ITMI990657A1 - Derivati di amminoacidi - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE DELL' INVENZIONE INDUSTRIALE
La presente invenzione riguarda derivati di
amminoacidi e riguarda un procedimento per la loro
fabbricazione. L’invenzione riguarda inoltre preparati
farmaceutici che contengono questi derivati e riguarda
l'impiego di questi derivati come farmaci, in
particolare come farmaci antivirali.
I derivati degli amminoacidi messi a disposizione
dalla presente invenzione sono composti aventi la
formula generale
(I)
in cui
E rappresenta -CHO oppure -B(OH)2;
R<1 >rappresenta alchile inferiore, alogeno-inferiore
alchile, ciano-inferiore alchile, inferiorealchiltio-inferiore alchile, aril-inferiore
alchiltio-inferiore alchile aril-inferiore
alchile, eteroaril-inferiore alchile, inferiore alchenile oppure alchinile inferiore;
R<2 >rappresenta R<2a >oppure R<2b>;
R<2a>
rappresenta alchile inferiore, idrossi-inferiore alchile, carbossi-inferiore alchile, arilinferiore alchile, amminocarbonil-inferiore alchile oppure inferiore cicloalchil-inferiore alchile;
R<2b>
rappresenta aril-inferiore alcossi-aril-inferiore alchile oppure eteroaril-inferiore alchile; R <3>
rappresenta idrogeno oppure alchile inferiore; oppure
R<2 >e R<3 >insieme rappresentano dimetilene oppure trimetilenes eventualmente sostituiti con ossidrile;
R<4>
R<4 >rappresenta alchile inferiore, idrossiinferiore alchile, inferiore cicloalchilinferiore alchile, carbossi-inferiore alchile, aril-inferiore alchile, inferiore alchiltioinferiore alchile, ciano-inferiore alchiltioinferiore alchile, aril-inferiore alchiltioinferiore alchile, inferiore alchenile, arile oppure cicloalchile inferiore;
5
R rappresenta R<5a >oppure R<5b>;
5a
R rappresenta alchile inferiore; idrossi-inferiore alchile, inferiore alchiltio-inferiore alchile, aril-inferiore alchile, aril-inferiore alchiltioinferiore alchile, ciano-inferiore alchiltioinferiore alchile oppure cicloalchile inferiore; R<5b >rappresenta inferiore cicloalchil-inferiore alchile;
6
R rappresenta idrogeno oppure alchile inferiore; R<7 >rappresenta R<7a >oppure R<7b>;
7a
R rappresenta alchile inferiore, idrossi-inferiore alchile, carbossi-inferiore alchile, arilinferiore alchile, inferiore cicloalchilinferiore alchile oppure cicloalchile inferiore; R<7b >rappresenta aril-inferiore alchiltio-inferiore alchile, aril-inferiore alcossi-aril-inferiore alchile, aril-inferiore alcossicarbonil-inferiore alchile, aril-inferiore alchilcarbonil-inferiore alchile, nitroguanidino-inferiore alchile, ar i 1 sol fonilguanidino- inferiore alchile, inferiore alchilsolfonil-inferiore alchile, acetammidometiltio-inferiore alchile, arile oppure eteroaril-inferiore alchile;
R<8 >rappresenta R<8a >oppure R <8b>;
R<8a >rappresenta alchile inferiore, idrossi-inferiore alchile, carbossi-inferiore alchile oppure aril-inferiore alchile ;
R<8b >rappresenta mercapto- inferiore alchile, inferiore alchilsolfonil-inferiore alchile, aril-inferiore alcossi-inferiore alchile oppure ariieteroaril-inferiore alchile;
9
R rappresenta R<9a >oppure R<9b >;
9a
R rappresenta alchilcarbonile inferiore, carbossiinferiore alchilcarbonile, arilcarbonile, alchilsolfonile inferiore, arilsolfonile, alcossicarbonile inferiore oppure arilinferiore alcossìcarbonile; e
9b
R rappresenta ani-inferiore alchilcarbonile, eteroaril-inferiore alchilcarbonile, arilamrainocarbonil-inferiore alchilcarbonile, et eroar il t ioinferiore alchilcarbonile; eteroarilcarbonile, idrossifluorenilcarbonile, eteroarilcarbonilinferiore alchilcarbonile, inferiore alcossiinferiore alchilcarbonile, arilcarbonil-inferiore alchilcarbonile, inferiore alcossi-inferiore alcossi-inferiore alcossi-inferiore alchilcarbonile, arilcarbonilaimnino-inferiore alchilcarbonile, inferiore-cicloalchil-inferiore alchilcarbonile, inferiore alchilcarbonilinferiore cicloalchil-inferiore alchilcarbonile, inferiore alchilcarbonilaminino-inferiore alchilcarbonile, eterociclilcarbonile, inferiore alchilcarbonilossi-inferiore alchilcarbonile, inferiore alcossicarbonil-inferiore alchilcarbonile, arilossi-inferiore alchilcarbonile, inferiore alchinilcarbonile oppure cicloalchilcarbonile inferiore;
a condizione che contemporaneamente R<2>, R<5>, R<7>, R<8 >e R<9 >non rappresentino rispettivamente R<2a>, R<5a>, R<7a>, R<a >e R<9a>;
e sali di composti acidi di formula I con basi.
I composti di formula I inibiscono le proteinasi di origine virale e possono venire usati nel trattamento di infezioni virali, in particolare infezioni virali provocate dai virus dell'Epatite C, dell'Epatite G e virus GB umani.
Come viene qui usato, il termine "alchile inferiore" indica un gruppo alchile a catena lineare oppure a catena ramificata che contiene da 1 a 7, preferibilmente da 1 a 4 atomi di carbonio, per esempio metile, etile, propile, isopropile, n-butile, isobutile, sec.-butile, terz.-butile, n-pentile, neopentile e simili. Il termine "alchenile inferiore", indica un gruppo alchenile a catena lineare oppure a catena ramificata che contiene da 2 a 7 atomi di carbonio, per esempio vinile, allile, n-propenile, n-butenile e simili, e il termine "alchinile inferiore" indica un gruppo alchinile a catena lineare oppure a catena ramificata che contiene da 2 a 7 atomi di carbonio, per esempio proparg'ile, 5-esinile, 6-eptinile e simili. Il termine "cicloalchile" indica un gruppo cicloalchile che contiene da 3 a 7 atomi-di carbonio, ossia ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile, cicloesile e cicloeptile. Il termine "alcossi inferiore" indica un gruppo alchile inferiore come definito qui in precedenza che è legato tramite un atomo di ossigeno, per esempio metossi, etossi, n-propossi, isopropossi, n-butossi, isobutossi, terz.-butossi e simili. Il termine "arile" indica un gruppo aromatico monociclico oppure policiclico, per esempio fenile, naftile o simili che è non sostituito oppure è sostituito con uno o più sostituenti scelti per esempio tra alchile inferiore, alcossi inferiore, alogeno, ossia fluoro, cloro, bromo oppure iodio, alogeno-inferiore alchile, per esempio trifluorometile, ossidrile, solfammoile e acetammido. Il termine "eteroarile" sta ad indicare un gruppo eterociclico aromatico a 5 oppure a 6 membri che contiene come eteroatomo (eteroatomi) N, 0 e/o S e che eventualmente è benzo-condensato e/o eventualmente è sostituito nel medesimo modo del gruppo arile definito qui in precedenza. Esempi di gruppi eteroarile sono furile, tienile, piridile, pirimidinile, benzofuranile, benzotienile, chinolile, isochinolile, indolile e simili. Il termine "eterociclile" indica un gruppo eterociclico a 5 oppure a 6 membri, saturo oppure parzialmente insaturo che contiene come eteroatomo (eteroatomi) N, 0 e/o S e che eventualmente è benzo-condensato e/o è eventualmente sostituito nel medesimo modo del gruppo arile definito qui in precedenza e/o con osso e/o con tiosso-gruppo. Esempi di gruppi eterociclile sono tiazolidinile, 1,2,3,4-tetraidropirimidinile, esaidropirimidinile, 5,6-diidropiranile e simili. Si deve notare che le definizioni indicate sopra valgono per i rispettivi gruppi quando essi sono da soli oppure sono combinati con un altro gruppo oppure con altri gruppi,
Si preferiscono i seguenti sotto-gruppi di composti di formula I:
(IA)
(IB)
(IC) (ID)
(IE)
(IF)
i cui E, R , R , R , R , R , R , R , R , 7 , ,R , R , R e R hanno il significato indicato in precedenza.
Nelle formule I e da IA a IF, R<1 >preferibilmente rappresenta alchile inferiore oppure alogeno-inferiore alchile, in particolare fluoro-inferiore alchile.
R preferibilmente rappresenta alchile inferiore.
R<3 >preferibilmente rappresenta idrogeno. R<4 >preferibilmente rappresenta alchile inferiore. R preferibilmente rappresenta arii-inferiore alchile. R preferibilmente rappresenta idrogeno. R preferibilmente rappresenta alchile inferiore, carbossi-inferiore alchile, arilinferiore alchile, inferiore cicloalchil-inferiore alchile oppure cicloalchile inferiore. R preferibilmente rappresenta nitroguanidino-inferiore alchile, acetammidometiltio-inferiore alchile oppure inferiore alchilsolfonil-inferiore alchile. Significati preferiti per R<8a >sono carbossi-inferiore alchile, idrossi-inferiore alchile oppure aril-inferiore alchile. R<8b >preferibilmente rappresenta aril-eteroaril-inf eriore alchile. Preferibilmente,R rappresentaalchilcarbonile inferiore, carbossi-inferiore alchilcarbonile oppure arilcarbonile. R preferibilmente rappresenta eteroarilcarbonile, idrossif luorenilcarbonile, eterod ein carboniie, eteroarilcarbonil-inferiore alchilcarbonile, eteroarilinferiore alchilcarbonile oppure aril-inferiore alchilcarbonile.
Esempi di composti preferiti che rientrano tra le formule LA fino a IF sono:
Formula IA:
2 (RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-aaspartil ]-L-a-glutamil ]-2-metil-L-f enilalanil ]-3-metil-L-valil] -O-benzil-L-tirosil] animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
2 (RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-aaspartii] -L-a-glutamil ]-2-metil-L-f enilalanil ]-3-metil-L-valil]-0-(2,6-diclorobenzil)-L-tirosil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; e
2 (RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-aaspartii ]-L-a-glutamil ]-2-metil-L-fenilalanil]-3metil-L-valil] -2-(3-tienil)-L-alanil] arm ino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide .
Formula IB:
2 (RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-aaspartil] -O-benzi 1-L-α-glutamil] -2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil] -L-leucil]animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
2 (RS)-([N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-aaspartil]-N6-nitro-L-arginil] -2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil] -L-leucil] ammino] -4, 4,4-trifluorobutirraldeide;
2 (RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-aaspartil]-S- (acetammidometil)-L-cisteinil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil] -L-leucil]animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide ;
2 (RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-aaspartil] -S-benzil-L-cisteinil] -2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil] -L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
2 (RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-a--· aspartii] -3- (3-tenil) -D-alanil] -2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil] -L-lepcil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
2 (RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-aaspartil]-D-triptofil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metilL-valil]-L-leucil]animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2 (RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil}-L-αaspartil]-O-benzil-D-tirosil] -2-metil-L-fenilalanil]-3-nietil -L- valil] -L-leucìl] amm ino] -4, 4,4 -trifluorobutirraldeide;
2 (RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-αaspartil]-S- (4-metossibenzil)-D-cisteinil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil] -L-leucil]animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
2 (RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-aaspartil] -O-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil ]-3 -m et'i1-L-valil] -L- leucil] aitimino ]-4, 4,4 -trifluorobutirraldeide ;
2 (RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-αaspartil]-0-benzil-D-treonil] -2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil ] -L- leucil ] ammino ]-4, 4,4 -trifluorobutirraldeide;
2 (RS) - [ [N - [N - [N- [N- [N - (4-cloro-3-solfammoilbenzoil) -L-seril] ^O-benzil-D-seril] -2-metil-L-fenilalanil] -3-metil-L-valil] -L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
-2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(4-acetammidobenzoi 1)-L-seril] -2-metil-L-fenilalanil ]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
2 (RS)- [[N- [N- [N- [N- [N- (3-idrossi-4, 5dimetossibenzoil)-L-seril]-O-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valli]-L-leucil]aitimino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-etilbutirril)-L-seril]-O-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-(N-acetil-L-a-aspartil)-5,S-diosso-L-iiietionil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]propilboronico;e acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-(N-acetil-L-a-aspartil)-S-[(acetammido)metil]-L-cisteinil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]propilboronico.
Formula IC:
acido 1 (RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acetil-1-(2,4-dinitrofenil)-L-istidil]-O-benzil-L-α-giutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]propilboronico;
acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N2-[N-acetil-1-(2,4-dinitrofenil)-L-istidil]-0-benzil-N6-(p-toluenesolfonil)-L-arginil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]propilboronico;
acido 1 (RS)-[ [N-[N-[N-[N-[N-acetil-1-(2,4-dinitrofenil)-L-istidil]-O-benzil-D-tirosil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]propilboronico;
acido 1 (RS)-[[N-[N- [N- [N- [N-acetil-1- (2,4-dinitrof enil) -L-istidil]-4-nitro-D-fenilalanil]-2-me t i1-L -fenilalanil ]-3-metil-L-valil ]-L -leucil]ammino]propilboronico;
acido 1(RS)- [[N- [N- [N- [N- [N-acetil-1- (2,4-dinitrofenil) -L-istidil]-0-benzll-D-seril] -2-metil-L-f enilalanil ]-3-metil-L-valil] -L -leucil]ammino]propilboronico;
acido 1(RS)-[ [N- [N- [N- [N- [N-acetil-1- (2,4-dinitrofenil) -L-istidil] -D-2-fenilglicil] -2-metil-L-f enilalanil] -3-metil-L-valil] -L-leùcil]ammino]propilboronico;
acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N2-[N-a.cetil-0-benzil-L-seril] -nitro^-L-argini1]-2-metil-L-f enilalanil] -3-metil-L-valil]-L-leucil ]ammino]propilboronico;
acido 1 (RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acétil-O-benzil-L-seril]-S-benzil-L-cisteinil ]-2-metil-L-fenilalanil] -3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]propilboronico;
acido 1 (RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acetil-O-benzil-L-seril]-D-triptofil]-2-metil-L-fenilalanil] -3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]propilboronico;
acido 1 (RS)-[[N-[N-[N-[N2-[N-acetil-S,S-diosso-L-metionil]-N6-nitro-L-arginil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-val£l·:]-L-leucil]ammino]propilboronico;
2 (RS)-[[N- [N-[N-[N2-(N-acetil-L-tirosil) -N6nitro-L-arginil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide. Formula ID:
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-S,S-diosso-L-metionil]-D-valil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-S,S-diosso-S-metil-L-cisteinil]-D-valil]-2-meti1-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-1-(2,4-dinitrofenil)-L-istidil]-D-valil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-cisteinil]-D-valil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutìrraldeide;e acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acetil-1-(2,4-dinitrofenil)-L-istidil]-L-2-cicloesilglicil]-2-metil-L-fenilal.ani1]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]propilboronico.
Formula IE:
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[4-(4-metilfenil)butirril]-L-ocaspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[3-(4-metilbenzoil)propionil]-L-a-aspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil] ammino] -4,4, 4-trifluorobutirraldeide;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-[2-(2-metossietossi)-etossiacetil]-L-a-aspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(4-osso-2-tiosso-3-tiazolidinil)acetil]-L-a-aspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[3-(2-meti1-4-nitro-1-immidazolil)propionil]-L-a-aspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(5-esinoil)-L-a-aspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(6-chinolil)carbonil]-.L,-α-aspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[ (6-osso-3-piranil)-carboni1]-L-a-aspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4trifluorobutirraldeide;
2 (RS)-[[N-[N-[N- [N-[N-[2-(1,3—benzodiossol-5-il)acetil ]-L-oc-aspartii]-L-a-glutamil ]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil] ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
2(RS)- [[N-[N-[N-[N-[N-[(5,6-diidro-6,6-dimetil-4-osso-4H-piran-2-il) carbonili -L-a-aspart il]-L-aglutaiail]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil] -L-leucillammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
2(RS)- [[N-[N-[N-[N-[N-[2-(2-naftil)acetil ]-L-aaspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-benzammidopropionil)-L-αaspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
2(RS)- [[N-[N-[N-[N-[N- [(l,2,3,4-tetraidro-2,4-diosso-5-pirimidinil )carboni 1]-L-a-aspart il]-L-aglutamil]-2-metil-L-fenilalanil ]-3-metil-L-valil] -L-leucil]ammino,]-?4,4,4-trifluorobutirraldeide;
2 (RS)-[[N-[N- [N- [N-[N--(3-metil-2-tenoil)-L-aaspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
2 (RS)-[[N-[N-[N-[N-[N- (2-cicloesilacetil)-L-aaspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2(RS)-(4-nitrofenil)-propionil]-L-a-aspartii]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(6-osso-6H-piran-3-il)carboni1]-L-a-aspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-propilboronico;
acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(4-acetammidobutirril)-L-a-aspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]propilboronico; e
acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-acetossiacetil)-L-a-aspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]propilboronico.
