JP4350306B2 - エンドセリン変換酵素のチオール型阻害剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は下記式Ｉの化合物に関し、それは哺乳類のエンドセリン変換酵素(ECE)阻害剤として有用であることが判明した。
【０００２】
本明細書に記載のチオール誘導体はエンドセリンの形成を阻害し、エンドセリンの血漿および組織レベルを減少させ、哺乳類のエンドセリン活性による生理学的効果を阻害する。
【０００３】
本発明は、下記の化合物を使用した、ECEの阻害法およびエンドセリン依存的病気または疾患、例えば、本態性高血圧、血管収縮、鬱血性心不全、肺高血圧症、脳虚血(卒中)、蜘蛛膜下出血、外傷性脳損傷、急性および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、脳血管痙攣、再狭窄、レイノー病、心筋梗塞、肥満；または気管支喘息のような呼吸器疾患；炎症性大腸炎、膵臓炎、嘔吐のような胃腸疾患；また前立腺過形成、偏頭痛、糖尿病(糖尿病性腎障害)、子癇前症、緑内障および、同種または異種移植における大動脈または固体臓器移植のような移植拒絶反応；および勃起障害の処置および／または予防法を提供する。
【０００４】
本発明はまた本明細書に記載のECE阻害医薬組成物および新規化合物に関する。
【０００５】
新規ECE阻害使用が発見されているある化合物は、アンギオテンシン変換酵素としておよび中性エンドペプチダーゼ阻害剤として、米国特許第５,５０６,２４４号(本明細書に引用して包含させる)に記載されている。下記式III(式中、Ｙがカルボキシルまたはエステル化カルボキシル、Ｒが４−ビフェニリル、３−インドリルまたは５−ヒドロキシ−３−インドリル、およびＲ2はイソプロピルである)の化合物が該特許に例示されている。
【０００６】
本発明は、式Ｉ
【化９】
〔式中、
Ｒは二環式炭素環式アリールまたは二環式複素環式アリール；またはそれらの完全にまたは部分的に飽和された形；または
Ｒは炭素環式アリールによりまたは複素環式アリールにより置換された単環式炭素環式アリール；または
Ｒはシクロアルキルで置換された単環式炭素環式アリール；または
Ｒは所望により低級アルキルまたはアシルにより置換されていてもよいアザシクロアルキルにより置換されている単環式炭素環式アリール；または
Ｒはシクロアルキルまたはアザシクロアルキルにより置換されているシクロアルキル；
Ｒ1は水素またはアシル；
Ｒ2は水素、低級アルキル、炭素環式または複素環式アリール、炭素環式または複素環式アリール−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ビアリール、ビアリール−低級アルキル、(ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアシルオキシ)−低級アルキル、または低級アルキル−(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)−低級アルキル；
Ｒ3は水素または低級アルキル；またはＲ2およびＲ3はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキリデンまたはベンゾ−融合シクロアルキリデンを意味する；
Ａはそれが結合している炭素原子と共に環を形成し、３から１０員シクロアルキリデンまたは５から１０員シクロアルケニリデン基を形成し、それらは低級アルキルまたはアリール−低級アルキルで置換されていてもよいか、または飽和または不飽和炭素環５−７員環に融合していてもよい；またはＡはそれが結合している炭素原子と共に、所望により低級アルキル、アシルまたはアリール−低級アルキルで置換されていてもよい５から６員オキサシクロアルキリデン、チアシクロアルキリデンまたはアザシクロアルキリデンを意味する；またはＡはそれが結合している炭素原子と共に２,２−ノルボニリデンを意味する；
ｍは０または１−３；
Ｙは５−テトラゾリル、カルボキシルまたは薬学的に許容されるエステルの形のカルボキシル誘導体である〕
のチオール誘導体；Ｒ1が水素である該化合物から由来するジスルフィド誘導体；または薬学的に許容されるその塩を使用したエンドセリン変換酵素の阻害；該化合物を含む医薬組成物；該化合物の製造法；中間体；および処置を必要とする哺乳類に該化合物を投与することによる、ECE阻害に反応する哺乳類の疾患の処置法に関する。
【０００７】
薬学的に許容されるエステルは、好ましくはプロドラッグエステル誘導体であり、これは加溶媒分解により、または生理学的条件下で式Ｉの遊離カルボン酸に変換可能である。
【０００８】
本発明に包含されるのは、遊離カルボキシル、スルフヒドリルまたはヒドロキシル基を有する本発明の化合物の任意のプロドラッグの形であり、該プロドラッグ誘導体は加溶媒分解または生理学的条件下で遊離カルボキシル、スルフヒドリルおよび／またはヒドロキシル化合物に変換可能である。プロドラッグ誘導体は、例えば、遊離カルボン酸のエステルおよびチオールのＳ−アシルまたはＯ−アシル誘導体、またはアルコールであり、ここでアシルは本明細書で定義の意味を有する。
【０００９】
カルボン酸の薬学的に許容されるプロドラッグエステルは、好ましくは、例えば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、アリール−低級アルキルエステル、ピバロイルオキシ−メチルエステルのようなα−(低級アルカノイルオキシ)−低級アルキルエステル、およびα−(低級アルコキシカルボニル−またはジ−低級アルキルアミノカルボニル−)−低級アルキルエステルである。
【００１０】
薬学的に許容される塩は、本発明の任意の酸性化合物、例えば、Ｙがカルボキシルであるものに関しては、薬学的に許容される塩基から由来する塩である。これは、例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム、カリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、マグネシウム、カルシウム塩)、アミン塩(例えば、トロメタミン塩)である。
【００１１】
式Ｉの化合物は、置換基の性質に依存して、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有する。得られるジアステレオマーおよび光学的対掌体は本発明に包含される。好ましいのは、置換基Ｙを有する不斉炭素原子がＳ−立体配置を有する立体配置である。
【００１２】
エンドセリン変換酵素阻害剤として好ましいのは、式II
【化１０】
〔式中、Ｒはベンゾチオフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、インドリル、または単環式炭素環式アリールもしくは炭素環式複素環式アリールにより置換されている単環式炭素環式アリール；Ｒ1は水素またはカルボキシル由来アシル；Ｒ2は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、(低級アルキルチオ−または低級アルコキシ−)低級アルキル、炭素環式または複素環式アリール、炭素環式または複素環式アリール−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、またはビアリール−低級アルキル；Ｙは５−テトラゾリル、カルボキシルまたは薬学的に許容されるエステルの形のカルボキシル誘導体；ｎは２−６、好ましくは２、４または５である〕
のＳ−立体配置の化合物；Ｒ1が水素である該化合物由来のジスルフィド誘導体；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１３】
更に好ましいのは、Ｒが上記で定義の意味を有する；Ｒ1が水素、アリール−低級アルカノイル、低級アルカノイル、低級アルコキシ−低級アルカノイル、または複素環式もしくは炭素環式アロイル；Ｒ2はＳまたはＯで中断されているＣ2−Ｃ4アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ５ アルキルまたはシクロヘキシル；Ｙは５−テトラゾリル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、炭素環式または複素環式アリール−低級アルコキシカルボニル、α−(低級アルカノイルオキシ−、低級アルコキシカルボニル−またはジ−低級アルキルアミノカルボニル−)低級アルコキシカルボニル；ｎは２、４または５である式IIの化合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１４】
エンドセリン変換酵素阻害剤として特に好ましいのは、式III
【化１１】
および式IIIａ
【化１２】
〔式中、Ｒはベンゾチオフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、インドリル、または単環式炭素環式アリールもしくは単環式複素環式アリールにより置換されている単環式炭素環式アリール；
Ｒ1は水素、低級アルカノイル、メトキシ−低級アルカノイル、ベンゾイルまたはピリジルカルボニル；
Ｒ2はＣ2−Ｃ5−アルキル、シクロヘキシルまたはＯもしくはＳにより中断されているＣ2−Ｃ4−アルキル；
Ｙは５−テトラゾリル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメトキシカルボニル、α−(低級アルカノイルオキシ−、低級アルコキシカルボニル−またはジ−低級アルキルアミノカルボニル−)低級アルコキシカルボニルである〕
のＳ−立体配置の該化合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１５】
本発明の更なる態様は、式IIIｂ
【化１３】
〔式中、Ｒはベンゾチオフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、インドリルまたは単環式炭素環式アリールもしくは単環式複素環式アリールにより置換されている単炭素環式アリール；
ＷはCH2、Ｏ、ＳまたはＮＲ4(式中、Ｒ4は水素、アシル、低級アルキルまたはアリール−低級アルキル)；
Ｒ1は水素、低級アルカノイル、メトキシ−低級アルカノイル、ベンゾイルまたはピリジルカルボニル；
Ｒ2はＣ2−Ｃ5−アルキル、シクロヘキシルまたはＯもしくはＳにより中断されているＣ2−Ｃ4−アルキル；
Ｙは５−テトラゾリル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメトキシカルボニル、α−(低級アルカノイルオキシ−、低級アルコキシカルボニル−またはジ−低級アルキルアミノカルボニル−)低級アルコキシカルボニルである〕
のＳ−立体配置の化合物；またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【００１６】
更に好ましいのは、Ｒが４−ビフェニリルまたは３−インドリル；Ｒ1が水素または低級アルカノイル；Ｒ2がＣ3−Ｃ5−アルキル、Ｙが５−テトラゾリル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメトキシカルボニル、α−(低級アルカノイルオキシ−、低級アルコキシカルボニル−またはジ−低級アルキルアミノカルボニル−)低級アルコキシカルボニルである式II、III、IIIａまたはIIIｂの該化合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１７】
特に好ましい態様は、Ｒが４−ビフェニリル；Ｒ1が水素または低級アルカノイル；Ｒ2がｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチル；およびＹが５−テトラゾリルまたは特に好ましいのはカルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルである化合物；またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【００１８】
本発明の特定の態様は、
(ａ)Ｒがシクロアルキルにより置換されている単環式炭素環式アリール；
(ｂ)Ｒが所望により窒素を低級アルキルまたはアシルで置換されていてもよいアザシクロアルキルにより置換されている単環式炭素環式アリール；
(ｃ)Ｒがシクロアルキルにより置換されているシクロアルキルを意味する；
および他の記号が上記で定義の意味を有する、新規式Ｉ、II、III、IIIａおよびIIIｂの化合物に関する。
【００１９】
本発明の他の態様は、式中Ｙが５−テトラゾリルおよび他の記号が本明細書で定義の意味を有する式Ｉ、II、IIIａおよびIIIｂの新規化合物に関する。
【００２０】
本発明の好ましい化合物は、Ｙがカルボキシまたは低級アルコキシカルボニル；Ｒ1が水素または低級アルカノイル；Ｒ2が低級アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、フェニル、低級アルキルにより置換されているフェニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチルにより置換されている、更に、更に、各々、非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、またはトリフルオロメチルにより互いに独立して置換されていてもよいフェニルまたはナフチルで置換されている低級アルキル、またはシクロヘキシル；およびＲは３−インドリル、４−(５−イソキサゾリル)−フェニル、４−(２−または３−ピロリル)フェニル、４−(２−または３−フラニル)フェニル、４−(２−または３−チエニル)フェニル、４−(２−または３−ピリジル)−フェニル、Ｎ−非置換または低級アルカノイルによりＮ−置換されたピペリジン−３−イル−フェニル、または４−(５−ピリミジニル)−フェニル、ナフチル、５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルまたは４−シクロヘキシル−フェニル、または４−ビフェニリルまたは１個もしくは両方のベンゼン環を低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されている４−ビフェニリルである式IIIまたはIIIｂの新規化合物；または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００２１】
本発明の好ましいエンドセリン変換酵素阻害化合物は、別法としてＹが５−テトラゾリル、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニル；Ｒ1が水素または低級アルカノイル；Ｒ2がｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、メトキシエチルまたはメチルチオエチル；およびＲが３−インドリル、４−(５−イソキサゾリル)−フェニル、４−(２−または３−フラニル)−フェニル、４−(２−または３−チエニル)−フェニル、４−ビフェニリル、４−(２−または３−ピリジル)−フェニル、４−(５−ピリミジニル)−フェニル、または１個または両方のベンゼン環を低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されている４−ビフェニリルである、式IIIの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００２２】
特に好ましいのは、式中
(ａ)Ｙがカルボキシル、Ｒ1が水素、Ｒ2がｎ−プロピルおよびＲが４−ビフェニリルである；
(ｂ)Ｙがメトキシカルボニル、Ｒ1がアセチル、Ｒ2がｎ−プロピルおよびＲが４−ビフェニリルである；およびそれらの薬学的に許容される塩
(ｃ)Ｙがカルボキシル、Ｒ1が水素、Ｒ2がイソブチルおよびＲが３−インドリルである；およびそれらの薬学的に許容される塩
(ｄ)Ｙがメトキシカルボニル、Ｒ2がイソブチルおよびＲがインドリルである
式IIIの化合物である。
【００２３】
本明細書で使用する定義それ自体またはそれらの組合わせは、特記しない限り、本発明の範囲内で以下の意味を有する。
【００２４】
アリールは単環式または複素環式の炭素環式または複素環式アリールを意味する。
単環式炭素環式アリールは、所望により置換されていてもよいフェニルであり、フェニルまたは１個から３個の置換基が置換されているフェニルが好ましく、置換基は有利には低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキル−(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)、低級アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−低級アルキルカルバモイル、またはモノ−またはジ−低級アルキルアミノである。
【００２５】
二環式炭素環式アリールは、１−または２−ナフチルまたは、好ましくは手球アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換されている１−または２−ナフチルを意味する。
【００２６】
単環式複素環式アリールは、好ましくは、所望により置換されていてもよいチアゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、イミダゾリルまたはオキサジアゾリルを意味する。
【００２７】
所望により置換されていてもよいフラニル、２−または３−フラニルまたは好ましくは低級アルキルで置換されている２−または３−フラニルを意味する。
所望により置換されていてもよいピリジルは、２−、３−または４−ピリジルまたは好ましくは低級アルキル、ハロゲンまたはシアノで置換されている２−、３−または４−ピリジルを意味する。
【００２８】
所望により置換されていてもよいチエニルは、２−または３−チエニル、または好ましくは低級アルキルまたはヒドロキシ−低級アルキルで置換されている２−または３−チエニルを意味する。
所望により置換されていてもよいチアゾリルは、例えば、４−チアゾリル、または低級アルキルで置換されている４−チアゾリルを意味する。
【００２９】
所望により置換されていてもよいピリミジニルは、２−、４−または５−ピリミジニル、または好ましくは低級アルキルで置換されている２−、４−または５−ピリミニジニルを意味する。
所望により置換されていてもよいオキサゾリルは、２−、４−または５−オキサゾリルまたは、好ましくは低級アルキルで置換されている２−、４−または５−オキサゾリルを意味する。
【００３０】
所望により置換されていてもよいイソキサゾリルは、３−、４−または５−イソキサゾリルまたは好ましくは低級アルキルで置換されている３−、４−または５−イソキサゾリルを意味する。
所望により置換されていてもよいピロリルは、１−、２−または３−ピロリル、または好ましくは低級アルキルで置換されている１−、２−または３−ピロリルを意味する。
【００３１】
所望におり置換されていてもよいイミダゾリルは、１−、２−または４−イミダゾリル、または好ましくは低級アルキルにより置換されている１−、２−または４−イミダゾリルである。
所望により置換されていてもよいオキサジアゾリルは、３−または５−[１,２,４]オキサジアゾリルまたは好ましくは低級アルキルで置換されている３−または５−[１,２,４]オキサジアゾリルを意味する。
【００３２】
二環式複素環式アリールは、好ましくはベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリルまたは所望によりヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシで置換されていてもよいベンゾチアゾリルを意味し、有利には３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾフラニルまたは３−ベンゾ[ｂ]チオフェニルである。
【００３３】
アリール低級アルカリ中のアリールは、好ましくはフェニルまたは１個または２個の低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルカノイルアミノまたは低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよいフェニル；また所望により置換されていてもよいナフチルである。
アリール低級アルキルは有利にはベンジルまたは所望によりフェニルを１個または２個の低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい１−または２−フェネチルである。
【００３４】
本明細書で有機基または化合物に関連して使用する“低級”なる用語は、７個まで(７個を含む)、好ましくは４個まで(４個を含む)、および有利には１個または２個の炭素原子のものと定義する。これは直鎖または分枝鎖であり得る。
【００３５】
低級アルキル基は、好ましくは１−４炭素原子を含み、例えば、エチル、プロピル、ブチルまたは有利にはメチルを意味する。
低級アルコキシ基は、好ましくは１−４炭素原子を含み、例えば、メトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたは有利にはエトキシを意味する。
【００３６】
シクロアルキルは、好ましくは５から７環炭素を含む飽和環状炭化水素基を意味し、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
用語シクロアルキル(低級)アルキルは、好ましくは、１−または２−(シクロペンチルまたはシクロヘキシル)エチル、１−、２−または３−(シクロペンチルまたはシクロヘキシル)プロピル、または１−、２−、３−または４−(シクロペンチルまたはシクロヘキシル)−ブチルを意味する。
【００３７】
低級アルコキシカルボニル基は、好ましくは、１から４炭素原子をアルコキシ部分に含み、例えば、メトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルまたは有利にはエトキシカルボニルを意味する。
【００３８】
シクロアルキリデンは３から１０員環、好ましくは３、５または６員であり、シクロアルカン結合基、例えば、二つの結合基がシクロアルカン環の同じ炭素に結合しているシクロプロピリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロへプチリデンまたはシクロオクチリデンを意味する。
【００３９】
シクロアルケニリデンは５から１０員、好ましくは５または６員であり、二つの結合機がシクロアルケン環の同じ炭素原子に結合しているシクロアルケン結合基を意味する。
飽和炭素環式環に融合したシクロアルキリデンは、例えば、ペルヒドロナフチリデンを意味する。
【００４０】
不飽和炭素環式環に融合したシクロアルキリデンは、例えば、１,１−または２,２−テトラリニリデンまたは１,１−または２,２−インダニリデンを意味する。
【００４１】
５または６員オキサシクロアルキリデンは、好ましくは、二つの結合基が各々の環の、例えば、３位または４位の同じ炭素原子に結合しているテトラヒドロフランまたはテトラヒドロピリジン架橋基、例えば、テトラヒドロフラニリデンまたはテトラヒドロピラニリデンを意味する。
【００４２】
５または６員チアシクロアルキリデンは、好ましくは、二つの結合基が各々の環の、例えば、３位または４位の同じ炭素原子に結合しているテトラヒドロチオフェンまたはテトラヒドロピラン架橋基を意味する。
【００４３】
５または６員アザシクロアルキリデンは、好ましくは、二つの結合基が各々の環の、例えば、３位または４位の同じ炭素原子に結合しているピロリジンまたはピペリジン結合基を意味し、窒素は低級アルキル、例えばメチル、またはアリール−低級アルキル、例えばベンジルにより置換されていてもよい。
【００４４】
ハロゲン(ハロ)は、好ましくはフッ素または塩素を意味するが、または臭素またはヨウ素でもよい。
【００４５】
アシルはカルボン酸に由来し、好ましくは所望により置換されていてもよい低級アルカノイル、シクロアルキルカルボニル、炭素環式アリール−低級アルカノイル、アロイル、低級アルコキシカルボニルまたはアリール−低級アルコキシカルボニルを意味し、有利には所望により置換されていてもよいアルカノイルまたはアロイルである。
