml (21,3 mmoles) de N-éthylmorpholine dans 70 ml de dichlorométhane. Après agitation pendant une nuit -36- à la température ambiante, on lave le résidu en séquence avec une solution à 10% d'acide citrique, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant % d'acétate d'éthyle dans l'hexane pour l'élution. on

obtient 6,11 g de 5-[4-[[N-[N-[N-[(9-fluorényl)méthoxy-

carbonyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]-N-[3,3,3-trifluoro-

l(RS)-(diméthoxyéthyl)propyl]-amino]méthyl]-3,5-diméthoxy-

phénoxy]valérate d'éthyle sous forme d'une mousse blanche;

SM: m/e 952,5 [M+Na], 968,5 [M+K].

vi) Dans 90 ml de dichlorométhane, on dissout 5,8 g

(6,3 mmoles) de 5[4-[[N-[N-[N-[(9-fluorényl)méthoxy-

carbonyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]-N-[3,3,3-trifluoro-

l(RS)-(diméthoxyéthyl)-propyl]amino]méthyl]-3,5-diméthoxy-

phénoxy]valérate d'éthyle et 18 ml de pipéridine et on agite la solution à la température ambiante pendant 1 heure. Ensuite, on l'évapore et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant 3% de méthanol, 48,5% de dichlorométhane et 48,5% d'hexane pour l'élution. on

obtient 4,1 g de 5-[4-[[N-[3,3,3-trifluoro-l(RS)-(di-

méthoxyméthyl)-propyl]-N-[N-(3-méthyl-L-valyl)-leucyl]-

amino]méthyl]-3,5-diméthoxyphénoxy]-valérate d'éthyle sous forme d'une mousse blanche; SM: m/e 708,6 [M+H], 730,5 [M+Na]. vii) Dans 40 ml de méthanol, on dissous 4,0 g (5,7 mmoles)

de 5-[4-[[N-[3,3,3-trifluoro-l(RS)-(diméthoxy-méthyl)-

propyl]-N-[N-(3-méthyl-L-valyl)-L-leucyl] amino]méthyl]-3,5-

diméthoxyphénoxy]-valérate d'éthyle. Ensuite, on ajoute 2,4 g (17,3 mmoles) de carbonate de potassium et 8,0 ml d'eau et on agite le mélange pendant 2 jours à la température ambiante. On élimine le solvant par -37évaporation, et on dissout le résidu dans 20 ml d'eau et ml de dioxanne. Ensuite, on ajoute 2,9 g (8,6 mmoles) de N-[(9fluorényl)-méthoxy-carbonyloxy]succinimide et on agite le mélange pendant 3 heures. On ajuste le mélange à pH 3 avec de l'acide citrique à 10% puis on lave avec 3 aliquotes égales de dichlorométhane. On lave les couches organiques combinées avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le filtrat. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant 4% d'éther tert-butylméthylique dans du dichlorométhane pour l'élution. On obtient 5,12 g

d'acide 5-[4-[[N-[N-[N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-3-

méthyl-L-valyll]-L-leucyl]-N-[3,3,3-trifluoro-l(RS)-(di-

méthoxy-méthyl)propy]]amino]méthyl]-3,5-diméthoxyphénoxy]-

valérique sous forme d'une mousse blanche; SM: m/e 870,8 [M+H-MeOH], 888,7 [M+H-CH3], 889,7 [M-CH3] 902,7 [M+H],

924,7 [M+Na].

viii) On fait gonfler 5,4 g (5,4 mmoles) de résine 4-

méthylbenzhydrylamine dans 30 ml de diméthylformamide, on égoutte l'excès de solvant de la résine puis on la lave

deux fois avec 20 ml de diméthylformamide/N-méthyl-

morpholine (9:1). Ensuite, on remet la résine en suspension dans 10 ml de diméthylformamide contenant 4,98 g

(5,4 mmoles) d'acide 5-[4-[[N-[N-[N-[(9-fluorényl)méthoxy-

carbonyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]-N-[3,3,3-trifluoro-

l(RS)-diméthoxyméthyl)-propyl]amino]méthyl-3,5-diméthoxy-

phénoxy]valérique et 1,74 g (5,4 mmoles) de tétrafluoro-

borate de 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyl-

uronium. On y ajoute 1,18 ml (10,8 mmoles) de N-méthyl-

morpholine dissous dans 10 ml de diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures et on égoutte ensuite la résine et on la lave 5 fois avec 30 ml de diméthylformamide. On remet ensuite la résine en suspension dans 30 ml de diméthylformamide contenant 2, 03 ml -38- (21,6 mmoles) d'anhydride acétique et 2,96 ml (27 mmoles) de N-méthylmorpholine. On agite ce mélange pendant 30 minute et ensuite on égoutte la résine et on la lave cinq fois avec 30 ml de diméthylformamide chaque fois. On remet en suspension la résine dans et on l'agite avec 30 ml de diméthylformamide/pipéridine (4:1). Après 5 minutes, on égoutte la résine, on a remet en suspension et on l'agite à

nouveau dans le mélange diméthylformamide/pipéridine ci-

dessus pendant 5 minutes supplémentaires. Ensuite, on égoutte la résine et on la lave cinq fois avec 30 ml de diméthylformamide. ix) A la résine provenant du paragraphe viii), on ajoute

une solution de 3,2 g (8,1 mmoles) de N-[(9-fluorényl)-

méthoxycarbonyl]-3-(2-méthylphényl)-L-alanine et 2,17 g

(6,75 mmoles) de tétrafluoroborate de 2-(lH-benzotriazol-l-

yl)-l,1,3,3-tétraméthyluronium dans 22 ml de diméthyl-

formamide, et ultérieurement, on ajoute 1,5 ml (13,5 mmoles) de N-méthylmorpholine. On agite le mélange pendant 30 minutes puis on égoutte la résine et on la lave cinq fois avec 30 ml de diméthylformamide, deux fois avec ml de dichlorométhane, deux fois avec 30 ml d'acétate d'éthyle et deux avec 30 ml d'éther diéthylique. Après

séchage, on obtient 8,95 g de conjugué 5-[4-[[N-[N-[N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]-N-[3,3,3-trifluoro-l(RS)-(di-

méthoxyméthyl)-propyl]amino]méthyl]-3,5-diméthoxyphénoxy]-

N-(4-méthyl-a-(RS)-phénylbenzyl)-valéramide/polystyrène sous forme d'un solide marron pale (0,31 mmole/g de charge

estimée par quantification du dibenzofulvène à 301 nm).

Exemple 2

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-c-

glutamique par la N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-N6-

-39-

nitro-L-arginine, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-

(3-carboxypropionyl)-L-a-aspartyl]-N6-nitro-L-arginyl]-2-

méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-

4,4,4-trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un solide blanc; SM: m/e 945, 5 [M+H].

Exemple 3

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par la N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-S-

(acétamidométhyl)-L-cystéine, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-

[N-N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-a-aspartyl]-S-

(acétamidométhyl)-L-cystéinyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-

trifluorobutylaldéhyde sous forme d'un solide blanc; SM m/e

918,4 [M+H].

ExemDle 4 D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-c-

glutamique par le N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-S-

benzyl-L-cystéine, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-

carboxypropionyl)-L-a-aspartyl]-S-benzyl-L-cystéinyl]-2-

méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-3-L-valyl]-L-leucyl]amino]-

4,4,4-trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un solide blanc;

SM: m/e 937,4 [M+H].

Exemple 5

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par la N-[(9-fluorényl)-méthoxycarabonyl]-D-

valine et en remplaçant l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxy-

carbonyl]-O-t-butyl-L-a-aspartique par la N-[(9-fluorényl)-

méthoxycarbonyl]-S,S-dioxo-L-méthionine, on obtient le

2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-S,S-dioxo-L-

-40-

méthionyl]-D-valyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-

valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde sous

forme d'un solide blanc; SM: m/e 891,5 [M+H].

Exemple 6

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N- [ (9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par la N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-D-valine

et en remplaçant l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-

O-t-butyl-L-a-aspartique par la N-[(9-fluorényl)méthoxy-

carbonyl]-S-S-dioxo-S-méthyl-L-cystéine, on obtient le

2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)S,S-dioxo-S-

méthyl-L-cystéinyl]-D-valyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-

trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un solide blanc; SM:

m/e 877,5 [M+H].

Exemple 7

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par la N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-D-valine

et en remplaçant l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-

O-t-butyl-L-a-aspartique par la N-[(9-fluorényl)méthoxy-

carbonyl]-2,4-dinitrophényl)-L-histidine, on obtient le

9(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-l-(2,4-dinitro-

phényl)-L-histidyl]-D-valyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-L-

leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un

solide blanc; SM: m/e 1031,5 [M+H].

Exemple 8

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyll-O-benzyl-a-

glutamique par la N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-D-valine

et en remplaçant l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-

O-t-butyl-L-c-aspartique par la N-[(9-fluorényl)méthoxy-

-41-

carbonyl)-S-t-butyl-L-cystéine, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-

[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-cystéinyl]-D-valyl]-2-

méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-]eucyl]amino]-

4,4.4-trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un solide blanc; SM: m/e 887, 5 [M+H].

Exemple 9

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par la N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-3-(3-

thényl)-D-alanine, on obtient le 9(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-

carboxypropionyl)-L-a-aspartyl]-3-(3-thényl)-D-alanyl]-2-

méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-

4,4,4-trifluoro-butyraldéhyde sous forme d'un solide blanc;

SM: m/e 897,2 [M+H].

Exemple 10

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par le N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-D-N-

(tert-butoxycarbonyl)-tryptophane, on obtient le 2(RS)-[[N-

[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-a-aspartyl]-D-

tryptophyl]-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-

leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un

solide blanc; SM: m/e 930,4 [M+H].

Exemole 11 D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par la N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl)-O-

benzyl-D-tyrosine, on obtient le 2(RS)[[N-[N-[N-[N-[N-(3-

carboxyproponyl)-L-a-aspartyl]-O-benzyl-D-tyrosyl]-2-

méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-

4,4,4-trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un solide blanc;

SM: m/e 997,4 [M+H].

-42-

Exemple 12

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par la N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-S-(4-

méthoxybenzyl)-D-cystéine, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-[N-

[N-[N-(3-carboxy-propiony])-L-c-asparty]]-S-(4-

méthoxybenzyl)-D-cystéinyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-

trilfluorobutyraldéhyde sous forme d'un solide; SM: m/e

967,3 [M+H].

Exemple 13

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par la [(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-

D-sérine, on obtient le 2(RS)-[[N-N-[N-[N-[N-(3-

carboxypropionyl)-L-a-aspartyl]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-

L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-

trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un solide blanc; SM:

m/e 921,3 [M+H].

Exemple 14

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-c-

glutamique par la N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

benzyl-D-thréonine, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-

carboxypropionyl)-c-aspartyl]-O-benzyl-D-thréonyl]-2-

* méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-

4,4,4-trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un solide blanc;

SM: m/e 935,4 [M+H].

Exemple 15

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-e-

-43-

glutamique par la N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

benzyl-sérine, en remplaçant l'acide N-[(9-

fluorényl)méthoxy-carbonyl]-O-t-butyl-L-c-aspartique par la N-[(9fluorényl)-méthoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-sérine et en remplaçant l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par l'acide

(2,(2,4,6-triméthylphényl)acétique, on obtient le 2(RS)-

[[N-[N- [N-[N- [N-[2(2,4,6-triméthylphényl)acétyl]-L-séryl]-

O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-

valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde sous

forme d'un solide blanc; SM: m/e 953,4 [M+H].

Exemple 16

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-f(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par la N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

benzyl-D-sérine, en remplaçant l'acide N-[9-

fluorényl)méthoxy-carbonyl]-O-t-butyl-L-a-aspartique par la N-[(9fluorényl)-méthoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-sérine et en remplaçant l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par l'acide

4-chloro-3-sulfamoylbenzoïque, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-

[N-[N-[N-(4-chloro-3-sulfamoylbenzoyl)-L-séryl]-O-benzyl-D-

séryl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-

leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un

solide blanc; SM: m/e 1010,3 [M+H].

Exemple 17

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par la N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

benzyl-D-sérine, en remplaçant l'acide N-[(9-fluorényl)-

méthoxycarbonyl]-O-t-buty]-L-a-aspartique par la N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-sérine et en remplaçant l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par l'acide

benzotriazole-5-carboxylique, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-

[N-[N-[N-[(lH-benzotriazol-5-yl)carbonyl-L-séryl]-O-benzyl-

-44-

D-séryl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-

leucyl]-amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un

solide blanc; SM m/e 938,4 [M+H].