Formula IF:
2(RS)-t[N-[N-[N-[N-[N-[2-(2,4,6-trimetilfenil)-acetil]-L-seril]-0-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(lH-benzotriazol-5-il)-carbonil]-L-seril]-0-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
2(RS)-[[N-[N-[N-tN-[N-[4-(fenilcardammoi1)-butirrii]-L-seril]-O-benzil-D-seril]-2-metil-Lfenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-['(4,6-dimeti1-2-pirimidinil)tio]acetil]-L-seril]-O-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]animinoI— 4,4,4-tirifluorobutirraldeide;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(2-cloro-3-piridil)-carbonil-L-seril]-O-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(9-idrossi-9-fluorenil)-carbonil]-L-seril]-O-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
2(RS)-[[N-(N-[N-[N-[N-[(2-furoil)-L-seril]-0-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2;(RS)-(4-nitrofenil)-propionil]-L-seril]-O-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
- 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(2-clorofenil)acetil]-L-seril]-O-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-léucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-etossiacetil)-L-seril]-0benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]v
L-leucil]animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; e
2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(3-fluoro-4-idrossifenil)-acetil] -L-seril] -O-benzil-D-seril] -2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]aramino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide.
Secondo il procedimento messo a disposizione della .presente invenzione, i composti di formula I riportati qui in precedenza e sali di composti acidi
di formula I con basi vengono preparati
a) per la fabbricazione di un composto di formula I,
in cui E rappresenta CHO, nel sottoporre a deacetalizzazione e, se necessario, a deprotezione un acetale di formula generale
(Π)
i cui R , R , R , R , R , R , R , R e R hanno
il-significato indicato in precedenza, a condizione
che eventuali gruppi carbossilici, ossidrilici e/o amminocarbonilici presenti-siano in forma protetta,
e R<10 >e R<11 >rappresentano ciascuno alchile inferiore, oppure
b) per la/fabbricazione di un composto di formula I,
in cui E rappresenta B(OH)2, nel sottoporre ad apertura l'anello e, se necessario, a deprotezione un diossaborolano sostituito di formula generale
(III)
in cui R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8 >e R<9 >hanno il significato indicato in precedenza, a condizione che eventuali gruppi carbossilici, ossidrilici e/o amminocarbonilici presenti possano essere in forma protetta, e Q rappresenta un gruppo di formula
oppure
(a) (b)
in cui R<12>, R<13>, R<14>, R<15 >R<16 >e R<17 >rappresentano ciascuno idrogeno oppure alchile inferiore,
e
c) se si desidera, nel trasformare un composto acido di formula I ottenuto in un sale con una base.
Gruppi carbossi, idrossi e amminocarbonile protetti che sono presenti nei composti di partenza costituiti da acefali di formula II e che possono essere presenti nelle sostanze di partenza costituite da diossaborolani sostituiti di formula III sono gruppi carbossi, idrossi e rispettivamente amminocarbonile protetti con un gruppo di protezione convenzionale noto dalla chimica dei peptidi. In particolare, R<2>, R<4 >, R<7>, R<8 >e/o R preferibilmente possono rappresentare terz.-butossicarbonil-inferiore alchile come gruppo carbossile protetto, R<2>, R<4 >, R<5>, R<7 >, R e/o R preferibilmente possono rappresentare inferiore alchil O-terz,-butiletere come ossidrile protetto e R preferibilmente può rappresentare tritilamminocarbonilinferiore alchile come amminocarbonil-inferiore alchile protetto.
La deacetalizzazione di un acetale di formula II, preferibilmente uno in cui R<10 >e R<11 >rappresentano ciascuno metile, secondo la forma di realizzazione a) del procedimento secondo l'invenzione può venire effettuata in modo di per sè noto. Essa viene opportunamente effettuata impiegando acido trifluoroacetico oppure un acido forte equivalente in presenza di un solvente organico inerte come un idrocarburo alifatico alogenato, per esempio diclorometano, e in presenza di acqua. Opportunamente, la deacetalizzazione viene effettuata a temperatura ambiente. Quando nella sostanza di partenza costituita da un acetale sono presenti gruppi carbossi, idrossi e/o amminocarbonile protetti, questi vengono trasformati in gruppi carbossi, idrossi e/o amminocarbonile liberi nelle condizioni della deacetalizzazione .
Secondo una variante della forma di realizzazione a) del procedimento secondo l'invenzione, una sostanza di partenza costituita da un acetale-di formula II viene collegata ad una resina in fase solida per la sintesi dei peptidi. In questo caso, la scissione dalla resina avviene nelle condizioni utilizzate per la deacetalizzazione.
L'apertura dell'anello di un diossaborolano sostituito di formula III, in cui Q rappresenta un gruppo di formula (a), preferibilmente di uno in cui R<12>, R<13>, R<14>, R<15 >rappresentano ciascuno metile, secondo la forma di realizzazione b) del procedimento secondo l'invenzione può venire effettuata anche in questo caso in modo di per sè noto. Opportunamente, l'apertura dell'anello viene effettuata impiegando acido trifluoroacetico oppure un acido forte equivalente in un solvente organico inerte, per esempio un idrocarburo alifatico alogenato come diclorometano, ed eventualmente in presenza di acqua. Opportunamente, l'apertura dell'anello viene effettuata circa a temperatura ambiente. Quando nella sostanza di .partenza costituita da uno diossaborolano sostituito sono presenti gruppi carbossi, idrossi e/o amminocarbonile protetti, questi·vengono trasformati nei gruppi carbossi, idrossi e/o amminocarbonile liberi nelle condizioni di apertura dell'anello.
L'apertura dell'anello di un diossaborolano sostituito di formula III, in cui Q rappresenta un gruppo di formula (b), in particolare di uno in cui uno di R<16 >e R<17 >rappresenta idrogeno e l'altro rappresenta metile, secondo la forma di realizzazione b) del procedimento secondo l'invenzione può venire effettuata in modo convenzionale. Opportunamente, l'apertura dell'anello viene effettuata impiegando un periodato, in particolare un periodato di un metallo alcalino, in particolare periodato di sodio in un mezzo acquoso-organico tamponato, opportunamente circa a temperatura ambiente. Vantaggiosamente il mezzo è costituito da una miscela di un solvente organico inerte, miscibile con acqua, per esempio acetone e soluzione acquosa di acetato di ammonio. Eventuali gruppi carbossi, idrossi e/o amminocarbonile protetti presenti nella sostanza di partenza costituita da un diossaborolano sostituito vengono privati dei gruppi di protezione in modo di per sè noto, per esempio mediante trattamento con acido trifluoroacetico prima dell'apertura dell'anello.
Secondo una variante della forma di realizzazione b) del procedimento secondo l'invenzione, un diossaborolano sostituito di formula III, in cui Q rappresenta un gruppo di formula (a) viene collegato ad una resina di sintesi in fase solida. Il collegamento tipicamente viene effettuato tramite un gruppo alchile R<12>, R<13>, R<14 >oppure R<15 >collegato alla resina tramite un ponte ammidico. La scissione dalla resina avviene nelle condizioni adottate nella forma di realizzazione b) del procedimento.
Secondo una forma di realizzazione c) del procedimento, i composti acidi di formula I possono venire trasformati in sali con basi, per esempio sali di metalli alcalini come sali di sodio oppure di potassio, sali di metalli alcalino-terrosi come sali di calcio oppure magnesio, sali con basi organiche, per esempio sali con ammine come N-etilpiperidina, procaìna oppure di benzilammina oppure sali con amminoacidi basici come sali con arginina oppure lisina. La formazione e l’isolamento di tali sali possono venire effettuati secondo metodi di per sè noti.
Le sostanze di partenza costituite da acetali di formula II sono nuove e costituiscono anch’essi un oggetto della presente invenzione. Esse possono venire preparate, per esempio, facendo reagire dapprima un idrossammato di formula generale
(IV)
in cui R<1>, R<10 >e R<11 >hanno il significato indicato in precedenza e Q<1 >rappresenta un gruppo di protezione del gruppo amminico, per esempio terz.-butossicarbonile,
con un idruro di alluminio-metallo alcalino, per esempio idruro di litio-alluminio, trattando il prodotto con acido cloridrico metanolico ottenendo il sale cloridrato di un composto di formula generale
(V)
in cui R<1>, R<10 >e R<11 >hanno il significato indicato in precedenza,
e successivamente sottoponendo guesto composto ad una copulazione sequenziale con rispettivi amminoacidi oppure sottoponendo un frammento ottenuto durante una tale copulazione sequenziale ad una ulteriore copulazione con un derivato peptidico di opportuna lunghezza. Come alternativa, un composto di formula V può venire fatto copulare con un adatto pentapeptide.
Le reazioni di copulazione citate sopra possono venire effettuate in modo di per sè noto nella chimica dei peptidi, opportunamente impiegando il rispettivo amminoacidi oppure impiegando il di-, tri-, tetraoppure penta-peptide opportunamente protetto come descritto sopra e anche in corrispondenza di qualsiasi gruppo amminico presente mediante Fmoc [(9-fluorenil)-metossicarbonile] in presenza di idrossibenzotriazolo, cloridrato di 1-(3-dimetilamminopropil)-3-etilcarbodiimmide e N-metilmorfolina e in un solvente organico inerte, per esempio un idrocarburo alogenato come diclorometano.
Gli idrossammati di formula IV necessari per la preparazione dei composti di partenza costituiti da acetali di formula II sono composti noti oppure sono analoghi di composti noti che possono venire preparati in modo analogo ai composti noti.
Le sostanze di partenza costituite da acetali di formula II possono venire sintetizzate anche da un composto di formula V su una resina per la sintesi dei peptidi in fase solida. Questo procedimento è noto e viene descritto dettagliatamente in Handbook del Fourth International Symposium on Solid Phase Synthesis and Combinatorial Chemical Libraries, Edimburgo, 1995.
I diossaborolani sostituiti di formula III usati come sostanze di partenza nella forma di realizzazione b) del procedimento secondo l'invenzione sono nuovi e formano un ulteriore oggetto della presente invenzione.
Essi possono venire preparati, per esempio, come viene illustrato nello Schema A riportato di seguito in cui R<1 >e Q hanno il significato indicato in precedenza.
Schema A
(VI) (VII)
Considerando lo Schema A, nello stadio a), un composto di formula VI viene fatto reagire con un bis [tri(inferiore alchil)silil]ammide di un metallo alcalino, per esempio bis (trimetilsilil)ammide di litio, in un solvente organico inerte come un etere, per esempio dietiletere oppure tetraidrofurano, e quindi viene trattato con un acido forte, per esempio acido trifluoroacetico, ottenendo un composto di formula VII.
Nello stadio b) un composto di formula VII viene trasformato in un composto di formula III o mediante copulazione con un pentapeptide o mediante copulazione in successione con i rispettivi amminoacidi oppure mediante copulazione di un frammento ottenuto durante la copulazione sequenziale con un derivato peptidico avente la lunghezza desiderata, l'amminoacido oppure il peptide usati essendo opportunamente protetti come descritto sopra eanche essendo protetti in corrispondenza di qualsiasi gruppo amminico presente con Fmoc. Queste reazioni di copulazione possono venire effettuate in modo di per sè noto nella chimica dei peptidi, per esempio impiegando l'amminoacido oppure il peptide sotto forma di anidride mista preparata per esempio con un inferiore . alchil-alogenoformiato come isobutilcloroformiato ed effettuando la copulazione in presenza-di una base adatta, per esempio una base organica terziaria come N-metilmorfolina.
Diossoborolani sostituiti di formula III ottenuti mediante le copulazioni di cui sopra e che portano un gruppo di protezione sul sostituente in corrispondenza di R<2>, R<4 >, R<5>, R,<7 >R e/o R possono venire privati dei gruppi di protezione in modo selettivo, in modo convenzionale, per esempio impiegando acido trifluoroacetico, ottenendo i corrispondenti composti che portano un gruppo carbossile, ossidrile e/o amminocarbonile libero sul rispettivo sostituente, conservando lai porzione di acido doronico protetto indicata con "Q. Questi composti selettivamente privati dei gruppi di protezione sono anche attivi come inibitori di proteinasi di origine virale e possono venire usati nel trattamento di infezioni virali nel medesimo modo dei composti di formula I.
I conposti di formula VI possono venire preparati, per esempio, da un composto di formula generale
(Vili) in cui Q ha il significato indicato in precedenza, che è un composto noto oppure un analogo di un composto noto, mediante reazione con un composto di formula R<1>-MgHal, in cui R<1 >ha il significato indicato in precedenza e Hai rappresenta un alogeno, preferibilmente bromo. La reazione viene effettuata nelle condizioni convenzionali di una reazione di Grignard, per esempio in un solvente organico inerte come un etere, per esempio dietiletere oppure tetraidrofurano. Quando Q rappresenta un gruppo di formula (b), la reazione viene effettuata in presenza di cloruro di zinco.
Un composto di formula VI, in cui R<1 >rappresenta bromo-inferiore alchile oppure fluoro-inferiore alchile e Q rappresenta un gruppo di formula (a) può venire preparato, per esempio, sottoponendo a idroborazione un bromo- oppure fluoro-inferiore-alchene, per esempio 3-bromopropene oppure 3-fluoropropene, facendo reagire il prodotto di idroborazione con un diolo di formula R<12>R<13>C(OH)-C(OH)R<14>R<15>, in cui R<12>, R<13>, R<14 >e R<15 >hanno il significato indicato in precedenza, per esempio 2,3-dimetil-2,3-butandiolo, e facendo reagire il 2-(bromo- oppure fluoro-inferiore alchil)-1,3,2-diossaborolano ottenuto con dicìorómetano in presenza di litio-diisopropilammina. L'idroborazione può venire effettuata in modo convenzionale, per esempio impiegando 'acido fenilboronico ad una temperatura elevata, per esempio a circa 100°C, in assenza di un solvente oppure impiegando un complesso boranodimetilsolfuro in presenza di cicloesene in un solvente organico inerte, per esempio dimetossietano, a circa 0°C a cui si fa seguire un trattamento con N-ossido di trimetilammina.
Un diossoborolano sostituito di formula III, in cui Q rappresenta un gruppo di formula (a) può venire sintetizzato anche su una resina per la sintesi di. peptidi in fase solida. Per esempio, una 4-metilbenzidrilresina può venire fatta reagire con un acido diossoborolanil-valerianico di formula generale
(IX)
1 2 12 14 15 1
in cui R , R , R<12>, R<14>, R<15 >e Q<1 >hanno il significato indicato in precedenza
e il prodotto può venire trasformato nella sostanza di partenza desiderata legata alla resina mediante successiva eliminazione dei gruppi di protezione e mediante copulazione con un amminoacido protetto.