【００４６】
低級アルカノイルは好ましくはアセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイルまたはピバロイルである。
所望により置換されていてもよい低級アルカノイルは、例えば、低級アルカノイルまたは、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルチオ、低級アルコキシまたは低級アルキルチオで置換されている低級アルカノイル；およびまた、例えばヒドロキシ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたは１−低級アルキルピペラジノで置換されている低級アルカノイルを意味する。
【００４７】
アロイルは炭素環式または複素環式アロイル、好ましくは単環式炭素環式または単環式複素環式アロイルである。
単環式炭素環式アロイルは好ましくはベンゾイルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されているベンゾイルである。
【００４８】
炭素環式アリールで置換されている単環式炭素環式アリールは、好ましくは、所望により１個または両方のベンゼン環を１個またはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アシルアミノまたはニトロで置換されていてもよいビフェニリル、有利には４−ビフェニリルである。
【００４９】
複素環式アリールで置換されている単環式炭素環式アリールは、パラ位を単環式複素環式アリール、好ましくは所望により置換されていてもよいチアゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはイソキサゾリルで置換されている、所望により低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルである。
【００５０】
単環式複素環式アロイルは好ましくはピリジルカルボニルまたはチエニルカルボニルである。
アザシクロアルキルは、好ましくは、所望により窒素を低級アルキルまたはアシルで置換されていてもよいピペリジル、有利には３−ピペリジルを意味する。
【００５１】
アシルオキシは、好ましくは所望により置換されていてもよい低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、単環式炭素環式アロイルオキシまたは単環式複素環式アロイルオキシ；また炭素環式または複素環式アリール−低級アルカノイルオキシである。
【００５２】
所望により置換されていてもよい低級アルカノイルオキシは、好ましくは、所望により置換されていもよいアルカノイルで上記の任意の基で置換されていもよい、アセチルオキシのような低級アルカノイルオキシである。
【００５３】
アリール−低級アルコキシカルボニルは好ましくは単環式炭素環式−低級アルコキシカルボニル、有利にはベンジルオキシカルボニルである。
【００５４】
ビアリールは例えば４−ビフェニリルを意味する。
ビアリール−低級アルキルは、好ましくは４−ビフェニリル−低級アルキル、有利には４−ビフェニリル−メチルである。
【００５５】
本発明の新規化合物は薬理学的に強いエンドセリン変換酵素阻害剤であり、哺乳類のエンドセリンの形成を阻害する。それらは、したがって、哺乳類のエンドセリンの生理学的作用を阻害する。
【００５６】
本発明の化合物は、したがって、例えば、高血圧および心臓病、脳血管疾患、例えば、脳血管痙攣および卒中、急性および慢性腎不全、ペニス勃起障害、肺疾患、例えば気管支喘息および臓器移植に関する合併症の処置のために、哺乳類において特に有用である。
【００５７】
上記の特性は、有利には哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物を使用して、インビトロおよびインビボ試験で証明できる。該化合物は、インビトロで溶液の形で、例えば、好ましくは水溶液で、およびインビボで経腸的、非経腸的、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として投与できる。インビトロの投与量は、約１０-5モルから１０-6モル濃度の間である。インビボの投与量は、投与経路に依存して、約０.１から５０mg／kg、有利には１.０から２５mg／kgの間である。
【００５８】
エンドセリン変換酵素のインビトロ阻害は、下記のように証明できる：
試験化合物をジメチルスルフオキシドまたは０.２５Ｍ重炭酸ナトリウムに溶解し、溶液をｐＨ７.４緩衝液で所望の濃度に希釈する。
【００５９】
エンドセリン変換酵素(ECE)は、特にブタ主大動脈内皮細胞から、DE52アニオン交換カラムクロマトグラフィーにより単離し、その活性はAnal. Biochem. 212, 434-436 (1993)に記載のように放射免疫アッセイにより定量する。あるいは、天然酵素を、例えば、Cell 78, 473-485 (1994)に記載のようにECEの組換え型置換できる。ヒトECE-1はいくつかのグループにより記載されている(Schmidt, M. et al. FEBS Letters, 1994, 356, 283-243; Kaw, s.; Emoto, N.; Jeng, A.; Yanagisawa, M. 4th Int. Conf. of Endothelin; April 23-25, London (UK), 1995; C6; Biophys. Res. Commun., 1995, 207, 807-812)。ECE阻害はBiochem. Mol. Biol. Int. 31, (5), 861-867 (1993)により記載されているように、大ET-1から形成されたET-1の測定のための放射免疫アッセイにより測定できる。
【００６０】
あるいは、組換えヒトECE-1(rhECE-1)を、下記のように使用できる：
組換えヒトエンドセリン変換酵素−１(rhECE-1；Kaw, S.; Emoto, N.; Yanagisawa M., 4th Int. Conf. on Endothelin; April 23-25, London (UK), 1995; C6)を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を、１０％ウシ胎児血清および１×抗生物質−抗真菌剤含有DMEM/F12培地で培養する。細胞を削り取ることにより回収し、遠心によりペレット化し、４℃で、５ｍＭ ＭｇCl2、１μＭペプスタチンＡ、１００μＭロイペプチン、１ｍＭ ＰＭＳＦおよび２０ｍＭ Ｔｒｉｓ含有緩衝、ｐＨ７.０中、２mLの緩衝液／細胞mLの比率で均質化する。細胞残骸を短い遠心により除き、上清を再び１００,０００×ｇで３０分遠心する。得られるペレットを約１５mg／mlに濃縮し、一定量を−８０℃で貯蔵する。
【００６１】
ECE-1活性における阻害剤の効果を評価するために、１０μgのタンパク質を所望の濃度の化合物と、２０分、室温で、１０μL容量の５０ｍＭ ＴＥＳ、ｐＨ７.５および０.００５％Triton X-100中、前インキュベートする。ヒト大ET-1(５μL)を次いで最終濃度０.２μＭで添加し、反応混合物を更に２時間、３７℃でインキュベートする。反応を、０.１％Triton X-100、０.２％ウシ血清アルブミン、および０.０２％ＮａＮ3をリン酸緩衝食塩水中に含む５００μＬの放射免疫アッセイ(RIA)緩衝液の添加により停止させる。
【００６２】
上記の酵素アッセイから得た希釈サンプル(２００μL)を４℃で一晩、各々２５μLの[125Ｉ]ET-1(１０,０００cpm／試験管)および、ET-1のカルボキシル末端トリプトファンを特異的に認識する１：２０,０００倍希釈ウサギ抗体とインキュベートする。磁石ビーズに結合したヤギ抗ウサギ抗体(７０μg)を次いで各試験管に添加し、反応混合物を更に３０分室温でインキュベートする。ビーズを磁気ラックを使用してペレット化する。上清を傾捨し、ペレットの放射活性をガンマカウンターで計数する。合計および非特異的結合を、各々非放射活性ET-1および抗ＥＴ抗体の不存在下で測定する。これらの条件下で、ET-1および大ET-1は、抗体への[125Ｉ]ET-1結合を、各々２１±２および２６０,０００±６６,０００fmol(平均±ＳＥＭ、ｎ＝３−５)のＩＣ50値で置換する。
【００６３】
阻害剤のＩＣ50値を測定するために、各阻害剤の濃度−反応曲線を決定する。ALLFITプログラムのＩＢＭ互換性バージョンを使用して片側モデルにデータを適合させる。
【００６４】
インビトロ試験は、Ｙがテトラゾリルまたはカルボキシルである化合物に最も適当である。
【００６５】
本発明の説明として、実施例５ｊの化合物はrhECE-1阻害のインビトロアッセイにおいて約１１nMのＩＣ50を証明する。
【００６６】
エンドセリン変換酵素阻害は、下記のように麻酔したまたは覚醒したラットにおける大ET-1誘導機能亢進反応の阻害の測定によりまた決定できる。大ET-1攻撃による機能亢進反応反応の阻害剤の効果は、SpragueDawleyラットで、Biochem. Mol. Biol. Int. 31, (5), 861-867 (1993)に記載のように測定する。結果は、媒体と比較した大ET-1誘導機能亢進反応の阻害の割合として示す。
【００６７】
雄Sprague-Dawleyラットをイナクチン(１００mg／kg i.p.)で麻酔し、大腿部動脈および静脈にカテーテルを備え、各々平均動脈圧(MAP)の記録および化合物の投与をする。気管切開を行い、カニューレを気管に入れ、気道開放性を確実にする。動物の体温を加熱ブランケットの手段により３７±１℃に維持する。手術に続き、MAPを、クロルイソンダミン(３mg／kg i.v.)での自律神経伝達の中断前に安定させる。次いで、ラットを１０mg／kg i.v.の試験化合物または媒体で処理し、大ET-1(１nmol／kg i.v.)で１５分および９０分後に攻撃する。一般に、データは、試験化合物または媒体で処理した動物における大ET-1により産生されたMAPの最大増加として報告する。
【００６８】
雄Sprague-Dawleyラットをメトヘキシタールナトリウム(７５mg／kg i.p.)で麻酔し、大腿部動脈および静脈にカテーテルを備え、各々平均動脈圧(MAP)の記録および化合物投与をする。カテーテルを、ラットが覚醒回復した後に自由に受けることを可能する回り継手システムを介して通す。ラットを、この過程から、実験の開始２４時間前に回復させる。翌日、MAPを大腿部動脈カテーテルを介して記録し、試験化合物または媒体を大腿部静脈を介して投与する。動物を、投薬後種々の時間に、１nmol／kg i.v.の大ET-1で攻撃する。適当な洗浄時間の後、投与量およびレジメに依存して、データを、媒体と比較した試験化合物で処理した動物における、２分間隔の大ET-1により産生されたMAPの変化として報告する。
【００６９】
ECE阻害はまた、例えば、Biochem. Biophys. Res. Commum. 204, 407-412 (1994)に記載のように、覚醒本態性高血圧ラット(SHR)における大ET-1誘導機能亢進反応の阻害の測定により決定できる。
【００７０】
雄SHR(１６−１８週齢)に試験化合物または媒体(１Ｍ NaHCO3)を、皮下インプラントした浸透性ミニポンプを介して投与する。５日目に、大腿部動脈および静脈カテーテルを、各々MAPの測定および試験化合物投与のために麻酔ラットに入れる。４８時間の回復時間の後、MAPを、圧力トランスデューサーに接続した動脈カテーテルを介して記録する(７日目)。血圧および心拍数を、神経節阻害をクロルイソンダミン(１０／kg i.v.)を使用して行う３０分前に安定化させる。約１５分後、大ET-1(０.２５nmol／kg i.v.)のボラス投与量を媒体および化合物処理ラットの両方に投与する。大ET-1に反応した血圧の変化を次いで二つのグループのラットの間で、投与後１、５、１０、１５、３０および６０分に２方向ANOVAを使用して比較する。
【００７１】
本発明の化合物は、脳血管収縮を阻害し、大脳痙攣の処置および軽減に有用である。それらは、したがって、結果とし脳血管痙攣が起こる状態の処置および軽減に有用である。このような状態は、卒中、脳虚血、急性および外傷性脳損傷、脳出血、特に動脈瘤性蜘蛛膜下出血、および偏頭痛を含む。
【００７２】
脳血管痙攣の阻害は、ウサギの頭蓋底脳動脈の実験的に誘導した収縮の阻害の測定により証明する(Caner et al., J. Neurosurg., 1996, 85, 917-922)。
気管支効果は、ET-1誘導気管支収縮のモデルにおける効果の測定により決定できる。
【００７３】
本発明の化合物は、アンギオテンシン変換酵素(ACE)および中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害活性も有し得る。それらの決定法は、例えば、引用して本明細書に包含させる米国特許第５,５０６,２４４号に記載される。
【００７４】
合わせた効果は、例えば、高血圧、鬱血性心不全および腎不全のような哺乳類の心臓血管系疾患の処置に有効である。
【００７５】
本発明の化合物は、一般に米国特許第５,５０６,２４４号に記載の方法により製造でき、特に、下記に記載する方法を使用して、例えば、
(ａ)式IV
【化１４】
〔式中、記号Ｒ、ｍおよびＡは上記で定義の意味およびＹ'はＮ−保護された５−テトラゾリルまたはエステル化カルボキシルである〕
の化合物と、式Ｖ
【化１５】
〔式中、Ｒ2およびＲ3は上記で定義の意味、Ｒ'1は不安定なＳ−保護基、例えば、アシル、ｔ−ブチルまたは所望により置換されていてもよいベンジルである〕のカルボン酸、またはその反応性官能性誘導体の縮合により；または
【００７６】
(ｂ)式IV
【化１６】
〔式中、記号Ａ、Ｒ1'、Ｒ2およびＲ3は上記で定義の意味である〕
の化合物またはその反応性官能性誘導体と、式VII
【化１７】
〔式中、Ｒ、ｍ、ＸおよびＹ'は上記で定義の意味である〕
の化合物の縮合により；または
【００７７】
(ｃ)塩基性条件下、式
【化１８】
〔式中、記号Ｒ、Ａ、Ｒ2、Ｒ3およびＹ'は上記で定義の意味およびＺは脱離基としての反応性エステル化ヒドロキシル基(例えば、塩素または臭素のようなハロ)である〕
の化合物と、式
Ｒ1'ＳＨ (IX)
〔式中、Ｒ1'は不安定なＳ−保護基、例えば、アシル、ｔ−ブチルまたは所望により置換されていてもよいベンジル〕
の化合物を縮合させる；
【００７８】
そして、Ｒ1'が所望により置換されていてもよいベンジルである得られるをＲ1が水素である式Ｉの化合物に変換する；そして上記該工程において、干渉性反応基を一時的に保護した場合、該保護基を除去し、次いで本発明の得られる化合物を単離する；そして、所望により、本発明の化合物を本発明の他の化合物に変換する；および／または所望により、遊離カルボン酸官能基を薬学的に許容されるエステル誘導体に変換するか、または得られるエステルを遊離酸または他のエステル誘導体に変換する；および／または所望により、得られる遊離化合物を塩に変換するか、または得られる塩を遊離化合物または他の塩に変換し、および／または、所望により、得られる異性体またはラセミ体混合物を単一異性体またはラセミ体に分離し、および／または所望により、得られるラセミ体を光学鏡像体に分割する。
【００７９】
本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換する出発化合物および中間体において、チオール、カルボキシル、アミノおよびヒドロキシル基のような存在する官能基は、所望により、調合有機化学で一般的な慣用の保護基で保護される。保護チオール、カルボキシル、アミノおよびヒドロキシル基は、緩和な条件下で遊離チオール、カルボキシル、アミノおよびヒドロキシル基に望ましくない副反応なしで変換できるものである。
【００８０】
保護基の挿入の目的は、所望の化学成分置換を行うために使用する反応性分および条件下で、望ましく内反応から官能基を保護するためである。具体的な反応のための保護基の必要性および選択は当業者には既知であり、保護する官能基の性質(チオール、カルボキシル、アミノ基等)、置換基が一部分である分子の構造および安定性、および反応条件に依存する。
【００８１】
これらの条件に合う周知の保護基およびその挿入および除去は、例えば、J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, N.Y. 1973, T. W. Greene and P. G. M. Woots, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, N.Y. 1991, "The Peptides", Vol. I, Schroeder and Luebke, Academic Press, London, N.Y., 1965およびまたP. J. Kocienski, "Protecting Groups", Thieme, N.Y. 1994に記載されている。
【００８２】
５−テトラゾリル化合物の製造に適当な保護基は、テトラゾール化学で習慣的に使用されている保護基、特にトリフェニルメチル、非置換または置換(例えばニトロ置換)ベンジル、例えば４−ニトロベンジル、メトキシ−およびエトキシメチル、また１−エトキシメチルのような低級アルコキシメチル、メチルチオメチルのような低級アルキルチオメチル、トリ低級アルキルシリル、例えばジメチル−tert−ブチル−およびトリイソプロピルシリル、およびまた２−シアノエチルのようなシリル、また２−メトキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチルおよびフェナシルのような低級アルコキシ−低級アルコキシ−メチルである。
【００８３】
保護基の除去は、既知の方法にしたがって行う。例えば、トリフェニルメチル基は、習慣的に、特に酸の存在下、加水分解により、または水素化触媒の存在下、水素化分解により除去する；４−ニトロベンジルは、例えば、水素化触媒の存在下、水素化分解により除去する；メトキシ−またはエトキシ−メチルは、例えば、トリエチル−またはトリブチル−のようなトリ−低級アルキル−スズ臭化物での処理により除去する；メチルチオメチルは、例えば、トリフルオロ酢酸での処理により除去する；シリル基は、例えば、テトラ−低級アルキル−アンモニウムフルオリド、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド、またはアルカリ金属フルオリド、例えば、フッ化ナトリウムのようなフッ化物での処理により除去する；２−シアノエチルは、例えば、水酸化ナトリウム溶液での、例えば、加水分解により除去する；２−メトキシエトキシメチルは、例えば、塩酸での、例えば、加水分解により除去する；そしてベンジルオキシメチルおよびフェのしルは、例えば、水素化触媒の存在下の水素化分解により除去する。
【００８４】
好ましくはＮ−置換テトラゾールに多硫黄する同様に保護されあたアミドの変換により挿入するテトラゾール保護基は、例えば、シアノエチル、ｐ−ニトロフェニルエチル、低級アルコキシカルボニルエチル、フェニルスルホニルエチル等である。このようなテトラゾール保護基は、DBN(１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノネ−５−エン)、アミジン、アルカリ金属炭酸塩またはアルコキシド、例えば、炭酸カリウム、炭酸ｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドのような塩基との、不活性溶媒中の逆ミカエル脱保護反応により除去できる。
【００８５】
アミノ保護基は好ましくはｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。
スルフヒドリル保護基は、好ましくは低級アルカノイル、例えばアセチルである。
【００８６】
式IVのアミノと式Ｖの酸またはその官能性反応性誘導体との縮合が関与する工程(ａ)による本発明の化合物の製造は、ペプチド合成で周知の方法により行う。
【００８７】
式IVの化合物と式Ｖの遊離カルボン酸の工程(ａ)にしたがった縮合は、有利には、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド、およびヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、クロロジメチルオキシトリアジンまたはベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP Reagent)、およびトリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンのような縮合剤の存在下、ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレンのような不活性溶媒中、好ましくは室温で行う。
【００８８】
式IVの化合物と、酸ハライド、有利には酸クロライド、または混合無水物の形の式Ｖの酸の反応性官能性誘導体の縮合は、トルエンまたは塩化メチレンのような不活性溶媒中、有利には塩基、例えば炭酸カリウムのような向き塩基またはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンのような有機塩基の存在下、好ましくは室温で行う。
【００８９】
式Ｖのカルボン酸の反応性官能性誘導体は、好ましくは酸ハライド(例えば、酸クロライド)、およびピバロイルまたはイソブチルオキシカルボニル無水物のような混合無水物、またはベンゾトリアゾール、７−アザベンゾトリアゾールまたはヘキサフルオロフェニルエステルのような活性化エステルである。
【００９０】
式IVの出発物質は、本明細書に記載のおよび実施例に説明の方法により製造できる。
【００９１】
式IVの出発物質の製造は、式Ｘ
【化１９】
〔式中、ＲおよびＹ'は上記で定義の意味である〕
のアミノ酸のエステルの、式XI
【化２０】
〔式中、Ａは上記で胃定義の意味およびＲ5は不安定なアミノ保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルである〕
の適当にＮ−保護された間嬢アミノ酸(または反応性官能性誘導体)でのアシル化を含み、対応する式IVのＮ−保護された化合物を得る。
【００９２】
式Ｘの化合物と式XIの化合物の縮合は、ペプチド合成で既知の方法により、例えば、式IVの化合物と式Ｖの化合物の縮合で記載のように行う。Ｎ−保護基は、当分野で周知の方法で除去し、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルはトリフルオロ酢酸のような無水酸で除去する。
【００９３】
式ＸおよびXIの化合物の出発アミノ酸およびエステルは、当分野で既知であるか、新規である場合、当分野で周知の方法により、例えば、対応するアルデヒドまたはケトンから製造できる。式Ｘのα−アミノ酸は好ましくは−Ｓ−エナンチオマーとして得る。Ｎ−アシルアミノ酸エステルの分割は、エステラーゼ、例えばアルカラーゼでの加水分解により行うことができ、Ｓ−アミノ酸を得る。
【００９４】
式Ｖの出発物質は新規であるか、新規である場合、慣用法で製造し得る。出発物質は、例えば、対応するラセミまたは光学活性α−アミノ酸から、α−ブロモ誘導体、続くその適当なチオ酸または所望により置換されていてもよいベンジルチオールへの、塩基性条件下での置換により、例えば、１９９３年１月２３日に公開の欧州特許出願第５２４,５５３号に説明のように製造する。得られる最終生産物のＳ−脱ベンジル化は、例えば、希釈水性水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムでの塩基触媒加水分解により行う。
【００９５】
式VIの酸と式VIIの化合物の縮合が関与する工程(ｂ)による本発明の化合物の製造は、工程(ａ)と同様の形態で行う。同様に、式VIの出発物質は、式Ｖの酸と式XI(Ｒ5は水素である)の環状アミノ酸に対応するエステルとの、上記と類似の条件下の縮合、続くカルボキシルまたはテトラゾリル保護基の除去により製造する。