Exemple 18

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par la N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

benzyl-D-sérine, et en remplaçant l'acide N-[(9-

fluorényl)méthoxy-carbonyl-O-t-butyl-L-a-aspartique par la N-[(9fluorényl)-méthoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-sérine et en remplaçant l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par l'acide

4-(phénylcarbamoyl)butyrique, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-

[N-[N-[N-[4-(phénylcarbamoyl)-butyryl]-L-séryl]-O-benzyl-D-

séryl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-

leucyl]aminol]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un

solide blanc; SM: m/e 982,4 [M+H].

Exemole 19 D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par la N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

benzyl-D-sérine, en remplaçant l'acide N-[(9-

fluorényl)méthoxy-carbonyl]-O-t-butyl-L-c-aspartique par la [(9fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-sérine et en remplaçant l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par l'acide 2-[(4,6-diméthyl-2pyrimidinyl)thio]acétique, on obtient le

2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-[(4,6-diméthyl-9-

pyrimidinyl)thio]-acétyl]-L-séryl]-O-benzyl-D-séryl]-2-

méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-

4,4,4-trifluoro-butyraldéhyde sous forme d'un solide blanc; m/e 973,4 [M+ H] -45-

Exemple 20

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par la N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

benzyl-D-sérine, en remplaçant l'acide N-[(9fluorényl)méthoxy-carbonyl]-O-t-butyl-L-c-aspartique par la N-[(9fluorényl)-méthoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-sérine et en remplaçant l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par l'acide

2-chloronicotinique, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-

[(2-chloro-3-pyridyl)carbonyl]-L-séryl]-O-benzyl-D-séryl]-

9-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-leucyl]amino]-

4,4,4-trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un solide blanc;

SM: m/e 932,3 [M+H].

Exemple 21

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[ (9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par la N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

benzyl-D-sérine, en remplaçant l'acide N-[(9-fluorényl)-

méthoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-aspartique par la N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-sérine et en remplaçant l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par l'acide

4-acétamidobenzoïque, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-

(4-acétamidobenzoyl)-L-séryl]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-leucyl]amino]-4,4,4-

trifluorobutylaldéhyde sous forme d'un solide blanc; SM:

m/e 954,4 [M+H].

Exemple 22

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[ (9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par la N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

benzyl-D-sérine, en remplaçant l'acide N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-x-aspartique par la N-[(9fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-sérine et en -46- remplaçant l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par l'acide

9-hydroxy-9-fluorénylcarboxylique, on obtient le 2(RS)-[[N-

[N-[N-[N-[N-[(9-hydroxy-9-fluorényl)carbonyl]-L-séryl]-O-

benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-

L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde sosu forme

d'un solide blanc; SM: m/e 1001,3 [M+H].

Exemple 23

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par la N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

benzyl-D-sérine, en remplaçant l'acide N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-x-aspartique par la N-[(9fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-sérine et en remplaçant l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par l'acide

dihydro-L-orotique, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-

[(hexahydro-2,6-dioxo-4(S)-pyrimidinyl)carbonyl]-L-séryl]-

O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-

valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde sous

forme d'un solide blanc; SM: m/e 933,4 [M+H].

Exemple 24

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par la N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

benzyl-D-sérine, en remplaçant l'acide N-[(9-

fluorényl)méthoxy-carbonyl]-O-t-butyl-L-a-aspartique par la [(9fluorényl)-méthoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-sérine et en remplaçant l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par l'acide

2-furoique, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-2-furoyl)-

L-séryl]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-

trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un solide blanc; SM:

m/e 887,3 [M+H].

-47-

Exemple 25

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[ (9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par la N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

benzyl-D-sérine, en remplaçant l'acide N-[(9fluorényl)méthoxy-carbonyl]-O-t-butyl-L--aspartique par la N-[(9fluorényl)-méthoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-sérine et en remplaçant l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par l'acide

2(RS)-(4-nitrophényl)propionique, on obtient le 2(RS)-[[N-

[N-[N-[N-[N-[2(RS)-(4-nitrophényl)propionyl]-L-séryl]-O-

benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-

L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde sous forme

d'un solide blanc; SM: m/e 970,4 [M+H].

ExemQle 26 D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant la

N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-leucine par la N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-L-tyrosine et en

remplaçant l'acide N-[ (9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

benzyl-a-glutamique par l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxy-

carbonyl]-O-t-butyl-L-a-glutamique, on obtient le 2(RS)-

[[N-[N- [N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-a-aspartyl]-L-a-

glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-O-

benzyl-L-tyrosyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde sous

forme d'un solide blanc; SM: m/e 1013,3 [M+E].

Exemple 27

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant la

N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-leucine par la N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-(2,6-dichlorobenzyl)-L-

tyrosine et en remplaçant l'acide N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-glutamique par

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxy-carbonyl]-O-t-butyl-L-

alpha-glutamique, on obtient le 2(RS)-[[N-N-[N-N-[N-[N-(3-

carboxypropionyl)-L-c-aspartyl]-L-c-glutamyl]-2-méthyl-L-

-48-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-O-(2,6-dichlorobenzyl)-L-

tyrosyl]amino]-4,4,4-trifluoro-butyraldéhyde sous forme

d'un solide blanc; SM: m/e 1081,2 [M+H].

Exemple 28

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant la

N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-leucine par la N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-2-(3-thiényl)-L-alanine et en

remplaçant l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

benzyl-a-glutamique par l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxy-

carbonyl]-O-t-butyl-L-a-glutamique, on obtient le 2(RS)-

[{N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-a-aspartyl]-L-e-

glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-2-(3-

thiényl)-L-alanyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde sous

forme d'un solide blanc; SM m/e 913,4 [M+H].

Exemple 29

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par la N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

benzyl-D-sérine, en remplaçant l'acide N-[(9-

fluorényl}méthoxy-carbonyl]-O-t-butyl-L-a-aspartique par la N-[(9fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-sérine et en remplaçant l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par l'acide

4-(2-thénoyl)butyrique, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-

[N-[4-(2-thénoyl)butyryl]-L-séryl]-O-benzyl-D-séryl]-2-

méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-

4,4,4-trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un solide blanc;

m/e 973,4 [M+H].

Exemple 30

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-c-

glutamique par le N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-N6-

nitro-L-arginine, en remplaçant l'acide N-[(9-

-49- fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-a-aspartique par la N-[(9fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-sérine et en remplaçant l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par le

tétrafluoroborate de 2-(lH-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-

tétra-méthyluronium conjointement avec l'anhydride

acétique, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N2-(N-acétyl-L-

tyrosyl)-N6-nitro-L-arginyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-

trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un solide blanc; SM:

m/e 935,5 [M+H].

Exemple 31

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par la N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

benzyl-D-sérine, en remplaçant l'acide N-[(9-

fluorényl)méthoxy-carbonyl]-O-t-butyl-L-a-aspartique par la N-[(9fluorényl)-méthoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-sérine et en remplaçant l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par l'acide

2-(2-chlorophényl)acétique, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-[N-

[N-N-[2-(2-chlorophényl)acétyl]-L-séryl]-O-benzyl-D-

séryl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-

leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un

solide blanc; SM: m/e 945,4 [M+H].

Exemple 32

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-c-

glutamique par la N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

benzyl-D-sérine, en remplaçant l'acide N-[(9- fluorényl)méthoxy-carbonyl]-O-t-butyl-L-c-aspartique par la N-[(9-

fluorényl)-méthoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-sérine et en remplaçant l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par l'acide

2-éthoxyacétique, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-

éthoxyacétyl)-L-séryl]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phényl-

-50-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-

trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un solide blanc; SM:

m/e 879,4 [M+H].

Exemple 33

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-c-

glutamique par la N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

benzyl-D-sérine, en remplaçant l'acide N-[(9-

fluorényl)méthoxy-carbonyl]-O-t-butyl-L-a-aspartique par la N[(9fluorényl)-méthoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-sérine et en remplaçant la tert-butyl-L-sérine et l'hydrogénosuccinate

de tert-butyle par l'acide 3-hydroxy-4,5-

diméthoxybenzoïque, on obtient le 2(RS)-t[N-[N-[N-[N-[N-(3-

hydroxy-4,5-diméthoxybenzoyl)-L-séryl]-O-benzyl-D-séryl]-2-

méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino-

4,4,4-trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un solide blanc;

SM: m/e 937,4 [M+H].

Exemple 34

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par la N-[(9-flurényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-

D-sérine, en remplaçant l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxy-

carbonyl]-O-t-butyl-L-a-aspartique par la N-[(9-fluorényl)-

méthoxycarbonyl]-O-t-L-sérine et en remplaçant

l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par l'acide 2-

éthylbutyrique, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-

éthylbutyryl)-L-séryl]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl]-3-méthyl-L-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-

trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un solide blanc; SM:

m/e 891,4 [M+H].

-51-

Exemple 35

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par la N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

benzyl-D-sérine, en remplaçant l'acide N-[(9fluorényl)méthoxy-carbonyl]-O-t-butyl-L-e-aspartique par la N-[(9fluorényl)-méthoxycarbonyl]-O-t-butyl-L-sérine et en remplaçant l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par l'acide

2-(3-fluoro-4-hydroxyphényl)acétique, on obtient le 2(RS)-

[[N-N-N-N-[N-N-[N-[N-[(3-fluoro-4-hydroxyphényl)acétyl]-L-

séryl]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

L-valyl]-L-leucyl]-amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde sous

forme d'un solide blanc; SM m/e 945,4 [M+H].

Exemple 36

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-0O-benzyl-c-

glutamique par l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

* t-butyl-L-a-glutamique et en remplaçant

l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par l'acide 4-(4-

méthylphényl)butyrique, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-

[N-[4-(4-méthylphényl)-butyryl]-L-a-aspartyl]-L-c-

glutamyl]-9-méthyl-L-phényl-alanyl]-3-méthyl-L-valyl-L-

leucyl]amino]-4,4-4-trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un

solide blanc; SM: m/e 933,5 [M+H].

Exemple 37

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

t-butyl-L-a-glutamique et en remplaçant

l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par l'acide 3-(4-

méthoxybenzoyl)propionique, on obtient le 2(RS)-[N-[N-[N-

[N-[N-[3-(4-méthyl-benzoyl)-propionyl-L-a-aspartyl]-L-a-

glutamyl]-2-méthyl-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-

-52- valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde sous

forme d'un solide blanc; SM: m/e 947,4 [M+H].

Exemple 38

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl-O-

butyl-L-a-glutamique et en remplaçant l'hydrogénosuccinate

de tert-butyle par l'acide 2-(2-méthoxyéthoxy)-

éthoxy]acétique, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-[2-

[2-méthoxyéthoxy)éthoxy-acétyl]-L-a-aspartyl]-L-a-

glutamyl]-3-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-

leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un

solide blanc; SM: m/e 933,4 [M+H].

ExemDle 39 D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-c-

glutamique par l'acide N[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-t-

butyl-L-a-glutamique et en remplaçant l'hydrogénosuccinate

de tert-butyle par l'acide 2-(4-oxo-2-thioxo-3-

thiazolidinyl)acétique, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-

[N-[2-(4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinyl)acétyl]-L-a-

aspartyl]-L-ae-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde sous

forme d'un solide blanc; SM: m/e 946,3 [M+H].

Exemple 40

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

t-butyl-L-c-glutamique et en remplaçant

l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par l'acide 3-(2-

méthyl-4-nitro-l-imidazolyl)propionique, on obtient le

2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[3-(2-méthyl-4-nitro-l-

-53-

imidazolyl)propionyl]-L-c-aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-

L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]-4,4,4-

trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un solide blanc; SM:

m/e 954,4 [M+H].

Exemple 41

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

t-butyl-L-a-glutamique et en remplaçant

l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par l'acide 5-

hexynoique, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-(5-hexynoyl)-

L-x-aspartyl]-L-a-glutamyl]-L-phénylalanyl-3-méthyl-L-

valyl]-L-leucyl]amino]amino]-3,3,3-trifluorobutyraldéhyde

sous forme d'un solide blanc; SM: m/e 867,4 [M+H].

Exemple 42

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

t-butyl-L-a-glutamique et en remplaçant

l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par l'acide 6-

quinoléinecarboxylique, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-

[N-[(6-quinolyl)carbonyl]-L-a-aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-

méthyl-L-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-

leucyl]amino]-4,4,4-butyraldéhyde sous forme d'un solide

blanc; SM: m/e 928,4 [M+H].