I composti di formula IX possono venire opportunamente preparati facendo reagire un terz.-butil-6,7-diidrossi-3,6,7-tri(inferiore alchil)-6-ottenoato con diclorometildiisopropossiborano, facendo condensare il composto che si ottiene di formula generale
(X)
in cui R<12>, R<14>, R<15 >hanno il significato indicato in precedenza,
con un composto di formula R gHal, in cui R<1 >ha il significato indicato in precedenza e Hal rappresenta un alogeno, preferibilmente bromo, nelle condizioni di una reazione di Grignard, facendo reagire il. composto che si ottiene di formula generale
(XI)
in cui R<1>, R<12>, R<14 >e R<15 >hanno il significato indicato in precedenza,
con una bis[tri(inferiore alchil)silil]ammide di un metallo alcalino, facendo condensare il prodotto ottenuto di formula generale
(XII)
in cui R , R<12>, R<14>, R<15 >hanno il significato indicato in precedenza,
con un amminoacido protetto di formula generale
(XIII) in cui R ha il significato indicato in precedenza e Q rappresenta Fmoc,
e de-esterificando il composto che si ottiene di formula generale
(ΧΙΠ)
19
in cui R<1>, R<2 >R<12, >R<13, >R<14 >e Q hanno il significato indicato in precedenza.
Come indicato in precedenza, i composti di formula l e i sali di composti acidi di formula I con basi sono inibitori delle proteasi di origine virale. L’attività contro una di tali proteasi, ossia la proteasi HCV, può venire dimostrata adottando il seguente saggio: Costruzióne di un plasmide per l’espressione dell'enzima MBP-NS3”Gly 12-NS4A in E. coli
La sequenza di nucleotidi di questo plasmide di espressione viene riportata in SEQ ID N0:1 allegata e la sequenza degli amminoacidi del suo prodotto di espressione viene riportata in SEQ ID NO:2 allegata. Essa si basa sul vettore pMAL®-c2 fornito da New England Biolabs, Ine. (32 Tozer Rd., Beverly, MA, USA). Il principio della costruzione consisteva nel creare una fusione in fase del gene della proteina di legame del maltosio (MBP) fornito dal vettore pMAL-c2, e le sequenze del genoma di HCV necessarie per l'attività della proteinasi NS3. Queste sequenze HCV sono state inserite tra i siti EcoRI e HindIII del polilinker pMAL-c2 (rispettivamente posizioni 2695 e 3556 della sequenza riportata in SEQ ID N0:1).
Le sequenze di HCV erano derivate dai plasmidi pDS 3348-4045 e pBFK 3348-6062, descritti da Bartenschlager et al, 1993 (Journal of Virology, 67, 3835-3844). Le regioni che comprendono il dominio della proteinasi NS3 (amminoacidi 1007-1219) e il dominio NS4A (amminoacidi 1658-1711) sono state isolate e sono state inserite nel vettore pMAL-c2 adottando tecniche dei DNA ricombinante standard, ivi compresa l'amplificazione mediante PCR delle sequenze richieste. Tra i domini NS3 e NS4A, si è costruita una regione linker impiegando oligonucleotidi sintetici (posizioni 3343-3390; amminoacidi 606-621). Il plasmide ottenuto è stato usato per trasformare cellule di E. coli (ceppo MC1061) e l'espressione dell'enzima MBP-NS3”Gly 12-NS4A è stata indotta come descritto di seguito.
Espressione della proteina e purificazione
Cellule di E. coli (ceppo MC1061) trasformate con il plasmide precedente sono state fatte crescere in brodo di Luria contenente ampicillina (100 μg/ml) a 37°c. Le cellule sono state fatte crescere fino a che si è raggiunta una densità ottica di 0,5 a 600 nm e l'espressione dell'enzima è stata quindi indotta aggiungendo isopropiltiogalattoside 1 mM e facendo incubare a 37°C ancora per 3 ore. Le cellule sono state raccolte mediante centrifugazione e sono state conservate a -80°C.
Un sedimento costituito da 4 1 di coltura batterica è stato di nuovo posto in sospensione in un tampone per lisi di E. coli (Tris HCl 20 mM, pH 7,5, contenente 150 mM di NaCl, 1 mM di EDTA e 10 mM di ditiotreitolo) e la lisi delle cellule è stata realizzata mediante due passaggi attraverso ad una cella French Pressure. Il surnatante limpido ottenuto mediante centrifugazione (18000 g, 30 minuti) è stato quindi applicato ad una colonna di una resina di amilosio (4 x 1 cm) (New England Biolabs) che era stata equilibrata con Tris HC150 mM raffreddato con ghiaccio, pH 8,5, contenente 200 mM di NaCl, 1 mM di ditiotreitolo e 5% di glicerolo. La colonna è stata lavata a fondo con il tampone di equilibratura e la proteina legata è stata eluita impiegando il tampone di equilibratura contenente 10 mM di maltosio. Si sono raccolte frazioni da 1 mi, le frazioni contenenti l'enzima venendo riunite e conservate a -80°C. La concentrazione dell'enzima è stata valutata mediante il metodo di M.B. Bradford, Analytical Biochemistry, 1976, voi. 72, p. 248.
Prova
I composti di formula I (preparati in modo routinario sotto forma di soluzioni-madre in DMSO) sono stati valutati per la loro capacità nell'inibire la scissione di un substrato a fluorescenza smorzata [peptide NS4A/B.F (N-[N-[4-(dimetilaminino)fenilazo]-benzoli ]-L-α-aspartil-L-α-glut ami1-L-metioni 1-L-αglutamil-L-α-glutamil-L-cisteinil-L-alanil-L-seril-L-is tidi1-N5- [2- (5-solfo÷1-na ftilaminino )eti1]-L-glutaminammide); Wilkinson et al, Society for General Microbiology Meeting, University of Warwick, England, 28 Marzo 1996] che si basa sul sito di scissione NS4A/4B da parte dell'enzima MBP-NS3”Gly 12-NS4A in piastre di microtitolazione nel modo seguente:
L'enzima (0,4-0,6 4g) è stato aggiunto ad una miscela (volume finale 200 μl) contenente Tris HC1 50 mM, pH 8,5, con 1 mM di NaCl, 0,1 mM di EDTA, 1 mM di ditiotreitolo, 0,1% di Triton X-100, 10 μΜ di peptide NS4A/B.F e il composto in esame di formula I preparato sotto forma di una soluzione-madre in DMSO e aggiunto in modo da avere una concentrazione finale del 10% di DMSO. La miscela ottenuta è stata fatta incubare a temperatura ambiente per 60 minuti e la reazione è stata fatta terminare mediante aggiunta di 100 μ1 di ortofosfato biacido monosodico 2M. Il progredire della reazione è stato valutato con un Millipore Cytofluor 2350 impiegando una lunghezza d'onda di eccitazione di 360 nm e una lunghezza d'onda di emissione di 530 nm. Si è misurata la riduzione nella fluorescenza in presenza dell'inibitore e la si è riportata in grafico contro la concentrazione dell'inibitore. La concentrazione dell'inibitore che ha provocato una diminuzione,del 50% (CI50) è stata calcolata mediante analisi del grafico manuale. -I risultati ottenuti nel saggio precedente con composti rappresentativi di fòrmula I sono riassunti nella Tabella che segue:
Tabella
Composti:
A ,= 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-αaspartil]-L-α-glutamìl]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil] -O-benzil-L-tirosil]amminoI-4,4,4-trifluorobutirraldeide.
B = 2 (RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-aaspartil] -O-benzil-L-α-glutamil ]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil] -L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide.
C = 2 (RS)-[[N- [N- [N-[N2- (N-acetil-L-tirosil)-N6-nitro-L-arginil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide. D = 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil )-L-cisteinil]-D-valil] -2-metil-L-f enilalanil ]-3-me-ti l-L-valil] -L- leucil] ammino ]—4,4,4 — trifluorobutirraldeide.
E = acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(4-acetammidobutirril)-L-α-aspartil]-L-α-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil ]-L-leucil]aramino]propilboronico. F = 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(9-idrossi-9-fluorenil) -carbonil]-L-seril] -O-benzil-D-seril ] -2-metil-L-fenilalanil] -3-metil-L-valil]-L-leucil ]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide .
I composti di formula l e i sali di composti acidi di formula I con basi possono venire usati come farmaci, per esempio sotto forma di preparati farmaceutici. I preparati farmaceutici possono venire somministrati per via enterale per esempio per via orale sotto forma di compresse, compresse rivestite, confetti, capsule di gelatina rigida e morbida, soluzioni, emulsioni oppure sospensioni, per via nasale, per esempio sotto forma di spray nasali, oppure per via rettale, per esempio sotto forma di supposte. Tuttavia, essi possono venire somministrati anche per via parenterale, per esempio sotto forma di soluzioni iniettabili.
I composti di formula l e i loro sali citati in precedenza possono venire sottoposti a lavorazione con sostanze-veicolo organiche oppure inorganiche farmaceuticamente inerti per la produzione di preparati farmaceutici. Come sostanze-veicolo per compresse, compresse rivestite, confetti e capsule di gelatìna rigida si possono usare, per esempio, lattosio, amido di mais oppure suoi derivati, talco, acido stearico oppure suoi sali e simili. Adatte sostanze-veicolo per capsule di gelatina morbida sono, per esempio, olii, cere, grassi vegetali, polioli semisolidi e liquidi e simili; a seconda della natura dell'ingrediente attivo, tuttavia, nel caso delle capsule di gelatina morbida, di solito non sono necessarie sostanze-veicolo. Adatte sostanze-veicolo per la produzione di soluzioni e sciroppi sono, per esempio, acqua, polioli, saccarosio, zucchero invertito, glucosio e simili. Adatte sostanze-veicolo per supposte sono, per esempio, olii, cere, grassi naturali oppure induriti, polioli semiliquidi oppure liquidi e simili.
I preparati farmaceutici possono contenere anche agenti di conservazione, solubilizzanti, stabilizzanti, umidificanti, emulsionanti, dolcificanti, coloranti, aromatizzanti, sali per far variare la pressione osmotica, sostanze-tampone, agenti di mascheratura oppure antiossidanti. Essi possono contenere anche ancora altre sostanze importanti dal punto di vista terapeutico.
I farmaci che contengono un composto di formula I oppure un sale di un composto acido di formula I con una base in associazione con una sostanza-veicolo farmaceutica compatibile sono anche un oggetto della presente invenzione, come lo è un procedimento per la produzione di tali farmaci, il quale consiste nel trasformare in una forma di somministrazione galenica uno o più di questi composti o di questi sali e, se si desidera, una o più altre sostanze importanti dal punto di vista terapeutico, insieme .con una sostanzaveicolo farmaceutica compatibile.
Come indicato in precedenza, i composti di formula I e i sali di composti acidi di formula I con basi possono venire usati secondo l'invenzione come sostanze attive dal punto di vista terapeutico, in particolare come agenti antivirali. Il dosaggio può variare entro ampi limiti e, naturalmente, sarà adattato alle esigenze individuali in ciascun caso particolare. In generale, nel caso di una somministrazione ad adulti, un dosaggio giornaliero opportuno dovrebbe essere di circa 3 mg fino a circa 3 g, preferibilmente di circa 10 mg fino a 1 g. La dose giornaliera può venire somministrata sotto forma di una singola dose oppure in dosi suddivise e inoltre il limite di dosaggio superiore- indicato in precedenza può venire superato quando ciò viene considerato opportuno.
Infine, l'impiego dei composti di formula I e dei sali di composti acidi di formula I con basi per la produzione di farmaci, in particolare di farmaci antivirali è anch'esso un oggetto dell'invenzione.
Esempio 1
0,02 g (0,006 mmoli) di un prodotto di coniugazione di 5- [4-[[N-[N-[N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-2-metil-L-fenil alani 1]-3-metil-L-valil ]-L-leucil] -N-[3,3,3-trifluoro-1(RS)-(dimetossimetil)propil]ammino]-met il3-3,5-dimetossifenossi] -N- (4-metil-a- (RS)-fenilbenzil)valerammide-polistirene sono stati posti in sospensione e sono stati sottoposti ad agitazione in 0,7 ml di dimetilformammide/piperidina (4:1). Dopo 5 minuti, la resina è stata scolata e quindi è stata di nuovo posta in sospensione e sottoposta ad agitazione in 0,7 mi di dimetilformammide/piperidins (4:1) per ancora 5 minuti. La resina è stata quindi scolata ed è stata lavata cinque volte con 1,5 mi di dimetilformammide.
La resina è stata quindi posta in sospensione in una soluzione di 0,028 g (0,06 mmoli) di acido N-[(9-fluorenil )metossicarbonil]-O-benzil-α-glutammico in 0,3 ml di dimetilformammide e quindi si è aggiunta una miscela di 0,019 g (0,06 mmoli) di tetrafluoroborato di 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio e 0,012 g (0,12 mmoli) di N-metilmorfolina sciolti in 0,3 mi di dimetilformammide. Dopo aver sottoposto ad agitazione per 2 ore, la resina è stata lasciata scolare ed è stata lavata cinque volte con 1,5 mi di dimetilformammide.
La resina è stata di nuovo posta in sospensione ed è stata sottoposta ad agitazione in 1,5 mi di dimetilformammide/piperidina (4:1). Dopo 5 minuti, la resina è stata fatta scolare ed è stata di nuovo posta in sospensione ed è stata sottoposta ad agitazione in dimetilformammide/piperidina (4:1) ancora per 5 minuti. La resina è stata quindi scolata ed è stata lavata cinque volte con 1,5 mi di dimetilformammide .
La resina è stata quindi posta in sospensione in una soluzione di 0,025 g (0,06 mmoli) di acido 9- [(9-fluorenil)metossicarbonil ]-O-terz.-butil-L-αaspartico in 0,3 ml di dimetilformammide e quindi si è aggiunta una miscela di 0,019 g (0,06 mmoli) di tetrafluoroborato di 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio e 0,012 g (0,12 mmoli) di N-metilmorfolina sciolti in 0,3 mi di dimetilformammide. Dopo agitazione per 2 ore, la resina è stata fatta scolare ed è stata lavata cinque volte con 1,5 mi di dimetilformammide.
La resina è stata di nuovo posta in sospensione in 1,5 mi di dimetilformammide/piperidina (4:1) ed è stata sottoposta ad agitazione. Dopo 5 minuti, la resina è stata scolata ed è stata di nuovo posta in sospensione ed è stata di nuovo sottoposta ad agitazione in dimetilformammide /piperidina (4:1) ancora per 5 minuti. Quindi, la resina è stata fatta scolare ed è stata lavata cinque volte con 1,5 mi di dimetilformammide.
La resina è stata quindi posta in sospensione in una soluzione di 0,01 g (0,06 mmoli) di terz.-butil idrogeno-succinato in 0,3 mi di dimetilformammide ed è stata trattata con una miscela di 0,019 g (0,06 mmoli) di tetrafluoroborato di 2-(lH-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio e 0,012 g (0,12 mmoli) di N-metilmorfolina sciolti in 0,3 mi di dimetilformammide. Dopo agitazione per 2 ore, la resina è stata fatta scolare ed è stata lavata cinque volte con 1,5 mi di dimetilformammide e quindi è stata lavata due volte con 1,5 mi di diclorometano.
La resina è stata trattata con 0,8 mi di acido trifluoroacetico/acqua (19:1) e quindi è stata sottoposta ad agitazione per 30 minuti. La resina è stata quindi filtrata ed è stata lavata con 0,8 mi di acido trifluoroacetico/acqua (19:1). Le miscele combinate acido trifluoroacetico/acqua sono state quindi evaporate in una centrifuga sotto vuoto e il residuo è stato posto in sospensione in 0,8 mi di acetonitrile/acqua (1:1) ed è stato congelato. Si sono ottenuti 6,3 mg di 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil) -L-α-aspartil] -O-benzil-L-αglutamil] -2-metil-L-fenilalanil ]-3-metil-L-valil]-L-leucil]animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide (miscela di diastereoisomeri 1:1) sotto forma di un solido bianco; MS: m/e 963,4 [M+H]<+>.
La sostanza di partenza è stata preparata nel modo seguente:
i) 18 g (60,0 mmoli) di N,0-dimetil 2 (RS)- (terz.-butossiformammido )-4,4,4-trifluorobutirroidrossaramato sono stati sciolti in 230 mi di tetraidrofurano anidro e la soluzione è stata raffreddata a 0°C. Si sono quindi aggiunti goccia a goccia 48 ml (48 mmoli) di una soluzione 1M di idruro di litio-alluminio in tetraidrofurano mantenendo la temperatura a 0°C. La miscela è stata sottoposta ad agitazione per 10 minuti a 0°C e quindi la reazione è stata bloccata mediante raggiunta goccia a goccia di soluzione satura di solfato acido di potassio fino a pH 1, mantenendo la temperatura al disotto di 20°C. La sospensione bianca ottenuta è stata sottoposta ad energica agitazione ancora per 30 minuti;e quindi è stata suddivisa in tre porzioni uguali di dietiletere.