【００９６】
式VIIIの化合物の脱離基Ｚのスルフヒドリル誘導体Ｒ1'−ＳＨでの置換が関与する工程(ｃ)での本発明の化合物の製造は、当分野で既知の方法により行う。
【００９７】
Ｚにより示される反応性エステル化ヒドロキシル基は、強無機または有機酸によりエステル化されたヒドロキシル基である。対応するＺ基は特にハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨード、また低級アルキル−またはアリールスルホニル基、例えば、(メタン−、エタン−、ベンゼン−またはトルエン−)スルホニルオキシ基のようなスルホニルオキシ基、またトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である。
【００９８】
置換は、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンまたはTHFのような不活性溶媒中、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等のような塩基の存在下、室温または上昇した温度で行う。
【００９９】
同様に、式VIIIの出発物質は、式IVのアミド誘導体と、式
【化２１】
〔式中、Ｒ2およびＲ2およびＺは上記で定義の意味である〕
の酸との、工程（ａ)に記載の条件下の反応により製造できる。
【０１００】
例えば、Ｚがブロモである式XIIの酸は、対応するα−アミノ酸から、当分野で周知の方法により製造できる。式XIIの所望により活性な酸は、本明細書で説明のように光学活性α−アミノ酸から得ることができる。
【０１０１】
以下の反応のシーケンスは工程(ｃ)を説明する。
【０１０２】
【化２２】
【０１０３】
Ｂ：Ｒがビアリールである化合物、例えば、Ｎ−Boc−シクロロイシル−ビアリールアラニン誘導体７の別法は、例えば、２−[(１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−(４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)−プロピオン酸エチルエステル１４およびCarlson and Shieh (J. Org. Chem. 1992, 57, 379)により報告された方法の修飾による種々のアリールボロン酸の、PdCl2(dppf)を触媒として、K3PO4を塩基としておよびDMEまたはTHFを溶媒として使用したSuzuki結合反応である。最終生産物の合成は、次いで、シーケンスＡのように完了する。
【０１０４】
【化２３】
【０１０５】
Ｃ：あるいは、Ｒがビアリールである化合物の合成のために、最後から２番目の中間体ブロモエステル１１を、臭素酸１７とアミノエステル塩酸塩５との標準結合(上記のような塩化メチレン中のDCC、HOAT、Et3N)により合成する。ビアリールアミノエステル塩酸塩は、次に、例えば、２−(ベンズヒドリデン−アミノ)−３−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボラン−２−イル−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル１８から、Suzuki結合および続く加水分解により製造する(Satoh, Y.; Guide, C.: Cham, K.; Firooznia, F. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7645)。
【０１０６】
【化２４】
【０１０７】
Ｄ：Ｒがビアリールである化合物に関して、Ｎ−Boc−シクロロイシル−ビアリールアラニンエステル中間体７の製造の別法は、例えば、２−[(１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−(４−インドフェニル)−プロピオン酸メチルエステルと種々のアリールボロン酸のシーケンスＢと同じ反応条件にしたがった結合を含む。ビアリール置換中間体７は、またヨードフェニル置換中間体１９と種々のアリールスズ酸との、パラジウム触媒Stille結合反応の条件下、トルエンまたはジオキサンを溶媒として使用して得られ得る。
【０１０８】
【化２５】
【０１０９】
Ｙが１Ｈ−５−テトラゾリルである本発明の化合物は、同様に製造するが、式Ｘ'
【化２６】
〔式中、Ｒpはテトラゾリル保護基(２−シアノエチルのような)である〕
のテトラゾール誘導体から出発する。
【０１１０】
式Ｘ'のテトラゾール出発物質は、対応するＮ−アシルアミノ酸から、最初はこれをＮ−Ｒp−置換アミドに変換することにより製造する。得られるアミドを、次いでテトラゾール環形成の分野で既知の条件下、例えば、Tetraherdon Letters 1979, 491およびJ. Org. Chem. 56, 2395 (1991)に記載の条件下、例えば、トリメチルシリルアジドとアゾジカルボン酸ジイソプロピルおよびトリフェニルホスフィンの存在下、処理する。Ｎ−アシル基の除去は式Ｘ'の出発物質を導く。
【０１１１】
工程(ｃ)の反応の上記に説明したシーケンスにおいて、テトラゾール保護基は好ましくはブロモ中間体の形成後、および例えば、チオ酢酸カリウムとの反応前に除去する。
【０１１２】
本発明のある化合物および中間体は、当分野で既知の一般的反応により変換できる。
【０１１３】
遊離メルカプタンは、Ｓ−アシル誘導体に、酸無水物または該塩化物のようなカルボン酸(式ＩでＲ1がアシルに対応)の反応性誘導体との反応により、好ましくは塩化コバルト(CoCl2)の存在下、アセトニトリルまたは塩化メチレンのような不活性溶媒中、変換し得る。
【０１１４】
Ｒ1が水素である遊離メルカプタンは、例えば、空気酸化またはアルコール性溶液中のヨウ素のような緩和な酸化剤の使用により、対応するジスルフィドに酸化する。逆に、ジスルフィドは、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、亜鉛および酢酸またはトリブチルホスフィンのような還元剤で、対応するメルカプタンに還元し得る。
【０１１５】
カルボン酸エステルは、カルボン酸から、例えば、塩基の存在下、エステル化アルコールに対応するハライドとの縮合により、または酸触媒の存在下、過剰のアルコールとの縮合により、当分野で周知の方法により製造し得る。
【０１１６】
カルボン酸エステルおよびＳ−アシル誘導体は、例えば、アルカリ金属炭酸塩または水酸化物のような水性アルカリで加水分解し得る。
【０１１７】
炭素環式または複素環式芳香族化合物または中間体は、対応する脂環式化合物または中間体に、本明細書で説明の方法、例えば、触媒的水素化により還元し得る。
【０１１８】
立体異性体(例えば、ジアステレオマー)の混合物が得られる場合、これらは官能性結晶化およびクロマトグラフィー(例えば、薄層、カラム、フラッシュクロマトグラフィー)のような既知の方法により分離できる。ラセミ体遊離酸を光学鏡像体に、ｄ−またはｌ−(α−メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、デヒドロアビエチルアミン、ブルシンまたはストリキニーネ)塩の分画結晶化等により分解できる。ラセミ体生産物は、ジアステレオ異性体でない場合、最初に上記のようにその後分離できる光学活性試薬(エステルを形成するための光学活性アルコールのような)でジアステレオ異性体に変化し、例えば、個々のエナンチオマーに加水分解する。ラセミ体生産物は、またキラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィー；またアルカラーゼでの、例えばエステルの酵素的分解により分割できる。
【０１１９】
上記反応は、各々、好ましくは、試薬に不活性であり、溶媒である希釈剤、触媒、アルカリまたは産生縮合剤、または該他の試薬および／または不活性雰囲気の存在下または不存在下、低温、室温または上昇した温度で、好ましくは使用する溶媒の沸点近くで、大気圧または超大気圧で行う。
【０１２０】
本発明は、更に、工程の任意の段階で得られる中間体生産物を出発物質として使用して残りの工程を行う、またはその任意の段階で工程を止める、または出発物質を反応条件下で形成させる、または反応性分をその塩または光学的に純粋な鏡像体の形で使用する、該工程の変法を含む。主に、上記で好ましいと示した化合物の形成をもたらす出発物質を該反応で使用すべきである。
【０１２１】
本発明は、更に、本発明の化合物および、薬学的に許容される非毒性酸付加塩、または医薬組成物の、エンドセリン変換酵素の阻害のための、および、例えば、上記のようなエンドセリン依存性疾患、例えば、高血圧、心不全、急性または慢性腎不全、卒中および脳血管痙攣のような心臓血管疾患、および気管支喘息、勃起障害、および臓器移植に関連する合併症の処置のための、医薬としての使用に関する。
【０１２２】
本発明はまた医薬組成物、特に、エンドセリン変換酵素阻害活性を有する医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【０１２３】
本発明の医薬組成物は、エンドセリン依存性疾患の処置のために、ヒトを含む哺乳動物への経口または経直腸のような経腸、経皮および非経腸投与に適し、有効量の本発明の薬理活性化合物または薬学的に許容されるその塩を、単独または１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体と含むものである。
【０１２４】
本発明の薬理活性化合物は、有効量のそれを経腸または非経腸投与に適した賦形剤または担体と共に、または混合物として含む医薬組成物の製造に有用である。好ましいのは、活性剤を、ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤に関してはまたｃ)結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびまたはポリビニルピロリドン；所望の場合、ｄ)崩壊剤、例えば、澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ)吸収剤、色素、香味剤および甘味剤と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。注射用組成物は、好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は、滅菌し得および／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶液促進剤、浸透圧調節用塩および／または緩衝剤のような補助薬を含み得る。加えて、本組成物はまた他の治療的に有効な物質を含み得る。該組成物は、慣用の混合、顆粒化またはコーティング法で各々製造でき、約０.１から７５％、好ましくは約１から５０％の活性成分を含む。
【０１２５】
経皮投与のための適当な製剤は、有効量の本発明の化合物を担体と共に含む。有利な担体は、宿主の皮膚を通した通過を助けるための吸収されやすい薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部分、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により長期間にわたり制御され、予定された速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制限バリアー、およびデバイスを皮膚に固定する手段からなる包帯の形である。
【０１２６】
約５０から７０kgの哺乳類への単位投与量は、約５から１００mgの活性成分を含む。活性化合物の投与量は、温血動物(哺乳類)の種、体重、年齢および個々の状態および投与の形に依存する。
【０１２７】
以下の実施例は本発明の説明を意図するものであり、それを限定するものと解釈してはならない。温度は摂氏で示す。特記しない限り、全てのエバポレーションは減圧下、好ましくは約１５から１００mmHgで行う。光学回転は、室温で５８９nm(ナトリウムのＤライン)または実施例に特記する他の波長で測定する。
【０１２８】
接頭語ＲおよびＳは各不斉中心の絶対立体配置を示すために使用する。本明細書で使用するＬ−アミノ酸はＳ−立体配置に対応する。実施例の生産物で指定される立体化学配置は、各々の構造式に関する慣用法で示す。
【０１２９】
使用する略語は当分野で標準のものであり、例えば、“BOP”試薬はベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェートの略、HOATは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの略、HOBTは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの略、EDClは１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩の略、DCCはジシクロヘキシルカルボジイミドの略である。
【０１３０】
実施例１
(ａ)５.００ｇ(３８.１mmol)のＬ−ノルロイシン(αＳ−アミノヘキサン酸)および２２.７ｇ(１９１mmol)の臭化カリウムを５０mLの水に室温で溶解する。次いで、１０.８mL(９５.５mmol)の水性４８％臭化水素酸を添加し、混合物を−１２℃に氷／NaCl浴で冷却する。次に、フラスコに３.１６ｇ(４５.７mmol)の亜硝酸ナトリウムの２０mL水溶液を含む漏斗を付ける。亜硝酸ナトリウム溶液を反応混合物に３０分にわたり滴下させる。亜硝酸ナトリウムの添加が完了した後、混合物を更に４５分各班し、別の漏斗に移し、酢酸エチルで希釈する。相を分離させ、水性相を２回、酢酸エチルで抽出する。合わせた酢酸エチル相を３回飽和水性重亜硫酸ナトリウムで洗浄し(黄色を除く)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて透明色油状物を得、それを高真空下で乾燥させてαＳ−ブロモヘキサン酸を得る。
【表１】
【０１３１】
同様に製造されるのは：
(ｂ)αＲ−ブロモヘキサン酸；
【表２】
（ｃ)αＳ−ブロモ−βＲ−メチル吉草酸；
【表３】
(ｄ)αＳ−ブロモ−βＳ−メチル吉草酸；
【表４】
【０１３２】
(ｅ)αＲ−ブロモ−βＲ−メチル吉草酸；
【表５】
(ｆ)αＲ−ブロモ−βＳ−メチル吉草酸；
【表６】
【０１３３】
(ｇ)αＲ−ブロモ−γ−メチル吉草酸；
【表７】
(ｈ)αＳ−ブロモ−γ−メチル吉草酸；
【表８】
(ｉ)αＲ−ブロモ−γ−チオメチル酪酸；
【表９】
【０１３４】
(ｊ)αＳ−ブロモ−γ−チオメチル酪酸；
【表１０】
(ｋ)αＲ−ブロモ吉草酸；
【表１１】
(ｌ)αＳ−ブロモ吉草酸；
【表１２】
【０１３５】
(ｍ)αＲ−ブロモ−βＲ−メトキシ酪酸；
【表１３】
(ｎ)αＲ−ブロモ吉草酸；
【表１４】
(ｏ)αＲ−ブロモ−βＳ−ヒドロキシ酪酸；
【表１５】
【０１３６】
(ｐ)αＳ−ブロモ−βＲ−ヒドロキシ酪酸；
【表１６】
(ｑ)α−ブロモ−β−フェニル吉草酸１０；
【表１７】
(ｒ)α−ブロモ−β−ナフタレン−２−イル−吉草酸；
【表１８】
【０１３７】
(ｓ)β−ビフェニル−４−イル−α−ブロモ吉草酸；
【表１９】
(ｔ)α−ブロモ−β−シクロヘキシル−吉草酸；白色固体；
【表２０】
【０１３８】
実施例２
(ａ)２.５４ｇ(４.６７mmol)の粗αＳ−ブロモヘキサノイルシクロロイシル−Ｌ−ビフェニルアラニンメチルエステルを室温でＤＭＦに溶解する。この溶液に２.６７ｇ(２３.４mmol)のチオ酢酸カリウムを添加する。反応混合物を４時間撹拌し、次いでエーテルで希釈し、連続して４回、２５０mLの水および１回、２００mLの食塩水で洗浄する。エーテル相を次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して茶色残渣を得る。粗生産物をシリカゲルクロマトグラフィーで３０％酢酸エチル／ヘキサンで精製し、αＲ−(アセチルチオ)−ヘキサノイル−シクロロイシル−Ｌ−ビフェニルアラニンメチルエステルを白色粉末として得る；
【表２１】
【０１３９】
出発物質は下記のようにして製造する；
２０.０ｇ(１５５mmol)のシクロロイシン(１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸)を１５０mLの無水メタノールに室温で取りこませ、濁った白色溶液を得る。次いで、塩化水素ガスを１５分間溶液を通して泡立たせ、その後フラスコにバブラーを付け、混合物を更に４時間４５分、室温で撹拌する。反応混合物を濃縮して乾燥させ、更に高真空下、３０分乾燥させて白色固体を得る。白色粉末をエーテルで粉砕し、次いで濾過する。更にエーテルで洗浄後、白色固体を高真空下で一晩乾燥させて、シクロロイシンメチルエステル塩酸塩を得る。
【０１４０】
２７.０ｇ(１５１mmol)のシクロロイシンメチルエステル塩酸塩を２５０mLのジクロロメタンに室温で取りこませ、濁った溶液を得る。溶液を０℃に氷浴で冷却し、次いで４４.３mL(３１７mmol)のトリエチルアミンを、５分間速い撹拌をしながら添加する。次いで、６９.２ｇ(３１７mmol)のジ−tert−ブチルジカーボネートをそのまま添加し、混合物を室温に温め、１６時間撹拌する。粗反応混合物を濃縮して乾燥させ、白色固体を得、それを次いで２００mLの９０％THF水溶液に溶解する。この透明無色溶液に、２５.６mL(３１７mmol)のピリジンを添加し、混合物を２時間、室温で撹拌する。反応混合物を濃縮して明黄色残渣を得、それを酢酸エチルに取りこみ、連続して２回水、２回１Ｍ塩酸、２回飽和炭酸水素ナトリウム、および２回食塩水で洗浄する。有機相を次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してＮ−ｔ−Boc−シクロロイシンメチルエステルを得る；
【表２２】
【０１４１】
２５.５ｇ(１０５mmol)のＮ−ｔ−Bocシクロロイシンメチルエステルを９００mLのテトラヒドロフランに室温で溶解する。次いで、４２０mL(４２０mmol)の１.０Ｍ水性水酸化リチウムを速い撹拌をしながら添加する。１６時間撹拌後、テトラヒドロフランをロータリーエバポレーターで除去し、その後水性相を２回ジクロロメタンで洗浄し、次いでｐＨ＝１に濃塩酸を使用して酸性化する。生産物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して乾燥させ、透明オフホワイト色油状物を得、それを高真空で乾燥させてＮ−ｔ−Boc−シクロロイシンを白色無定形泡状物として得る；
【表２３】
【０１４２】
５０.０ｇ(１４６mmol)のＮ−ｔ−Boc−Ｌ−ビフェニルアラニンを３００mLの無水メタノールに室温で溶解し、透明かつ無色の溶液を得る。次いで、塩化水素ガスを溶液を１５分間溶液を通して泡立たせ、溶液を濁った白色にする。フラスコにバブラーを付け、溶液を室温で３時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、次いで高真空に３０分置き、非常に明るい黄色粉末を得、それを５５０mLのエーテルで不名シアし、濾過して白色固体を得、それを３００mLの更なるエーテルで洗浄する。白色粉末を真空下で一晩乾燥させ、Ｌ−ビフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を得る；
【表２４】
【０１４３】
１８.５ｇ(８０.７mmol)のＮ−ｔ−Boc−シクロロイシンを４００mLのジクロロメタンに室温で溶解する。速く撹拌しながら、連続的に以下のものを添加する：２５.９ｇ(８８.７mmol)のＬ−ビフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩；１６.８mL(１２１mmol)のトリエチルアミン、１２.１ｇ(８８.７mmol)のHOAt、および３０.９ｇ(１６１mmol)の水溶性結合試薬EDCl。１８時間撹拌後、茶色混合物をエーテルで希釈し、３回水で、２回１Ｍ塩酸、２回飽和炭酸水素ナトリウム、および２回食塩水で洗浄する。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して乾燥させる。得られる白色固体を次いで高真空下で乾燥させ、Ｎ−ｔ−Boc−シクロロイシル−Ｌ−ビフェニルアラニンメチルエステルを得る；
【表２５】
【０１４４】
３６.０ｇ(７７.１mmol)のＮ−ｔ−Boc−シクロロイシル−Ｌ−ビフェニルアラニンメチルエステルを４００mLの３：１ジクロロメタン／エーテルに室温で溶解し、半透明溶液を得る。速く撹拌しながら、塩化水素ガスを溶液を１５分間溶液を通して泡立たせ、溶液を濁った白色にする。フラスコにバブラーを付け、溶液を室温で３.５時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、次いで高真空下に３０分置き、明黄色無定形固体を得る。固体を温ジクロロメタンに溶解し、ヘキサンの添加により結晶化する。溶液から沈殿したオフホワイト色固体を濾過し、冷ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させてシクロロイシル−Ｌ−ビフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を得る；
【表２６】
【０１４５】
２.００ｇ(４.９６mmol)のシクロロイシル−Ｌ−ビフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩、１.０６ｇ(５.４６mmol)の２Ｓ−ブロモヘキサン酸および７４３mg(５.４６mmol)のHOAtを３０mLのジクロロメタンに室温で溶解させる。この溶液に、１.１８mL(８.４３mmol)のトリエチルアミン、１.９１ｇ(９.９２mmol９の１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCl)結合試薬を添加し、反応混合物を１５分撹拌する。次いで、反応混合物をエーテルで規約し、連続して３回水、２回１Ｍ塩酸、２回飽和炭酸水素ナトリウム、および２回食塩水で洗浄する。エーテル相を次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してαＳ−ブロモヘキサノイルシクロロイシル−Ｌ−ビフェニルアラニン遠地ルエステルを明黄色固体として得る。
【０１４６】
(ｂ)同様に製造するのはαＳ−(アセチルチオ)−ペンタノイル−シクロロイシル−Ｌ−ビフェニルアラニンメチルエステル、mp １３０−１３４℃である。
【０１４７】
実施例３
【化２７】
１８９mg(０.３５１mmol)の２Ｒ−(アセチルチオ)ヘキサノイルシクロロイシル−Ｌ−ビフェニルアラニンメチルエステルを４mLのメタノールに室温で溶解する。次いで、１.４ｇ(１.４mmol)の水性１.００Ｍ水酸化リチウムを添加する。透明無色混合物を２時間撹拌し、次いで、１Ｍ塩酸でｐＨ＝１に酸性化し、白色沈殿を形成させる。白色固体を酢酸エチルに抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して乾燥させてオフホワイト色固体を得、それを更に高真空下、５０℃オーブンで乾燥させて３−ビフェニル−４−イル−２−{[１−(２Ｒ−メルカプト−ヘキサノイルアミノ)−シクロペタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸を得る；mp １０４−１０７℃。
【０１４８】
実施例４
【化２８】
５００mg(０.９４mmol)のαＲ−ブロモ−βＳ−ヒドロキシブタノイルシクロロイシル−Ｌ−ビフェニルアラニンフェニルエステルを３mLのメタノールに溶解し、５３０mg(９.４mmol)の硫化水素ナトリウム水和物で一晩室温で処理する。反応混合物を蒸発乾固し、黄色固体を得、それを酢酸エチルに取りこみ、ｐＨ＝１に１Ｍ塩酸で酸性化し、相を分離させる。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して乾燥させて、黄色油状物を得る。次いで、高真空下での乾燥によりαＳ−メルカプト−βＳ−ヒドロキシブタノイル−シクロロイシル−Ｌ−ビフェニルアラニンメチルエステルを得る；
【表２７】