Exemple 43

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl[-O-

t-butyl-L-a-glutamique et en remplaçant

l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par l'acide 6-oxo-3-

pyranylcarboxylique, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-

-54-

[(6-oxo-3-pyranyl)-carbonyl]-L-a-acide aspartyl]-L-c-

glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-

leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un

solide blanc; SM: m/e 895,4 [M+H].

Exemple 44

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

t-butyl-L-a-glutamique et en remplaçant

l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par l'acide 2-(1,3-

benzodioxol-5-yl)acétique, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-[N-

[N-[N-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-acétyl]-L-a-aspartyl]-L-c-

glutamyl]-2-méthyl-L-phényl-alanyl-3-méthyl-L-valyl]-L-

leucyl]amino]-4,4,4-trifluoro-butyraldéhyde sous forme d'un

solide blanc; SM: m/e 935,4 [M+H].

Exemple 45

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

t-butyl-L-a-glutamique et en remplaçant

l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par l'acide 5,6-

dihydro-6,6-diméthyl-4-oxo-4H-pyran-2-ylcarboxylique, on

obtient le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(5,6-dihydro-6,6-

diméthyl-4-oxo-4H-pyran-2-yl)carbonyl]-L-c-aspartyl]-L-a-

glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-

leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un

solide blanc; SM: m/e 975,4 [M+H].

Exemple 46

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

t-butyl-L-a-glutamique et en remplaçant -55-

l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par l'acide 2-(2-

naphtyl)acétique, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-

[2-naphthyl)acétyl]-L-a-aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl-L-leucyl]amino]-4,4,4-

trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un solide blanc; SM:

m/e 941;4 [M+H].

Exemple 47

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par l'acide N-[(9-fluorényl)-méthoxycarbonyl]-O-

t-butyl-L-a-glutamique et en remplaçant

l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par l'acide 3-

benzamidopropionique, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-

(3-benzamidopropionyl)-L-c-aspartyl]-L-c-glutamyl]-2-

méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-

4,4,4-trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un solide blanc;

SM: m/e 948,4 [M+H].

Exemple 48

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

t-butyl-L-c-glutamique et en remplaçant

l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par l'acide 1,2,3,4-

tétrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinylcarboxylique, on obtient

le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(1,2,3,4-tétrahydro-2,4-dioxo-5-

pyrimidinyl)carbonyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-

trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un solide blanc; SM:

m/e 911,4 [M+H].

Exemple 49

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-c-

-56-

glutamique par l'acide N-[ (9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

t-butyl-L-a-glutamique et en remplaçant

l'hydrogénosuccinate de tert-butyle par l'acide 3-méthyl-2-

thénoïque, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-méthyl-2-

thénoyl)-L-a-aspartyl]-a-glutamyl]-2-méthyl-L-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino-4,4,4-

trifluorobutyraldéhyde sous forme d'un solide blanc; SM:

m/e 897,4 [M+H].

Exemple 50

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N- [ (9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par l'acide N-[(9-fluorénylméthoxycarbonyl]-O-t-

butyl-L-a-glutamique et en remplaçant l'hydrogénosuccinate de tert- butyle avec l'acide 2-cyclohexylacétique, on

obtient le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-cyclohexylacétal)-L-a-

aspartyl]-L-a-glutamyl]-3-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde sous

forme d'un solide blanc; SM: m/e 897,5 [M+H].

Exemple 51

D'une manière analogue à l'exemple 1, en remplaçant

l'acide N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-a-

glutamique par l'acide N-[ (9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-

butyl-L-c-glutamique et en remplaçant l'hydrogénosuccinate

de tert-butyle par l'acide 2(RS)-(4-

nitrophényl)propionique, on obtient le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-

[N-[2(RS)-(4-nitrophényl)-propionyl]-L-a-aspartyl]-L-a-

glutamyl]-2-méthyl-L-phényl-alanyl]-3-méthyl-L-valyl-L-

leucyl]amino]-4,4,4-trifluoro-butyraldéhyde sous forme d'un

solide blanc; SM: m/e 950,3 [M+H].

Exemple 52

On fait gonfler 4 g de conjugué de 0,25 mmole/g de 5-[2-

[1(RS)-[[N-[9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-leucyl]amino]-

-57 -

propyl]-4(RS),5,5-triméthyl-1,2,3-dioxoborolan-4-yl]-3(RS)-

méthyl-N-[a(RS)-(4-méthylphényl)benzyl]valéramide/poly-

styrène dans du diméthylformamide pendant 20 minutes puis on met en suspension et on agite dans diméthylformamide/ pipéridine (4:1). Après 5 minutes, on égoutte la résine puis on la remet en suspension et on l'agite avec diméthylformamide/pipéridine (4:1) pendant 5 minutes supplémentaires. On égoutte ensuite la résine et on la lave

cinq fois avec du diméthylformamide.

On met la résine en suspension dans une solution de

2,1 g (6 mmoles) de N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-3-

méthyl-L-valine dans du diméthylformamide puis on ajoute un

mélange de 1,9 g de tétrafluoroborate de 2-(lH-

benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium et 1,3 ml de

N-méthyl-morpholine dissous dans du diméthylformamide.

Après agitation pendant 40 minutes, on égoutte la résine et

on la lave cinq fois avec du diméthylformamide.

On met la résine en suspension et on agite avec du diméthylfomamide/pipéridine (4:1). Après 5 minutes, on égoutte la résine et on la remet en suspension dans et on agite avec du diméthylformamide/pipéridine (4:1) pendant 5 minutes supplémentaires. Ensuite, on égoutte la résine et

on lave cinq fois avec du diméthylformamide.

On remet la résine en suspension dans une solution de

2,4 g (6 mmoles) de N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-3-(-2-

méthylphényl)-L-alanine dans du diméthylformamide puis on

ajoute un mélange de 1,9 g de tétrafluoroborate de 2-(2-1H-

benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium et 1,3 ml de N-morpholine dissous dans du diméthylformamide. Après agitation pendant 40 minutes, on égoutte la résine et on la

lave cinq fois avec du diméthylformamide.

On met en suspension 40 mg de la résine obtenue selon le paragraphe précédent dans et on l'agite avec 0,7 ml de diméthylfomamide/pipéridine (4:1). Après 5 minutes, on égoutte la résine et on la remet en suspension et on -58- l'agite dans du diméthylfomamide/pipéridine (4:1) pendant 5 minutes supplémentaires. Ensuite, on égoutte la résine et

on la lave cinq fois avec du diméthylformamide.

On met en suspension la résine dans 0,5 ml d'une solution 0,2M d'ester y-benzylique de l'acide N-[(9- fluorényl)méthoxycarbonyl]-L- glutamique dans du diméthylsulfoxyde puis on ajoute 0,5 ml d'un mélange de

tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazol-l-yl)-l,1,3,3-

tétraméthyluronium 0,2M et de N-méthylmorpholine 0,4M dans du diméthylformamide. Après agitation pendant 1 heure, on égoutte la résine et on la lave cinq fois avec 1 ml de diméthylformamide. On remet en suspension la résine dans et on l'agite avec 0,7 ml de diméthyformamide/pipéridine (4:1). Après 5 minutes, on égoutte la résine et on la remet en suspension dans et on l'agite avec diméthylformamide/ pipéridine (4:1) pendant 5 minutes supplémentaires. Ensuite, on égoutte la résine et on la remet en suspension dans et on l'agite avec diméthyformamide/pipéridine (4:1) pendant 5 minutes supplémentaires. Ensuite, on égoutte la résine et on la

lave cinq fois avec 1 ml de diméthylformamide.

On met en suspension la résine dans 0,5 ml d'une

solution 0,2M de 1-(2,4-dinitrophényl)-N-[(9-fluorényl)-

méthoxycarbonyl]-L-histidine dans du diméthylsulfoxyde puis

on ajoute 0,5 ml d'un mélange de tétrafluoroborate de 2-

(1H-benzotriazol-l1-yl)-1,l,3,3-tétraméthyluronium 0,2M et de Nméthylmorpholine 0,4M dissous dans du diméthylformamide. Après agitation pendant une heure, on égoutte la résine et on la lave cinq fois avec 1 ml de

diméthylformamide.

On remet la résine en suspension dans et on l'agite avec 0,7 ml de diméthylformamide/pipéridine (4:1). Après 5 minutes, on égoutte la résine et on la remet en suspension dans et on l'agite avec diméthylformamide/pipéridine (4:1) pendant 5 minutes supplémentaires. Ensuite, on égoutte la -59- résine et on la lave cinq fois avec 1 ml de diméthylformamide. On met en suspension la résine dans 0,5 ml d'une solution 0,2M d'anhydride acétique dans du diméthylformamide puis on ajoute 0,5 ml d'un mélange de

tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-

tétraméthyluronium 0,2M et de N-méthylmorpholine 0,4M dissous dans du diméthylformamide. Après agitation pendant 1 heure, on égoutte la résine et on la lave cinq fois avec 1 ml de diméthylformamide puis deux fois avec 1 ml de dichlorométhane. On ajoute 0,2 ml of dichlorométhane au résidu que l'on traite ensuite avec 0,7 ml d'acide trifluoroacétique/eau (19:1) et on agite pendant 90 minutes. On retire le résidu par filtration et on le lave avec 0,7 ml d'acide trifluoroacétique/eau (19:1). On évapore ensuite les solutions combinées d'acide trifluoroacétique/eau dans une centrifugeuse sous vide et on met en suspension le résidu dans acétonitrile/eau et on lyophilise. On obtient 8 mg

d'acide l(RS)-[N-[N-[N-[N-acétyl-l-(2,4-dinitrophényl)-L-

histidyl]-O-benzyl-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-

3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronique sous forme

d'un solide blanc; SM: m/e 888,5 [M+H-167]+.

On prépare la matière de départ comme suit: i) On a condensé à -78 C, 25 ml d'isobutylène et on les

ajoute à un mélange de 19,4 g (114 mmoles) d'acide 3(RS),7-

diméthyl-6-octénoïque et 1 ml d'acide sulfurique concentré dans 25 ml de dichlorométhane. On agite le mélange pendant 24 heures sous un réfrigérant à neige carbonique. On ajoute ml supplémentaires d'isobutylène et on agite le mélange

pendant 24 heures sous un réfrigérant à neige carbonique.

On dilue le mélange avec du dichlorométhane, on le lave avec une solution de bicarbonate de sodium saturée, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore -60- sous vide. On purifie l'huile résultante par chromatographie sur gel de silice en utilisant de l'acétate/hexane (1:9) pour l'élution. On obtient 20, 8 g de 3(RS),7-diméthyl-6-octénoate de tert-butyle sous forme d'une huile incolore. RMN 1H (CDCl3)5: 0,9 (d, 3H), 1,1 à 1.3 (m, 3H), 1,4 (s,

9H), 1,6 (s, 3H), 1,65, (s, 3H), (br m, 4H), 5,05, (m, 1H).

ii) On dissout 1,5 g (6,64 mmoles) de 3(RS),7-diméthyl-6-

octénoate de tert-butyl dans un mélange de 10 ml d'acétone, 2 ml d'eau et 2 ml d'acide acétique glacial. On ajoute 2 g (12,6 mmoles) de permanganate de potassium et on agite le mélange réactionnel à 30 C pendant 2 heures. On ajoute 22 ml d'acide sulfurique 2M et 0,8 g (11,3 mmol) de nitrite de sodium et on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane et on lave les phases organiques avec de l'eau, on séche sur du sulfate de

magnésium et on évapore sous vide pour obtenir 1,55 g de 7-

hydroxy-3(RS),7-diméthyl-6-oxo-octénoate de tert-butyle

sous forme d'une huile transparente; SM: m/e 259 [M+H]+.

iii) On dissout 0,25 g (0,97 mmole) de 7-hydroxy-3(RS),7-

diméthyl-6-oxo-octénoate de tert-butyle dans 3 ml d'éther diéthylique à 0 C sous une atmosphère d'azote. On ajoute goutte à goutte, 0,36 ml (1,1 mmol) de bromure de méthylmagnésium 3M dans l'éther diéthylique et on agite la solution résultante à 0 C pendant 2 heures, on met à reflux pendant 6 heures puis on agite à la température ambiante pendant 16 heures. On dilue la solution avec de l'acétate d'éthyl acetate puis on extrait avec de l'acide chlorhydrique 2M et une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore sous vide. On purifie l'huile résultante par chromatographie sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/hexane (1:2) pour

l'élution. On obtient 118 mg de 6-(RS),7-hydroxy-3-

-61- (RS),6,7-triméthyl-6-octénoate de tert-butyle sous forme

d'une huile transparente; SM: m/e 275 [M+H]+.