Le frazioni in dietiletere combinate sono state lavate con soluzione satura di cloruro di sodio, sono state anidrificate su solfato di magnesio anidro, sono state filtrate ed evaporate. Il residuo è stato quindi disciolto in 100 mi di una soluzione satura anidra di acido cloridrico metanolico e si è lasciato a sè durante la notte a 4°C. La miscela è stata evaporata e il residuo è stato triturato con diclorometano . Il filtrato è stato evaporato e il residuo è stato cromatografato su gel di silice impiegando metanolo al 5%, acido acetico al 3% e acqua all'1,5% in diclorometano per la eluizione. Si sono ottenuti 8,80 g di cloridrato della 3,3,3-trifluoro-2(RS)-(dimetossimetil)propilammina sotto forma di un solido bianco; <1 >NMR (CDCI3) δ: 2,60-2,96 (m, 2H), 3,49 (d, 6H), 3,57-3,69 (q, IH), 4,66 (d, 1H), 8,72 (s ampio, 3H).
ii) Ad una miscela sottoposta ad agitazione di 5,6 g (25,0 mmoli) di cloridrato della 3,3,3-trifluoro-2 (RS)-(dimetossimetil)propilammina, 3,65 mi di trietilammina, 7,8 g (25,0 mmoli) di 4—[4— (etossicarbonil)butossi]-2,6-dimetossibenzaldeide e 25 g di setacci molecolari 3À in diclorometano, si sono aggiunti 5,8 g (27,5 mmoli) dì triacetossiboroidruro di sodio. Dopo 3 ore, i setacci molecolari sono stati allontanati mediante filtrazione, il filtrato è stato quindi lavato con tre porzioni uguali di soluzione satura di bicarbonato di sodio ed è stato anidrificato su solfato di magnesio ed è stato filtrato. Il solvente è stato allontanato mediante evaporazione e l'olio di colore arancione che si ottiene è stato cromatografato su gel di silice impiegando per la eluizione etilacetato al 60% in esano. Si sono ottenuti 10,4 g di etil 5-[4-[[3,3,3-trifluoro-l(RS)-(dimetossimetil)propilamminometil]-3,5-dimetossifenossi]valerianato sotto forma di un olio di colore arancione pallido; <1>H NMR (CDCI3) 5: 1,25 (t, 3H), 1,78-1,87 (m, 4H), 2,18-2,52 (m, 4H), 2,18-2,52 (m, 4H), 2,86-2.92 (m, 1H), 3,33 (d, 6H), 3,77 (s, 6H), 3,81 (d, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,13 (q, 2H), 4,26 (d, IH), 6,18 (s, 2H); MS: m/e 482,2 [M+H], 504,2 [M+Na]. iii) Una soluzione di 6,6 g (18,7 mmoli) di N- [(9-fluorenil)metossicarbonil]-L-leucina e 9,7 g (18,7 mmoli) di esafluorofosfato di 7-azabenzotriazol-1-ilossitris(pirrolidino)fosfonio in 50 mi di diclorometano anidro, è stata sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 15 minuti. A questa miscela si sono quindi aggiunti 6,0 g (12,4 mmoli) di etil 5-[4-[[3,3,3-trifluoro-l(RS)-(dimetossimetil)propilaminino]-metil]-3,5-dimetossifenossi]valerianato e 4,3 mi (24,8 mmoli) di diisopropiletilammina. Dopo aver sottoposto ad agitazione durante la notte a 25°C, la miscela è stata diluita con diclorometano ed è stata lavata in successione con acqua, con soluzione al 10% di acido citrico, con soluzione satura di bicarbonato di sodio e con soluzione satura di cloruro di sodio, quindi è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro ed è stata filtrata. Il solvente è stato rimosso mediante evaporazione e il residuo è stato cromatografato su gel di silice impiegando per la eluizione etilacetato al 30% in esano. Si sono ottenuti 8,06 g di etil 5-[4-[ [N-[N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-L-leucil]-N-[3,3,3-trifluoro-l(RS)-(dimetossimetil)propil]animino]-metil]-3,5-dimetossifenossi]valerianato; MS: m/e 839,4 [M+Na], 855,3 [M+K].
iv) 8,0 g (9,8 mmoli) di 5-[4-[[N-[N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil] -L-leucil]-N- [3,3,3-trifluoro-l(RS)-(dimetossimetil)propil]animino]metil]-3,5-dimetossifenossi]valerianato e 40 mi di piperidina sono stati sciolti in 145 mi di diclorometano :anidro e la soluzione è stata sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 30 minuti. Si è quindi evaporato sotto vuoto e si è cromatografato il residuo su gel di silice impiegando 2% di metanolo, 49% di diclorometano e 49% di esano e quindi 5% di metanolo, 47,5% di diclorometano e -47,5% di esano per la eluizione. Si sono ottenuti 4,09 g di etil 5—[4— [ [N-[3,3,3-trifluoro-1(RS)-(dimetossimetil)propil]-N-(L-leucil)animino]metil]-3,5-dimetossifenossi]valerianato sotto forma di un olio denso limpido; MS: m/e 595 [M+H]. v) Una soluzione di 2,76 g (7,8 mmoli) di N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-3-metil-L-valina, 1,60 g (8,5 mmoli) di cloridrato della 1-(3-dimetilamminopropil)-3-etilcarbodiimmide e 1,60 g (10,7 mmoli) di N-idrossibenzotriazolo in 70 ml di diclorometano, è stata sottoposta ad agitazione a 0°C per 15 minuti. Si sono quindi aggiunti 4,06 g (7,1 mmoli) di etil 5-[4-[[N-[3,3,3-trifluoro-l(RS)-(dimetossimetil)propil]-N- (L-leucil)animino]metil]-3, 5-dimetossifenossi] -valerianato e 2,7 mi (21,3 mmoli) di N-etilmorfolina in 70 ml di diclorometano. Dopo aver sottoposto ad agitazione durante la notte a temperatura ambiente, la miscela è stata lavata in successione con soluzione di acido citrico al 10%, con soluzione satura di bicarbonato di sodio e con soluzione satura di cloruro di sodio, è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro, è stata filtrata ed evaporata. Il residuo è stato cromatografato su gel di silice impiegando per la eluizione etilacetato al 35% in esano. Si sono ottenuti 6,11 g di etil 5-[4-[[N-[N[N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-3-metil-L-valil] -L-leucil]-N-[3,3,3-trifluoro-l(RS)-(dimetossietil)propil]-ammino]metil]-3,5-dimetossifenossi]valerianato sotto forma di una sostanza spugnosa bianca; MS: m/e 952,5 [M+Na], 968,5 [M+K].
vi) 5,8 g (6,3 mmoli) di etil 5-[4-[[N-[N-[N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-3-metil-L-valil] -L-leucil]-N-[3,3,3-trifluoro-l(RS)-(dimetossietil)propil]-ammino]metil] -3,5-dimetossifenossi ]valerianato e 18 mi di piperidina sono stati sciolti in 90 mi di diclorometano e la soluzione è stata sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 1 ora. Si è quindi evaporato e si è cromatografato il residuo su gel di silice impiegando per la eluizione metanolo al 3%, diclorometano al 48,5% ed esano al 48,5%. Si sono ottenuti 4,1 g di etil 5-[4-[[N-[3,3,3-trifluoro-l(RS)-(dime tossirnetil)propil] -N-[N-(3-metil-L-valil) -L-leucil]ammino]metil]-3,5-dimetossifenossi]valerianato sotto forma di una sostanza spugnosa bianca; MS: m/e 708,6 [M+H], 730,5-[M+Na].
vii) 4,0 g (5,7 mmoli) di etil 5-[4-[[N-[3,3,3-trifluoro-1 (RS)-(dimetossimetil)propil]-N-[N-(3-metil-L-valil)-L-leucil]ammino]metil]-3,5-dimetossifenossi]-valerianato sono stati sciolti in 40 ml di metanolo. Si sono quindi aggiunti 2,4 g (17,3 mmoli) di carbonato di potassio e 8,0 mi di acqua e si è sottoposta ad agitazione la miscela per 2 giorni a temperatura ambiente. Il solvente è stato allontanato mediante evaporazione e il residuo è stato sciolto in 20 mi di acqua e 20 ml di diossano. Si sono quindi aggiunti 2,9 g (8,6 mmoli) di N-[(9-fluorenil)-metossicarbonilossi]succinimmide e si è sottoposta ad agitazione la miscela per 3 ore. La miscela è stata regolata a pH 3 con acido citrico al 10% e quindi è stata,lavata con tre porzioni uguali di diclorometano. Gli strati organici combinati sono stati lavati con soluzione satura di cloruro di sodio, sono stati anidrificati su solfato di magnesio anidro, sono stati filtrati e il filtrato è stato evaporato. Il residuo è stato cromatografato su gel di silice impiegando per la eluizione terz.-butilmetiletere al 4% in diclorometano. Si sono ottenuti 5,12 g di acido 5- [4-t[N-[N- [N- [(9-fluoreni D metossicarbonil] -3-metil-L- valil]-L-leucil] -N- [3,3,3-trifluoro-l (RS)-(dimetossimetil)propil]animino]metil]-3,5-dimetossifenossi]valerianico sotto forma di una sostanza spugnosa bianca; MS: m/e 870,8 [M+H-MeOH], 888,7 [M+H-CH3], 889,7 [M-CH3], 902,7 [M+H], 924,7 [M+Na]. viii) 5,4 g (5,4 limoli) di resina di 4-metilbenzidrilammina sono stati fatti rigonfiare in 30 ml di dimetilformammide, il solvente in eccesso è stato scolato dalla resina e la resina è stata quindi lavata due volte con 20 mi di dimetilformammide/N-metilmorfolina (9:1). La resina è stata quindi posta di nuovo in sospensione in 10 mi di dimetilformammide contenente 4,98 g (5,4 mmoli) di acido 5-[4-[[N-[N-[N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]-N-[3,3,3-trifluoro-l(RS)-(dimetossimetil)propil]ammino]-metil]-3,5-dimetossifenossi]valerianico e 1,74 g (5,4 mmoli) di tetrafluoroborato di 2-(1H-benzotriazol-lil)-1,1,3,3-tetrametiluronio . Si sono quindi aggiunti 1,18 mi (10,8 mmoli) di N-metilmorfolina sciolti in 10 mi di dimetilformammide. La miscela ottenuta è stata sottoposta ad agitazione per 2 ore e la resina è stata quindi fatta scolare ed è stata lavata cinque volte con 30 mi di dimetilformammide. La resina è stata quindi di nuovo posta in sospensione in 30 ml di dimetilformammide contenente 2,03 mi (21,6 mmoli) di anidride acetica e 2,96 mi (27 mmoli) di N-metilmorfelina. Questa miscela è stata sottoposta ad agitazione per 30 minuti e la resina è stata quindi scolata ed è stata lavata cinque volte con 30 mi di dimetilformammide ogni volta. La resina è stata di nuovo posta in sospensione -ed è stata sottoposta ad agitazione in 30 mi di dimetilformammide/piperidina (4:1). Dopo 5 minuti, la resina è stata scolata, è stata di nuovo posta in sospensione ed è stata sottoposta ad agitazione nella miscela precedente dimetilformammide/piperidina ancora per 5 minuti. La resina è stata quindi scolata ed è stata lavata cinque volte con 30 mi di dimetilformammide.
ix) Una soluzione di 3,2 g (8,1 mmoli) di N-[(9-fluorenil)metossicarbonil ]-3-(2-metilf enil)-L-alanina e 2,17 g (6,75 mmoli) di tetrafluoroborato di 2- (lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio in in 22 mi di dimetilformammide, è stata aggiunta alla resina ottenuta dal paragrafo viii) e successivamente si sono aggiunti 1,5 mi (13,5 mmoli) di N-metilmorfolina. La miscela è stata sottoposta ad agitazione per 30 minuti e quindi la resina è stata scolata ed è stata lavata cinque volte con 30 mi di dimetilformammide, due volte con 30 mi di diclorometano, due volte con 30 mi di etilacetato e due volte con 30 mi di dietiletere. Dopo essiccamento, si sono ottenuti 8,95 g di prodotto di coniugazione di 5—[4— [[N- [N-[N-[(9-fluorenil)metossicarbonil ]-2-metil-L-fenilalanil] -3-metil-L-valil ]-L-leucil] -N-[3,3,3-trifluoro-1 (RS)-(dimetossimetil)propil]amminolmetil]-3,5-dimetossifenossi]-N- (4-metil-a-(RS)-fenilbenzil)-valerammide-polistirene sotto forma di un solido di colore bruno pallido {0,31 mmoli/g valutato mediante
quantificazione di dibenzofulvene a 301 nm).
Esempio 2
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo
l'acido N- [(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-αglutammico con N- [(9-fluorenil)metossicarbonil]-N6-nitro-L-arginina, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-a-aspartil] -N6-nitro-L-arginil]-2-metil-L-f enilalani l]-3-metil-L-valil] -L-leucil]animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto
forma di un solido bianco; MS: m/e 945,5 [M+H].
Esempio 3
In modo analogo all 'Esempio 1, sostituendo
l ' acido N- [ (9-fluorenil) metossicarbonil] -O-benzil-aglutammico . con N- [ (9-fluorenil) metossicarbonil 3 -S-(acetanimidometil) -L-cisteina, si è ottenuta la 2 (RS) -[ [N- [N- [N- [N- [N- (3-carbossipropionil ) -L-a-aspartil ] -S - ( ace t ammi dome t i l ) -L-ci s te ini l ] -2 -me t i l -L-fenilalanil] -3-metil-L-valil] -L-leucil] ammino] -4, 4, 4-trifluorobutirraldeide -sotto forma di un solido -bianco; MS m/e 918, 4 [M+H] .
Esempio 4
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo
l'acido N- [(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-αglutammico con N- [(9-fluorenil)metossicarbonil]-Sbenzil-L-cisteina, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-a-aspartil] -S-benzil-L-cisteinil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-3-L-valil] -L-leucil]animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS m/e 937,4 [M+H].
Esempio 5
In .modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N- [(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-aglutammico con N- [(9-fluorenil)metossicarbonil]-D-valina e. sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-O-t-butil-L-a-aspartico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-S, S-diosso-L-metionina, si è ottenuta la 2 (RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-S,S-diosso-L-metionil] -D-valil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil] -L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS m/e 891,5 [M+H].
Esempio 6
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l 'acido N-[.(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-aglutaramico con. N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-D-valina e sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-O-t-butil-L-a-aspartico con N-[(9-fluorenil )metossicarbonil ]-S·,S-diosso-S-metil-L-cisteina, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3carbossipropionil) -S, S-diosso-S-metil-L-cisteinil ] -D-valil ] -2-metil-L-fenilalanil ] -3-met il-L-valil ] -L-leucil] ammino] -4, 4, 4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS m/e 877, 5 [M+H] .
Esempio 7
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N- [(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-aglutammico con N- [(9-fluorenil)metossicarbonil]-D-valina e sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-O-t-butil-L-a-aspartico con N-[(9-fluorenil )metossicarbonil ]-1- (2,4-dinitrofenil)-L-istidina, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-1- (2,4-dinitrofenil)-L-istidil]-D-valil]-2-metil-L-fenilalanil] -L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS: m/e 1031,5 [M+H].
Esempio 8
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N- [(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-aglutammico e sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-O-t-butil-L-a-aspartico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-S-t-butil-L-cisteina, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-cisteinil]-D-valil]-2-metil-L-fenilalanil] -3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino] -4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS: m/e 887,5 [M+H].
Esempio 9
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N- [(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-αglutammico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-3-(3-tenil)-D-alanina, si.è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N- [N-(3-carbossipropionil) -L-a-aspart i1]-3-(3-tenil )-D-alanil]-2-metil-L-fenilalanil] -3-metil-L-valil]-L-leucil]animino]-4,4,4-trifluorobutirr aldeide sotto forma di un solido bianco; MS: m/e 897,2 [M+H].
Esempio 10
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N- [(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-αglutammico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-D-N-(terz.-butossicarbonil)-triptofano, si è ottenuta la 2 (RS)-[-[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-aaspartil]-D-triptofil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS: m/e 930,4 [M+H].