出発物質は、αＲ−ブロモ−βＳ−ヒドロキシ酪酸から製造する。
【０１４９】
実施例５
先の実施例に記載の方法と同様に製造するのは、以下の式の化合物である
【化２９】
【０１５０】
式中、
(ａ)Ｒａ＝αＳ−メルカプトヘキサノイル；mp １５９−１６２℃；
(ｂ)Ｒａ＝αＲ−メルカプト−βＲ−メチルペンタノイル；mp １７２−１７４℃；
(ｄ)Ｒａ＝αＲ−メルカプト−βＳ−メチルペンタノイル；mp １０８−１１６℃；
(ｅ)Ｒａ＝αＳ−メルカプト−βＳ−メチルペンタノイル；mp １４２−１４５℃；
(ｆ)Ｒａ＝αＳ−メルカプト−γ−メチルペンタノイル；mp １８７−１８９℃；
(ｇ)Ｒａ＝αＲ−メルカプト−γ−メチルペンタノイル；mp １２０−１２４℃；
(ｈ)Ｒａ＝αＳ−メルカプト−γ−メチルチオブタノイル；mp １５９−１６３℃
(ｉ)Ｒａ＝αＲ−メルカプト−γ−メチルチオブタノイル；mp １５９−１６３℃；
(ｊ)Ｒａ＝αＳ−メルカプトペンタノイル；mp １８０−１８２℃；
(ｋ)Ｒａ＝αＲ−メルカプトペンタノイル；mp ７７−８５℃；
(ｌ)Ｒａ＝αＲ−メルカプト−βＲ−メトキシブタノイル；mp １３０−１３２℃；
(ｍ)Ｒａ＝αＳ−メルカプトプロパノイル；mp １８５−１８７℃；
(ｎ)Ｒａ＝αＳ−メルカプト−βＳ−ヒドロキシブタノイル；mp １２０−１２４℃；
(ｏ)Ｒａ＝αＲ−メルカプト−βＲ−ヒドロキシブタノイル；mp １５５−１６０℃；
(ｐ)Ｒａ＝αＳ−メルカプト−β−メチルブタノイル；mp １８０−１８１℃。
【０１５１】
実施例６
前記の実施例と同様にして製造するのは以下のものである：
(ａ)
【化３０】
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸；mp １９７−１９５℃。
【０１５２】
(ｂ)
【化３１】
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸；mp ２０７℃。
【０１５３】
(ｃ)
【化３２】
３−ビシクロヘキシル−４−イル−２−{[１−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；mp ２０９−２１０℃。
【０１５４】
２−ビシクロヘキシル−４−イル−２−tert−ブトキシカルボニルプロピオン酸中間体は下記のように製造する：
３−ビフェニル−４−イル−２−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸(５.０ｇ)および酸化白金(０.６２５ｇ)の４０mLのEtOH懸濁液をＨ2で４５psiで加圧し、室温で２時間撹拌する。触媒を濾過し、２回EtOHで洗浄する。EtOH溶液を次いで真空で濃縮し、残渣をヘキサンから再結晶して中間体を得る；
【表２８】
【０１５５】
(ｄ)
【化３３】
３−(４−シクロヘキシル−フェニル)−２−{[１−(２−メルカプト−３−メチルブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；mp ２０１−２０２℃。
【０１５６】
３−(４−シクロヘキシル−フェニル)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸中間体は下記のように製造する：
３−ビフェニル−４−イル−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(１.０ｇ)および５％Ｐｈ／Ｃ(０.２５ｇ)の１０mLのEtOH溶液をＨ2で４５psiで加圧し、室温で２４時間撹拌する。触媒を濾過し、２回EtOHで洗浄する。EtOH相を次いで真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：EtＯＡｃ：ＡｃＯＨ ８０：２０：１)で精製して白色固体をもたらす。
【表２９】
【０１５７】
(ｅ)
【化３４】
３−ビフェニル−４−イル−２−{[１−(２−メルカプト−３−メチルブタノイルアミノ)−インダン−２−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；mp ２０３−２０５℃。
【０１５８】
(ｆ)
【化３５】
３−ビフェニル−４−イル−２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブチルアミノ)−インダン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；mp １１５−１２０℃。
【０１５９】
(ｇ)
【化３６】
３−ビフェニル−４−イル−２−{[１−(２−メルカプト−３−フェニル−プロピオニルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；mp ２１２−２１３℃。
【０１６０】
(ｈ)
【化３７】
３−ビフェニル−４−イル−２−{[１−(２−メルカプト−３−ナフタレン−２−イル−プロピオニルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；mp １６６−１６８℃。
【０１６１】
(ｉ)
【化３８】
２−{[１−メルカプト−３−メチルブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−プロピオン酸；mp １５８−１６４℃。
【０１６２】
２−アミノ−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩中間体は下記のように製造する：
１−ナフチルアラニンメチルエステル塩酸塩(５００mg、１.７９mmol)および酸化白金(１７０mg)の２０mLMeOH溶液をＨ2で４２psiで３.５時間加圧する。触媒を濾取し、濾液を真空で濃縮して中間体を固体として得る；
【表３０】
【０１６３】
(ｋ)
【化３９】
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチルブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−(２−メトキシビフェニル−４−イル)−プロピオン酸；mp １２１−１２３℃。
【０１６４】
２−アミノ−３−(２−メトキシビフェニル−４−イル)−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩中間体を、４−ブロモメチル−２−メトキシ−ビフェニルから、Williams and Im(J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9726)により報告の方法で製造する。白色固体；
【表３１】
【０１６５】
４−ブロモメチル−２−メトキシ−ビフェニル出発物質は下記のように製造する：
３−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルベンズアルデヒドを、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド油状物から製造する；
【表３２】
これを２−メトキシ−ビフェニル−４−カルボキシアルデヒドに、Chem. Rev. 1995, 95, 2457-83でチロシントリフラートとボロン酸の結合に関して報告のように変換し、透明無色油状物になる；
【表３３】
【０１６６】
１０.０mLの１.０Ｍ DIBAL-H(ジイソブチルアルミニウム水和物)のトルエン溶液を、２−メトキシ−ビフェニル−４−カルボキシアルデヒド(１.３４ｇ、６.３mmol)の１５mLのTHF溶液に添加する。冷却浴を除去し、半黄混合物を３０分撹拌する。３mLのMeOHを添加して反応を停止させ、得られる混合物をEtOAcと１Ｎ HClに分配する。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して２−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−メタノールを透明、無色油状物として得る。
【表３４】
【０１６７】
１.２４ｇ(７.６mmol)のＮＢＳ(Ｎ−ブロモスクシンイミド)を、少しずつ、(２−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−メタノール(１.３５ｇ、６.３mmol)、トリフェニルホスフィン(２.０ｇ、７.０mmol)の１５mLのCH2Cl2溶液に０℃で添加する。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(１０％EtOAc／ヘキサン)で精製し、４−ブロモメチル−２−メトキシ−ビフェニルを透明、無色油状物として得る。
【表３５】
【０１６８】
(ｌ)
【化４０】
３−ビフェニル−４−イル−２−{１−[３−ビフェニル−４−イル−２−メルカプト−プロピオニルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；mp １８７−１８９℃。
【０１６９】
(ｍ)
【化４１】
３−ビフェニル−４−イル−２−{[４−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；４−アミノ−テトラヒドロピラン−４−カルボン酸から製造(Lewis et al., J. Med. Chem. 1978, 21, 1070)；mp １６１−１６３℃。
【０１７０】
(ｎ)
【化４２】
３−(４−シクロヘキシル−フェニル)−２−{１−(２−メルカプト−３−フェニル−プロピオニルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；mp １７２−１７５℃。
【０１７１】
(ｏ)
【化４３】
３−ビフェニル−４−イル−２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−テトラヒドロ−トリピラン−４−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；４−アミノ−テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸から製造(J. Med. Chem. 1978, 21, 1070)；mp ２０３−２０４℃。
【０１７２】
(ｐ)
【化４４】
３−(２,２'−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル)−２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；mp １７３−１７５℃。
【０１７３】
出発物質。４−ブロモメチル−２,２'−ジメトキシビフェニルは、上記の４−ブロモメチル−２−メトキシ−ビフェニリルの合成に関して記載の方法にしたがって製造する；
【表３６】
【０１７４】
(ｑ)
【化４５】
３−(４−イソキサゾル−５−イル−フェニル)−２−{[１−(２−メルカプト−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；mp ９５−１０８℃。
【０１７５】
出発物質は下記のように製造する
過酸化ビスベンゾイル(５６０mg、０.２３２mmol)を２.１７ｇ(１３.６５mmol)の５−(４−メチル−フェニル)−イソキサゾール(Lin, Y-I; Lang, Jr., S. A. J. Org. Chem. 1980, 45, 4857)およびＮ−ブロモスクシンイミド(２.４３ｇ、１３.６５mmol)の６４mLのCCl4溶液に添加し、反応混合物を一晩加熱還流する。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、生産物をシリカゲルクロマトグラフィー(２０％EtOAc／ヘキサン、Ｒf＝０.６)で精製し、５−(４−ブロモメチル−フェニル)−イソキサゾールを得る。
【表３７】
【０１７６】
２−アミノ−３−(４−イソキサゾル−５−イル−フェニル)−プロピオン酸塩酸塩を、Stork et al. (J. Org. Chem. 1976, 41, 3491)の方法にしたがって、NaHMDSを塩基として使用して、５−(４−ブロモメチル−フェニル)−イソキサゾールから製造する；白色固体；
【表３８】
【０１７７】
酵素的加水分解に続く２−アセチルアミノ−３−(４−イソキサゾル−５−イル−フェニル)−プロピオン酸エチルへの変換は、(Ｓ)−２−アセチルアミノ−３−(４−イソキアゾル−５−イル−フェニル)−プロピオン酸を産生する；
【表３９】
【０１７８】
(ｒ)
【化４６】
３−(４−イソキサゾル−５−イル−フェニル)−２−{[１−(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；mp １０４−１１０℃。
【０１７９】
実施例７
先に記載の方法にしたがって同様に製造するのは以下のものである：
(ａ)
【化４７】
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−(４'−クロロ−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸；mp １７７−１７９℃。
【０１８０】
出発物質は下記のように製造する：
３.０ｇ(１２.２mmol)のチロシンエチルエステル塩酸塩および２.８ｇ(１２.２mmol)のＮ−Boc−シクロロイシンを１００mLのCH2Cl2に懸濁する。１.６５ｇ(１２.２mmol)のHOBT、３.０２ｇ(１４.６mmol)のDCC、および１.７mL(１２.２mmol)のEt3Nを添加し、溶液を室温で一晩撹拌する。反応混合物を濾過し、CH2Cl2を真空で除去する。残渣をEtOAcに取りこみ、濾過し、連続して１Ｎ HCl、水、飽和水性NaHCO3溶液および食塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(５０％EtOAc／ヘキサン)で精製し、２−[(１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルを得る；
【表４０】
【０１８１】
１.２mLのトリフルオロメタンスルホン酸無水物(７.１mmol)を、２−[(１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル(２.７０ｇ、６.４mmol)および０.７mL(８.７mmol)のピリジンの２０mLのCH2Cl2溶液に０℃で添加し、溶液を０℃で１時間撹拌する。次いで、反応混合物を水とCH2Cl2に分配する。有機相を分離し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して２−[(１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−(４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルを黄褐色固体として得る；
【表４１】
【０１８２】
２−[(１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−(４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)−プロピオン酸エチルエステルとｐ−クロロフェニルボロン酸の、Carlson and Shieh (J. Org. Chem. 1992, 57, 379)により報告された方法の変法により、PdCl2(dppf)を触媒として、K3PO4を塩基として、およびDMEを溶媒として使用したSuzuki結合により、２−[(１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−(４−クロロビフェニル)−プロピオン酸エチルエステルを得る。
【０１８３】
(ｂ)
【化４８】
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−(４'−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸；mp １７９−１８１℃。
【０１８４】
(ｃ)
【化４９】
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[４−(チオフェン−３−イル)−フェニル]−プロピオン酸；mp １７７−１７９℃。
【０１８５】
(ｄ)
【化５０】
２−{[１−(２−メルカプト−３−フェニル−プロピオニルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[４−(チオフェン−３−イル)−フェニル]−プロピオン酸；mp １９０−１９２℃。
【０１８６】
(ｅ)
【化５１】
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[４−(チオフェン−３−イル)−フェニル]−プロピオン酸；mp ９９−１０１℃。
【０１８７】
中間体、２−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−[４−(チオフェン−３−イル)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステルは、下記のSuzuki結合反応を介して製造する：
２５mL丸底フラスコに２−{(tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−(４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル(５００mg、０.９０５mmol)、チオフェン−３−ボロン酸(２３２mg、１.８１mmol)、PdCl2(dppf)(６６mg、０.０９０５mmol)、K3PO4(７６８mg、３.６２mmol)および９mLのTHFを入れ、反応混合物を１０時間加熱還流し、次いで、室温に冷却する。反応混合物をEtOAcと水に分配し、水性相をEtOAcで抽出する。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。生産物をシリカゲルクロマトグラフィー(３０％EtOAc／Hex)で精製する。
【０１８８】
(ｆ)
【化５２】
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[４−(チオフェン−２−イル)−フェニル]−プロピオン酸；mp １７９−１８１℃。
【０１８９】
(ｇ)
【化５３】
２−{[１−(２−メルカプト−３−フェニル−プロピオニルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−(４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸；mp ２２２−２２５℃。
【０１９０】
(ｈ)
【化５４】
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチルブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−(４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸；mp ２３５−２３６℃。
【０１９１】
(ｉ)
【化５５】
３−ビフェニル−３−イル−２−{[１−(２−メルカプト−３−メチルブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；mp ７５−７８℃、
【０１９２】
(ｊ)
【化５６】
３−[４−(フラン−２−イル)−フェニル]−２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；mp １５２−１５４℃。
【０１９３】
出発物質、２−[(１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−[４−(フラン−２−イル)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステルを、トリ−ｎ−ブチル−フラン−２−イル−スタナンから下記のように製造する：
２５mL丸底フラスコに２−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−(４−ヨード−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(２５０mg、０.４８mmol)、トリ−ｎ−ブチル−フラン−２−イル−スタナン(１９６mg、０.５７mmol)、Pd2(dba)3 (１１mg、０.０１２mmol)、トリフェニルアルシン(３０mg、０.０９８mmol)および１０mLのトルエンを入れ、反応混合物を一晩加熱還流し、次いで室温に冷却する。反応混合物を濾過し、EtOAcで希釈し、半飽和水性ＫＦで洗浄する。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。生産物をシリカゲルクロマトグラフィー(３０％EtOAc／Hex)で精製する；mp １０７−１１２℃。
【０１９４】
(ｋ)
【化５７】
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[４−(ピリジン−３−イル)−フェニル]−プロピオン酸；mp ２１２−２１４℃。
【０１９５】
(ｌ)
【化５８】
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[４−(ピリジン−３−イル)−フェニル]−プロピオン酸；mp ２０７−２０８℃。
【０１９６】
(ｍ)
【化５９】
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[４−(ピリジン−３−イル)−フェニル]−プロピオン酸；mp ２０５−２０７℃。
【０１９７】
(ｎ)
【化６０】
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[４−(ピリジン−３−イル)−フェニル]−プロピオン酸；mp ２１０−２１１℃。
【０１９８】
(ｏ)
【化６１】
２−{[１−(２−メルカプト−３−シクロヘキシル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−[４−(ピリジン−３−イル)−フェニル]−プロピオン酸；mp ２４３−３４４℃。
【０１９９】
(ｐ)
【化６２】
３−[４−(１−アセチル−ピペリジン−３−イル)−フェニル]−２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；mp １９０−１９２℃。
【０２００】
出発物質は下記のように製造する：
２−[(１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−{４−(ピリジン−３−イル)−フェニル−プロピオン酸エチルエステル(９５８mg)および１０％Pt/C(９５８g)の１０mLのMeOH懸濁液を、Ｈ2で４５psiに加圧し、室温で４日撹拌する。触媒を濾取し、MeOHで洗浄する。合わせた有機相を真空で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc：MeOH：AcOH ８０：２０：１)で精製し、２−[(１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−[４−(ピペリジン−３−イル)−フェニル]−プロピオン酸を得る；
【表４２】
【０２０１】
塩化アセチル(５０mL、０.７０mmol)を、２−[(１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−[４−(ピペリジン−３−イル)−フェニル]−プロピソン酸エチルエステル(２７７mg、０.５７mmol)および１１mL(０.７９mmol)のEt3Nの２mLのCH2Cl2の溶液にゆっくり添加する。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで飽和水性NaHCO3溶液とCH2Cl2の間で分配する。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)で精製し、２−[(１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−[４−(１−アセチル−ピペリジン−３−イル)−フェニル]−プロピオン酸エステルを得る；