iv) On agite 0,64 g (2,3 mmoles) de 6-(RS),7-hydroxy-3-

(RS),6,7-triméthyl-6-octénoate de tert-butyle dans 3 ml de tétrahydrofuranne avec 0,5 g (2,5 mmoles) de dichlorométhyldiisopropoxyborane à la température ambiante pendant 16 heures. On évapore le mélange résultant et on co-évapore

le résidu avec du toluène pour obtenir 0,86 g de 5-[2-

(dichlorométhyl)-4(RS)5,5-triméthyl-1,3,2-dioxaborolan-4-

yl]-3(RS)-méthylvalérate de tert-butyle sous forme d'une huile que l'on a utilisé dans l'étape suivante sans autre purification.

v) On dissous 0,86 g (2,3 mmoles) de 5-[2-

(dichlorométhyl)-4(RS)5,5-triméthyl-1,3,2-dioxaborolan-4-

yl]-3(RS)-méthylvalérate dans 5 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit la solution à -78 C sous une atmosphère d'azote. On ajoute, goutte à goutte, 2,6 ml (2,6 mmoles) de bromure d'éthylmagnésium 1M dans du tétrahydrofuranne, on agite la solution résultante pendant 16 heures tout en réchauffant lentement jusqu'à la température ambiante puis on la dilue avec de l'acétate d'éthyl et on extrait avec de l'acide chlorhydrique 1M et une saumure. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium puis on évapore sous

vide pour obtenir 0,83 g de 5-[2-(l(RS)-chloropropyl)-

4(RS),5,5-triméthyl-1,3,2-dioxaborolan-4-yl]-3(RS)-méthyl-

valérate de tert-butyle sous forme d'une huile que l'on a

utilisée dans l'étape suivante sans autre purification.

vi) On dissout 0,82 g (2,27 mmoles) de 5-[2-(l(RS)-

* chloropropyl)-4(RS),5,5-triméthyl-1,3,2-dioxaborolan-4-yl]-

3(RS)-méthylvalérate de tert-butyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne puis on refroidit à -78 C sous une atmosphère d'azote. On ajoute goutte à goutte 2,3 ml (2,3 mmoles) de bis(triméthylsilyl)amide de lithium 1M dans du tétrahydrofuranne. On agite ensuite la solution pendant une nuit tout en la réchauffant lentement jusqu'à la -62- température ambiante. On élimine le solvant par évaporation et on reprend le résidu dans de l'éther diéthylique. On élimine la matière insoluble par filtration et on refroidit le filtrat à 0 C. On ajoute 0,52 ml (6,8 mmoles) d'acide trifluoroacétique et on agite la solution à 0 C pendant 30 minutes. On évapore la solution et on co-évapore le résidu

avec du toluène pour obtenir 1 g de 5-[2-(l(RS)-

aminopropyl)-4(RS),5,5-triméthyl-l,3,2-dioxaborolan-4-yl]-

3(RS)-méthylvalérate de tert-butyle sous forme d'une huile que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification.

vii) On dissout 0,5 g (1,42 mmole) de N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-leucine dans 7 ml de

dichlorométhane. On ajoute 0,6 ml (5,7 mmoles) de N-

méthylmorpholine et on refroidit la solution à -10 C sous une atmosphère d'azote. On ajoute 0,22 ml (1,7 mmole) de chloroformiate d'isobutyle et on agite la solution pendant

7 minutes à -10 C. On ajoute 1 g (2,13 mmoles) de 5-[2-

(l(RS)-aminopropyl)-4(RS),5,5-triméthyl-l,3,2-dioxaborolan-

4-yl]-3(RS)-méthylvalérate de tert-butyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures, puis on dilue avec du dichlorométhane et on extrait avec de l'acide chlorhydrique 2M. On extrait la phase organique avec de l'acide chlorhydrique 2M et une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée puis on la sèche sur du sulfate magnésium anhydre. Après évaporation, on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en

utilisant de l'acétate d'éthyl/hexane (1:2) pour l'élution.

On obtient 0,56 g de 5-[2-[l(RS)-[[N-[(9-fluorényl)méthoxy-

carbonyl]-L-leucyl]amino]amino]propyl]-4(RS),5,5-triméthyl-

l,3,2-dioxaborolan-4-yl]-3(RS)-méthylvalérate sous forme

d'une huile; SM: m/e 677[M+H]+.

viii) On dissout 50 mg (0,074 mmole) de 5-[2-[1(RS)-[[N-

[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-leucyl]amino]propyl]-

4(RS),5,5-triméthyl-1,3,2-dioxaborolan-4-yl]-3(RS)-méthyl-

-63- valérate de tert-butyle dans 1 ml d'acide trifluoroacétique et 1 ml de dichlorométhane. On agite la solution à la température ambiante pendant 15 minutes puis on évapore sous vide. On co-évapore le résidu avec du toluène pour obtenir 46 mg d'acide 5-[2- [l(RS)-[[N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-leucyl]amino]propyl]-

4(RS),5,5-triméthyl-1,3,2-dioxaborolan-4-yl]-3(RS)-

méthylvalérique sous forme d'une huile; SM: m/e 621 [M+H]+.

ix) On a fait gonfler 5 g (5,25 mmoles) de résine 4-

méthylbenzhydrylamine dans du diméthylformamide et on égoutte l'excès de solvant de la résine. Ensuite on remet en suspension la résine dans du diméthylformamide contenant

3,4 g (5,48 mmoles) d'acide 5-[2-[t(RS)-[[N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-leucyl]amino]propyl]-

4(RS),5,5-triméthyl-1,3,2-dioxaborolan-4-yl]-3(RS)-méthyl-

valérique et 3 g (8,2 mmoles) d'hexafluorophosphate de 2-

(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium. On y ajoute 3,0 ml (16,5 mmoles) de diisopropylamine. On agite le mélange résultant pendant 100 minutes puis on égoutte la

résine et on la lave trois fois avec du diméthylformamide.

On remet ensuite la résine en suspension dans du diméthylformamide contenant 5 ml (54,8 mmoles) d'anhydride acétique et 11,5 ml (110 mmoles) de N-méthylmorpholine. On agite le mélange pendant 30 minutes puis on égoutte la résine. Ensuite, on remet en suspension la résine dans du diméthylformamide contenant 5 ml (54,8 mmoles) d'anhydride

d'acétique et 11,5 ml (110 mmoles) de N-méthylmorpholine.

On agite le mélange pendant 30 minutes puis on égoutte la résine et on la lave trois fois avec du diméthylformamide, deux fois avec de l'acétate d'éthyle, deux fois avec dudichlorométhane et deux fois avec de l'éther diéthylique puis on sèche sous vide. Après séchage, on obtient 6 g de

conjugué de 5-[2-[l(RS)-[[N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-

L-leucyl]amino]propyl]-4(RS),5,5-triméthyl-1,3,2-dioxa-

borolan-4-yl]-3(RS)-méthyl-N-(RS)-(4-méthylphényl)benzyl]-

-64- valéramide-polystyrène sous forme d'un solide marron pale (0,25 mmole/g de charge estimée par quantification du

dibenzofulvène à 301 nm).

Exemple 53

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple

52, en remplaçant l'ester y-benzylique de l'acide N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-benzyl-a-glutamique par de la

N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-N6-(p-toluènesulfonyl)-L-

arginine, on obtient l'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N2-[N-acétyl-

1-(2,4-dinitrophényl)-L-histidyl]-N6-(p-toluène-sulfonyl)-

L-arginyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-

leucyl]amino]propylboronique sous forme d'un solide blanc;

SM: m/e 980,3 fM+H-167]+.

Exemple 54

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple

52, en remplaçant l'ester y-benzylique de l'acide N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-benzyl-a-glutamique par la N-

[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-D-tyrosine, on

obtient l'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acétyl-l-(2,4-

dinitrophényl)-L-histidyl]-O-benzyl-D-tyrosyl]-2-méthyl-L-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propyl- boronique sous forme d'un solide blanc; SM: m/e 905,5 [M+H-

H20-167]+.

Exemple 55

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple

52, en remplaçant l'ester y-benzylique de l'acide N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-benzyl-a-glutamique par la N-

[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-4-nitro-D-phénylalanine, on

obtient l'acide l(RS)-[[N--[N-[N-[N-[N-acétyl-l-(2,4-

dinitrophényl)-L-histidyl]-4-nitro-D-phénylalanyl]-2-

méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-

-65- propylboronique sous forme d'un solide blanc; SM: m/e 829,5

[M+H-H20-167] +

Exemple 56

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple

52, en remplaçant l'ester y-benzylique de l'acide N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-benzyl-a-glutamique par la N-

[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-D-sérine, on

obtient l'acide l(RS)-[[N-N-N-[N--[N-[N-acétyl-l-(2,4-

dinitrophényl)-L-histidyl]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyle-L-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propyl-

boronique sous forme d'un solide blanc; SM: m/e 829,5 [M+H-

H20- 167]+.

Exemple 57

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple

52, en remplaçant l'ester y-benzylique de l'acide N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-benzyl-a-glutamique par la N-

[(9-fluorényl)méthoxycarbony]]-L-2-cyclohexylglycine, on

obtient l'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acétyl-l-(2,4-

dinitrophényl)-L-histidyl]-L-2-cyclohexylglycyl]-2-méthyl-

L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propyl-

boronique; SM: m/e 751,5 [M+H-H20 167]+.

Exemple 58

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple

52, en remplaçant l'ester y-benzylique de l'acide N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-benzyl-x-glutamique par la N-

[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-D-2-phénylglycine, on

obtient l'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acétyl-t-

dinitrophényl)-L-histidyl]-D-2-phénylglycyl]-2-méthyl-L-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propyl-

boronique; SM: m/e 791,5 [M+H-H20-167]+.

-66-

Exemple 59

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple

52, en remplaçant la 1-(2,4(dinitrophényl)-N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-histidine par la N-[(9-

nuorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-L-sérine et en

remplaçant l'ester y-benzylique de l'acide N[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-glutamique par la N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-N6-nitro-L-arginine, on obtient

l'acide l(RS)-[N-[N-[N-[N2-[N-acétyl-O-benzyl-L-séryl]-N6-

nitro-L-arginyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-

valyl]-L-leucyl]amino]-propylboronique; SM: m/e 893,5 [M+H-

H20]±

Exemple 60

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple

52, en remplaçant la 1-(2,4(dinitrophényl)-N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-histidine par la N-[(9-

fluorényl)méthox)carbonyl]-O-benzyl-L-sérine et en

remplaçant l'ester y-benzylique de l'acide N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-glutamique par la N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-S-benzyl-L-cystéine, on obtient

l'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-(N-acétyl-O-benzyl-L-séryl)-S-

benzyl-L-cystéinyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-

valyl]-L-leucyl]amino]propylboronique; SM: m/e 885,5 [M+H-

H2O]±

Exemple 61

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple

52, en remplaçant la 1-(2,4(dinitrophényl)-N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-histidine par la N-[(9-

fluorényl)méthoxy]carbonyl]-O-benzyl-L-sérine et en

remplaçant l'ester y-benzylique de l'acide N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-glutamique par le l-tert-

butoxycarbonyl-N-[(9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-D-

tryptophane, on obtient l'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-(N-

-67-

acétyl-O-benzyl-L-séryl)-D-tryptophyl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]leucyl]amino]propylboronique; SM:

m/e 875,8 [M+H-H2O]+.

Exemple 62

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple

52, en remplaçant la 1-(2,4(dinitrophényl)-N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-histidine par la N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-benzyl-L-sérine et en

remplaçant l'ester y-benzylique de l'acide N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-glutamique par la N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-D-valine, on obtient l'acide

l(RS)-[[N-[N-[N-[N-(N-acétyl-O-benzyl-L-séryl)-D-valyl]-2-

méthyl-L-phénylalanyll]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-

propylboronique; SM: m/e 791,5 [M+H-H2O0]+.