Esempio 11
In modo analogo all 'Esempio 1, sostituendo l ' acido N- [ ( 9-fluorenil) metossicarbonil ] -0-benzil-aglutammico con N- [ ( 9-fluorenil) metossicarbonil] -0-benzil-D-tirosina, si è ottenuta la 2 (RS) - [ [N- [N- [N-[N- [N- (3-carbossipropionil) -L-α-aspartil] -O-benzil-Dtirosil]-2-metil-L-f enilai ani1]-3-metil-L-valli ]-L-leucil] animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS: m/e 997,4 [M+H].
Esempio 12
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l ' acido N- [ ( 9-f luorenil ) metossicarbonil ] -O-benzil-αglutammico con N- [ (9-fluorenil)metossicarbonil] -S- (4-metossibenzil) -D-cisteina, si è ottenuta la 2(RS)-[ [N- [N- [N- [N- [N- (3-carbossipropionil) -L-a-aspartil ] -S- (4-metossibenzil) -D-cisteinil] -2-metil-L-fenilalanil] -3-metil-L-valil] -L-leucil] ammino] -4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido; MS: m/e 967,3 [M+H] .
Esempio 13
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N- [(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-αglutammico con [(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-benzil-D-serina, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N- (3-carbossipropionil)-L-a-aspartil ]-O-benzil-D-seril] -2-metil-L-f enila:lànil]-3-metil-L-valil] -L-leucil] ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS: m/e 921,3 [M+H].
Esempio 14
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l ' acido N- [ (9-fluorenil) metossicarbonil] -0-benzil-αglutammico con N- [(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-benziì-D-treonina, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N- [N-(3-carbossipropionil)-α-aspartil ]-O-benzil-D-treonil]-2-metil-L-fenilalanil ]-3-metil-L-valil] -L-leucil]ammino] -4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS: m/e 935,4 [M+H].
Esempio 15
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N- [(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-benzil-αglutammico con N- [(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-benzil-serina, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-O-t-butil-L-a-aspartico con N-[(9-fluorenil )metossicarbonil ]-O-t-butil-L-serina e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato con l’acido 2-(2,4,6-trimetilfenil)acetico, si è ottenuta la 2 (RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(2,4,6-trimetilfenil)acetil]-L-seri*l]-0-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil ]-L-leucil ]ammino] -4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS: m/e 953,4 [M+H].
Esempio 16
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N- [(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-benzil-αg-ltitammico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-D-serina, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-t-butil-L-a-aspartico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-t-butil-L-serina e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato con l'acido 4-cloro-3-solfammoilbenzoico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(4-cloro-3-solfammoilbenzoil)-L-seril]-O-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valli]-L-leucil]aitimino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS: m/e 1010,3 [M+H] .
Esempio 17
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-benzil-αglutammico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-benzil-D-serina, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-O-t-butil-L-a-aspartico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-t-butil-L-serina e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato con l'acido benzotriazol-5-carbossilico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(lH-benzotriazol-5-il)-carbonil]-L-seril]-O-benzil-D-seril].-2-meti1-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco;MS:m/e 938,4 [M+H].
Esempio 18
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido- N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-αglutammico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-benzil-D-serìna, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-O-t-butil-L-a-aspartico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-t-butil-L-serina e sostituendo il terz.-butil idrogeho-succinato con l'acido 4-(fenilcarbammoil)butirrico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[4-(fenilcarbammoil)butirril]-L-seril]-O-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metIl-Lrvalil]-L-leucil]ammino-].-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS: m/e.9.82,4 [M+H] .
Esempio 19
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido -N-[{9-fluorenil)metossicarbonil]-0-benzil-αglutammico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-benzil-D-sérina, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-O-t-butil-L-a-aspartico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-t-butil-L-serina e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinatp con l'acido 2-[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)tio]acetico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)tio]acetil]-L-seril]-O-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil"]-ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco;MS:m/e 973,4 [M+H].
Esempio 20
In modo analogo all’Esempio 1, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-αglutammico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-benzil-D-serina, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-O-t-butil-L-α-aspartico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-t-butil-L-serina e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato con l’acido 2-cloronicotinico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(2-cloro-3-piridil)carbonil-L-seril]-O-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]leucil]animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS:m/e 932,3 [M+H].
Esempio 21
In modo analogo all’Esempio 1, sostituendo l’acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-benzil-aglutammico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-benzil-D-serina, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-O-t-butil-L-a-aspartico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]:-O-t-butil-L-serina è sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato con l'acido 4-acetammidobenzoico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(4-acetammidobenzoil)-L-seril]-0-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-Lleucil]animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco;MS:m/e 954,4 [M+H].
Esempio 22
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-αglutammico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-benzil-D-serina, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-O-t-butil-L-a-aspartico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-t-butil-L-serina e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato con l'acido 9-idrossi-9-fluorenilcarbossilico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(9-idrossi-9-fluorenil)carboni1]-L-seril]-0-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS:m/e 1001,3 [M+H].
Esempio 23
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-αglutammico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-benzil-D-serina, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-O-t-butil-L-a-aspartico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-t-butil-L-serina e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato con l'acido diidro-L-orotico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N[N-[N-[N-[N-[(esaidro-2,6-diosso-4(S)-pirimidinil)-carbonili-L-seril]-O-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanilj-3-metil-L-valil]-L-leucil]animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS: m/e 933,4 [M+H].
Esempio 24
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N-[{9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-αglutammico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-benzil-D-serina, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-O-t-butil-L-a-aspartico con [(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-t-butil-L-serina e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato con l'acido 2-furoico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-furoil)-L-seril]-O-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto fórma di un solido bianco;MS:m/e 887,3 [M+H].
Esempio 25
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-benzil-αglutammico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-benzil-D-serina, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-O-t-butil-L-a-aspartico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-t-butil-L-serina e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato con l'acido 2(RS)-(4-nitrofenil)propionico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2(RS)-(4-nitrofenil)-propionil]-L-seril]-0-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco;MS:m/e 970,4 [M+H].
Esempio 26
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo la N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-L-leucina con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-benzil-L-tiresina e sostituendo l'acido N-[(9—fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-α-glutammico con l'acido N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-O-t-butil-L-a-glutammico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-a-aspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-O-benzil-L-tirosil]-ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco;MS:m/e 1013,3 [M+H].
Esempio 27
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo la N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-L-leucina con N—[(9— fluorenil)metossicarbonil]-0-(2,6-diclorobenzil)-L-tirosina e sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-O-benzil-a-glutammico con l'acido N- [(9-fluorenil) metossicarbonil] -0-t-but i1-L-GL-glutammico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-a-aspartil] -L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil] -3-metil-L-valil]-0-(2,6-diclorobenzil)-L-tirosil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS: m/e 1081,2 [M+H].
Esempio 28
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo la N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-L-leucina con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil] -2-(3-tienil)-L-alanina e sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-α-glutammico con l'acido N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-O-t-butil-L-a-glutammico, si è ottenuta la 2 (RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-aaspartil ]-L-a-glutamil] -2-metil-L-fenilalanil] -3-metil-L-valil ]-2-(3-tienil)-L-alanil] ammino] -4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS: m/e 913,4 [M+H].
Esempio 29
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N- [(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-aglutammico con N- [(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-benzil-D-serina, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-O-t-butil-L-a-aspartico con N-[(9-fluorenil )metossicarbonil ]-O-t-butil-L-serina e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato con l'acido 4-(2-tenoil)butirrico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[4-(2-tenoil)butirril]-L-seril]-O-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco;m/e 973,4 [M+H].
Esempio 30
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-αglutammico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-N6-nitro-L-arginina, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-O-t-butil-L-a-aspartico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-t-butil-L-serina e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato insieme con tetrafluoroborato di 2-(1H-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio con anidride acetica, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N2-(N-acetil-L-tirosil)-N6-nitro-L-arginil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco;MS:m/e 935,5 [M+H].
Esempio 31
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-αglutammico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-benzil-D-serina, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-t-butil-L-α-aspartico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-t-butil-L-serina e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato con l'acido 2-(2-clorofenil)acetico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(2-clorofenil)acetil]-L-seril]-O-benzil-D-seri-1]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS: m/e 945,4 [M+H].
Esempio 32
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-αglutammico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonìl]-0-benzil-D-serina, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-O-t-butil-L-a-aspartico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-t-butil-L-serina e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato con l'acido 2-etossiacetico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-etossiacetil)-L-seril]-0-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco;MS:m/e 879,4 [M+H].
Esempio 33
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-benzil-αglutammico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-benzil-D-serina, sostituendo l’acido N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-O-t-butil-L-a-aspartico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-t-butil-L-serina e sostituendo la terz.-butil-L-serina e il terz.-butil idrogeno-succinato con l'acido 3-idrossi-4,5-dimetossibenzoico, si è ottenuta 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-idrossi-4,5-dimetossibenzoil)-L-seril]-0-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS: m/e 973,4 [M+H].
Esempio 34
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-benzil-aglutammico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-benzil-D-serina, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-t-butil-L-α-aspartico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-t-L-serina e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato con l'acido 2-etilbutirrico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-etilbutirril)-L-seril]-O-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS: m/e 891,4 [M+H].
Esempio 35
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-αglutammico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-benzil-D-serina, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-O-t-butil-L-a-aspartico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-t-butil-L-serina e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato con l'acido 2-(3-fluoro-4-idrossifenil)acetico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(3-fluoro-4-idrossifenil)acetil]-L-seril]-O-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]-ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco;MS:m/e 945,4 [M+H].
Esempio 36
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-0-benzil-αglutammico_con l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-t-butil-L-α-glutammico e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato con l'acido 4-(4-metilfenil)-butirrico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[4-(4-metilfenil)butirril]-L-α-aspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]-ammino]-4,4;4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco;MS:m/e 933,5 [M+H].
Esempio 37
In modo analogo all 'Esempio 1, sostituendo l ' acido N- [ (9-fluorenil) metossicarbonil ] -O-benzil-αglutammico con l'acido N- [ (9-fluorenil ) metossicarbonil] -O-t-butil-L-α-glutammico e sostituendo il terz . -butil idrogeno-succinato con l ' acido 3- (4-metossibenzoil) -propionico, si è ottenuta la 2 (RS) - [N- [N- [N- [N- [N- [3-( 4-metilbenzoil ) propionil-L-α-aspartil] -L-α-glutamil 3 -2-metil-2-metil-L-fenilalanil ] -3-metil-L-valil] -L-leucil ] ammino ] -4 , 4 , 4-trif luorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS : m/e 947, 4 [M+H] .
Esempio 38
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N- [(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-αglutammico con l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-butil-L-a-glutammico e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato con l'acido 2-(2-metossietossi)-etossiacetico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-[2-(2-metossietossi)etossìacetil]-L-a-aspartil]-L-α-glutamil] -2-metil-L-fenilalanil] -3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trif luorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS: m/e 933,4 [M+H].
Esempio 39
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N- [(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-aglutammico con l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-t-butil-L-a-glutammico e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato con l'acido 2-(4-osso-2-tiosso-3-tiazolidinil)acetico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N- [N-[N-[2-(4-osso-2-tiosso-3-tiazolidinil) acetil]-L-α-aspartil]-L-a-glutamil] -2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L- valil] -L-leucil] animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS: m/e 946,3 [M+H].
Esempio 40
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N- [(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-αglutammico con l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-t-butil-L-a-glutammico e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato con l'acido 3-(2-metil-4-nitro-limmidazolil)propionico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N- [N-[N- [N- [3- (2-meti1-4-nitro-1-immidazol il )-propioni 1]-L-a-aspartil] -L-a-glutamil ]-2-metil-L-fenilalanil] -3-metil-L-valil] -L-leucil] -4,4, 4-trifluorobutìrraldeide sotto forma di un solido bianco; MS: m/e 954,4 [M+H].
Esempio 41
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N- [(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-αglutammico con l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]O-t-butil-L-α-glutammico e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato con l'acido 5-esinoico, si è ottenuta la 2 (RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(5-esinoil)-L-αaspartil]-L-a-glutamil]-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]animino]animino]-3,3,3-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS: m/e 867,4 [M+H].
Esempio 42
In modo analogo all ' Esempio 1, sostituendo l ' acido N- [ ( 9-fluorenil) metossicarbonil] -O-benzil-aglutammico con l 'acido N- [ (9-fluorenil ) metossicarbonil ] -O-t-butil-L-a-glutammico e sostituendo il terz . -butil idrogeno-succinato con l ' acido 6-chinolincarbossilico, si è ottenuta la 2 (RS ) - [ [N- [N- [N- [N- [N- [ ( 6-chinolil ) carbonil ] -L-a-aspart il ] -L-a-glutamil ] -2-metil-L-meti l-L- fenilalanil ] -3-metil-L-val il ] -L-leucil] animino] -4, 4, 4-butirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS : m/e 928, 4 [M+H] .
Esempio 43
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N- [(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-αglutammico con l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-t-butil-L-a-glutammico e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato con l'acido 6-osso-3-piranilcarbossilico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(6-osso-3-piranil)carbonil]-L-a-acido aspartile]-La-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto fonila di un solido bianco; MS:m/e 895,4 [M+H].
Esempio 44
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-αglutammico con l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-t-butil-L-α-glutammico e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato con l'acido 2-(1,3-benzodiossol-5-il)acetico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(1,3-benzodiossol-5-il)acetil]-L-a-aspartil]-L-aglutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucìl]animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco;MS:m/e 935,4 [M+H].
Esempio 45
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-αglutammico con l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-t-butil-L-a-glutammico e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato con l'acido 5,6-diidro-6,6-dimetil-4-osso-4H-piran-2-ilcarbossilico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(5,6-diidro-6,6-dimetil-4-osso-4H-piran-2-il)carbonil]-L-a-aspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco;MS:m/e 925,4 [M+H].
Esempio 46
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-αglutammico con l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-t-butil-L-a-glutammico e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato con l'acido 2-(2-naftil)acetico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(2-naftil)acetil]-L-α-aspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco;MS:m/e 941,4 [M+H].
Esempio 47
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-αglutammico con l’acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-t-butil-L-α-glutammico e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato con l'acido 3-benzammidopropionico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-benzammidopropioriil)-L-a-aspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS:m/e 948,4 [M+H].
Esèmpio 48
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l’acido N- [(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-aglutammico con l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-t-butil-L-α-glutammico e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato con l'acido 1,2,3,4-tetraidro-2,4-diosso-5-pirimidinilcarbossilico, si è ottenuta la 2 (RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(1,2,3,4-tetraidro-2,4-diosso-5-pirimidinil )carbonil] -L-α-glutamil ]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil] -L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS: m/e 911,4 [M+H].
Esempio 49
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N- [(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-αglutammico con l'acido N-((9-fluorenil)metossicarbonil]-O-t-butil-L-α-glutammico e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato con l'acido 3-metil-2-tenoico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-metil-2-tenoil)-L-a-aspartil] -α-glutamil] -2-metil-L-fenilalanil ]-3-metil-L-valil] -L-leucil] ammino] -4,4,4-trif luorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS: m/e 897,4 [M+H].
Esempio 50
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N- [(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-αglutammico con l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]O-t-butil-L-a-glutammico e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato con l’acido 2-cicloesilacetico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-cicloesilacetil)-L-a-aspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valli]-L-leucil]allunino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco; MS: m/e 897,5 [M+H] .
Esempio 51
In modo analogo all'Esempio 1, sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-aglutammico con l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-butil-L-α-glutammico e sostituendo il terz.-butil idrogeno-succinato con l'acido 2(RS)-(4-nitrofenil)-propionico, si è ottenuta la 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2(RS)-(4-nitrofenil)propionil]-L-α-aspartil]-L-aglutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide sotto forma di un solido bianco;MS:m/e 950,3 [M+H].
Esempio 52
4 g di un prodotto di coniugazione da 0,25 mmoli/g di 5-[2-[1(RS)-[[N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-L-leucil]ammino]propi1]-4(RS),5,5-trimetil-1,3,2-diossoborolan-4-il]-3(RS)-metil-N-[a(RS)-(4-metilfenil)benzil]valerammide-polistirene sono stati fatti rigonfiare in dimetilformammide per 20 minuti e quindi sono stati posti in sospensione e sono stati sottoposti ad agitazione in dimetilformammide/piperidina (4:1). Dopo 5 minuti, la resina è stata fatta scolare e quindi è stata di nuovo posta in sospensione ed è stata sottoposta ad agitazione con dimetilformammide/piperidina (4:1) ancora per 5 minuti. La resina è stata quindi fatta scolare ed è stata lavata cinque volte con dimetilformammide.