【表４３】
【０２０２】
実施例８
α−ブロモアセチルアミノシクロペンタンカルボ酸とエステルの分配
(ａ)
【化６３】
１−(２−ブロモ−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸を下記のように製造する：
５.６０ｇ(１８mmol)の１−(２−ブロモ−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを４０mLのMeOHに溶解する。３７mLの１Ｎ NaOHを添加し、溶液を室温で５時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣を水に溶解し、３回Et2Oで抽出する。水性相を４０mLの１Ｎ HClで酸性化し、生産物を白色固体として濾取する；
【表４４】
【０２０３】
１−(２−ブロモ−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル前駆体を下記のように製造する：
４.９２ｇ(２７mmol)のシクロロイシンメチルエステル塩酸塩および７.７２(２７mmol)の２−ブロモ−３−メチル−酪酸ジイソプロピルアンモニウム塩を５０mLのCH2Cl2に懸濁する。３.７４ｇ(２７mmol)のHOATおよび６.２０ｇ(３０mmol)のDCCを添加し、溶液を室温で一晩撹拌する。反応混合物を濾過し、CH2Cl2を真空で除去する。残渣をEtOAcに取りこみ、濾過し、連続して１Ｎ HCl、水、飽和水性NaHCO3溶液、および食塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(３０％EtOAc／ヘキサンで精製し、白色固体を得る；
【表４５】
【０２０４】
以下の化合物を同様にして製造する。
(ｂ)
【化６４】
１−(２−ブロモ−３−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸；白色固体；
【表４６】
【０２０５】
（ｃ)
【化６５】
１−(２−ブロモ−３−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸；白色固体；
【表４７】
【０２０６】
実施例９：
ビアリールアミノ酸エステルの合成
段階１
【化６６】
２−(ベンズヒドリデン−アミノ)−３−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,２,３]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステルを、Stork (J. Org. Chem. 1976, 41, 3491)により報告の方法を介して、NaHMDSを塩基として使用して、２−(４−ブロモメチル−フェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロランから製造する。白色固体；mp １２０−１２１℃；
【表４８】
【０２０７】
段階２
【化６７】
２−(ベンズヒドリデン−アミノ)−３−(４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸エチルエステルを、Satoh et al. (Tetraherdon Letter Vol. 48, 7645 (1997))に報告の一般法にしたがって製造する。５０mLフラスコに工程１のボロネート中間体(６００mg、１.０１mmol)、１−フルオロ−４−ヨード−ベンゼン(２４７mg、１.１１mmol)、PdCl2(dppf)(３７mg、０.０５１mmol)、K3PO4(８６０mg、４.０４mmol)および１０mLのDMEを入れる。反応混合物を１２時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、EtOAcと水に分配する。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(５−１０％EtOAc／ヘキサンでの勾配溶出)で精製し、上記イミンを明茶色油状物として得る。
【表４９】
【０２０８】
段階３
【化６８】
２−アミノ−３−(４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩を下記のように製造する：
５０mLフラスコに２−(ベンズヒドリデン−アミノ)−３−(４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸エチルエステル(３５０mg、０.７７５mmol)、１０mLの１Ｎ HClおよび８mLのEt2Oを入れる。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いでエーテルと水に分配する。水性相を分離し、２回エーテルで抽出し、次いで真空で濃縮して生産物を白色固体として得る；
【表５０】
【０２０９】
以下の実施例に記載の最終生産物を導くビアリール置換アミノ酸エステル出発物質は、同様に製造できる。
【０２１０】
実施例１０
(ａ)
【化６９】
１−(２−ブロモ−３−メチルブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸(実施例８)と２−アミノ−３−(４'−フルオロビフェニル−４−イル)プロピオン酸エチルエステル塩酸塩(実施例９)の、DCC、HOATおよびトリエチルアミンの塩化メチレン溶液を使用した縮合により、３−(４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸を得る；mp １９６−１９８℃。
【０２１１】
同様に製造するのは：
(ｂ)
【化７０】
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−(４−ピリジン−２−イル−フェニル−４−イル)−プロピオン酸(２−ヨードピリジンから)；mp １９９−２０１℃。
【０２１２】
(ｃ)
【化７１】
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−(４−ピリミジン−５−イル−フェニル)−プロピオン酸(５−ヨードピリミジンから)；mp ２１４−２１５℃。
【０２１３】
(ｄ)
【化７２】
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−(４−ピリミジン−５−イル−フェニル)−プロピオン酸；mp ２０６−２０８℃。
【０２１４】
(ｅ)
【化７３】
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−(４−ピリミジン−５−イル−フェニル)−プロピオン酸塩酸塩；mp １７０−１８４℃。
【０２１５】
(ｆ)
【化７４】
２−{[１−(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−(４−ピリミジン−５−イル−フェニル)−プロピオン酸；mp １９２−１９５℃。
【０２１６】
(ｇ)
【化７５】
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−(４−ピリミジン−４−イル−フェニル)−プロピオン酸(４−ブロモピリジンから)；mp ２３６−２３８℃。
【０２１７】
(ｈ)
【化７６】
３−[４−(５−ヒドロキシメチル−チオフェン−３−イル)−フェニル]−２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸(４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシアルデヒドから出発)；mp １５５−１５８℃。
【０２１８】
(ｉ)
【化７７】
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−(３'−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸(１−ヨード−３−メトキシベンゼンから)；mp １５９−１６０℃。
【０２１９】
(ｊ)
【化７８】
３−(２',３'−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル)−２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸(１−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−２,３−ジメトキシ−ベンゼンから)；mp ８３−８６℃。
【０２２０】
(ｋ)
【化７９】
３−(３',５'−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル)−２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；mp １５０−１５２℃。
【０２２１】
実施例１１
先の記載と同様に製造できるのは以下のものである：
(ａ)
【化８０】
３−(２'−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル)−２−{[１−(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；mp ２１５−２１７℃。
【０２２２】
出発物質は下記のように製造する：
Boc−保護ボロノフェニルアラニン試薬、２−(Ｎ−ｔ−Boc−アミノ)−３−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]プロピオン酸エチルエステル(Roberts et al., Tetraherdon Letters 1980, 21, 3435参照)を、１−アセトキシ−２−ヨードベンゼンとSuzuki結合反応において縮合させ、続いてＮ−ｔ−Boc−シクロロイシンメチルエステルと結合させて中間体
【化８１】
２−[(１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−(２'−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸メチルエステルを得る；
【表５１】
【０２２３】
(ｂ)
２−(２'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸(１−フルオロ−２−ヨードベンゼン)；mp １７１−１７３℃。
【０２２４】
(ｃ)
【化８２】
３−(３'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−２−{[１−(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸(１−フルオロ−３−ヨードベンゼン)；mp １２５−１２８℃。
【０２２５】
実施例１２
先の記載の方法と同様に製造するのは、以下のものである：
(ａ)
【化８３】
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−(２'−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸；mp １７２−１７４℃。
【０２２６】
式
【化８４】
の出発物質、即ち、１−[(１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−(４−ヨード−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルを、Ｎ−Bocシクロロイシンと４−ヨード−フェニルアラニンメチルエステルの、先に記載の条件下(DCC、HOAT、Et3N)の標準結合により製造する；mp １３７℃。
【０２２７】
２−メトキシフェニルボロン酸とのこの縮合により、式
【化８５】
の中間体、即ち、２−[(１−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−(２'−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸メチルエステルを製造する；
【表５２】
【０２２８】
(ｂ)
【化８６】
３−(４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸(４−フルオロフェニル−ボロン酸から)mp １０６−１０８℃。
【０２２９】
(ｃ)
【化８７】
２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−(３'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸(４−フルオロフェニル−ボロン酸から)；,p １７０−１７２℃。
【０２３０】
(ｅ)
【化８８】
２−{[１−(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−３−(４'−ナフタレン−１−イル−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸(ナフタレン−１−イルボロン酸から)；mp １５１−１５４℃。
【０２３１】
(ｆ)
【化８９】
２−{[１−(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ)−３−(４'−メチルチオ−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸(４−メチルチオフェニル−ボロン酸から)；mp １８７−１８９℃。
【０２３２】
実施例１３
先の記載と同様に製造できるのはまた以下のものである：
(ａ)２−{[１−(２−メルカプト−４−メチル−ベンゾフラン−２−イル)−プロピオン酸；mp １１５−１１７℃。
出発物質である２−アミノ−３−(４,５,６,７−テトラフルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル)−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を、Stork et al. (J. Org. Chem. 1976, 41, 3491)により報告の方法にしたがって、塩基としてNaHMDSを使用して、２−ブロモメチル−４,５,６,７−テトラフルオロ−３−メチル−ベンゾフラン(対応するエチルエステルの還元および得られるアルコールの臭化物への変換により製造)から製造する；
【表５３】
【０２３３】
(ｂ)３−(１Ｈ−インドリ−３−イル)−２−{[１−(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；mp １１６−１１８℃。
(ｃ)３−(１Ｈ−インドリ−３−イル)−２−{[１−(２−メルカプト−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；mp １０２−１０５℃。
【０２３４】
(ｄ)２−({１−[３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−メルカプト−プロピオニルアミノ]−シクロペンタンカルボニル}−アミノ)−３−(１Ｈ−インドリ−３−イル)−プロピオン酸；
【表５４】
【０２３５】
(ｅ)３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−２−{[１−(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；mp １３５−１３７℃。
(ｆ)３−(１Ｈ−インドリ−３−イル)−２−{[１−(２−メルカプト−３−メチルブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸。
(ｇ)３−(１Ｈ−インドリ−３−イル)−２−{[１−(２−アセチルチオ−３−メチルブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸ｎ−ブチルエステル；mp １１１−１１２℃。
(ｈ)３−(４−ビフェニリル)−２−{[１−(２−メルカプト−３−メチルブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]アミノ}−プロピオン酸；mp １８０−１８１℃。
本発明は下記式Ｉの化合物に関し、それは哺乳類のエンドセリン変換酵素(ECE)阻害剤として有用であることが判明した。
【０００２】
本明細書に記載のチオール誘導体はエンドセリンの形成を阻害し、エンドセリンの血漿および組織レベルを減少させ、哺乳類のエンドセリン活性による生理学的効果を阻害する。
【０００３】
本発明は、下記の化合物を使用した、ECEの阻害法およびエンドセリン依存的病気または疾患、例えば、本態性高血圧、血管収縮、鬱血性心不全、肺高血圧症、脳虚血(卒中)、蜘蛛膜下出血、外傷性脳損傷、急性および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、脳血管痙攣、再狭窄、レイノー病、心筋梗塞、肥満；または気管支喘息のような呼吸器疾患；炎症性大腸炎、膵臓炎、嘔吐のような胃腸疾患；また前立腺過形成、偏頭痛、糖尿病(糖尿病性腎障害)、子癇前症、緑内障および、同種または異種移植における大動脈または固体臓器移植のような移植拒絶反応；および勃起障害の処置および／または予防法を提供する。
【０００４】
本発明はまた本明細書に記載のECE阻害医薬組成物および新規化合物に関する。
【０００５】
新規ECE阻害使用が発見されているある化合物は、アンギオテンシン変換酵素としておよび中性エンドペプチダーゼ阻害剤として、米国特許第５,５０６,２４４号(本明細書に引用して包含させる)に記載されている。下記式III(式中、Ｙがカルボキシルまたはエステル化カルボキシル、Ｒが４−ビフェニリル、３−インドリルまたは５−ヒドロキシ−３−インドリル、およびＲ2はイソプロピルである)の化合物が該特許に例示されている。
【０００６】
本発明は、式Ｉ
【化９】
Ｒは二環式炭素環式アリールまたは二環式複素環式アリール；またはそれらの完全にまたは部分的に飽和された形；または
Ｒは炭素環式アリールによりまたは複素環式アリールにより置換された単環式炭素環式アリール；または
Ｒはシクロアルキルで置換された単環式炭素環式アリール；または
Ｒは所望により低級アルキルまたはアシルにより置換されていてもよいアザシクロアルキルにより置換されている単環式炭素環式アリール；または
Ｒはシクロアルキルまたはアザシクロアルキルにより置換されているシクロアルキル；
Ｒ1は水素またはアシル；
Ｒ2は水素、低級アルキル、炭素環式または複素環式アリール、炭素環式または複素環式アリール−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ビアリール、ビアリール−低級アルキル、(ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアシルオキシ)−低級アルキル、または低級アルキル−(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)−低級アルキル；
Ｒ3は水素または低級アルキル；またはＲ2およびＲ3はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキリデンまたはベンゾ−融合シクロアルキリデンを意味する；
Ａはそれが結合している炭素原子と共に環を形成し、３から１０員シクロアルキリデンまたは５から１０員シクロアルケニリデン基を形成し、それらは低級アルキルまたはアリール−低級アルキルで置換されていてもよいか、または飽和または不飽和炭素環５−７員環に融合していてもよい；またはＡはそれが結合している炭素原子と共に、所望により低級アルキル、アシルまたはアリール−低級アルキルで置換されていてもよい５から６員オキサシクロアルキリデン、チアシクロアルキリデンまたはアザシクロアルキリデンを意味する；またはＡはそれが結合している炭素原子と共に２,２−ノルボニリデンを意味する；
ｍは０または１−３；
Ｙは５−テトラゾリル、カルボキシルまたは薬学的に許容されるエステルの形のカルボキシル誘導体である〕
のチオール誘導体；Ｒ1が水素である該化合物から由来するジスルフィド誘導体；または薬学的に許容されるその塩を使用したエンドセリン変換酵素の阻害；該化合物を含む医薬組成物；該化合物の製造法；中間体；および処置を必要とする哺乳類に該化合物を投与することによる、ECE阻害に反応する哺乳類の疾患の処置法に関する。
【０００７】
薬学的に許容されるエステルは、好ましくはプロドラッグエステル誘導体であり、これは加溶媒分解により、または生理学的条件下で式Ｉの遊離カルボン酸に変換可能である。
【０００８】
本発明に包含されるのは、遊離カルボキシル、スルフヒドリルまたはヒドロキシル基を有する本発明の化合物の任意のプロドラッグの形であり、該プロドラッグ誘導体は加溶媒分解または生理学的条件下で遊離カルボキシル、スルフヒドリルおよび／またはヒドロキシル化合物に変換可能である。プロドラッグ誘導体は、例えば、遊離カルボン酸のエステルおよびチオールのＳ−アシルまたはＯ−アシル誘導体、またはアルコールであり、ここでアシルは本明細書で定義の意味を有する。
【０００９】
カルボン酸の薬学的に許容されるプロドラッグエステルは、好ましくは、例えば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、アリール−低級アルキルエステル、ピバロイルオキシ−メチルエステルのようなα−(低級アルカノイルオキシ)−低級アルキルエステル、およびα−(低級アルコキシカルボニル−またはジ−低級アルキルアミノカルボニル−)−低級アルキルエステルである。
【００１０】
薬学的に許容される塩は、本発明の任意の酸性化合物、例えば、Ｙがカルボキシルであるものに関しては、薬学的に許容される塩基から由来する塩である。これは、例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム、カリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、マグネシウム、カルシウム塩)、アミン塩(例えば、トロメタミン塩)である。
【００１１】
式Ｉの化合物は、置換基の性質に依存して、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有する。得られるジアステレオマーおよび光学的対掌体は本発明に包含される。好ましいのは、置換基Ｙを有する不斉炭素原子がＳ−立体配置を有する立体配置である。
【００１２】
エンドセリン変換酵素阻害剤として好ましいのは、式II
【化１０】
のＳ−立体配置の化合物；Ｒ1が水素である該化合物由来のジスルフィド誘導体；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１３】
更に好ましいのは、Ｒが上記で定義の意味を有する；Ｒ1が水素、アリール−低級アルカノイル、低級アルカノイル、低級アルコキシ−低級アルカノイル、または複素環式もしくは炭素環式アロイル；Ｒ2はＳまたはＯで中断されているＣ2−Ｃ4アルキル、Ｃ ２ −Ｃ ５ アルキルまたはシクロヘキシル；Ｙは５−テトラゾリル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、炭素環式または複素環式アリール−低級アルコキシカルボニル、α−(低級アルカノイルオキシ−、低級アルコキシカルボニル−またはジ−低級アルキルアミノカルボニル−)低級アルコキシカルボニル；ｎは２、４または５である式IIの化合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１４】
エンドセリン変換酵素阻害剤として特に好ましいのは、式III
【化１１】
【化１２】
Ｒ1は水素、低級アルカノイル、メトキシ−低級アルカノイル、ベンゾイルまたはピリジルカルボニル；