Exemple 63

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple

52, en remplaçant la l-(2,4(dinitrophényl)-N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-histidine par la N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-S,S-dioxo-L-méthionine et en

remplaçant l'ester y-benzylique de l'acide N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-glutamique par la N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-N6-nitro-L-arginine, on obtient

l'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N2-(N-acétyl-S,S-dioxo-L-

méthionyl)-N6-nitro-L-arginyl]-9-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronique; SM: m/e

879,5 [M+H-H2O]+.

Exemple 64

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple

52, en remplaçant la 1-(2,4(dinitrophényl)-N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-histidine par l'acide N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-tert-butyl-L--aspartique et

en remplaçant l'ester y-benzylique de l'acide N-[(9-

-68-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-glutamique par la N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-S,S-dioxo-L-méthionine, on

obtient l'acide 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-(N-acétyle-L-a-

aspartyl)-S,S-dioxo-L-méthionyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-

3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronique sous forme

d'un solide blanc; SM: m/e 793,4 [M+H-H2O]+.

Exemple 65

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple

52, en remplaçant la 1-(2,4(dinitrophényl)-N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-histidine par l'acide N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-O-tert-butyle-L-a-aspartique et

en remplaçant l'ester y-benzylique de l'acide N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-glutamique par la N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-S-[(acétamido)méthyl]-L-

cystéine, on obtient l'acide I(RS)-[[N-[N-[N-[N-(N-acétyl-

L-a-aspartyl)-S-[(acétamido)méthyl]-L-cystéinyl]2-méthyl-L-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyi]-L-leucyl]amino]propyl-

boronique sous forme d'un solide blanc; SM: m/e 804,4 [M+H-

H20]±

Exemple 66

On fait gonfler 4 g de conjugué à 0,25 mmole/g de 5-

[2-[l(RS)-[[N-[ (9-fluorényl)méthoxycarbonyl]-L-leucyl]-

amino]propyl]-4(RS),5,5-triméthyl-l,3,2-dioxoborolan-4-yl]-

3(RS)-méthyl-N-[ a(RS)-(4-méthylphényl)benzyl]valéramide/ polystyrène (préparé tel que décrit dans l'exemple 52) dans du diméthylformamide pendant 20 minutes puis on le met en suspension et on l'agite dans du diméthylformamide/ pipéridine (4:1). Après 5 minutes, on égoutte la résine puis on la remet en suspension dans et on l'agite avec diméthylformamide/pipéridine (4:1) pendant 5 minutes supplémentaires. Ensuite, on égoutte la résine et on la

lave cinq fois avec du diméthylformamide.

-69- Ensuite, on met en suspension la résine dans une

solution de 2,1 g (6 mmoles) de N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyl]-3-méthyl-L-valine dans du diméthylformamide puis on ajoute un mélange de 1,9 g de tétrafluoroborate de 2-(lH-benzotriazol-1-yl)-1,l,3,3-

tétraméthyluronium et 1,3 ml (0,12 mmole) de N-

méthylmorpholine dissous dans du diméthylformamide. Après agitation pendant 40 minutes, on égoute la résine et on la

lave cinq fois avec du diméthylformamide.

On remet en suspension la résine dans et on l'agite avec diméthylformamide/pipéridine (4:1). Après 5 minutes; on égoutte la résine, on la remet en suspension dans et on l'agite avec diméthylformamide/pipéridine (4:1) pendant 5 minutes supplémentaires. Ensuite, on égoutte la résine et

on la lave cinq fois avec 1,5 ml de diméthylformamide.

Ensuite, on met en suspension la résine dans une

solution de 2,4 g (6 mmoles) de N-[(9-

fluorényl)méthoxycarbonyll-3-(2-méthylphényl-L-alanine dans du diméthylformamide puis on ajoute un mélange de 1,9 g de

tétrafluoroborate de 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-

tétraméthyluronium et 1,3 g de N-méthylmorpholine dissous dans du diméthylformamide. Après agitation pendant 40 minutes, on égoute la résine et on la lave cinq fois avec

du diméthylformamide.

On remet en suspension 40 mg de cette résine dans et

on agite avec 0,7 ml de diméthylformamide/pipéridine (4:1).

Après 5 minutes, on égoutte la résine et on la remet en suspension dans et on agite avec diméthylformamide/pipéridine (4:1) pendant 5 minutes supplémentaires. Ensuite, on égoutte la résine et on la

lave cinq fois avec du diméthylformamide.

Ensuite, on met en suspension la résine dans 0,5 ml

d'une solution 0,2M d'acide N-[(9-fluorényl)méthoxy-

carbonyl]-O-tert-butyl-L-a-glutamique dans du diméthylformamide puis on ajoute 0,5 ml d'un mélange de -70-

tétrafluoroborate de 2-(lH-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-

tétraméthyluronium 0,2M et de N-méthylmorpholine 0,4M dans du diméthylformamide. Après agitation pendant 1 heure, on égoute la résine et on la lave cinq fois avec du diméthylformamide. On remet en suspension la résine dans et on l'agite avec 0,7 ml de diméthylformamide/pipéridine (4:1). Après 5 minutes, on égoutte la résine et on la remet en suspension dans et on agite avec diméthylformamide/pipéridine (4:1) pendant 5 minutes supplémentaires. Ensuite, on égoutte la résine et on la lave cinq fois avec 1 ml de diméthylformamide. Ensuite, on met en suspension la résine dans 0,5 ml

d'une solution 0,2M d'acide N-[(9-fluorényl)méthoxy-

carbonyl]-O-tert-butyl-L-c-aspartique dans du diméthylsulfoxyde puis on ajoute 0,5 ml d'un mélange de

tétrafluoroborate de 2-(lH-benzotriazol-l1-yl)-1,1,3,3-

tétraméthyluronium 0,2M et de N-méthylmorpholine 0,4M dans du diméthylformamide. Après agitation pendant 1 heure, on égoute la résine et on la lave cinq fois avec 1 ml de diméthylformamide. On remet en suspension la résine dans et on l'agite avec 0,7 ml de diméthylformamide/pipéridine (4:1). Après 5 minutes, on égoutte la résine et on la remet en suspension dans et on l'agite avec diméthylformamide/pipéridine (4:1) pendant 5 minutes supplémentaires. Ensuite, on égoutte la résine et on la lave cinq fois avec 1 ml de diméthylformamide. On met en suspension la résine dans 0,5 ml d'une solution 0,2M d'acide coumalique dans du diméthylformamide puis on ajoute 0,5 ml d'un mélange de tétrafluoroborate de 2-(lHbenzotriazol-l-yl)-1,l,3,3-tétraméthyluronium 0,2M et de Nméthylmorpholine 0,4M dans du diméthylformamide. Après agitation pendant 1 heure, on égoute la résine et on la -71- lave cinq fois avec 1 ml de diméthylformamide puis deux

fois avec 1 ml de dichlorométhane.

On ajoute 0,2 ml de dichlorométhane à la résine que l'on traite ensuite avec 0,7 ml d'acide trifluoroacétique/eau (19:1) puis on l'agite pendant 90 minutes. Ensuite, on la retire par filtration et on la lave avec 0,7 ml d'acide trifluoroacétique/eau (19:1). On évapore ensuite les mélanges combinés trifluoroacétique/eau dans une centrifugeuse sous vide et on met en suspension le résidu dans acétonitrile/eau (1:1) et on lyophilise. On

obtient 7 mg d'acide I(RS)-[[N-[N-[N-[N [N-(6-oxo-6H-pyran-

3-yl)carbonyl]-L-a-aspartyl]-L-c-glutamyl]-2-méthyl-L-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-

leucyl]]amino]propylboronique; SM: m/e 839,4 [M+H-H20]+.

Exemple 67

D'une manière analogue à l'exemple 66, en remplaçant l'acide coumalique par l'acide 4-acétamidobutanoique, on

obtient l'acide 1l(RS)-[N-[N-[N-[N-[N-(4-acétamidobutyryl)-

L-a-aspartyl]-L-e-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronique; SM: m/e

844,5 [M+H-H20]±

Exemple 68

D'une manière analogue à l'exemple 66, en remplaçant l'acide coumalique par l'acide acétoxyacétique, on obtient

l'acide 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-acétoxyacétyl)-L-a-

aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronique; SM: m/e 817,5

[M+H-H20]±

Les exemples suivant illustrent des préparations pharmaceutiques contenant les composés de formule I: -72-

Exemple A

On peut produire des comprimés contenant les ingrédients suivants d'une manière classique: Ingrédient Par comprimé Composé de formule I 10,0 mg Lactose 125, 0 mg Amidon de maïs 75,0 ml Talc 4,0 mg Stérate de magnésium 1,0 mg Poids total 215,0 mg

Exemple B

On peut produire des gélules contenant les ingrédients suivants d'une maniere classique: Ingrédient Par gélule : Composé de formule I 10,0 mg Lactose 165,0 mg Amidon de maïs 20,0 ml Talc 5,0 mg Poids de remplissage de gélule 215,0 mg