La resina è stata posta in sospensione in una soluzione di 2,1 g (6 mmoli) di N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-3-metil-L-valina in dimetilformammide e quindi si è aggiunta una miscela di 1,9 g di tetraf luoroborato di 2- (lH-benzotriazol-l-il )-1,1,3,3-tetrametiluronio e 1,3 mi di N-metilmorfolina sciolti in dimetilformammide. Dopo aver sottoposto ad agitazione per 40 minuti, la resina è stata lasciata scolare ed è stata lavata cinque volte con dimetilformammide .
La resina è stata posta in sospensione ed è stata sottoposta ad agitazione con dimetilformammide/piperidina (4:1). Dopo 5 minuti, la resina è stata fatta scolare ed è stata di nuovo posta in sospensione ed è stata sottoposta ad agitazione con dimetilformammide/piperidina (4:1) ancora per 5 minuti. Quindi, la resina è stata fatta scolare ed è stata lavata cinque volte con dimetilformammide .
La resina è stata di nuovo posta in sospensione in una soluzione di 2,4 g (6 limoli) di N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-3- (2-metilfenil)-L-alanina in dimetilformammide e quindi si è aggiunta una miscela di 1,9 g di tetrafluoroborato di 2-(2-lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio e 1,3 mi di N-morfolina sciolti in dimetilformammide. Dopo agitazione per 40 minuti, la resina è stata fatta scolare ed è stata lavata cinque volte con dimetilformammide .
40 mg della resina ottenuta secondo il paragrafo precedente sono stati posti in sospensione e sono stati sottoposti ad agitazione con 0,7 mi di dimetilformammide/piperidina (4:1). Dopo 5 minuti, la resina è stata scolata ed è stata di nuovo posta in sospensione ed è stata sottoposta ad agitazione con dimetilformammide/piperidina (4:1) ancora per 5 minuti. Quindi, la resina è stata scolata ed è stata lavata cinque volte con dimetilformammide.
La resina è stata posta in sospensione in 0,5 mi di una soluzione 0,2M di estere γ-benzilico dell'acido N- [(9-fluorenil)metossicarbonil ]-L-glutammico in dimetilsolfossido e quindi si sono aggiunti 0,5 mi di una miscela di tetrafluoroborato di 2-(1Hbenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio 0,2M e di N-metilmorfolina 0,4M in dimetilformammide. Dopo aver sottoposto ad agitazione per 1 ora, la resina è stata fatta scolare ed è stata lavata cinque volte con 1 mi di dimetilformammide.
La resina è stata posta di nuovo in sospensione ed è stata sottoposta ad agitazione con 0,7 mi di dimetilformammide/piperidina (4:1). Dopo 5 minuti, la resina è stata scolata ed è stata di nuovo posta in sospensione ed è stata sottoposta ad agitazione in dimetilformammide/piperidina (4:1) ancora per 5 minuti. Il residuo è stato quindi scolato ed è stato lavato cinque volte con 1 mi di dimetilformammide.
La resina è stata posta in sospensione in 0,5 mi di una soluzione Q,2M di 1-(2,4-dinitrofenil)-N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-L-istidina in dimetilsolfossido e quindi si sono aggiunti 0,5 ml di una miscela di tetraf luoroborato di 2- (lH-benzotriazol-l-il )-1,1,3,3-tetrametiluronio 0,2M e di N-metilmorfolina 0,4M sciolti in dimetilformammide. Dopo aver sottoposto ad agitazione per 1 ora, la resina è stata scolata ed è stata lavata cinque volte con 1 li di dimetilformammide.
La resina è stata di nuovo posta in sospensione ed è stata sottoposta ad agitazione con 0,7 mi di dimetilformammide/piperidina (4:1). Dopo 5 minuti, la resina è stata lasciata scolare ed è stata di nuovo posta in sospensione e sottoposta ad agitazione con dimetilformammide/piperidina (4:1) ancora per 5 minuti. Il residuo è stato quindi scolato e lavato cinque volte con 1 mi di dimetilformammide.
La resina è stata posta in sospensione in 0,5 mi di una soluzione 0,2M di anidride acetica in dimetilformammide e quindi si sono aggiunti 0,5 mi di una miscela di tetraf luoroborato di 2-(1H-benzotriazol-l-il )-1,1,3,3-tetrametiluronio 0,2M e di N-metilmorfolina 0,4M sciolti in dimetilformammide. Dopo agitazione per 1 ora, la resina è stata scolata ed è stata lavata cinque volte con 1 mi di dimetilformammide e quindi due volte con 1 mi di diclorometano.
0,2 mi di diclorometano sono stati aggiunti al residuo che è stato quindi trattato con 0,7 mi di acido trifluoroacetico/acqua (19:1) ed è stato sottoposto ad agitazione per 90 minuti. Il residuo è stato filtrato ed è stato lavato con 0,7 mi di acido trifluoroacetico/acqua (19:1). Le soluzioni combinate in acido trifluoroacetico/acqua sono state quindi evaporate in una centrifuga sotto vuoto e il residuo è stato posto in sospensione in acetonitrile/acqua ed è stato liofilizzato. Si sono ottenuti 8 mg di acido 1 (RS) - [N- [N- [N- [N-acetil-1- (2, 4-dinitrofenil) -L-istidil] -O-benzil-L-α-glut amil] -2-metil-L-fenilalanil] -3-metil-L-valil] -L-leucil] ammino] propilboronico sotto forma di un solido bianco; MS : m/e 888, 5 [M+H-167] <+>.
La sostanza di partenza è stata preparata nel modo seguente:
i) 25 ml di isobutilene sono stati fatti condensare a -78°C e sono stati aggiunti ad una miscela di 19,4 g (114 mmoli) di acido 3(RS)-7-dimetil-6-ottenoico e 1 ml di acido solforico concentrato in 25 ml di diclorometano . La miscela è stata sottoposta ad agitazione per 24 ore sotto un condensatore con ghiaccio secco. Si sono aggiunti ancora 20 mi di isobutilene e si è sottoposta ad agitazione la miscela per 24 ore sotto un condensatore con ghiaccio secco. La miscela è stata diluita con diclorometano, è stata lavata con soluzione satura di bicarbonato di sodio, è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro ed è stata evaporata sotto vuoto. L'olio ottenuto è stato purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando per la eluizione etilacetato/esano (1:9). Si sono ottenuti 20,8 g di terz.-butil 3(RS),7-dimetil-6-ottenoato sotto forma di un olio incolore; IH NMR (250 MHz, CDCI3) 5: 0,9 (d, 3H), 1,1-1,3 (ra, 3H), 1,4 (s, 9H), 1,6 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,8-2,2 (m ampio, 4H), 5,05 (m, IH). ii) 1,5 g (6,64 mmoli) di terz.-butil 3(RS),7-dimetil-6-ottenoato sono stati sciolti in una miscela di 10 ml di acetone, 2 mi di acqua e 2 mi di acido acetico glaciale. Si sono aggiunti 2 g (12,6 mmoli) di permanganato di potassio e la miscela ottenuta è stata sottoposta ad agitazione a 30°C per 2 ore. Si sono aggiunti 22 mi di acido solforico 2M e 0,8 g (11,3 mmoli) di nitrito di sodio e si è separata la fase organica. La fase acquosa è stata estratta con diclorometano e le fasi organiche combinate sono state lavate con acqua, sono state anidrificate su solfato di magnesio e sono state evaporate sotto vuoto, ottenendo 1,55 g di terz.-butil 7-idrossi-3 (RS),7-dimetil-6-osso-ottenoato sotto forma di un olio limpido; MS: m/e 259 [M+H]<+>.
iii) 0,25 g (0,97 mmoli) di terz.-butil 7-idrossi-3 (RS),7-dimetil-6-osso-ottenoato sono stati sciolti in 3 mi di dietiletere a 0°C sotto atmosfera di azoto. Si sono aggiunti goccia a goccia 0,36 mi (1,1 mmoli) di bromuro di metilmagnesio 3M in dietiletere e si è sottoposta ad agitazione la soluzione ottenuta a 0°C per 2 ore, la si è posta a riflusso per 6 ore e quindi la si è sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 16 ore. La soluzione è stata diluita con etilacetato e quindi è stata estratta con acido cloridrico 2M e con soluzione satura di cloruro di sodio. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio anidro ed è stata evaporata sotto vuoto. L'olio ottenuto è stato purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando per la eluizione etilacetato/esano (1:2). Si sono ottenuti 118 mg di terz.-butil 6(RS),7-diidrossi-3(RS),6,7-trimetil-6-ottenoato sotto forma di un olio limpido; MS: m/e 275 [M+H]<+>.
iv) 0,64 g (2,3 mmoli) di terz.-butil 6(RS),7-diidrossi-3 (RS),6,7-trimetil-6-ottenoato sono stati sottoposti ad agitazione in 3 mi di tetraidrofurano con 0,5 g (2,5 mmoli) di diclorometildiisopropossiborano a temperatura ambiente per 16 ore. La miscela ottenuta è stata evaporata e il residuo è stato co-evaporato con toluene, ottenendo 0,86 g di terz.-butil 5-[2-(diclorometil)-4(RS),5,5-trimetil-1, 3,2-diossaborolan-4-il] -3 (RS)-metilvalerianato sotto forma di un olio che è stato usato nello stadio successivo senza ulteriore purificazione.
v) 0,86 g (2,3 mmoli) di terz.-butil 5-[2-(diclorometil)-4(RS),5,5-trimetil-1,3,2-diossaborolan-4—i1]-3(RS)-metilvalerianato sono stati sciolti in 5 mi di tetraedrofurano e la soluzione è stata raffreddata a -78°C sotto atmosfera di azoto. Si sono aggiunti goccia a goccia 2,6 mi (2,6 mmoli) di bromuro di etilmagnesio in tetraidrofurano 1M, si è sottoposta ad agitazione la soluzione ottenuta per 16 ore riscaldando lentamente a temperatura ambiente e quindi la si è diluita con etilacetato e la si è estratta con acido cloridrico 2M e con soluzione satura di cloruro di sodio. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio e quindi è stata evaporata sotto vuoto, ottenendo 0,83 g di terz.-butil 5-[2-(1(RS)-cloropropil )-4(RS),5,5-trime til-1,3,2-diossaborolan-4-il]-3(RS)-metilvalerianato sotto forma di un olio che è stato usato nello stadio successivo senza purificazione.
vi) 0,82 g (2,27 mmoli) di di terz.-butil 5-[2-(1 (RS)-cloropropil) -4 (RS),5,5-trimetil-1, 3,2 -diossaborolan-4-il]-3 (RS)-metilvalerianato sono stati sciolti in 10 ml di tetraidrofurano e quindi sono stati raffreddati a -78°C sotto atmosfera di azoto. Si sono aggiunti goccia a goccia 2,3 mi (2,3 mmoli) di litio bis(trimetilsilil)ammide in tetraidrofurano 1M. La soluzione è stata quindi sottoposta ad agitazione durante la notte riscaldando lentamente a temperatura ambiente. Il solvente è stato allontanato mediante evaporazione e il residuo è stato ripreso in dietiletere. La sostanza insolubile è stata allontanata mediante filtrazione e il filtrato è stato raffreddato a 0°C. Si sono aggiunti 0,52 ml (6,8 mmoli) di acido trifluoroacetico e la soluzione è stata sottoposta ad agitazione a 0°C per 30 minuti. La soluzione è stata evaporata e il residuo è stato co-evaporato con toluene, ottenendo 1 g di terz.-butil 5-[2-(1(RS)-amminopropil )-4(RS),5.,5-1rimeti1-1,3,2-diossaborolan-4-il]-3(RS)-metilvalerianato sotto forma di un olio che è stato usato nello stadio successivo senza purificazione.
vii) 0,5 g (1,42 mmoli) di N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-L-leucina sono stati sciolti in 7 mi di diclorometano. Si sono aggiunti 0,6 mi (5,7 mmoli) di N-metilmorfolina e si è raffreddata la soluzione a -10°C sotto atmosfera di argon. Si sono aggiunti 0,22 mi (1,7 mmoli) di isobutilcloroformiato e si è sottoposta ad agitazione la soluzione per 7 minuti a -10°C. Si è aggiunto 1 g (2,13 mmoli) di terz.-butil 5- [2-(1(RS)-amminopropil )-4(RS),5,5-1rimeti 1-1,3,2-diossaborolan-4-il]-3 (RS)-metilvalerianato e si è sottoposta ad agitazione la miscela a temperatura ambiente per 16 ore, quindi la si è diluita con diclorometano e la si è estratta con acido cloridrico 2M. La fase organica è stata estratta con acido cloridrico 2M e con soluzione satura di bicarbonato di sodio e quindi è stata anidrificata su solfato di magnesio anidro. Dopo evaporazione il residuo è stato purificato mediante cromatografia su gel di silice impiegando per la eluizione etilacetato/esano (1:2). Si sono ottenuti 0,56 g di terz.-butil 5-[2-[l(RS)-[[N-[(9-fluorenil)metossicarbonil] -L-leucil]animino]-animino]propi1]-4(RS),5,5-trimetil-l,3,2-diossaborolan-4—il]-3(RS)-metilvalerianato sotto forma di un olio; MS: m/e 677 [M+H]<+>.
vili) 50 mg (0,074 mmoli) di terz.-butil 5—[2— [1(RS)-[[N-[(9-fluorenil)metossicarbonil ]-L-leucil]-ammino]propil]-4(RS),5,5-trimetil-l,3,2-diossaborolan-4—il]-3(RS)-metilvalerianato sono stati sciolti in 1 mi di acido trifluoroacetico e 1 mi di diclorometano. La soluzione è stata sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 15 minuti e quindi è stata evaporata sotto vuoto. Il residuo è stato co-evaporato con toluene, ottenendo 46 mg di acido 5-[2-[1(RS)--' [[N-[(9-fluorenil)metossicarbonil] -L-leucil]animino]-propi1]-4 (RS),5,5-trimetil-l,3,2-diossaborolan-4-il]-3 (RS)-metilvalerianico sotto forma di un olio; MS: m/e 621 [M+H]<+>.
ix) 5 g (5,25 mmoli) di resina di 4-metilbenzidrilammina sono stati fatti rigonfiare in dimetilformammide e il solvente in eccesso è stato scolato via dalla resina. La resina è stata quindi posta in sospensione in dimetilformammide contenente 3,4 g (5,48 mmoli) di acido 5-:[2-[1(RS)-[[N-[(9-fluorenil )metossicarbonil ]-L-leucil]amminolpropil] -4 (RS),5,5-trimeti1-1,3, 2-diossaborolan-4-il] -3(RS}— metilvalerianico e 3 g (8,2 mmoli) di esafluorofosfato. di 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio. Si sono aggiunti 3,0 mi (16,5 mmoli) di diisopropilammina. La miscela ottenuta è stata sottoposta ad agitazione per 100 minuti e la resina è stata quindi scolata ed è stata lavata tre volte con dimetilformammide. La resina è -stata quindi posta in sospensione in dimetilformammide contenente 5 mi (54,8 mmoli) di anidride acetica e 11,5 mi (110 mmoli) di N-metilmorfolina. La miscela è stata sottoposta ad agitazione per 30 minuti e la resina è stata quindi fatta scolare. La resina è stata quindi di nuovo posta in sospensione in dimetilformammide contenente 5 ml (54,8 mmoli) di anidride acetica e 11,5 mi (110 mmoli) di N-metilmorfolina. La miscela è stata sottoposta ad agitazione per 30 minuti e la resina è stata, quindi scolata e lavata ,tre volte con dimetilformammide, due volte con etilacetato, due volte con diclorometano e due volte con dietiletere e quindi è stata essiccata sotto vuoto. Dopo essiccamento si sono ottenuti 6 g del prodotto di coniugazione di 5-[2-[1(RS)-[[N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-L-leucil]ammino]propil]-4(RS),5,5-trimetil-1,3,2-diossoborolan-4-il]-3(RS)-metil-N-(RS)-(4-metilfenil)benzil]valerammide-polistirene sotto forma di un solido di colore bruno pallido (carico 0,25 mmoli/g valutato mediante quantizzazione di dibenzofulvene a 301 nM).