Ｒ2はＣ2−Ｃ5−アルキル、シクロヘキシルまたはＯもしくはＳにより中断されているＣ2−Ｃ4−アルキル；
Ｙは５−テトラゾリル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメトキシカルボニル、α−(低級アルカノイルオキシ−、低級アルコキシカルボニル−またはジ−低級アルキルアミノカルボニル−)低級アルコキシカルボニルである〕
のＳ−立体配置の該化合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１５】
本発明の更なる態様は、式IIIｂ
【化１３】
ＷはCH2、Ｏ、ＳまたはＮＲ4(式中、Ｒ4は水素、アシル、低級アルキルまたはアリール−低級アルキル)；
Ｒ1は水素、低級アルカノイル、メトキシ−低級アルカノイル、ベンゾイルまたはピリジルカルボニル；
Ｒ2はＣ2−Ｃ5−アルキル、シクロヘキシルまたはＯもしくはＳにより中断されているＣ2−Ｃ4−アルキル；
Ｙは５−テトラゾリル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメトキシカルボニル、α−(低級アルカノイルオキシ−、低級アルコキシカルボニル−またはジ−低級アルキルアミノカルボニル−)低級アルコキシカルボニルである〕
のＳ−立体配置の化合物；またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【００１６】
更に好ましいのは、Ｒが４−ビフェニリルまたは３−インドリル；Ｒ1が水素または低級アルカノイル；Ｒ2がＣ3−Ｃ5−アルキル、Ｙが５−テトラゾリル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメトキシカルボニル、α−(低級アルカノイルオキシ−、低級アルコキシカルボニル−またはジ−低級アルキルアミノカルボニル−)低級アルコキシカルボニルである式II、III、IIIａまたはIIIｂの該化合物；またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１７】
特に好ましい態様は、Ｒが４−ビフェニリル；Ｒ1が水素または低級アルカノイル；Ｒ2がｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチル；およびＹが５−テトラゾリルまたは特に好ましいのはカルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルである化合物；またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【００１８】
本発明の特定の態様は、
(ａ)Ｒがシクロアルキルにより置換されている単環式炭素環式アリール；
(ｂ)Ｒが所望により窒素を低級アルキルまたはアシルで置換されていてもよいアザシクロアルキルにより置換されている単環式炭素環式アリール；
(ｃ)Ｒがシクロアルキルにより置換されているシクロアルキルを意味する；
および他の記号が上記で定義の意味を有する、新規式Ｉ、II、III、IIIａおよびIIIｂの化合物に関する。
【００１９】
本発明の他の態様は、式中Ｙが５−テトラゾリルおよび他の記号が本明細書で定義の意味を有する式Ｉ、II、IIIａおよびIIIｂの新規化合物に関する。
【００２０】
本発明の好ましい化合物は、Ｙがカルボキシまたは低級アルコキシカルボニル；Ｒ1が水素または低級アルカノイル；Ｒ2が低級アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、フェニル、低級アルキルにより置換されているフェニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチルにより置換されている、更に、更に、各々、非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、またはトリフルオロメチルにより互いに独立して置換されていてもよいフェニルまたはナフチルで置換されている低級アルキル、またはシクロヘキシル；およびＲは３−インドリル、４−(５−イソキサゾリル)−フェニル、４−(２−または３−ピロリル)フェニル、４−(２−または３−フラニル)フェニル、４−(２−または３−チエニル)フェニル、４−(２−または３−ピリジル)−フェニル、Ｎ−非置換または低級アルカノイルによりＮ−置換されたピペリジン−３−イル−フェニル、または４−(５−ピリミジニル)−フェニル、ナフチル、５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルまたは４−シクロヘキシル−フェニル、または４−ビフェニリルまたは１個もしくは両方のベンゼン環を低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されている４−ビフェニリルである式IIIまたはIIIｂの新規化合物；または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００２１】
本発明の好ましいエンドセリン変換酵素阻害化合物は、別法としてＹが５−テトラゾリル、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニル；Ｒ1が水素または低級アルカノイル；Ｒ2がｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、メトキシエチルまたはメチルチオエチル；およびＲが３−インドリル、４−(５−イソキサゾリル)−フェニル、４−(２−または３−フラニル)−フェニル、４−(２−または３−チエニル)−フェニル、４−ビフェニリル、４−(２−または３−ピリジル)−フェニル、４−(５−ピリミジニル)−フェニル、または１個または両方のベンゼン環を低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されている４−ビフェニリルである、式IIIの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００２２】
特に好ましいのは、式中
(ａ)Ｙがカルボキシル、Ｒ1が水素、Ｒ2がｎ−プロピルおよびＲが４−ビフェニリルである；
(ｂ)Ｙがメトキシカルボニル、Ｒ1がアセチル、Ｒ2がｎ−プロピルおよびＲが４−ビフェニリルである；およびそれらの薬学的に許容される塩
(ｃ)Ｙがカルボキシル、Ｒ1が水素、Ｒ2がイソブチルおよびＲが３−インドリルである；およびそれらの薬学的に許容される塩
(ｄ)Ｙがメトキシカルボニル、Ｒ2がイソブチルおよびＲがインドリルである
式IIIの化合物である。
【００２３】
本明細書で使用する定義それ自体またはそれらの組合わせは、特記しない限り、本発明の範囲内で以下の意味を有する。
【００２４】
アリールは単環式または複素環式の炭素環式または複素環式アリールを意味する。
単環式炭素環式アリールは、所望により置換されていてもよいフェニルであり、フェニルまたは１個から３個の置換基が置換されているフェニルが好ましく、置換基は有利には低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキル−(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)、低級アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−低級アルキルカルバモイル、またはモノ−またはジ−低級アルキルアミノである。
【００２５】
二環式炭素環式アリールは、１−または２−ナフチルまたは、好ましくは手球アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換されている１−または２−ナフチルを意味する。
【００２６】
単環式複素環式アリールは、好ましくは、所望により置換されていてもよいチアゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、イミダゾリルまたはオキサジアゾリルを意味する。
【００２７】
所望により置換されていてもよいフラニル、２−または３−フラニルまたは好ましくは低級アルキルで置換されている２−または３−フラニルを意味する。
所望により置換されていてもよいピリジルは、２−、３−または４−ピリジルまたは好ましくは低級アルキル、ハロゲンまたはシアノで置換されている２−、３−または４−ピリジルを意味する。
【００２８】
所望により置換されていてもよいチエニルは、２−または３−チエニル、または好ましくは低級アルキルまたはヒドロキシ−低級アルキルで置換されている２−または３−チエニルを意味する。
所望により置換されていてもよいチアゾリルは、例えば、４−チアゾリル、または低級アルキルで置換されている４−チアゾリルを意味する。
【００２９】
所望により置換されていてもよいピリミジニルは、２−、４−または５−ピリミジニル、または好ましくは低級アルキルで置換されている２−、４−または５−ピリミニジニルを意味する。
所望により置換されていてもよいオキサゾリルは、２−、４−または５−オキサゾリルまたは、好ましくは低級アルキルで置換されている２−、４−または５−オキサゾリルを意味する。
【００３０】
所望により置換されていてもよいイソキサゾリルは、３−、４−または５−イソキサゾリルまたは好ましくは低級アルキルで置換されている３−、４−または５−イソキサゾリルを意味する。
所望により置換されていてもよいピロリルは、１−、２−または３−ピロリル、または好ましくは低級アルキルで置換されている１−、２−または３−ピロリルを意味する。
【００３１】
所望におり置換されていてもよいイミダゾリルは、１−、２−または４−イミダゾリル、または好ましくは低級アルキルにより置換されている１−、２−または４−イミダゾリルである。
所望により置換されていてもよいオキサジアゾリルは、３−または５−[１,２,４]オキサジアゾリルまたは好ましくは低級アルキルで置換されている３−または５−[１,２,４]オキサジアゾリルを意味する。
【００３２】
二環式複素環式アリールは、好ましくはベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリルまたは所望によりヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシで置換されていてもよいベンゾチアゾリルを意味し、有利には３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾフラニルまたは３−ベンゾ[ｂ]チオフェニルである。
【００３３】
アリール低級アルカリ中のアリールは、好ましくはフェニルまたは１個または２個の低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルカノイルアミノまたは低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよいフェニル；また所望により置換されていてもよいナフチルである。
アリール低級アルキルは有利にはベンジルまたは所望によりフェニルを１個または２個の低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい１−または２−フェネチルである。
【００３４】
本明細書で有機基または化合物に関連して使用する“低級”なる用語は、７個まで(７個を含む)、好ましくは４個まで(４個を含む)、および有利には１個または２個の炭素原子のものと定義する。これは直鎖または分枝鎖であり得る。
【００３５】
低級アルキル基は、好ましくは１−４炭素原子を含み、例えば、エチル、プロピル、ブチルまたは有利にはメチルを意味する。
低級アルコキシ基は、好ましくは１−４炭素原子を含み、例えば、メトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたは有利にはエトキシを意味する。
【００３６】
シクロアルキルは、好ましくは５から７環炭素を含む飽和環状炭化水素基を意味し、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
用語シクロアルキル(低級)アルキルは、好ましくは、１−または２−(シクロペンチルまたはシクロヘキシル)エチル、１−、２−または３−(シクロペンチルまたはシクロヘキシル)プロピル、または１−、２−、３−または４−(シクロペンチルまたはシクロヘキシル)−ブチルを意味する。
【００３７】
低級アルコキシカルボニル基は、好ましくは、１から４炭素原子をアルコキシ部分に含み、例えば、メトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルまたは有利にはエトキシカルボニルを意味する。
【００３８】
シクロアルキリデンは３から１０員環、好ましくは３、５または６員であり、シクロアルカン結合基、例えば、二つの結合基がシクロアルカン環の同じ炭素に結合しているシクロプロピリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロへプチリデンまたはシクロオクチリデンを意味する。
【００３９】
シクロアルケニリデンは５から１０員、好ましくは５または６員であり、二つの結合機がシクロアルケン環の同じ炭素原子に結合しているシクロアルケン結合基を意味する。
飽和炭素環式環に融合したシクロアルキリデンは、例えば、ペルヒドロナフチリデンを意味する。
【００４０】
不飽和炭素環式環に融合したシクロアルキリデンは、例えば、１,１−または２,２−テトラリニリデンまたは１,１−または２,２−インダニリデンを意味する。
【００４１】
５または６員オキサシクロアルキリデンは、好ましくは、二つの結合基が各々の環の、例えば、３位または４位の同じ炭素原子に結合しているテトラヒドロフランまたはテトラヒドロピリジン架橋基、例えば、テトラヒドロフラニリデンまたはテトラヒドロピラニリデンを意味する。
【００４２】
５または６員チアシクロアルキリデンは、好ましくは、二つの結合基が各々の環の、例えば、３位または４位の同じ炭素原子に結合しているテトラヒドロチオフェンまたはテトラヒドロピラン架橋基を意味する。
【００４３】
５または６員アザシクロアルキリデンは、好ましくは、二つの結合基が各々の環の、例えば、３位または４位の同じ炭素原子に結合しているピロリジンまたはピペリジン結合基を意味し、窒素は低級アルキル、例えばメチル、またはアリール−低級アルキル、例えばベンジルにより置換されていてもよい。
【００４４】
ハロゲン(ハロ)は、好ましくはフッ素または塩素を意味するが、または臭素またはヨウ素でもよい。
【００４５】
アシルはカルボン酸に由来し、好ましくは所望により置換されていてもよい低級アルカノイル、シクロアルキルカルボニル、炭素環式アリール−低級アルカノイル、アロイル、低級アルコキシカルボニルまたはアリール−低級アルコキシカルボニルを意味し、有利には所望により置換されていてもよいアルカノイルまたはアロイルである。
【００４６】
低級アルカノイルは好ましくはアセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイルまたはピバロイルである。
所望により置換されていてもよい低級アルカノイルは、例えば、低級アルカノイルまたは、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルチオ、低級アルコキシまたは低級アルキルチオで置換されている低級アルカノイル；およびまた、例えばヒドロキシ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたは１−低級アルキルピペラジノで置換されている低級アルカノイルを意味する。
【００４７】
アロイルは炭素環式または複素環式アロイル、好ましくは単環式炭素環式または単環式複素環式アロイルである。
単環式炭素環式アロイルは好ましくはベンゾイルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されているベンゾイルである。
【００４８】
炭素環式アリールで置換されている単環式炭素環式アリールは、好ましくは、所望により１個または両方のベンゼン環を１個またはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、アシルアミノまたはニトロで置換されていてもよいビフェニリル、有利には４−ビフェニリルである。
【００４９】
複素環式アリールで置換されている単環式炭素環式アリールは、パラ位を単環式複素環式アリール、好ましくは所望により置換されていてもよいチアゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはイソキサゾリルで置換されている、所望により低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルである。
【００５０】
単環式複素環式アロイルは好ましくはピリジルカルボニルまたはチエニルカルボニルである。
アザシクロアルキルは、好ましくは、所望により窒素を低級アルキルまたはアシルで置換されていてもよいピペリジル、有利には３−ピペリジルを意味する。
【００５１】
アシルオキシは、好ましくは所望により置換されていてもよい低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、単環式炭素環式アロイルオキシまたは単環式複素環式アロイルオキシ；また炭素環式または複素環式アリール−低級アルカノイルオキシである。
【００５２】
所望により置換されていてもよい低級アルカノイルオキシは、好ましくは、所望により置換されていもよいアルカノイルで上記の任意の基で置換されていもよい、アセチルオキシのような低級アルカノイルオキシである。
【００５３】
アリール−低級アルコキシカルボニルは好ましくは単環式炭素環式−低級アルコキシカルボニル、有利にはベンジルオキシカルボニルである。
【００５４】
ビアリールは例えば４−ビフェニリルを意味する。
ビアリール−低級アルキルは、好ましくは４−ビフェニリル−低級アルキル、有利には４−ビフェニリル−メチルである。
【００５５】
本発明の新規化合物は薬理学的に強いエンドセリン変換酵素阻害剤であり、哺乳類のエンドセリンの形成を阻害する。それらは、したがって、哺乳類のエンドセリンの生理学的作用を阻害する。
【００５６】
本発明の化合物は、したがって、例えば、高血圧および心臓病、脳血管疾患、例えば、脳血管痙攣および卒中、急性および慢性腎不全、ペニス勃起障害、肺疾患、例えば気管支喘息および臓器移植に関する合併症の処置のために、哺乳類において特に有用である。
【００５７】
上記の特性は、有利には哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物を使用して、インビトロおよびインビボ試験で証明できる。該化合物は、インビトロで溶液の形で、例えば、好ましくは水溶液で、およびインビボで経腸的、非経腸的、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として投与できる。インビトロの投与量は、約１０-5モルから１０-6モル濃度の間である。インビボの投与量は、投与経路に依存して、約０.１から５０mg／kg、有利には１.０から２５mg／kgの間である。
【００５８】
エンドセリン変換酵素のインビトロ阻害は、下記のように証明できる：
試験化合物をジメチルスルフオキシドまたは０.２５Ｍ重炭酸ナトリウムに溶解し、溶液をｐＨ７.４緩衝液で所望の濃度に希釈する。
【００５９】
エンドセリン変換酵素(ECE)は、特にブタ主大動脈内皮細胞から、DE52アニオン交換カラムクロマトグラフィーにより単離し、その活性はAnal. Biochem. 212, 434-436 (1993)に記載のように放射免疫アッセイにより定量する。あるいは、天然酵素を、例えば、Cell 78, 473-485 (1994)に記載のようにECEの組換え型置換できる。ヒトECE-1はいくつかのグループにより記載されている(Schmidt, M. et al. FEBS Letters, 1994, 356, 283-243; Kaw, s.; Emoto, N.; Jeng, A.; Yanagisawa, M. 4th Int. Conf. of Endothelin; April 23-25, London (UK), 1995; C6; Biophys. Res. Commun., 1995, 207, 807-812)。ECE阻害はBiochem. Mol. Biol. Int. 31, (5), 861-867 (1993)により記載されているように、大ET-1から形成されたET-1の測定のための放射免疫アッセイにより測定できる。
【００６０】
あるいは、組換えヒトECE-1(rhECE-1)を、下記のように使用できる：
組換えヒトエンドセリン変換酵素−１(rhECE-1；Kaw, S.; Emoto, N.; Yanagisawa M., 4th Int. Conf. on Endothelin; April 23-25, London (UK), 1995; C6)を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を、１０％ウシ胎児血清および１×抗生物質−抗真菌剤含有DMEM/F12培地で培養する。細胞を削り取ることにより回収し、遠心によりペレット化し、４℃で、５ｍＭ ＭｇCl2、１μＭペプスタチンＡ、１００μＭロイペプチン、１ｍＭ ＰＭＳＦおよび２０ｍＭ Ｔｒｉｓ含有緩衝、ｐＨ７.０中、２mLの緩衝液／細胞mLの比率で均質化する。細胞残骸を短い遠心により除き、上清を再び１００,０００×ｇで３０分遠心する。得られるペレットを約１５mg／mlに濃縮し、一定量を−８０℃で貯蔵する。
【００６１】
ECE-1活性における阻害剤の効果を評価するために、１０μgのタンパク質を所望の濃度の化合物と、２０分、室温で、１０μL容量の５０ｍＭ ＴＥＳ、ｐＨ７.５および０.００５％Triton X-100中、前インキュベートする。ヒト大ET-1(５μL)を次いで最終濃度０.２μＭで添加し、反応混合物を更に２時間、３７℃でインキュベートする。反応を、０.１％Triton X-100、０.２％ウシ血清アルブミン、および０.０２％ＮａＮ3をリン酸緩衝食塩水中に含む５００μＬの放射免疫アッセイ(RIA)緩衝液の添加により停止させる。
【００６２】
上記の酵素アッセイから得た希釈サンプル(２００μL)を４℃で一晩、各々２５μLの[125Ｉ]ET-1(１０,０００cpm／試験管)および、ET-1のカルボキシル末端トリプトファンを特異的に認識する１：２０,０００倍希釈ウサギ抗体とインキュベートする。磁石ビーズに結合したヤギ抗ウサギ抗体(７０μg)を次いで各試験管に添加し、反応混合物を更に３０分室温でインキュベートする。ビーズを磁気ラックを使用してペレット化する。上清を傾捨し、ペレットの放射活性をガンマカウンターで計数する。合計および非特異的結合を、各々非放射活性ET-1および抗ＥＴ抗体の不存在下で測定する。これらの条件下で、ET-1および大ET-1は、抗体への[125Ｉ]ET-1結合を、各々２１±２および２６０,０００±６６,０００fmol(平均±ＳＥＭ、ｎ＝３−５)のＩＣ50値で置換する。
【００６３】
阻害剤のＩＣ50値を測定するために、各阻害剤の濃度−反応曲線を決定する。ALLFITプログラムのＩＢＭ互換性バージョンを使用して片側モデルにデータを適合させる。
【００６４】
インビトロ試験は、Ｙがテトラゾリルまたはカルボキシルである化合物に最も適当である。
【００６５】
本発明の説明として、実施例５ｊの化合物はrhECE-1阻害のインビトロアッセイにおいて約１１nMのＩＣ50を証明する。
【００６６】
エンドセリン変換酵素阻害は、下記のように麻酔したまたは覚醒したラットにおける大ET-1誘導機能亢進反応の阻害の測定によりまた決定できる。大ET-1攻撃による機能亢進反応反応の阻害剤の効果は、SpragueDawleyラットで、Biochem. Mol. Biol. Int. 31, (5), 861-867 (1993)に記載のように測定する。結果は、媒体と比較した大ET-1誘導機能亢進反応の阻害の割合として示す。