73- 2777891

SEQUENCE DIDENTIFICATION N 1

<110> F. Hoffmann-La Roche AG <120>.mino Acid Derivatives

<130> 20'052

<140> ?CT/E?97/06189

*<141>!997-11-07

<150> G3 9806815.8

<151> 1998-03-30

<160> 2

<170> Patentln Ver. 2.0

<210> 1

<211> 7475

<212> DNA

<213> Artificial Sequence

<400> 1

ccgacaccat cgaatggtgc aaaacctttc gcggtazggc atgatagcgc ccggaagaga 60 gtcaazzcag ggtggtgaat gzgaaaccag taacgrzata cgatgtcgca gagtatgccg 120 gtgcc:c:ta tcagaccgtc tcccgcgtgg cgaaccaggc cagccacg;; tctgcgaaaa 180 cgcgggaaaa agzggaagcg gcgazggcgg agctgaatca cattcccaac cgcgtggcac 240 aacaac;ggc gggcaaacag tcgtzgctga ttggcgttgc cacctccagt ctggccctgc 300 acgcgccgtc gcaaa.tgtc gcggcgatta aatctcgcgc cgazcaactg ggtgccagcg 360 tggtggzgtc çazggtagaa cgaagcggcg ccgaagcczg taaagcggcg gtgcacaatc 420 tuctcgcgca acgcgccagt gggctgatca ttaactatcc gctggatgac caggatgcca 480 tcgctgzgga agctgcctgc actaatgt.c cggcgttatz rcttgatgtc tctgaccaga 540 caccca.caa cagtattatt ttc.cccatg aagacggtac gcgactgggc gtggagcatc 600 tggtcgcatt gggtcaccag caaatcgcgc tgttagcggg cccattaagt tctgtctcgg 660 cgcgtcgcg tctggctggc cggcataaat acctcactcg caatcaaatz cagccgatag 720 cggaacggga aggcgactgg agcgccatgt ccggttt;ca acaaaccazg caaa;gctga 780 atgagggca. cg_:cccact gcga.gc.gg tcgccaacga tcagatggcg ctgggcgcaa 840 tgcgcgccat zaccgagtcc gggcgcgcg ttggzgcgça tatctcggta gtgggatacg 900 acgataccga agacagctca tgttatatcc cgccgttaac caccatcaaa caggattttc 960 gcctgczggg gcaaaccagc gtggaccgct tgctgcaact ctctcagggc caggcggtga 1020 agggcaatca gcgttgccc g;ctcactgg tgaaaagaaa aaccaccctg gcgcccaata 1080 cgcaaaccgc c:czccccgc gcgçzggccg attcattaat gcagctggca cgacaggttt 1140 cccgaczgga aagcgggcag tgagcgcaac gcaattaatg tgagttagct cactcattag 1200 gcacaaztct ca.gtttgac agcttatcat cgactgcacg gtgcaccaat gcttctggcg 1260 tcaggcagcc acggaagct gtggtatggc tgugcaggtc gtaaatcact gcataattcg 1320 tgtcgccaa ggcgcactcc cgt;ctggat aazgcttg t gcgccgacat cataacggtt 1380 ctggcaaata t.ccgaaatg agctgttgac aat.aatcat cggctcgtat aatgtgtgga 1440 attgtgagcg ga&aacaatt ccacacagga aacagccagt ccgtttaggt gttttcacga 1500 gcact.cacc aacaaggacc atagattatg aaaactgaag aaggtaaact ggtaatctgg 1560 attaacggcg a.aaaggcta taacggtctc gczgaagtcg gtaagaaatt cgagaaagat 1620 accggaatta aagtcaccg;;gagcatccg gataaactgg aagagaaatt cccacaggtt 1680 gcggcaactg gcgatggccc z.gaca.tatc ttctgggcac acgaccgctt tggtggctac 1740 gctcaazctg gcczgttggc tgaaatcacc ccggacaaag cgttccagga caagctgtat 1800 ccgttzacct gggatgccgt acgttacaac ggcaagctga ttgcttaccc gatcgctgtt 1860 gaagcgrtat cgctgattta taacaaagat ctgctgccga acccgccaaa aacctgggaa 1920 gaga:cccgg cgctggataa agaactgaaa gcgaaagg.a agagcgcgct gatgttcaac 1980 c. gcaagaac cgsacttcac czggccgctg aztgctgc5g acgggggtta tgcgstcaag 2040 targaaaacg gcaagtacga cattaaagac gtgggcgtgg ataacgctgg cgcgaaagcg 2100 ggczcgacc;.cctggttga cctgattaaa aacaaacaca tgaatgcaga caccgat.ac 2160 tccatcgcag aagctgcctt zaazaaaggc gaaacagcga tgaccatcaa cggcccgtgg 2220 gcatggrcca aca;cgacac cagcaaagtg aattatggzg taacggtac. gccgaccttc 2280 aagggtcaac catccaaacc g.tcgttggc g.gctgagcg caggtattaa cgccgccag. 2340 ccgaacaaag agctggcaaa agagttcctc gaaaactatc tgctgactga tgaaggtctg 2400 gaagcggtta ataaagacaa accgctgggt gccgtagcgc tgaagtctta cgaggaagag 2460 74- ttggcgaaag azccacgtat tgccgccacc atggaaaacg cccagaaagg tgaaatcatg 2520 ccgaacatcc c cagatgtc cgctZzctgg tatgccgtgc gtactgcggt gatcaacgcc 2580 gccagcggtc g-cagactgt cgatgaagcc ctgaaagacg cgcagaczaa ttcgagctcg 2640 aacaacaaca acaataacaa taacaacaac ctcgggatcg açggaaggat ctcagaattc 2700 atggggaggg a atacatct gggaccggca gacagccttg aagggcaggg gtggcgactc 2760 ctcgcgcata tZaCggccta ctctcaacag acgcggggcc tacttggctg catcatcact 2820 agcctcacag gccgggacag gaaccaggtc gagggggagg tccaaatsggt ctccaccgca 2880 acacaatctt tcctggcgac ctgcgccaat ggcgtgtgzz ggactgtcta tcatggtgcc 2940 ggctcaaaga cccttgccgg cccaaagggc ccaatcaccc aaatgtacac caatgtggac 3000 caggacctcg tcggctggca agcgcccccc ggggcgcgcz cc;tgacacc atgcacctgc 3060 ggcagctcag acctttacct ggtcacgagg catgccgacg tcactccggt gcgccggcgg 3120 ggcgacagca ggggaagcct actctccccc aggcccgtct cctacttgaa sggctcttcg 3180 ggcggtccac tgctctgccc ctcggggcac gctgtgggca tcztccgggc tgccgtgtgc 3240 acccgagggg tzgcgaaggc ggtggacttt gtacccgtcg ag.ctatgga aaccactatg 3300 ID cggtccccgg tcztcacgga caactcgtcc cctccggccg ta.gcatggg aggaggagga 3360 ggaggasgag gaggaggagg aggatccacg agcacctggg tgcZagcagg cggagtccta 3420 gcagctctgg ccgcgtattg cctgacaaca ggcagcgtgg tcattgtggg caggatcgtc 3480 ttgtccggaa agccggccat cattcccgac aggSaagtcc tccaccgga gttcgatgag 3540 acggaagagt gccagaagct tggcactggc cgtcguc;ca caacgtcgzg actgggaaaa 3600 ccctggcgtt acccaactta atcgccttgc agcacatccc cctttcgcca gctggcgtaa 3660 tagcgaagag gcccgcaccg accgcccctc ccaacagtcg cgcagcc.ga acggcgaatg 3720 gcagcttggc cgztttggcg gatgagazaa gatzttcagc ctgatacaga ztaaatcaga 3780 acgcagaagc ggzctsgaaa aacagaattt gcccggcggc agtagcgcgg tggtcccacc 3840 zgacccca[g ccgaacccag aagtgaaacg ccçsagcgcc gazggtagtg zggggtctcc 3900 2 ccatgcçaga gzagggaact gccaggcatc aaazaaaacg aaaggctcag rcgaaagact 3960 gggccctzcg tzztatctgt tgttzgtcgg tgaacgczcz cctgagtagg acaaatccgc 4020 cgggagcg5a tzzgaacgtc gcgaagcaac ggcccggaqg gzggcgggca ggacgcccgc 4080 cazaaactgc caggcaccaa a;'aagcaga aggccarcct gacggatggc czztttgcgt 4140 tuctacaaac tczzttzgtt tattstscta aatacattca aazatgtatc cgc;catgag 4200 acaataaccc;5ataaatgc ttcaataata 5tgaaaaagg aagagtatga gtattcaaca 4260 tucccgtgtc gcccttattc ccttttKtgc ggcatttgc cttcctgtt zcgccaccc 4320 agaaacgctg gzgaaagtaa aagatgctga agaccagttg ggcgcacgag zçggttacat 4380 cgaactggat czcaacagcg gtaagasccc tgagagtttz cgccccgaag aacgttctcc 4440 aatgatgagc acttttaaag ttctgcta-g tggcgcggta ttatcccgtg zzgacgccgg 4500 çcaagagcaa ctcggtcgcc gcatacacca ttctcagaat gacttggztg agzactcacc 4560 agccacagaa aagcatctza cggazggcat gacagzaaga gaaucazgca gzgctgccaz 4620 aacca.gagt ga:aacaczg cggccaac;t actzctgaca acgatcggag gaccgaagga 4680 gctaaccgc5 z;zttgcaca acatggggga tca;gzaact cgccrtgazc gutgggaacc 4740 ggagczgeac g&agccazac caaacgacga gcgtgacacc acgatgcctg tagcaatggc 4800 aacaacgzsg cgcaaactat taactggcga actacttac. ctagcttccc ggcaacaatz 4860 aatagactgg azggaggcgg ataaagtzgc agçaccactn ctgcgczcgg cccttccggc 4920 tggctggttt azzgctgata aatctggagc cggtgagcgt gggtctcgcg gzatcattgc 4980 agcactgggg ccagatggta agccctcccg tatcgtagt5 atccacacga cggggagtca 5040 ggcaactazg gatgaacgaa atagacagat cgctgagata ggtgcctcac tgattaagca 5100 ctggaactg tcagaccaag tttactcata tatactttag attgatttac cccggttgat 5160 aatcagaaaa gccccaaaaa caggaagatt gtataagcaa acattcaaat tgzaaacgtt 5220 aatattttgt taaaattcgc gttaaatztt tgttaaatca gctcastttt caaccaatag 5280 gccgaaatcg caaaatccc ttataaatca aaagaacagc ccgaga.agg gzzgagtgtt 5340 gttccagzcz ggaacaagag cccactatta aagaacgtgg actccaacgt caaagggcga 5400 aaaaccgtc azcagggcga tggcccacta cgtgaaccar cacccaaacc aagttttttg 5460 gggtcgaggt gccgtaaagc accaaatcgg aaccctaaag ggagcccccg atttagagct 5520 tsacg5sgaa agccggcgaa cgtggcgaga aagsaaggga agaaagcgaa aggagcgggc 5580 gctaçgcgc qg5caaçtgt agcggzcacg ctgcgcgtaa ccaccacacc cgccgcgctt 5640 aatgcgccgc c&cagggcgc gtaaaaggat ccaggtgaag atcctttcug ataatctcat 5700 gaccaaaatc ccttaacgtg agttttcgtt ccactgagcg tcagaccccg tagaaaagat 5760 caaagga-ct tcrtgagatc csttutttct gcgcgtaatc tgctgcttgc.aaacaaaaaa 5820 accaccgcta ccagcggtgg tttgtttgcc ggatcaagag ctaccaactc tttsccgaa 5880 ggtaactggc uzcagcagag cgcagatacc aaazaccgsc ctctagstgt agccgtagtt 5940 aggccaccac tccaagaact ctgtagcacc gcctacatac tcgccctsgc caaucctgtt 6000 accagzggcz gctgccagtg gcgaiaagtc gtgtcttacc gggutggact caagacgata 6060 gzcaccggaz aagqcscagc gsgcgggccg aacggsgggt tcgtgcacac agcccagctt 6120 ggagcgaacg acctacaccg aactsgagata cctacagcgs gasctatgag aaagcgccac 6180 gcctcccgaa gggagaaagg cggacaggta tccggtaagc ggcagggtcg gaacaggaga 6240 gcgcacgagg gagcttccag ggggaaacgc ctggtatctt tatagtcctg Ccgggtttcg 63Q0 ccacctctga ct;agcgtc gatttttgtg atgctcgtca sgggggcgga gcctatggaa 6360 ú9 oZ OCZO0 S61 csy Pi us zaW sTi sTH q us sfq ali naq ds 1eA naq aud _q naq

061 ú21 021

jD eV, ski e AMID,- usy ds leA AIo 1VA ds s$ all CsI s 09

SLI OLI S91

sÀiq A1D tsV nlh!kL ski aud ve a AL iD MiD ds- vi ly aLI nag 091 S9I 0ú ús'T C o - dzL u.L ati;X o d nhd ulD naq usy aqd zaW rha pe 2as sAq

01T SEI OI1

AiD skq epl skq naq niD sAX dsy nat eiy oad alI nio nlI d=ú zq 0O

SZT OZI 511

sÀI old o-c uls od nal nat dsy ST tusy aXLj all n.-ú aS rnaq i

O*1 501 001

niD IPA elY alI o d o A eY alI na' skT kID usy -LA 52aY 1A elY t

56 06 58

ds'd dal;i'L auc o d iXL na- sf dsy L'ID a d 21 Skq ds o_: =gj OS SúL OL ú9 Ot DalI nl' 1v naq naT ilD -aS lID ely A,' /iD A 1D c2 J ds s7H 09 g O eV dL a@; a7l ala ds o:d AID9 dsY f,9 tql eI el- ie VA U7D o d Oi _ aud SAT hiD hid na- sAk dsy oiE STH n'd IPA zqi leA sA- alI AID 0E -il ds SAiq niD ad sAk SAk AID TVA nID 1v naq A1D us ;.L AID 0ú

51T 01 5 1

sNq ds$ AIo uss aLI dL aiI leA naq s A IID niD nio _,j ski aN Z <00v> Cg aDuanbDaS lDTSprcf <ú1Z>

ZEE <ZIZ>

SL9 <II>

ZoN NOIIVOHzilIN3CIC 3ON3nO3S z <OZ> 0z SCiL> iipppv 6DZZbD5DD5DD2D 255?DD 5DSD2DD5 Ovb>L D5'eD'Y5De D595beDe5z evDZDD5655 DD5vzDD6va DbDaaD2vDb fieez5vD2ve 08úL zD5:DzzeDz z56z555DZeD 2D:DzDbz DbD:e:DzD5D b:eD bD22 B:25zDebe OZúL bDmbbvDzD5:Db62zDz ZeDDv5eebD Dvee5bDeDe ep5DelzDv 5VDzDDzD5 O9ZL DDz:Dv5zD5 D666eDa555 zvvzeDem6f DD:mv5D2:P Sa:DDma vDbvzDb52: Sl OOZL bbeDezDDzz5 zbDezv5 D e2e Dz6z:DDDDbz 2WD56eaD D:eD:5eve O'TL evDD555D 5bb 5Dzbz:bD z5Db5zD55 D2z:D5b5W55 ZDe:j56DDD L blvev5ze Q6vD55 Z95IeDzb552B sDDveeg5b5 DDv2?5ze?:

OZOL B655BBVD2Z 5bDzz 25e5 56526z6D DlDD5ze5Iz DzDB2zb bD2zz.