Esempio 53
In modo analogo a quello descritto nell'Esempio 52, sostituendo l'estere γ-benzilico dell'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-L-glutammico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-N6-(p-toluenesolfonil)-L-arginina, si è ottenuto l'acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N2-[N-acetil-1-(2,4-dinitrofenil)-L-istidil]-N6-(ptoluenesolfonil)-L-arginil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]propilboronico sotto forma di un solido bianco;MS:m/e 980,3 [M+H-167]<+>.
Esempio 54
In modo analogo a quello descritto nell'Esempio 52, sostituendo l'estere y-benzilico dell’acido N-((9-fluorenil)metossicarbonil]-L-glutammico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-D-tirosina, si è ottenuto l'acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-aceti1-1-(2,4-dinitrofenil)-L-istidil]-O-benzil-D-tirosil] -2-metil-L-fenilalanil ]-3-metil-L- valil]-L-leucil] animino]-propilboronico sotto forma di un solido bianco; MS: m/e 905,5 [M+H-H20-167]+.
Esempio 55
In modo analogo a quello descritto nell'Esempio 52, sostituendo l'estere γ-benzilico dell'acido N-[{9-fluorenil)metossicarbonil] -L-glutammico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-4-nitro-D-f enilalanina, si è ottenuto l'acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acetil-1-(2,4-dinitrofenil)-L-istidil]-4-nitro-D-fenilalanil]-2-metil-L-f enilalanil ]-3-metil-L-valil] -L-leucil] -animino]propilboronico sotto forma di un solido bianco; MS: m/e 844,4 [M+H-H2O-167]<+>.
Esempio 56
In modo analogo a quello descritto nell 'Esempio 52, sostituendo l ' estere γ-benzilico dell ' acido N- [ ( 9-fluorenil) metossicarbonil] -L-glutammico con N- [ ( 9-fluorenil) metossicarbonil] -O-benzil-D-serina, si è ottenuto l ' acido 1 (RS) - [ [N- [N- [N- [N- [N-acetil-1- (2, 4-dinitrofenil) -L-istidil] -O-benzil-D-seril] -2-metil-L-feni lalanil ] -3-meti l-L-valil ] -L-leucil ] ammino ] -propilboronico sotto forma di un solido bianco; MS : m/e 829, 5 [M+H-H2O-167] <+>.
Esempio 57
In modo analogo a quello descritto nell'Esempio 52, sostituendo l'estere γ-benzilico dell'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-L-glutammico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-L-2-cicloesilglicina, si è ottenuto l'acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acetil-1-(2,4-dinitrofenil)-L-istidil]-L-2-cicloesilglicil1-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]-animino]propilboronico; MS:m/e 751,5 [M+H-H2O-167]<+>.
Esempio 58
In modo analogo a quello descritto nell'Esempio 52, sostituendo l'estere γ-benzilico dell'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-L-glutammico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-D-2-fenilglicina, si è ottenuto l'acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acetil-1-(2,4-dinitrofenil)-L-istidil]-D-2-fenilglicil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]animino]-propilboronico;MS:m/e 791,5 [M+H-H2O-167]<+>.
Esempio 59
In modo analogo a quello descritto nell'Esempio 52, sostituendo la 1-(2,4-dinitrofenil)-N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-L-istidina con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-benzil-L-serìna e sostituendo l'acido N-[(9—fluorenil)metossicarbonil]-L-glutammico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-N6nitro-L-arginina, si è ottenuto l’acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N2-[N-acetil-O-benzil-L-seril]-N6-nitro-L-arginil]-2-raetil-L-fenilalani 1]-3-metil-L-valil] -L-leucil] -animino]propliboconico; MS: m/e 893,5 [M+H-H2O]<+>.
Esempio 60
In modo analogo a quello descritto nell’Esempio 52, sostituendo la l-(2,4-dinitrofenil)-N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-L-istidina con N-[(9-fluorenil) metossicarbonil ]-O-benzil-L-serina e sostituendo l’acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-L-glutammico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-S-benzil-L-cisteina, si è ottenuto l'acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acetil-0-benzil-L-seril]-S-benzil-L~ cisteinil]-2-metil-L-fenilalaiiil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]propilboronico; MS: m/e 885,5 [M+H-H2O]<+>.
Esempio 61
In modo analogo a quello descritto nell'Esempio 52, sostituendo la 1-{2,4-dinitrofenil )-N- [(9-fluorenil)metossicarbonil] -L-istidina con N-[(9-fluorenil )metossicarbonil ]-O-benzil-L-serina e sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-L-glutammico con l-terz.-butossicarbonil-N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-D-triptofano, si è ottenuto l'acido 1 (RS)- f-[N-[N-[N-[N-[N-acetil-O-benzil-L-seril]-D-triptofil]-2-metil-L-fenilalanil] -3-metil-L-valil]-Lleucil 1 ammino ] propi lboronico ; MS : m/ e 875 , 8 [M+H-H20] <+>.
Esempio 62
In modo analogo a quello descritto nell'Esempio 52, sostituendo la 1- (2,4-dinitrofenil)-N- [(9-fluorenil)metossicarbonil] -L-istidina con N-[(9-fluor enil)me tossicarbonil]-0-benzil-L-serina e sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-L~glutammico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-D-valina, si è ottenuto l'acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-(N-acetil-O-benzil-L-seril)-D-valil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]propilboronico; MS: m/e 791,5 [M+H-H2O]<+>.
Esempio 63
In modo analogo a quello descritto nell'Esempio 52, sostituendo la 1-(2,4-dinitrofenil )-N- [( fluorenil)metossicarbonil]-L-istidina con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-S,S-diosso-L-metionina e sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-L-glutammico con N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-N6-nitro-L-arginina, si è ottenuto l'acido 1(RS)-[[N-[N-[N- [N2-(N-acetil-S,S-diosso-L-metionil )-N6-nitro-L-arginii]-2-metil-L-f enilalanil ]-3-metil-L-valil] -L-leucil ]ammino ]propilboronico ; MS: m/e 879,5 [M+H-H2O]<+>.
Esempio 64
In modo analogo a quello descritto nell'Esempio 52, sostituendo la 1-(2,4-dinitrofenìl) -N-[(9-fluorenil)metossicarbonil] -L-istidina con l'acido N- [(9-fluorenil)metossicarbonil] -O-terz .-butil-L-αaspartico e sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil] -L-glutammico con N-[{9-fluorenil)-metossicarbonil]-S,S-diosso-L-metionina, si è ottenuto l'acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-(N-acetil-L-α-aspartii)-S,S-diosso-L-metionil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil] ammino]propilboronico sotto forma di un solido bianco; MS: m/e 793,4 [M+H-H2O]<+>.
Esempio 65
In modo analogo a quello descritto nell'Esempio 52, sostituendo la 1-(2,4-dinitrofenil )-N-[(9-fluorenil)metossicarbonil] -L-istidina con l'acido N- [(9-fluorenil)metossicarbonil] -O-terz.-butil-L-αaspartico e sostituendo l'acido N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-L-glutammico con N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-S-[(acetammido)metil-L-cisteina, si è ottenuto l'acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-(N-acetil-L-αaspartil)-S- [(acetammido)metil]-L-cisteinil]-2-metil-L-fenilalanil ]-3-metil-L-valil ]-L-leucil] ammino] -propilboronico sotto forma di un solido bianco; MS: m/e 804,4 [M+H-H2O]<+>.
Esempio 66
4 g di un prodotto di coniugazione da 0,25 mmoli/g di 5- [2-[1(RS)-[[N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-L-leucil]ammino]propi 1]-4(RS),5,5-trimetil-1,3,2-diossoborolan-4-il] -3(RS)-metil-N- [α(RS) - (4-metilfenil)benzil]valerammide-polistirene (preparato come descritto nell'Esempio 52) sono stati fatti rigonfiare in dimetilformammide per 20 minuti e quindi sono stati posti in sospensione e sono stati sottoposti ad agitazione in dimetilformammide/piperidina (4:1). Dopo 5 minuti, la resina è stata fatta scolare e quindi è stata di nuovo posta in sospensione ed è stata sottoposta ad agitazione in dimetilformammide/piperidina (4:1) ancora per 5 minuti. La resina è stata quindi fatta scolare ed è stata lavata cinque volte con dimetilformammide .
La resina è stata quindi posta in sospensione in una soluzione di 2,1 g (6 mmoli) di N-[(9-fluorenil)-metossicarbonil]-3-metil-L-valina in dimetilformammide e quindi si è aggiunta una miscela di 1,9 g di tetraf luoroborato di 2- (1H-behzotriazol-l-il )-1,1,3,3-tetrametiluronio e 1,3 mi (0,12 mmoli) di N-metilmorfolina sciolti in dimetilformammide. Dopo aver sottoposto ad agitazione per 40 minuti, la resina è stata lasciata scolare ed è stata lavata cinque volte con dimetilformammide.
La resina è stata di nuovo posta in sospensione ed è stata sottoposta ad agitazione con dimetilformammide/piperidina (4:1). Dopo 5 minuti, la resina è stata fatta scolare ed è stata di nuovo posta in sospensione ed è stata sottoposta ad agitazione con dimetilformammide/piperidina (4:1) ancora per 5 minuti. Quindi, la resina è stata fatta scolare ed è stata lavata cinque volte con 1,5 mi di dimetilformammide .
La resina è stata quindi posta in sospensione in una soluzione di 2,4 g (6 mmoli) di N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-3- (2-metilfenil)-L-alanina in dimetilformammide e quindi si è aggiunta una miscela di 1,9 g di tetrafluoroborato di 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio e 1,3 g di N-morfolina sciolti in dimetilformammide. Dopo agitazione per 40 minuti, la resina è stata fatta scolare ed è stata lavata cinque volte con dimetilformammide .
40 mg di questa resina sono stati posti in sospensione e sono stati sottoposti ad agitazione con 0,7 ml di dimetilformammide/piperidina (4:1). Dopo 5 minuti, la resina è stata scolata ed è stata di nuovo posta in sospensione ed è stata sottoposta ad agitazione con dimetilformammide/piperidina (4:1) ancora per 5 minuti. Quindi, la resina è stata scolata' ed è stata lavata cinque volte con dimetilformammide.
La resina è stata posta in sospensione in 0,5 mi di una soluzione 0,2M di acido N-[(9-fluorenil)-metossica rbonil] -0-terz. -butil-L-α-glutammico in dimetilsolfossido e quindi si sono aggiunti 0,5 mi di una miscela di tetrafluoroborato di 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio 0,2M e di N-metilmorfolina 0,4M in dimetilformammide. Dopo aver sottoposto ad agitazione per 1 ora, la resina è stata fatta scolare ed è stata lavata cinque volte con 1 mi di dimetilformammide.
La resina è stata posta di nuovo in sospensione ed è stata sottoposta ad agitazione con 0,7 mi di dimetilformammide/piperidina (4:1). Dopo 5 minuti, la resina è stata scolata ed è stata di nuovo posta in sospensione ed è stata sottoposta ad agitazione in dimetilformammide/piperidina (4:1) ancora per 5 minuti. La resina è stata quindi scolata ed è stato lavata cinque volte con 1 mi di dimetilformammide.
La resina è stata di nuovo posta in sospensione in 0,5 mi di una soluzione 0,2M di acido N-[(9-fluorenil)metossicarbonil]-O-terz .-butil-L-α-aspartico in dimetilsolfossido e quindi si sono aggiunti 0,5 mi di una miscela di tetrafluoroborato di 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio 0,2M e di N-metilmorfolina 0,4M sciolti in dimetilformammide. Dopo aver sottoposto ad agitazione per 1 ora, la resina è stata scolata ed è stata lavata cinque volte con 1 ml di dimetilformammide.
La resina è stata di nuovo posta in sospensione ed è stata sottoposta ad agitazione con 0,7 mi di dimetilformammide/piperidina (4:1). Dopo 5 minuti, la resina è stata lasciata scolare ed è stata di nuovo posta in sospensione e sottoposta ad agitazione con dimetilformammide/piperidina (4:1) ancora per 5 minuti. Là resina è stata quindi scolata e lavata cinque vòlte con 1 ml di dimetilformammide.
La resina è stata posta in sospensione in 0,5 mi di una soluzione 0,2M di acido coumalico in dimetilformammide e quindi si sono aggiunti 0,5 mi di una miscela di tetraf luoroborato di 2-(lH-benzotriazol-l-il )-1,1,3,3-tetrametiluronio 0,2M e di N-metilmorfolina ,4M sciolti in dimetilformammide. Dopo agitazione per 1 ora, la resina è stata scolata ed è stata lavata cinque volte con 1 ml di dimetilformammide e quindi due volte con 1 ml di diclorometano .
0,2 mi di diclorometano sono stati aggiunti alla resina che è stata quindi trattata con 0,7 mi di acido trifluoroacetico/acqua (19:1) e quindi è stata sottoposta ad agitazione per 90 minuti. La resina è stata quindi filtrata ed è stata lavata con 0,7 mi di acido trifluoroacetico/acqua (19:1). Le miscele combinate in acido trifluoroacetico/acqua sono state quindi evaporate in una centrifuga sotto vuoto e il residuo è stato posto in sospensione in acetonitrile/acqua (1:1) ed è stato liofilizzato. Si sono ottenuti 7 mg di acido 1 (RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(6-osso-6H-piran-3-il)carbonil-L-α-aspartil] -L-α-glutamil ]-2-metil-L-fenilalanil] -3-metil-L-valil] -L-leucil] ammino] -propilboronico; MS: m/e 839,4 [M+H-H2O]<+>.
Esempio 67
In modo analogo all ' Esempio 66, sostituendo l'acido coumalico con l'acido acetammidobutanoico, si è ottenuto l 'acido 1 (RS) - [ [N- [N- [N- [N- [N- (4-acetammidobutirrii) -L-α- aspartii ] -L-a-glutamil ] -2-metil-L-fenilalanil ] -3-metil-L-valil ] -L-leucil ] ammino ] -propilboronico; MS : m/e 844, 5 [M+H-H2O] <+>.
Esempio 68
In modo analogo all 'Esempio 66, sostituendo l' acido coumalico con l 'acido acetossiacetico, si è ottenuto l'acido 1 (RS) - [ [N- [N- [N- [N- [N- (2-acetossiacetil) -L-α-aspartil] -L-α-glutamil] -2-metil-L-fenilalanil] -3metil-L-valil] -L-leucil] animino ]propilboronico; MS : m/e 817, 5 [M+H-H2O] <+>.