【００６７】
雄Sprague-Dawleyラットをイナクチン(１００mg／kg i.p.)で麻酔し、大腿部動脈および静脈にカテーテルを備え、各々平均動脈圧(MAP)の記録および化合物の投与をする。気管切開を行い、カニューレを気管に入れ、気道開放性を確実にする。動物の体温を加熱ブランケットの手段により３７±１℃に維持する。手術に続き、MAPを、クロルイソンダミン(３mg／kg i.v.)での自律神経伝達の中断前に安定させる。次いで、ラットを１０mg／kg i.v.の試験化合物または媒体で処理し、大ET-1(１nmol／kg i.v.)で１５分および９０分後に攻撃する。一般に、データは、試験化合物または媒体で処理した動物における大ET-1により産生されたMAPの最大増加として報告する。
【００６８】
雄Sprague-Dawleyラットをメトヘキシタールナトリウム(７５mg／kg i.p.)で麻酔し、大腿部動脈および静脈にカテーテルを備え、各々平均動脈圧(MAP)の記録および化合物投与をする。カテーテルを、ラットが覚醒回復した後に自由に受けることを可能する回り継手システムを介して通す。ラットを、この過程から、実験の開始２４時間前に回復させる。翌日、MAPを大腿部動脈カテーテルを介して記録し、試験化合物または媒体を大腿部静脈を介して投与する。動物を、投薬後種々の時間に、１nmol／kg i.v.の大ET-1で攻撃する。適当な洗浄時間の後、投与量およびレジメに依存して、データを、媒体と比較した試験化合物で処理した動物における、２分間隔の大ET-1により産生されたMAPの変化として報告する。
【００６９】
ECE阻害はまた、例えば、Biochem. Biophys. Res. Commum. 204, 407-412 (1994)に記載のように、覚醒本態性高血圧ラット(SHR)における大ET-1誘導機能亢進反応の阻害の測定により決定できる。
【００７０】
雄SHR(１６−１８週齢)に試験化合物または媒体(１Ｍ NaHCO3)を、皮下インプラントした浸透性ミニポンプを介して投与する。５日目に、大腿部動脈および静脈カテーテルを、各々MAPの測定および試験化合物投与のために麻酔ラットに入れる。４８時間の回復時間の後、MAPを、圧力トランスデューサーに接続した動脈カテーテルを介して記録する(７日目)。血圧および心拍数を、神経節阻害をクロルイソンダミン(１０／kg i.v.)を使用して行う３０分前に安定化させる。約１５分後、大ET-1(０.２５nmol／kg i.v.)のボラス投与量を媒体および化合物処理ラットの両方に投与する。大ET-1に反応した血圧の変化を次いで二つのグループのラットの間で、投与後１、５、１０、１５、３０および６０分に２方向ANOVAを使用して比較する。
【００７１】
本発明の化合物は、脳血管収縮を阻害し、大脳痙攣の処置および軽減に有用である。それらは、したがって、結果とし脳血管痙攣が起こる状態の処置および軽減に有用である。このような状態は、卒中、脳虚血、急性および外傷性脳損傷、脳出血、特に動脈瘤性蜘蛛膜下出血、および偏頭痛を含む。
【００７２】
脳血管痙攣の阻害は、ウサギの頭蓋底脳動脈の実験的に誘導した収縮の阻害の測定により証明する(Caner et al., J. Neurosurg., 1996, 85, 917-922)。
気管支効果は、ET-1誘導気管支収縮のモデルにおける効果の測定により決定できる。
【００７３】
本発明の化合物は、アンギオテンシン変換酵素(ACE)および中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害活性も有し得る。それらの決定法は、例えば、引用して本明細書に包含させる米国特許第５,５０６,２４４号に記載される。
【００７４】
合わせた効果は、例えば、高血圧、鬱血性心不全および腎不全のような哺乳類の心臓血管系疾患の処置に有効である。
【００７５】
本発明の化合物は、一般に米国特許第５,５０６,２４４号に記載の方法により製造でき、特に、下記に記載する方法を使用して、例えば、
(ａ)式IV
【化１４】
の化合物と、式Ｖ
【化１５】
【００７６】
(ｂ)式IV
【化１６】
の化合物またはその反応性官能性誘導体と、式VII
【化１７】
の化合物の縮合により；または
【００７７】
(ｃ)塩基性条件下、式
【化１８】
の化合物と、式
Ｒ1'ＳＨ (IX)
〔式中、Ｒ1'は不安定なＳ−保護基、例えば、アシル、ｔ−ブチルまたは所望により置換されていてもよいベンジル〕
の化合物を縮合させる；
【００７８】
そして、Ｒ1'が所望により置換されていてもよいベンジルである得られるをＲ1が水素である式Ｉの化合物に変換する；そして上記該工程において、干渉性反応基を一時的に保護した場合、該保護基を除去し、次いで本発明の得られる化合物を単離する；そして、所望により、本発明の化合物を本発明の他の化合物に変換する；および／または所望により、遊離カルボン酸官能基を薬学的に許容されるエステル誘導体に変換するか、または得られるエステルを遊離酸または他のエステル誘導体に変換する；および／または所望により、得られる遊離化合物を塩に変換するか、または得られる塩を遊離化合物または他の塩に変換し、および／または、所望により、得られる異性体またはラセミ体混合物を単一異性体またはラセミ体に分離し、および／または所望により、得られるラセミ体を光学鏡像体に分割する。
【００７９】
本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換する出発化合物および中間体において、チオール、カルボキシル、アミノおよびヒドロキシル基のような存在する官能基は、所望により、調合有機化学で一般的な慣用の保護基で保護される。保護チオール、カルボキシル、アミノおよびヒドロキシル基は、緩和な条件下で遊離チオール、カルボキシル、アミノおよびヒドロキシル基に望ましくない副反応なしで変換できるものである。
【００８０】
保護基の挿入の目的は、所望の化学成分置換を行うために使用する反応性分および条件下で、望ましく内反応から官能基を保護するためである。具体的な反応のための保護基の必要性および選択は当業者には既知であり、保護する官能基の性質(チオール、カルボキシル、アミノ基等)、置換基が一部分である分子の構造および安定性、および反応条件に依存する。
【００８１】
これらの条件に合う周知の保護基およびその挿入および除去は、例えば、J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, N.Y. 1973, T. W. Greene and P. G. M. Woots, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, N.Y. 1991, "The Peptides", Vol. I, Schroeder and Luebke, Academic Press, London, N.Y., 1965およびまたP. J. Kocienski, "Protecting Groups", Thieme, N.Y. 1994に記載されている。
【００８２】
５−テトラゾリル化合物の製造に適当な保護基は、テトラゾール化学で習慣的に使用されている保護基、特にトリフェニルメチル、非置換または置換(例えばニトロ置換)ベンジル、例えば４−ニトロベンジル、メトキシ−およびエトキシメチル、また１−エトキシメチルのような低級アルコキシメチル、メチルチオメチルのような低級アルキルチオメチル、トリ低級アルキルシリル、例えばジメチル−tert−ブチル−およびトリイソプロピルシリル、およびまた２−シアノエチルのようなシリル、また２−メトキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチルおよびフェナシルのような低級アルコキシ−低級アルコキシ−メチルである。
【００８３】
保護基の除去は、既知の方法にしたがって行う。例えば、トリフェニルメチル基は、習慣的に、特に酸の存在下、加水分解により、または水素化触媒の存在下、水素化分解により除去する；４−ニトロベンジルは、例えば、水素化触媒の存在下、水素化分解により除去する；メトキシ−またはエトキシ−メチルは、例えば、トリエチル−またはトリブチル−のようなトリ−低級アルキル−スズ臭化物での処理により除去する；メチルチオメチルは、例えば、トリフルオロ酢酸での処理により除去する；シリル基は、例えば、テトラ−低級アルキル−アンモニウムフルオリド、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド、またはアルカリ金属フルオリド、例えば、フッ化ナトリウムのようなフッ化物での処理により除去する；２−シアノエチルは、例えば、水酸化ナトリウム溶液での、例えば、加水分解により除去する；２−メトキシエトキシメチルは、例えば、塩酸での、例えば、加水分解により除去する；そしてベンジルオキシメチルおよびフェのしルは、例えば、水素化触媒の存在下の水素化分解により除去する。
【００８４】
好ましくはＮ−置換テトラゾールに多硫黄する同様に保護されあたアミドの変換により挿入するテトラゾール保護基は、例えば、シアノエチル、ｐ−ニトロフェニルエチル、低級アルコキシカルボニルエチル、フェニルスルホニルエチル等である。このようなテトラゾール保護基は、DBN(１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノネ−５−エン)、アミジン、アルカリ金属炭酸塩またはアルコキシド、例えば、炭酸カリウム、炭酸ｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドのような塩基との、不活性溶媒中の逆ミカエル脱保護反応により除去できる。
【００８５】
アミノ保護基は好ましくはｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。
スルフヒドリル保護基は、好ましくは低級アルカノイル、例えばアセチルである。
【００８６】
式IVのアミノと式Ｖの酸またはその官能性反応性誘導体との縮合が関与する工程(ａ)による本発明の化合物の製造は、ペプチド合成で周知の方法により行う。
【００８７】
式IVの化合物と式Ｖの遊離カルボン酸の工程(ａ)にしたがった縮合は、有利には、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド、およびヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、クロロジメチルオキシトリアジンまたはベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP Reagent)、およびトリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンのような縮合剤の存在下、ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレンのような不活性溶媒中、好ましくは室温で行う。
【００８８】
式IVの化合物と、酸ハライド、有利には酸クロライド、または混合無水物の形の式Ｖの酸の反応性官能性誘導体の縮合は、トルエンまたは塩化メチレンのような不活性溶媒中、有利には塩基、例えば炭酸カリウムのような向き塩基またはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンのような有機塩基の存在下、好ましくは室温で行う。
【００８９】
式Ｖのカルボン酸の反応性官能性誘導体は、好ましくは酸ハライド(例えば、酸クロライド)、およびピバロイルまたはイソブチルオキシカルボニル無水物のような混合無水物、またはベンゾトリアゾール、７−アザベンゾトリアゾールまたはヘキサフルオロフェニルエステルのような活性化エステルである。
【００９０】
式IVの出発物質は、本明細書に記載のおよび実施例に説明の方法により製造できる。
【００９１】
式IVの出発物質の製造は、式Ｘ
【化１９】
のアミノ酸のエステルの、式XI
【化２０】
の適当にＮ−保護された間嬢アミノ酸(または反応性官能性誘導体)でのアシル化を含み、対応する式IVのＮ−保護された化合物を得る。
【００９２】
式Ｘの化合物と式XIの化合物の縮合は、ペプチド合成で既知の方法により、例えば、式IVの化合物と式Ｖの化合物の縮合で記載のように行う。Ｎ−保護基は、当分野で周知の方法で除去し、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルはトリフルオロ酢酸のような無水酸で除去する。
【００９３】
式ＸおよびXIの化合物の出発アミノ酸およびエステルは、当分野で既知であるか、新規である場合、当分野で周知の方法により、例えば、対応するアルデヒドまたはケトンから製造できる。式Ｘのα−アミノ酸は好ましくは−Ｓ−エナンチオマーとして得る。Ｎ−アシルアミノ酸エステルの分割は、エステラーゼ、例えばアルカラーゼでの加水分解により行うことができ、Ｓ−アミノ酸を得る。
【００９４】
式Ｖの出発物質は新規であるか、新規である場合、慣用法で製造し得る。出発物質は、例えば、対応するラセミまたは光学活性α−アミノ酸から、α−ブロモ誘導体、続くその適当なチオ酸または所望により置換されていてもよいベンジルチオールへの、塩基性条件下での置換により、例えば、１９９３年１月２３日に公開の欧州特許出願第５２４,５５３号に説明のように製造する。得られる最終生産物のＳ−脱ベンジル化は、例えば、希釈水性水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムでの塩基触媒加水分解により行う。
【００９５】
式VIの酸と式VIIの化合物の縮合が関与する工程(ｂ)による本発明の化合物の製造は、工程(ａ)と同様の形態で行う。同様に、式VIの出発物質は、式Ｖの酸と式XI(Ｒ5は水素である)の環状アミノ酸に対応するエステルとの、上記と類似の条件下の縮合、続くカルボキシルまたはテトラゾリル保護基の除去により製造する。
【００９６】
式VIIIの化合物の脱離基Ｚのスルフヒドリル誘導体Ｒ1'−ＳＨでの置換が関与する工程(ｃ)での本発明の化合物の製造は、当分野で既知の方法により行う。
【００９７】
Ｚにより示される反応性エステル化ヒドロキシル基は、強無機または有機酸によりエステル化されたヒドロキシル基である。対応するＺ基は特にハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨード、また低級アルキル−またはアリールスルホニル基、例えば、(メタン−、エタン−、ベンゼン−またはトルエン−)スルホニルオキシ基のようなスルホニルオキシ基、またトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である。
【００９８】
置換は、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンまたはTHFのような不活性溶媒中、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等のような塩基の存在下、室温または上昇した温度で行う。
【００９９】
同様に、式VIIIの出発物質は、式IVのアミド誘導体と、式
【化２１】
の酸との、工程（ａ)に記載の条件下の反応により製造できる。
【０１００】
例えば、Ｚがブロモである式XIIの酸は、対応するα−アミノ酸から、当分野で周知の方法により製造できる。式XIIの所望により活性な酸は、本明細書で説明のように光学活性α−アミノ酸から得ることができる。
【０１０１】
以下の反応のシーケンスは工程(ｃ)を説明する。
【０１０２】
【化２２】
Ｂ：Ｒがビアリールである化合物、例えば、Ｎ−Boc−シクロロイシル−ビアリールアラニン誘導体７の別法は、例えば、２−[(１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−(４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)−プロピオン酸エチルエステル１４およびCarlson and Shieh (J. Org. Chem. 1992, 57, 379)により報告された方法の修飾による種々のアリールボロン酸の、PdCl2(dppf)を触媒として、K3PO4を塩基としておよびDMEまたはTHFを溶媒として使用したSuzuki結合反応である。最終生産物の合成は、次いで、シーケンスＡのように完了する。
【０１０４】
【化２３】
Ｃ：あるいは、Ｒがビアリールである化合物の合成のために、最後から２番目の中間体ブロモエステル１１を、臭素酸１７とアミノエステル塩酸塩５との標準結合(上記のような塩化メチレン中のDCC、HOAT、Et3N)により合成する。ビアリールアミノエステル塩酸塩は、次に、例えば、２−(ベンズヒドリデン−アミノ)−３−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボラン−２−イル−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル１８から、Suzuki結合および続く加水分解により製造する(Satoh, Y.; Guide, C.: Cham, K.; Firooznia, F. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7645)。
【０１０６】
【化２４】
Ｄ：Ｒがビアリールである化合物に関して、Ｎ−Boc−シクロロイシル−ビアリールアラニンエステル中間体７の製造の別法は、例えば、２−[(１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−(４−インドフェニル)−プロピオン酸メチルエステルと種々のアリールボロン酸のシーケンスＢと同じ反応条件にしたがった結合を含む。ビアリール置換中間体７は、またヨードフェニル置換中間体１９と種々のアリールスズ酸との、パラジウム触媒Stille結合反応の条件下、トルエンまたはジオキサンを溶媒として使用して得られ得る。
【０１０８】
【化２５】
Ｙが１Ｈ−５−テトラゾリルである本発明の化合物は、同様に製造するが、式Ｘ'
【化２６】
のテトラゾール誘導体から出発する。
【０１１０】
式Ｘ'のテトラゾール出発物質は、対応するＮ−アシルアミノ酸から、最初はこれをＮ−Ｒp−置換アミドに変換することにより製造する。得られるアミドを、次いでテトラゾール環形成の分野で既知の条件下、例えば、Tetraherdon Letters 1979, 491およびJ. Org. Chem. 56, 2395 (1991)に記載の条件下、例えば、トリメチルシリルアジドとアゾジカルボン酸ジイソプロピルおよびトリフェニルホスフィンの存在下、処理する。Ｎ−アシル基の除去は式Ｘ'の出発物質を導く。
【０１１１】
工程(ｃ)の反応の上記に説明したシーケンスにおいて、テトラゾール保護基は好ましくはブロモ中間体の形成後、および例えば、チオ酢酸カリウムとの反応前に除去する。
【０１１２】
本発明のある化合物および中間体は、当分野で既知の一般的反応により変換できる。
【０１１３】
遊離メルカプタンは、Ｓ−アシル誘導体に、酸無水物または該塩化物のようなカルボン酸(式ＩでＲ1がアシルに対応)の反応性誘導体との反応により、好ましくは塩化コバルト(CoCl2)の存在下、アセトニトリルまたは塩化メチレンのような不活性溶媒中、変換し得る。
【０１１４】
Ｒ1が水素である遊離メルカプタンは、例えば、空気酸化またはアルコール性溶液中のヨウ素のような緩和な酸化剤の使用により、対応するジスルフィドに酸化する。逆に、ジスルフィドは、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、亜鉛および酢酸またはトリブチルホスフィンのような還元剤で、対応するメルカプタンに還元し得る。
【０１１５】
カルボン酸エステルは、カルボン酸から、例えば、塩基の存在下、エステル化アルコールに対応するハライドとの縮合により、または酸触媒の存在下、過剰のアルコールとの縮合により、当分野で周知の方法により製造し得る。
【０１１６】
カルボン酸エステルおよびＳ−アシル誘導体は、例えば、アルカリ金属炭酸塩または水酸化物のような水性アルカリで加水分解し得る。
【０１１７】
炭素環式または複素環式芳香族化合物または中間体は、対応する脂環式化合物または中間体に、本明細書で説明の方法、例えば、触媒的水素化により還元し得る。
【０１１８】
立体異性体(例えば、ジアステレオマー)の混合物が得られる場合、これらは官能性結晶化およびクロマトグラフィー(例えば、薄層、カラム、フラッシュクロマトグラフィー)のような既知の方法により分離できる。ラセミ体遊離酸を光学鏡像体に、ｄ−またはｌ−(α−メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、デヒドロアビエチルアミン、ブルシンまたはストリキニーネ)塩の分画結晶化等により分解できる。ラセミ体生産物は、ジアステレオ異性体でない場合、最初に上記のようにその後分離できる光学活性試薬(エステルを形成するための光学活性アルコールのような)でジアステレオ異性体に変化し、例えば、個々のエナンチオマーに加水分解する。ラセミ体生産物は、またキラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィー；またアルカラーゼでの、例えばエステルの酵素的分解により分割できる。
【０１１９】
上記反応は、各々、好ましくは、試薬に不活性であり、溶媒である希釈剤、触媒、アルカリまたは産生縮合剤、または該他の試薬および／または不活性雰囲気の存在下または不存在下、低温、室温または上昇した温度で、好ましくは使用する溶媒の沸点近くで、大気圧または超大気圧で行う。
【０１２０】
本発明は、更に、工程の任意の段階で得られる中間体生産物を出発物質として使用して残りの工程を行う、またはその任意の段階で工程を止める、または出発物質を反応条件下で形成させる、または反応性分をその塩または光学的に純粋な鏡像体の形で使用する、該工程の変法を含む。主に、上記で好ましいと示した化合物の形成をもたらす出発物質を該反応で使用すべきである。
【０１２１】
本発明は、更に、本発明の化合物および、薬学的に許容される非毒性酸付加塩、または医薬組成物の、エンドセリン変換酵素の阻害のための、および、例えば、上記のようなエンドセリン依存性疾患、例えば、高血圧、心不全、急性または慢性腎不全、卒中および脳血管痙攣のような心臓血管疾患、および気管支喘息、勃起障害、および臓器移植に関連する合併症の処置のための、医薬としての使用に関する。
【０１２２】
本発明はまた医薬組成物、特に、エンドセリン変換酵素阻害活性を有する医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【０１２３】
本発明の医薬組成物は、エンドセリン依存性疾患の処置のために、ヒトを含む哺乳動物への経口または経直腸のような経腸、経皮および非経腸投与に適し、有効量の本発明の薬理活性化合物または薬学的に許容されるその塩を、単独または１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体と含むものである。
【０１２４】
本発明の薬理活性化合物は、有効量のそれを経腸または非経腸投与に適した賦形剤または担体と共に、または混合物として含む医薬組成物の製造に有用である。好ましいのは、活性剤を、ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤に関してはまたｃ)結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびまたはポリビニルピロリドン；所望の場合、ｄ)崩壊剤、例えば、澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ)吸収剤、色素、香味剤および甘味剤と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。注射用組成物は、好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は、滅菌し得および／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶液促進剤、浸透圧調節用塩および／または緩衝剤のような補助薬を含み得る。加えて、本組成物はまた他の治療的に有効な物質を含み得る。該組成物は、慣用の混合、顆粒化またはコーティング法で各々製造でき、約０.１から７５％、好ましくは約１から５０％の活性成分を含む。