0969 bD556VVzz6 eDa566D5e 22Z2zzDlzz b6bDz5zeez z5D6ee6eDD Oi5v 0 0069 5DZDvDDz5 D5DDZeD6 ZDD5bD:6lV 6DD::e25D 6?D5D:B56 z5D52DeD Ob89 Dbevz55D6 zD5D6eD5D 56D DDvebDD VD:mDZbDDe ozz26;v5v Dzz5zvDbz 08L9 D5eb55DDiD z6DDB:5:D 6veDeeDv: zDDDQeD55 DDD:Dz:D:b D55D: 0ZL9 DDD6DbDvbm DbDDDeDUeD DDDDeDeD DDDDz:Db ZvDZ5:D2 bDB:DbD 0999 ezD6DDID2D ezez5WDD5? vz:vze6D D6ze6lDz 2DDD6W:W D:D:2DD5 0099 5bzviDbDDQ DQD:::ç:6G D5v6zDVD6 De i65: DD5DBg6 ObS9 BP6D5Bvb6e5 6D5V6lD: 6VbD6DbD6 e6D25Dee DD6D6DD6D:DDDse52 08p9 D5962zebz LDDbDDL -5DDeeL-66 l5Dzzv bz Oztq IVDVDID5bzZZDD55IDbz >zZDD6b5D D 2DD6D5DVW D11665De

168LLLZS

555 S05 55 9

ACID aS O d sAD naq na- o0d AiqD AIO jaS laS ZID sAq nai lAL:as ObS 58S5 0ú5

ev, -;d f5jf, l Ja S nal nal jas A ID La-, aaS d sf, e,D bf 5;f5-

IeVA ozd alI 12A ds , P i , sT 6 p q Iz, lu A naq KaÀ na-, ds f zS zaS

SZ SOS OOS15

505 005

If) sÀD;L sA D oad;qL naI _aS ay ely XID o ; ozé ev UID d;L CC 56' 06t ss: AT0 TeA naq dsy ulD cds TA usY L - 1 &AL aaN uTC 1q4L alI od AT O85L 0L' ú9:Og 0908SLb O5 sAqI od AtO eI naq 24& sXq aS AIO wIY XiO sTH XL irZA 7;qú dx sAD T'A AiO Us TwA sA:D 21 wl nl& aud:aS uîO9:tl ei : _S Ct Sbb Obb 5ft

ITA za; ulg eA nTT AI nlfD TIA uID us' 5_zy ds 5; Ài9 aúl na-

08ú, Sz OZb as;LL ayl ail sAD AID naq raq i.D 56; zt4 ulo u0::as a.L ely ot -'w 01' 50:' -iú 'I sTH 2el nlq na- 5zY d;L AID uo IDo nlD na- zaS dsY pi 00t 56f 06ú E9ú Cú o;a AIO na- sTi alI nTD 5.y AID i ;q aqd h n eaS PII fif AIO nTD

OSE SLú OLE

al kiD naq usy us us usy us- us us us us usU zaS.aS =aS 0ú O' 59f 09ú SSú us'w _t_ tui Pe ds sAn nr- PI nID ds' 1PA.1.L uIO î Y AID laS

ú S:ú 0'E

P7 e,k- UsV; -1 TPA 'plie ztL T 5a TVA elY L -dc 3cqd PTV -1 S %f aC

Súú U SUú

UD 0o.d II US oid 0 ew alI nTh AID sAq uITo eT i us nio f al zú,.L

OZú STú 01ú0 SO OO

T y e'Ty a I 51v 0o2d ds siq 'ly na-, nhl nmd niD aL,aS sAq naq

00ú 56Z 06Z

Ty T'A TIy A W naq o0d sAq dsy ski Usy T'A ely nlD naq AID i nl

58Z 08Z SLZ

dsy agl nal naq aA.L uS' nlo nal aqd hTd sAi 'iv n ai hTd sIAq us

OLZ S9Z O9E

o0d laS 'lT 'Ty Usy alI AISD VY 2aS nfl I TA AID T'A atd 0o2d SAq O Z OSZ 9ttÉ aS 0o2d uIO XITD sAiq aqd 1qL o0d naq T'A 1q4L TA A ID ZA/, usy TVA OttZM SúZ OúZ SZZ E SA1 -aS L ds I us S ds eI Usy S dl T dú 0o2d AID usy a aI 2qL aN

OZZ SIZ OTZ

ly a tL nlTd AI sAk usy at;d vT vIy nhi wITV alI;aS 2a.L dsV t.L

69LLL -9L-

-77- His Ala Val Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val Ala

565 570 575

Lys Ala Val Asp Phe Val Pro Val Glu Ser Met Glu Thr Thr Met Arg

530 585 590

Ser Pro Val Phe Thr Asp Asn Ser Ser Pro Pro Ala Val Cys Met Gly

595 600 605

Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Met Ser Thr Trp

610 615 620

Val Leu Val Gly Gly Val Leu Ala Ala Leu Ala Ala Tyr Cys Leu Thr

625 630 635 640

Thr Gly Ser Val! Val Ile Val Gly Arg Ile Val Leu Ser Gly Lys Pro

645 650 655

Ala Ile Ile Pro Asp Arg Glu Val Leu Tyr Arg Glu Phe Asp Glu Met

660 665 670

Glu Glu Cys -78-

Claims (33)

REVENDICATIONS

1. Composés de formule générale

O R7 R6 O R4 R3 O R1

HI

N N N

R N N 1N E (I)

Fi H H Re O R5 O R2 dans laquelle E représente -CHO ou -B(OH)2; R1 représente un groupe alkyle inférieur, halogénoalkyle inférieur, cyano-(alkyle inférieur), (alkyle inférieur)-(thioalkyle inférieur), aryl(alkyle inférieur)-(thioalkyle inférieur), aryl-(alkyle inférieur), hétéroaryl-(alkyle inférieur), alcényle inférieur ou alcynyle inférieur; R2 représente R2a ou R2b; R2a représente un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, carboxy-(alkyle inférieur), aryl(alkyle inférieur), aminocarbonyl-(alkyle inférieur) ou (cycloalkyle inférieur)-(alkyle inférieur);

R2b représente un groupe aryl-(alcoxy inférieur)-aryl-

(alkyle inférieur) ou hétéroaryl-(alkyle inférieur); R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; ou R2 et R3 représentent ensemble un groupe di- ou triméthylène éventuellement substitué par un groupe hydroxy; R4 représente un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, (cycloalkyle inférieur)-(alkyle inférieur), carboxy-(alkyle inférieur), aryl-(alkyle inférieur),

(alkyle inférieur)-(thioalkyle inférieur), cyano-

(alkyle inférieur)-(thioalkyle inférieur), aryl-

-79- (alkyle inférieur)-(thioalkyle inférieur), alcényle inférieur, aryle ou cycloalkyle inférieur; R5 représente R5a ou R5b; R5a représente un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, (alkyle inférieur)-(thioalkyle inférieur),

aryl-(alkyle inférieur), aryl-(alkyle inférieur)-

(thioalkyle inférieur), cyano-(alkyle inférieur)-

(thioalkyle inférieur) ou cycloalkyle inférieur; R5b représente un groupe (cycloalkyle inférieur)-(alkyle inférieur); R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R? représente R7a ou R7b; R7a représente un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, carboxy-(alkyle inférieur), aryl- (alkyle inférieur), (cycloalkyle inférieur)-(alkyle inférieur) ou cycloalkyle inférieur;

R7b représente un groupe aryl-(alkyle inférieur)-

(thioalkyle inférieur), aryl-(alcoxy inférieur)-aryl-

(alkyle inférieur), aryl-(alcoxy inférieur)-carbonyl-

(alkyle inférieur), aryl-(alkyle inférieur)-carbonyl-

(alkyle inférieur), nitroguanidino-(alkyle inférieur), arylsulfonylguanidino-(alkyle inférieur), (alkyle

inférieur)sulfonyl-(alkyle inférieur), acétamido-

méthylthio-(alkyle inférieur), aryle ou hétéroaryl-

(alkyle inférieur); R8 représente R8a ou R8b; R8a représente un groupe alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, carboxy-(alkyle inférieur) ou aryl-(alkyle inférieur); R8b représente un groupe mercapto-(alkyle inférieur),

(alkyle inférieur)-sulfonyle-(alkyle inférieur), aryl-

(alcoxy inférieur)-(alkyle inférieur) ou arylhétéro-

aryle-(alkyle inférieur); R9 représente R9a ou R9b; -80- R9a représente un groupe (alkyle inférieur)-carbonyle, carboxy-(alkyle inférieur)-carbonyle, arylcarbonyle, (alkyle inférieur)-sulfonyle, arylsulfonyle, (alcoxy

inférieur)-carbonyle ou aryl-(alcoxy inférieur)-

carbonyle; et

R9b représente un groupe aryl-(alkyle inférieur)-

carbonyle, hétéroaryl-(alkyle inférieur)-carbonyle, arylaminocarbonyl-(alkyle inférieur)-carbonyle,

hétéroaryle-(thioalkyle inférieur), hétéroaryl-

carbonyle, hydroxyfluorénylcarbonyle, hétéroaryl-

carbonyl-(alkyle inférieur)-carbonyle, (alcoxy

inférieur)-(alcoxy inférieur) - (alkyle inférieur)-

carbonyle, arylcarbonyl-(alkyle inférieur)-carbonyle, (alcoxy inférieur)-(alcoxy inférieur)-(alkyle inférieur)-carbonyle, arylcarbonylamino-(alkyle inférieur)-carbonyle, (cycloalkyle inférieur)-(alkyle

inférieur)-carbonyle, (alkyle inférieur)-carbonyle-

(cycloalkyle inférieur)-(alkyle inférieur)-carbonyle,-

(alkyle inférieur)-carbonylamino-(alkyle inférieur)-

carbonyle, hétérocyclylcarbonyle, (alkyle inférieur)-

carbonyloxy-(alkyle inférieur)-carbonyle, (alcoxy inférieur)carbonyl-(alkyle inférieur)-carbonyle, aryloxy-(alkyle inférieur)-carbonyle, (alcynyle

inférieur)-carbonyle ou (cycloalkyle inférieur)-

carbonyle; à condition que R2, R5, R7, R8 et R9 ne représentent pas simultanément R2a, R5a, R7a, R8a, et R9a, respectivement;

et les sels de composés acides de formule I avec des bases.

2. Composé de formule générale -81- O R7a R6 O R4 R3 O R1 HI

A NN

R9' N\S N 1 N - y1 1J N E (IA)

H H H

Raa O R5F OSR2b dans laquelle E, R1, R2b, R3, R4, R5a, R6, R7a, R8a et R9a

ont la signification donnée dans la revendication 1.

3. Composé de formule générale O R7b R6 O R4 R3 O R1

H I

N. f Nl é S 9N1 E (IB) R92 N N N E ( lB)N

H H H

O R5a O R 2a dans laquelle E, R1, R2a, R3, R4, R5a, R6, R7b, R8a et R9a

ont la signification donnée dans la revendication 1.

4. Composé de formule générale O R7b R6 O R4 R3 O R1 H

N N N

H H H

Rab R'a R2a dans laquelle E, R1, R2a, R3, R4, R5a, R6, R7b, R8b et R9a

ont la signification donnée dans la revendication 1.

5. Composé de formule générale

O R7' R6 O R4 R3 O R1

H I R9a/' NH X N N' N/E (ID) H H fH R8b O R5a O R2a dans laquelle E, R1, R2a, R3, R4, R5a, R6, R7a, R8b et R9a ont la signification donnée dans la revendication 1.

6. Composé de formule générale -82-

O R7' R6 O R4 R3 O R1

H I

N N N lIE) R9b N " N N E (E

H H H

R8a O R5a O R2' dans laquelle E, R1, R2a, R3, R4, R5a, R6, R7a, R8a et R9b

ont la signification donnée dans la revendication 1.

7. Composé de formule générale O R7b R6 O R4 R3 O R1

H 1 I

N N N

R9b N N N E (IF)

R H H H

R O R

dans laquelle E, R1, R2a, R3, R4, RSa, R6, R7b, R8a et R9b

ont la signification donnée dans la revendication 1.

8. Composés selon l'une quelconque des

revendications 1 à 7, dans lesquels R1 représente un groupe

alkyle inférieur ou halogénoalkyle inférieur.

9. Composés selon la revendication 8, dans lesquels

R1 représente un fluoroalkyle inférieur.

10. Composés selon l'une quelconque des

revendications 3 à 9, dans lesquels R2 représente un groupe

alkyle inférieur.

11. Composés selon l'une quelconque des

revendications 1 à 10, dans lesquels R3 représente un atome

d'hydrogène.

12. Composés selon l'une quelconque des

revendications 1 à 11, dans lesquels R4 représente un

groupe alkyle inférieur.

13 Composés selon l'une quelconque des

revendications 1 à 12, dans lesquels R5 représente un

aryle-(alkyle inférieur).

-83-

14. Composés selon l'une quelconque des

revendications 1 à 13, dans lesquels R6 représente un atome

d'hydrogène.