Gli Esempi che seguono illustrano preparati farmaceutici che contengono composti di formula I:
Esempio A
Si possono preparare compresse contenenti i seguenti ingredienti in modo convenzionale:
Ingredienti Per compressa
Esempio B
Si possono preparare capsule contenenti i seguenti ingredienti in modo convenzionale:
Ingredienti Per capsula
ELENCO DELLE SEQUENZE
<110> F. Hoffmann-La Roche AG
<120> Derivati di Amminoacidi
<130> 20 052
<140> PCT/EP97 /06189
<141> 1997-11-07
<150> GB 9806815 .8
<151> 1998-03-30
<160> 2
<170> Patentln Ver. 2.0
<210> 1
<211> 7475
<212> DNA
<213> Sequenza Artificiale
<400> 1
-
<210> 21
<211> 675
<212> PRT
<213> Sequenza Artificiale <400> 2
Claims (34)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti aventi la formula generale (I) i cui E rappresenta -CHO oppure -B(OH)2; R rappresenta alchile inferiore, alogeno-inferiore alchile, ciano-inferiore alchile, inferiorealchiltio-inferiore alchile, aril-inferiore alchiltio-inferiore alchile, aril-inferiore alchile, eteroaril-inferiore alchile, inferiore alchenile oppure alchinile inferiore; R rappresenta R oppure R ; R<2a> rappresenta alchile inferiore, idrossi-inferiore alchile, carbossi-inferiore alchile, arilinferiore alchile, amminocarbonil-inferiore alchile oppure inferiore cicloalchil-inferiore alchile; R<2b> rappresenta aril-inferiore alcossi-aril-inferiore alchile oppure eteroaril-inferiore alchile; rappresenta idrogeno oppure alchile inferiore; oppure R<2>, R<3 >insieme rappresentano dimetilene oppure trimetilene eventualmente sostituiti con ossidrile; R rappresenta alchile inferiore, idrossiinferiore alchile, inferiore cicloalchilinferiore alchile, carbossi-inferiore alchile, aril-inferiore alchile, inferiore alchiltioinferiore alchile, ciano-inferiore alchiltioinferiore alchile, aril-inferiore alchiltioinferiore alchile, inferiore alchenile, arile oppure cicloalchile inferiore; R rappresentaR oppure R ; R<5a >rappresenta alchile inferiore; idrossi-inferiore alchile, inferiore alchiltio-inferiore alchile, aril-inferiore alchile, aril-inferiore alchiltioinferiore alchile, ciano-inferiore alchiltioinferiore alchile oppure cicloalchile inferiore; R rappresenta inferiore cicloalchil-inferiore alchile; R rappresenta idrogeno oppure alchile inferiore; R rappresenta R oppure R<7b>; R<7a >rappresenta alchile inferiore, idrossi-inferiore alchile, carbossi-inferiore alchile, arilinferiore alchile, inferiore cicloalchilinferiore alchile oppure cicloalchile inferiore; R rappresenta aril-inferiore alchiltio-inferiore alchile, aril-inferiore alcossi-aril-inferiore alchile, aril-inferiore alcossicarbonil-inferiore alchile, aril-inferiore alchilcarbonil-inferiore alchile, nitroguanidino-inferiore alchile, ariisolfoniIguanidino-inferiore alchile, inferiore alchilsolfonil-inferiore alchile, acetammidometiltio-inferiore alchile, arile oppure eteroaril-inferiore alchile; R rappresenta R<8a >oppure R<8b>; R<8a >rappresenta alchile inferiore, idrossi-inferiore alchile, carbossi-inferiore alchile oppure aril-inferiore alchile; R<8b >rappresenta mercapto-inferiore alchile, inferiore alchilsolfonil-inferiore alchile, aril-inferiore alcossi-inferiore alchile oppure arileteroaril-inferiore alchile; R rappresenta R<9a >oppure R<9b>; R<9a >rappresenta alchilcarbonile inferiore, carbossiinferiore alchilcarbonile, arilcarbonile, alchilsolfonile inferiore, arilsolfonile, alcossicarbonile inferiore oppure arilinferiore alcossicarbonile; e R<9b >rappresenta aril-m feriore alchilcarbonile, eteroaril-inferiore alchilcarbonile, arilamminocarbonil-inferiore alchilcarbonile, eteroariltioinferiore alchilcarbonile; eteroarilcarbonile, idrossifluorenilcarbonile, eteroarilcarbonilinferiore alchilcarbonile, inferiore alcossiinferiore alchilcarbonile, arilcarbonil-inferiore alchilcarbonile, inferiore alcossi-inferiore alcossi-inferiore alcossi-inferiore alchilcarbonile, arilcarbonilammino-inferiore alchilcarbonile, inferiore-cicloalchil-infériore alchilcarbonile, inferiore alchilcarbonilinferiore cicloalchil-inferiore alchilcarbonile, inferiore alchilcarbonilaminino-inferiore alchilcarbonile, eterociclilcarbonile, inferiore alchilcarbonilossi-inferiore alchilcarbonile, inferiore alcossicarbonil-inferiore alchilcarbonile, arilossi-inferiore alchilcarbonile, inferiore alchinilcarbonile oppure cicloalchilcarbonile inferiore; a condizione che contemporaneamente R<2>, R<5 >, R<7>, R<8>e R<9 >non rappresentino rispettivamente R<2a>, R<5a>, R<7a>, R<8a >e R<9a>; e sali di composti acidi di formula I con basi.
- 2. Composti aventi la formula generale (IA) in cui E, R<1>, R<2b>, R<3>, R<4>, R<5a>, R<6>, R<7a>, R<8a >e R<9a >hanno il significato indicato nella rivendicazione 1.
- 3. Composti aventi la formula generale (IB) in cui<' >E, R<1>, R<2a>, R<3>, R<4>, R<5a>, R<6>, R<?b>, R<8a >e R<9a >hanno il significato indicato nella rivendicazione 1.
- 4. Composti aventi la formula generale (IC) in cui E R<1>, R<2a>, R<3>, R<4>, R<5a>, R<6>, R<?b>, R<8a >e R<9a >hanno il significato indicato nella rivendicazione 1.
- 5. Composti aventi la formula generale (ID) in cui E, R<1>, R<2a>, R<3>, R<4>, R<5a>, R<6>, R<?b>, R<8a >e R<9a >hanno il significato indicato nella rivendicazione 1.
- 6. Composti aventi la formula generale (IE) in cui E, R<1>, R<2a>, R<3>, R<4>, R<5a>, R<6>, R<7a>, R<8a >e R<9b >hanno il significato indicato nella rivendicazione 1.
- 7. Composti aventi la formula generale OF) in cui E, R<1>, R<2a>, R<3>, R<4>, R<5a>, R<6>, R<7b>, R<8a >e R<9b >hanno il significato indicato nella rivendicazione 1.
- 8. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, in cui R<1 >rappresenta alchile inferiore oppure alogeno-inferiore alchile.
- 9. Composti secondo la rivendicazione 8, in cui R rappresenta fluoro-inferiore alchile.
- 10. Composti secondo la rivendicazione 1 oppure secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 3 a 9, in cui R rappresenta alchile inferiore.
- 11. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 10, in cui R<3 >rappresenta idrogeno.
- 12. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 11, in cui R rappresenta alchile inferiore.
- 13. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 12, in cui R rappresenta arilinferiore alchile.
- 14. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 13, in cui R<6 >rappresenta idrogeno.
- 15. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1, 2, 5, 6 e da 8 a 14, in cui R<7a >rappresenta alchile inferiore, carbossi-inferiore alchile, aril-inferiore alchile, inferiore cicloalchilinferiore alchile oppure cicloalchile inferiore.
- 16. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 , 3 , 4 e da 7 a 14 , in cui R<7b >rappresenta nitroguanidino-inf eriore alchile, acetammidometiltio-inferiore alchile oppure inferiore alchilsolfonil-inf eriore alchile .
- 17. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 , 2 , 3 e da 6 a 16, in cui R<8a >rappresenta carbossi-inferiore alchile, idrossiinferiore alchile oppure aril-inferiore alchile.
- 18. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1, 4, 5 e da 8 a 16, in cui R<8b >rappresenta aril-eteroaril-inferiore alchile.
- 19. Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5 e da 8 a 18, in cui R rappresenta alchilcarbonile inferiore, carbossiinferiore alchilcarbonile oppure arilcarbonile.
- 20.Composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 e da 6 a 18, in cui R9b rappresenta eteroarilcarbonile, idrossifluorenilcarbonile, eterociclilcarbonile, eteroarilcarbonil-inferiore alchilcarbonile, eteroaril-inferiore alchilcarbonile oppure aril-inferiore alchilcarbonile.
- 21.Un composto di formula IA indicata nella rivendicazione 2, scelto da: 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-αaspartii]-L-α-giutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-0-benzil-L-tirosil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-αaspartii]-L-α-giutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-0-(2,6-diclorobenzil)-L-tirosil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; e 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-αaspartil]-L-α-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-2-(3-tienil)-L-alanil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide.
- 22.Un composto di formula IB indicata nella rivendicazione 3, scelto da: 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-aaspartil]-O-benzil-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-aaspartil]-N6-nitro-L-arginil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]amiino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-αaspartil]-S-(acetammidometil)-L-cisteinil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-αaspartil]-S-benzil-L-cisteinil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-αaspartil]-3-(3-tenil)-D-alanil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-αaspartil]-D-triptofil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-αaspartil]-O-benzil-D-tirosil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-αaspartii]-S-(4-metossibenzil)-D-cisteinil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-αaspartil]-O-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-αaspartil]-O-benzil-D-treonil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(4-cloro-3-solfammoilbenzoil)-L-seril]-O-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(4-acetammidobenzoil)-L-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[NT-[N-[N-(3-idrossi-4,5-dimetossibenzoil)-L-seril]-O-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-etilbutirril)-L-seril]-O-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-(N-acetil-L-α-aspartil)-S,S-diosso-L-metionil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]amminolpropilboronico;e. acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-(N-acetil-L-a-aspartil)-S-[(acetammido)metil]-L-cisteinil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]amminolpropilboronico.
- 23.Un composto di formula IC indicata nella rivendicazione 4, scelto da: acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acetil-l-(2,4-dinitrofenil)-L-istidil]-O-benzil-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]amminolpropilboronico; acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N2-[N-acetil-1-(2,4-dinitrofénil)-L-istidil]-0-benzil-N6-(p-toluenesolfonil)-L-arginil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]amminolpropilboronico; acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acetil-1-(2,4-dinitrofenil)-L-istidil]-O-benzil-D-tirosil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]amminolpropilboronico; acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acetil-1-(2,4-dinitrofenil)-L-istidil]-4-nitro-D-fenilalanil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]amminolpropilboronico; acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acetil-1-(2,4dinitrofen.il) -L-istidil] -O-benzil-D-seril] -2-metil-L-fenilalanil] -3-metil-L-valil] -L-leucil]ammino]propilboronico; acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acetil-1-(2,4-dinitrofenil)-L-istidil]-D-2-fenilglicil]-2-metil-L-fenilalanil] -3-metil-L-valil] -L-leucil]ammino]propilboronico; acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N2-[N-acetil-O-benzil-L-seril]-nitro-L-arginil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]propilboronico; acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acetil-O-benzil-L-seril]-S-benzil-L-cisteinil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]propilboronico; acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acetil-O-benzil-L-seril]-D-triptofil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]propilboronico; acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N2-[N-acetil-S,S-diosso-L-metionil]-N6-nitro-L-arginil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]propilboronico; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N2-(N-acetil-L-tirosil)-N6--nitro-L-argini1]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide.
- 24.Un composto di formula ID indicata nella rivendicazione 5, scelto da: 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-S,Sdiosso-L-metionil]-D-valil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-S,S-diosso-S-metil-L-cisteinil]-D-valil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-1-(2,4-dinitrofenil)-L-istidil]-D-valil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-carbossipropionil)-L-cisteinil]-D-valil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;e acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-acetil-1-(2·,4-dinitrofenil)-L-istidil]-L-2-cicloesilglicil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]propilboronico.
- 25.Un composto di formula IE indicata nella rivendicazione 6,scelto da: 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[4-(4-metilfenil)butirril]-L-aaspartil]-L-α-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[3-(4-metilbenzoil)propionil]-L-a-aspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-[2-(2-metossietossi)-etossiacetil]-L-α-aspartii]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(4-osso-2-tiosso-3-tiazolidinil)acetil]-L-α-aspartii]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-IN-[N-[N-[3-(2-metil-4-nitro-limmidazolil)propionil]-L-a-aspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(5-esinoil)-L-a-aspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]animino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(6-chinolil)carbonil]-L-α-aspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(6-osso-3-pirani1)-carbonil]-L-a-aspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(1,3-benzodiossol-5-il)acetil]-L-a-aspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-Lfenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(5,6-diidro-6,6-dimetil-4-osso-4H-piran-2-il)carbonili-L-a-aspartil]-L-aglutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(2-naftil)acetil]-L-aaspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-benzammidopropionil)-L-aaspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valill-L-leucil]aramino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(1,2,3,4-tetraidro-2,4-diosso-5-pirimidinil)carbonili-L-a-aspartil]-L-aglutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(3-metil-2-tenoil)-L-aaspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-cicloesilacetil)-L-aaspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2(RS)-(4-nitrofenil)-propioni1]-L-a-aspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4trifluorobutirraldeide; acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(6-osso-6H-piran-3-il)carbonil]-L-a-aspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalani1]-3-metil-L-valil]-L-leucil]animino]-propilboronico; acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(4-acetammidobutirril)-L-a-aspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]propilboronico;e acido 1(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-acetossiacetil)-L-a-aspartil]-L-a-glutamil]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]propilboronico.
- 26.Un composto di formula IF indicata nella rivendicazione 7,scelto da: 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(2,4,6-trimetilfenil)-acetil]-L-seril]-O-benzil-D-seril]·-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(ΙΗ-benzotriazol-5-i1)-carbonil]-L-seril]-O-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil].-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[4-(fenilcarbammoi1)-butirril]-L-seril]-0-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4-,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-[(4,6-dimetil-2-pirimidinil)tio]acetil]-L-seril]-O-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammano]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(2-cloro-3-piridil)-carbonil-L-seril]-O-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-I[N-[N-[N-[N-[N-[(9-idrossi-9-fluorenil)-carbonil]-L-seril]-O-benzil-D-seril]-2-meti1-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[(2-furoil)-L-seril]-0-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2(RS)-(4-nitrofenil)-propionil]-L-seril]-O-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-[2-(2-clorofenil)acetil]-L-seril]-O-benzil-D-seril]-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide; 2(RS)-[[N-[N-[N-[N-[N-(2-etossiacetil)-L-seril]-0-benzil-D-seril}-2-metil-L-fenilalanil]-3-metil-L-valil]-L-leucil]ammino]-4,4,4-trifluorobutirraldeide;e 2 (RS) - [ [N- [N- [N- [N- [N- [ (3-f luoro-4-idrossifenil) -ace t i l ] -L- seri l ] -O-benz i l -D- seri l ] -2 -met il -L-fenilalanil] -3-metil-L-valil] -L-leucil] animino] -4, 4, 4-trif luorobutirraldeide .
- 27. Un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 26, per l'impiego come sostanza attiva dal punto di vista terapeutico, in particolare come agente antivirale e in particolare come agente contro virus dell'Epatite C, dell'Epatite G e virus GB umani.
- 28. Un procedimento per la fabbricazione di un composto rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 26, il quale consiste a) per la fabbricazione di un composto di formula I, in cui E rappresenta CHO, nel sottoporre a deacetalizzazione e, se necessario, a deprotezione un acetale di formula generale (Π) in cui R<1>, R<2 >, R<3>, R<4>, R<5 >, R<6>, R<7 >, R<8 >e R<9>hanno il significato indicato nella rivendicazione 1, salvo le condizioni riportate in essa e a condizione inoltre che eventuali gruppi carbossilici, ossidrilici e/o amminocarbonilici presenti siano in forma protetta, e R<10 >e R<11 >rappresentano ciascuno alchile inferiore, oppure b) per la fabbricazione di un composto di formula I, in cui E rappresenta B(0H)2, nel sottoporre ad apertura l'anello e, se necessario, a deprotezione un / diossaborolano sostituito di formula generale (III) m cui R<1>, R<2 >, R<3>, R<4>, R<5 >, R<6>, R<7 >, R<8 >e R<9>hanno il significato indicato nella rivendicazione 1, salvo le condi zioni riportate in essa e a condi zione ino ltre che eventual i gruppi carbossilici, ossidrilici e/o animino carboni lici presenti possano essere in forma protetta, e Q rappresenta un gruppo di formula oppure(a) (b) m cui R<12>, R<13>, R<14>e R<15 >rappresentano ciascuno idrogeno oppure alchile inferiore e R<16 >e R<17 >rappresentano ciascuno idrogeno oppure alchile inferiore, c) se si desidera, nel trasformare un composto acido di formula I ottenuto in un sale con una base
- 29. Un procedimento secondo la rivendicazi ne 28, in cui l’acetale di formula II oppure diossaborolano sostituito di formula III, in cui rappresenta un gruppo di formula (a) è collegato ad una resina in fase solida per la sintesi dei peptidi.
- 30. Acetali di formula II riportata nella rivendicazione 28.
- 31. Diossaborolani sostituiti di formula III riportata nella rivendicazione 28.
- 32. Un farmaco, in particolare un farmaco antivirale, in particolare un farmaco contro virus dell'Epatite C, dell'Epatite G e virus GB umani, che contiene un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 26, in associazione con una sostanza-veicolo farmaceutica, compatibile.
- 33. L'impiego di un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 26, per la produzione di un farmaco antivirale, in particolare un farmaco contro virus dell'Epatite C, dell'Epatite G e virus GB umani.
- 34. L'invenzione come qui in precedenza descritta.
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