15. Composés selon l'une quelconque des

revendications 1, 2, 5, 6 et 8 à 14, dans lesquels R7a

représente un groupe alkyle inférieur, carboxy-(alkyle inférieur), aryl-(alkyle inférieur), (cycloalkyle

inférieur)-(alkyle inférieur) ou cycloalkyle inférieur.

16. Composés selon l'une quelconque des revendications 1,

3, 4 et 7 à 14, dans lesquels R7b représente un groupe

nitroguanidino-(alkyle inférieur), acétamidométhylthio-

(alkyle inférieur) ou (alkyle inférieur)-sulfonyle-(alkyle inférieur).

17. Composés selon l'une quelconque des

revendications 1, 2, et 6 à 16, dans lesquels R8a

représente un groupe carboxy-(alkyle inférieur), hydroxy-

(alkyle inférieur), ou aryl-(alkyle inférieur).

18. Composés selon l'une quelconque des

revendications 1, 4, 5 et 8 à 16, dans lesquels R8a

représente un groupe aryle-hétéroaryle-(alkyle inférieur).

19 Composés selon l'une quelconque des

revendications 1 à 5 et 8 à 18, dans lesquels R9a

représente un groupe (alkyle inférieur)-carbonyle, carboxy-

(alkyle inférieur)-carbonyle ou arylcarbonyle.

20. Composés selon l'une quelconque des revendications

1 et 6 à 18, dans lesquels R9b représente un groupe hétéroarylecarbonyle, hydroxyfluorénylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, hétéroarylcarbonyl-(alkyle

inférieur)-carbonyle, hétéroaryl-(alkyle inférieur)-

carbonyle ou aryle-(alkyle inférieur)-carbonyle.

21. Composé de formule IA selon la revendication 2, choisi parmi:

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-c-

aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

-84-

L-valyl]-O-benzyl-L-tyrosyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyr-

aldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)L-a-

aspartyl]-L-x-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

L-valyl]-O-(2,6-dichlorobenzyl)-L-tyrosyl]amino]-4,4,4trifluorobutyraldéhyde; et

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-3-calboxypropionyl)-L-ca-

aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

L-valyl]-2-(3-thiényl)-L-alanyl]amino]-4,4,4-

trifluorobutyraldéhyde.

22. Composé de formule IB selon la revendication 3, choisi parmi:

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-a-

aspartyl]-O-benzyl-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-

3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyr-

aldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-a-

aspartyl]-N6-nitro-L-arginyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyr-

aldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-c-

aspartyl]-S-(acétamidométhyl)-L-cystéinyl]-2-méthyl-L-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-

trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-a-

aspartyl]-S-benzyl-L-cystéinyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyr-

aldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-a-

aspartyl]-3-(3-thényl)-D-alanyl-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-2-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyr-

aldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-a-

aspartyl]-D-tryptophyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde; -85-

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-a-

aspartyl]-O-benzyl-D-tyrosyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]4,4,4-trifluorobutyr-

aldéhyde; Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-a-

aspartyl]-S-(4-méthoxybenzyl)-D-cystéinyl]-2-méthyl-L-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-

trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-a-

aspartyl]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyr-

aldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-a-

aspartyl]-O-benzyl-D-thréonyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyr-

aldéhyde;

Le 2(RS)-[N-[N-[N-[N-[N- [N-(4-chloro-3-sulfamoyl-

benzoyl)-L-séryl)]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluoro-

butyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(4-acétamidobenzoyl)-L-

séryl]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-hydroxy-4,5-diméthoxy-

benzoyl)-L-séryl)]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4-4-trifluoro-

butyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-éthylbutyryl)-L-séryl)]-O-

benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-

L-leucyl]amino]4,4,4-trifluorobutyraldéhyde;

L'acide 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-(N-acétyl-L-e-aspartyl)-

S,S-dioxo-L,-méthionyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-

valyl]-L-leucyl]amino]propylboronique; et -86-

L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-(N-acétyl-L-a-aspartyl)-S-

[(acétamido)méthyl]-L-cystéinyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-

3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronique.

23. Composé de formule IC selon la revendication 4, choisi parmi:

L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acétyl-l-(2,4-dinitro-

phényl)L-histidyl]-O-benzyl-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propyl-

boronique;

L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N2-[N-acétyl-1-(2,4-dinitro-

phényl)-L-histidyl]-O-benzyl-N6-(p-toluènesulfonyl)-L-

arginyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-

leucyl]-amino]propylboronique;

L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acétyl-1-(2,4-dinitro-

phényl)-L-histidyl]-O-benzyl-D-tyrosyl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronique;

L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acétyl-1-(2,4-dinitro-

phényl)-L-histidyl]-4-nitro-D-phénylalanyl]-2-méthyl-L-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propyl-

boronique;

L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acétyl-1-(2,4-dinitro-

phényl)-L-histidyl]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronique;

L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acétyl-1-(2,4-dinitro-

phényl)-L-histidyl]-D-2-phénylglycyl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronique;

L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N2-[N-acétyl-O-benzyl-L-

séryl]-nitro-L-arginyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronique;

L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acétyl-O-benzyl-L-

séryl]-S-benzyl-L-cystéinyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronique;

L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acétyl-O-benzyl-L-

séryl]-D-tryptophyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-

valyl]-L-leucyl]amino]propylboronique; -87-

L'acide l(RS)-[N-[N-[N-[N2(N-acétyl-S,S-dioxo-L-

méthionyl]-N6-nitro-L-arginyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronique; et

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N2-(N-acétyl-L-tyrosyl)-N6-nitro-

L-arginyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L- leucyl]amino]-4, 4,4-trifluorobutyraldéhyde.

24. Composé de formule ID selon la revendication 5, choisi parmi:

Le 2(RS)-[[N-N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-S,S-

dioxo-L-méthionyl]-D-valyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyr-

aldéhyde;

Le 2(RS)[[N[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-S,S-dioxo-

S-méthyl-L-cystéinyll]-D-valyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyr-

aldéhyde;

Le 2(RS)-[[N[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-1-(2,4-

dinitrophényl)-L-histidyl]-D-valyl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluoro-

butyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carboxypropionyl)-L-

cystéinyl]-D-valyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-

valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde; et

L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acétyl-1-(2,4-dinitro-

phényl)-L-histidyl]-L-2-cyclohexylglycyl]-2-méthyl-L-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]-amino]propyl-

boronique.

25. Composé de formule IE selon la revendication 6, choisi parmi:

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[4-(4-méthylphényl)butyryl]-

L-c-aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyr-

*aldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[3-(4-méthylbenzoyl)-

propionyl]-L-c-aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-

-88-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-

trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-[2-(2-méthoxyéthoxy)-

éthoxyacétyl]-L-a-aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(4-oxo-7-thioxo-3-

thiazolidinyl)acétyl]-L-a-aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-

L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-

trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[3-(2-méthyl-4-nitro-1-

imidazolyl)propionyl]-L-a-aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-

L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-

trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(5-hexynoyl)-L-a-aspartyl]-L-

a-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-

leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[ (6-quinolyl)carbonyl]-L-a-

aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(6-oxo-3-pyranyl)carbonyl]-

L-a-aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyr-

aldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(1,3-benzodioxol-5-

yl)acétyl]-L-a-aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-

trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(5,6-dihydro-6,6-diméthyl-4-

oxo-4H-pyran-2-yl)carbonyl]-L-c-aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-

méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-

4,4,4-trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(2-naphtyl)acétyl]-L-a-

aspartyl]-L-c-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde; -89-

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-benzamidopropionyl)-L-a-

aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(1,2,3,4-tétrahydro-2,4-

dioxo-5-pyrimidinyl)carbonyl]-L-a-asparty]]-L-a-glutamyl]-

2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-

4,4,4-trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-méthyl-2-thénoyl)-L-a-

aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-cyclohéxylacétyl)-L-a-

aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2(RS)-(4-nitrophényl)-

propionyl]-L-x-aspartyl]-L-e-glutamyl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluoro-

butyraldéhyde;

L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(6-oxo-6H-pyran-3-

yl)carbonyl]-L-a-aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-

phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propyl-

boronique;

L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(4-acétamidobutyryl)-L-

a-aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-

méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronique; et

L'acide l(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-acétoxyacétyl)-L-a-

aspartyl]-L-a-glutamyl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

L-valyl]-L-leucyl]amino]propylboronique.

26. Composé de formule IF selon la revendication 7, choisi parmi:

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(2,4,6-triméthylphényl)-

acétyl]-L-séryl]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluoro-

butyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(1H-benzotriazol-5-yl)-

carbonyl-L-séryl]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phényl-

-90-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluoro-

butyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[4-(phénylcarbamoyl)-

butyryl]-L-séryl]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluoro- butyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-[(4,6-diméthyl-2-

pyrimidinyl)thio]acétyl]-L-séryl]-O-benzyl-D-séryl]-2-

méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-

4,4,4-trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(2-chloro-3-pyridyl)-

carbonyl]-L-séryl]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluoro-

butyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(9-hydroxy-9-fluorényl)-

carbonyl-L-séryl]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluoro-

butyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(2-furoyl)-L-séryl]-O-

benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-

L-leucyl]aminol-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2(RS)-(4-nitrophényl)-

propionyl]-L-séryl]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluoro-

butyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-N-[2-(2-chlorophényl)acétyl]-L-

séryl]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-

L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde;

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-éthoxyacétyl)-L-séryl]-O-

benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phénylalanyl]-3-méthyl-L-valyl]-

L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluorobutyraldéhyde; et

Le 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(3-fluoro-4-hydroxyphényl)-

acétyl]-L-séryl]-O-benzyl-D-séryl]-2-méthyl-L-phényl-

alanyl]-3-méthyl-L-valyl]-L-leucyl]amino]-4,4,4-trifluoro-

butyraldéhyde.

-91-

27. Composé selon l'une quelconque des revendications

1 à 26 destiné à une utilisation en tant que principe actif sur le plan thérapeutique, en particulier en tant qu'agent antiviral et en particulier en tant qu'agent contre l'hépatite C, l'hépatite G et les virus GB humains.

28. Procédé pour la fabrication d'un composé

revendiqué dans l'une quelconque des revendications 1 à 26,

procédé qui comprend: a) pour la fabrication d'un composé de formule I dans lequel E représente un groupe CHO, la déacétalisation et, quand nécessaire, la déprotection d'un acétal de formule générale

O R7 R6 0 R4 R3 0 R1

HI NON e lN N OR11 (I)

R/ N N N

H H H

R8 0 R5 0 R2 OR10

dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, et R9 ont la signification donnée dans la revendication 1, à la condition dans celle-ci et de même à fournir que un ou plusieurs groupes quelconques carboxy, hydroxy et/ou aminocarbonyle présents sont dans une forme protégée, et R10 et R11 représentent chacun un groupe alkyle inférieur, ou b) pour la fabrication d'un composé de formule I dans laquelle E représente un groupe B(OH)2, l'ouverture de cycle et, quand nécessaire, la déprotection d'un dioxaborolane substitué de formule générale -92-

O R7 R6O R4 R3 O R1

H I

R S, N N N

R z. N o sN N Y 1 N Q (QII

HH H

Re O Rs O R2 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 et R9 possèdent la signification donnée dans la revendication 1, à la condition donnée dans celle-ci et de même à la fourniture que un ou plusieurs groupes quelconques carboxy, hydroxy et/ou aminocarbonyle présents peuvent être dans une forme protégée, et Q représente un groupe de formule

R15 R17

- B /0 IR14i7 ou B

R3 16

(a) (b) dans laquelle R12, R13, R14 et R15 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R16 et R17 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et c) si souhaité, la conversion d'un composé acide de

formule I obtenu en un sel avec une base.

29. Procédé selon la revendication 28, dans lequel l'acétal de formule II ou le dioxaborolane substitué de formule III dans laquelle Q représente un groupe de formule (a) est lié à une résine de synthèse de peptide sur phase solide.

30 Acétals de formule II donnée dans la

revendication 28.

-93-

31. Dioxaborolanes substitués de formule III donnée

dans la revendication 28.

32. Médicament, en particulier médicament antiviral, en particulier un médicament contre l'hépatite C, l'hépatite G et les virus GB humains, contenant un composé

selon l'une quelconque des revendications 1 à 26 en

association avec un véhicule compatible sur le pharmaceutique.

33. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque

des revendications 1 à 26 pour la production d'un

médicament antiviral, en particulier un médicament contre

l'hépatite C, l'hépatite G et les virus GB humains.