【０１２５】
経皮投与のための適当な製剤は、有効量の本発明の化合物を担体と共に含む。有利な担体は、宿主の皮膚を通した通過を助けるための吸収されやすい薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部分、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により長期間にわたり制御され、予定された速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制限バリアー、およびデバイスを皮膚に固定する手段からなる包帯の形である。
【０１２６】
約５０から７０kgの哺乳類への単位投与量は、約５から１００mgの活性成分を含む。活性化合物の投与量は、温血動物(哺乳類)の種、体重、年齢および個々の状態および投与の形に依存する。
【０１２７】
以下の実施例は本発明の説明を意図するものであり、それを限定するものと解釈してはならない。温度は摂氏で示す。特記しない限り、全てのエバポレーションは減圧下、好ましくは約１５から１００mmHgで行う。光学回転は、室温で５８９nm(ナトリウムのＤライン)または実施例に特記する他の波長で測定する。
【０１２８】
接頭語ＲおよびＳは各不斉中心の絶対立体配置を示すために使用する。本明細書で使用するＬ−アミノ酸はＳ−立体配置に対応する。実施例の生産物で指定される立体化学配置は、各々の構造式に関する慣用法で示す。
【０１２９】
使用する略語は当分野で標準のものであり、例えば、“BOP”試薬はベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェートの略、HOATは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの略、HOBTは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの略、EDClは１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩の略、DCCはジシクロヘキシルカルボジイミドの略である。
【０１３０】
実施例１
(ａ)５.００ｇ(３８.１mmol)のＬ−ノルロイシン(αＳ−アミノヘキサン酸)および２２.７ｇ(１９１mmol)の臭化カリウムを５０mLの水に室温で溶解する。次いで、１０.８mL(９５.５mmol)の水性４８％臭化水素酸を添加し、混合物を−１２℃に氷／NaCl浴で冷却する。次に、フラスコに３.１６ｇ(４５.７mmol)の亜硝酸ナトリウムの２０mL水溶液を含む漏斗を付ける。亜硝酸ナトリウム溶液を反応混合物に３０分にわたり滴下させる。亜硝酸ナトリウムの添加が完了した後、混合物を更に４５分各班し、別の漏斗に移し、酢酸エチルで希釈する。相を分離させ、水性相を２回、酢酸エチルで抽出する。合わせた酢酸エチル相を３回飽和水性重亜硫酸ナトリウムで洗浄し(黄色を除く)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて透明色油状物を得、それを高真空下で乾燥させてαＳ−ブロモヘキサン酸を得る。
【表１】
同様に製造されるのは：
(ｂ)αＲ−ブロモヘキサン酸；
【表２】
【表３】
【表４】
(ｅ)αＲ−ブロモ−βＲ−メチル吉草酸；
【表５】
【表６】
(ｇ)αＲ−ブロモ−γ−メチル吉草酸；
【表７】
【表８】
【表９】
(ｊ)αＳ−ブロモ−γ−チオメチル酪酸；
【表１０】
【表１１】
【表１２】
(ｍ)αＲ−ブロモ−βＲ−メトキシ酪酸；
【表１３】
【表１４】
【表１５】
(ｐ)αＳ−ブロモ−βＲ−ヒドロキシ酪酸；
【表１６】
【表１７】
【表１８】
(ｓ)β−ビフェニル−４−イル−α−ブロモ吉草酸；
【表１９】
【表２０】
実施例２
(ａ)２.５４ｇ(４.６７mmol)の粗αＳ−ブロモヘキサノイルシクロロイシル−Ｌ−ビフェニルアラニンメチルエステルを室温でＤＭＦに溶解する。この溶液に２.６７ｇ(２３.４mmol)のチオ酢酸カリウムを添加する。反応混合物を４時間撹拌し、次いでエーテルで希釈し、連続して４回、２５０mLの水および１回、２００mLの食塩水で洗浄する。エーテル相を次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して茶色残渣を得る。粗生産物をシリカゲルクロマトグラフィーで３０％酢酸エチル／ヘキサンで精製し、αＲ−(アセチルチオ)−ヘキサノイル−シクロロイシル−Ｌ−ビフェニルアラニンメチルエステルを白色粉末として得る；
【表２１】
出発物質は下記のようにして製造する；
２０.０ｇ(１５５mmol)のシクロロイシン(１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸)を１５０mLの無水メタノールに室温で取りこませ、濁った白色溶液を得る。次いで、塩化水素ガスを１５分間溶液を通して泡立たせ、その後フラスコにバブラーを付け、混合物を更に４時間４５分、室温で撹拌する。反応混合物を濃縮して乾燥させ、更に高真空下、３０分乾燥させて白色固体を得る。白色粉末をエーテルで粉砕し、次いで濾過する。更にエーテルで洗浄後、白色固体を高真空下で一晩乾燥させて、シクロロイシンメチルエステル塩酸塩を得る。
【０１４０】
２７.０ｇ(１５１mmol)のシクロロイシンメチルエステル塩酸塩を２５０mLのジクロロメタンに室温で取りこませ、濁った溶液を得る。溶液を０℃に氷浴で冷却し、次いで４４.３mL(３１７mmol)のトリエチルアミンを、５分間速い撹拌をしながら添加する。次いで、６９.２ｇ(３１７mmol)のジ−tert−ブチルジカーボネートをそのまま添加し、混合物を室温に温め、１６時間撹拌する。粗反応混合物を濃縮して乾燥させ、白色固体を得、それを次いで２００mLの９０％THF水溶液に溶解する。この透明無色溶液に、２５.６mL(３１７mmol)のピリジンを添加し、混合物を２時間、室温で撹拌する。反応混合物を濃縮して明黄色残渣を得、それを酢酸エチルに取りこみ、連続して２回水、２回１Ｍ塩酸、２回飽和炭酸水素ナトリウム、および２回食塩水で洗浄する。有機相を次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してＮ−ｔ−Boc−シクロロイシンメチルエステルを得る；
【表２２】
２５.５ｇ(１０５mmol)のＮ−ｔ−Bocシクロロイシンメチルエステルを９００mLのテトラヒドロフランに室温で溶解する。次いで、４２０mL(４２０mmol)の１.０Ｍ水性水酸化リチウムを速い撹拌をしながら添加する。１６時間撹拌後、テトラヒドロフランをロータリーエバポレーターで除去し、その後水性相を２回ジクロロメタンで洗浄し、次いでｐＨ＝１に濃塩酸を使用して酸性化する。生産物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して乾燥させ、透明オフホワイト色油状物を得、それを高真空で乾燥させてＮ−ｔ−Boc−シクロロイシンを白色無定形泡状物として得る；
【表２３】
５０.０ｇ(１４６mmol)のＮ−ｔ−Boc−Ｌ−ビフェニルアラニンを３００mLの無水メタノールに室温で溶解し、透明かつ無色の溶液を得る。次いで、塩化水素ガスを溶液を１５分間溶液を通して泡立たせ、溶液を濁った白色にする。フラスコにバブラーを付け、溶液を室温で３時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、次いで高真空に３０分置き、非常に明るい黄色粉末を得、それを５５０mLのエーテルで不名シアし、濾過して白色固体を得、それを３００mLの更なるエーテルで洗浄する。白色粉末を真空下で一晩乾燥させ、Ｌ−ビフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を得る；
【表２４】
１８.５ｇ(８０.７mmol)のＮ−ｔ−Boc−シクロロイシンを４００mLのジクロロメタンに室温で溶解する。速く撹拌しながら、連続的に以下のものを添加する：２５.９ｇ(８８.７mmol)のＬ−ビフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩；１６.８mL(１２１mmol)のトリエチルアミン、１２.１ｇ(８８.７mmol)のHOAt、および３０.９ｇ(１６１mmol)の水溶性結合試薬EDCl。１８時間撹拌後、茶色混合物をエーテルで希釈し、３回水で、２回１Ｍ塩酸、２回飽和炭酸水素ナトリウム、および２回食塩水で洗浄する。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して乾燥させる。得られる白色固体を次いで高真空下で乾燥させ、Ｎ−ｔ−Boc−シクロロイシル−Ｌ−ビフェニルアラニンメチルエステルを得る；
【表２５】
３６.０ｇ(７７.１mmol)のＮ−ｔ−Boc−シクロロイシル−Ｌ−ビフェニルアラニンメチルエステルを４００mLの３：１ジクロロメタン／エーテルに室温で溶解し、半透明溶液を得る。速く撹拌しながら、塩化水素ガスを溶液を１５分間溶液を通して泡立たせ、溶液を濁った白色にする。フラスコにバブラーを付け、溶液を室温で３.５時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、次いで高真空下に３０分置き、明黄色無定形固体を得る。固体を温ジクロロメタンに溶解し、ヘキサンの添加により結晶化する。溶液から沈殿したオフホワイト色固体を濾過し、冷ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させてシクロロイシル−Ｌ−ビフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を得る；
【表２６】
２.００ｇ(４.９６mmol)のシクロロイシル−Ｌ−ビフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩、１.０６ｇ(５.４６mmol)の２Ｓ−ブロモヘキサン酸および７４３mg(５.４６mmol)のHOAtを３０mLのジクロロメタンに室温で溶解させる。この溶液に、１.１８mL(８.４３mmol)のトリエチルアミン、１.９１ｇ(９.９２mmol９の１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCl)結合試薬を添加し、反応混合物を１５分撹拌する。次いで、反応混合物をエーテルで規約し、連続して３回水、２回１Ｍ塩酸、２回飽和炭酸水素ナトリウム、および２回食塩水で洗浄する。エーテル相を次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してαＳ−ブロモヘキサノイルシクロロイシル−Ｌ−ビフェニルアラニン遠地ルエステルを明黄色固体として得る。
【０１４６】
(ｂ)同様に製造するのはαＳ−(アセチルチオ)−ペンタノイル−シクロロイシル−Ｌ−ビフェニルアラニンメチルエステル、mp １３０−１３４℃である。
【０１４７】
実施例３
【化２７】
【０１４８】
実施例４
【化２８】
【表２７】
【０１４９】
実施例５
先の実施例に記載の方法と同様に製造するのは、以下の式の化合物である
【化２９】
式中、
(ａ)Ｒａ＝αＳ−メルカプトヘキサノイル；mp １５９−１６２℃；
(ｂ)Ｒａ＝αＲ−メルカプト−βＲ−メチルペンタノイル；mp １７２−１７４℃；
(ｄ)Ｒａ＝αＲ−メルカプト−βＳ−メチルペンタノイル；mp １０８−１１６℃；
(ｅ)Ｒａ＝αＳ−メルカプト−βＳ−メチルペンタノイル；mp １４２−１４５℃；
(ｆ)Ｒａ＝αＳ−メルカプト−γ−メチルペンタノイル；mp １８７−１８９℃；
(ｇ)Ｒａ＝αＲ−メルカプト−γ−メチルペンタノイル；mp １２０−１２４℃；
(ｈ)Ｒａ＝αＳ−メルカプト−γ−メチルチオブタノイル；mp １５９−１６３℃
(ｉ)Ｒａ＝αＲ−メルカプト−γ−メチルチオブタノイル；mp １５９−１６３℃；
(ｊ)Ｒａ＝αＳ−メルカプトペンタノイル；mp １８０−１８２℃；
(ｋ)Ｒａ＝αＲ−メルカプトペンタノイル；mp ７７−８５℃；
(ｌ)Ｒａ＝αＲ−メルカプト−βＲ−メトキシブタノイル；mp １３０−１３２℃；
(ｍ)Ｒａ＝αＳ−メルカプトプロパノイル；mp １８５−１８７℃；
(ｎ)Ｒａ＝αＳ−メルカプト−βＳ−ヒドロキシブタノイル；mp １２０−１２４℃；
(ｏ)Ｒａ＝αＲ−メルカプト−βＲ−ヒドロキシブタノイル；mp １５５−１６０℃；
(ｐ)Ｒａ＝αＳ−メルカプト−β−メチルブタノイル；mp １８０−１８１℃。
【０１５１】
実施例６
前記の実施例と同様にして製造するのは以下のものである：
(ａ)
【化３０】
【０１５２】
(ｂ)
【化３１】
【０１５３】
(ｃ)
【化３２】
【０１５４】
２−ビシクロヘキシル−４−イル−２−tert−ブトキシカルボニルプロピオン酸中間体は下記のように製造する：
３−ビフェニル−４−イル−２−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸(５.０ｇ)および酸化白金(０.６２５ｇ)の４０mLのEtOH懸濁液をＨ2で４５psiで加圧し、室温で２時間撹拌する。触媒を濾過し、２回EtOHで洗浄する。EtOH溶液を次いで真空で濃縮し、残渣をヘキサンから再結晶して中間体を得る；
【表２８】
(ｄ)
【化３３】
【０１５６】
３−(４−シクロヘキシル−フェニル)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸中間体は下記のように製造する：
３−ビフェニル−４−イル−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(１.０ｇ)および５％Ｐｈ／Ｃ(０.２５ｇ)の１０mLのEtOH溶液をＨ2で４５psiで加圧し、室温で２４時間撹拌する。触媒を濾過し、２回EtOHで洗浄する。EtOH相を次いで真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：EtＯＡｃ：ＡｃＯＨ ８０：２０：１)で精製して白色固体をもたらす。
【表２９】
(ｅ)
【化３４】
【０１５８】
(ｆ)
【化３５】
【０１５９】
(ｇ)
【化３６】
【０１６０】
(ｈ)
【化３７】
【０１６１】
(ｉ)
【化３８】
【０１６２】
２−アミノ−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩中間体は下記のように製造する：
１−ナフチルアラニンメチルエステル塩酸塩(５００mg、１.７９mmol)および酸化白金(１７０mg)の２０mLMeOH溶液をＨ2で４２psiで３.５時間加圧する。触媒を濾取し、濾液を真空で濃縮して中間体を固体として得る；
【表３０】
(ｋ)
【化３９】
【０１６４】
２−アミノ−３−(２−メトキシビフェニル−４−イル)−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩中間体を、４−ブロモメチル−２−メトキシ−ビフェニルから、Williams and Im(J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9726)により報告の方法で製造する。白色固体；
【表３１】
４−ブロモメチル−２−メトキシ−ビフェニル出発物質は下記のように製造する：
３−メトキシ−４−トリフルオロメタンスルホニルベンズアルデヒドを、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド油状物から製造する；
【表３２】
【表３３】
１０.０mLの１.０Ｍ DIBAL-H(ジイソブチルアルミニウム水和物)のトルエン溶液を、２−メトキシ−ビフェニル−４−カルボキシアルデヒド(１.３４ｇ、６.３mmol)の１５mLのTHF溶液に添加する。冷却浴を除去し、半黄混合物を３０分撹拌する。３mLのMeOHを添加して反応を停止させ、得られる混合物をEtOAcと１Ｎ HClに分配する。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して２−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−メタノールを透明、無色油状物として得る。
【表３４】
１.２４ｇ(７.６mmol)のＮＢＳ(Ｎ−ブロモスクシンイミド)を、少しずつ、(２−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−メタノール(１.３５ｇ、６.３mmol)、トリフェニルホスフィン(２.０ｇ、７.０mmol)の１５mLのCH2Cl2溶液に０℃で添加する。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(１０％EtOAc／ヘキサン)で精製し、４−ブロモメチル−２−メトキシ−ビフェニルを透明、無色油状物として得る。
【表３５】
(ｌ)
【化４０】
【０１６９】
(ｍ)
【化４１】
【０１７０】
(ｎ)
【化４２】
【０１７１】
(ｏ)
【化４３】
【０１７２】
(ｐ)
【化４４】
【０１７３】
出発物質。４−ブロモメチル−２,２'−ジメトキシビフェニルは、上記の４−ブロモメチル−２−メトキシ−ビフェニリルの合成に関して記載の方法にしたがって製造する；
【表３６】
(ｑ)
【化４５】
【０１７５】
出発物質は下記のように製造する
過酸化ビスベンゾイル(５６０mg、０.２３２mmol)を２.１７ｇ(１３.６５mmol)の５−(４−メチル−フェニル)−イソキサゾール(Lin, Y-I; Lang, Jr., S. A. J. Org. Chem. 1980, 45, 4857)およびＮ−ブロモスクシンイミド(２.４３ｇ、１３.６５mmol)の６４mLのCCl4溶液に添加し、反応混合物を一晩加熱還流する。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、生産物をシリカゲルクロマトグラフィー(２０％EtOAc／ヘキサン、Ｒf＝０.６)で精製し、５−(４−ブロモメチル−フェニル)−イソキサゾールを得る。
【表３７】
２−アミノ−３−(４−イソキサゾル−５−イル−フェニル)−プロピオン酸塩酸塩を、Stork et al. (J. Org. Chem. 1976, 41, 3491)の方法にしたがって、NaHMDSを塩基として使用して、５−(４−ブロモメチル−フェニル)−イソキサゾールから製造する；白色固体；
【表３８】
酵素的加水分解に続く２−アセチルアミノ−３−(４−イソキサゾル−５−イル−フェニル)−プロピオン酸エチルへの変換は、(Ｓ)−２−アセチルアミノ−３−(４−イソキアゾル−５−イル−フェニル)−プロピオン酸を産生する；
【表３９】
(ｒ)
【化４６】
【０１７９】
実施例７
先に記載の方法にしたがって同様に製造するのは以下のものである：
(ａ)
【化４７】
【０１８０】
出発物質は下記のように製造する：
３.０ｇ(１２.２mmol)のチロシンエチルエステル塩酸塩および２.８ｇ(１２.２mmol)のＮ−Boc−シクロロイシンを１００mLのCH2Cl2に懸濁する。１.６５ｇ(１２.２mmol)のHOBT、３.０２ｇ(１４.６mmol)のDCC、および１.７mL(１２.２mmol)のEt3Nを添加し、溶液を室温で一晩撹拌する。反応混合物を濾過し、CH2Cl2を真空で除去する。残渣をEtOAcに取りこみ、濾過し、連続して１Ｎ HCl、水、飽和水性NaHCO3溶液および食塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(５０％EtOAc／ヘキサン)で精製し、２−[(１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルを得る；
【表４０】
１.２mLのトリフルオロメタンスルホン酸無水物(７.１mmol)を、２−[(１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル(２.７０ｇ、６.４mmol)および０.７mL(８.７mmol)のピリジンの２０mLのCH2Cl2溶液に０℃で添加し、溶液を０℃で１時間撹拌する。次いで、反応混合物を水とCH2Cl2に分配する。有機相を分離し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して２−[(１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−(４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルを黄褐色固体として得る；
【表４１】
２−[(１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−(４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)−プロピオン酸エチルエステルとｐ−クロロフェニルボロン酸の、Carlson and Shieh (J. Org. Chem. 1992, 57, 379)により報告された方法の変法により、PdCl2(dppf)を触媒として、K3PO4を塩基として、およびDMEを溶媒として使用したSuzuki結合により、２−[(１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−(４−クロロビフェニル)−プロピオン酸エチルエステルを得る。
【０１８３】
(ｂ)
【化４８】
【０１８４】
(ｃ)
【化４９】
【０１８５】
(ｄ)
【化５０】
【０１８６】
(ｅ)
【化５１】
【０１８７】
中間体、２−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−[４−(チオフェン−３−イル)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステルは、下記のSuzuki結合反応を介して製造する：
２５mL丸底フラスコに２−{(tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−(４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル(５００mg、０.９０５mmol)、チオフェン−３−ボロン酸(２３２mg、１.８１mmol)、PdCl2(dppf)(６６mg、０.０９０５mmol)、K3PO4(７６８mg、３.６２mmol)および９mLのTHFを入れ、反応混合物を１０時間加熱還流し、次いで、室温に冷却する。反応混合物をEtOAcと水に分配し、水性相をEtOAcで抽出する。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。生産物をシリカゲルクロマトグラフィー(３０％EtOAc／Hex)で精製する。
【０１８８】
(ｆ)
【化５２】
【０１８９】
(ｇ)
【化５３】
【０１９０】
(ｈ)
【化５４】
【０１９１】
(ｉ)
【化５５】
【０１９２】
(ｊ)
【化５６】
【０１９３】
出発物質、２−[(１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−[４−(フラン−２−イル)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステルを、トリ−ｎ−ブチル−フラン−２−イル−スタナンから下記のように製造する：
２５mL丸底フラスコに２−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−(４−ヨード−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(２５０mg、０.４８mmol)、トリ−ｎ−ブチル−フラン−２−イル−スタナン(１９６mg、０.５７mmol)、Pd2(dba)3 (１１mg、０.０１２mmol)、トリフェニルアルシン(３０mg、０.０９８mmol)および１０mLのトルエンを入れ、反応混合物を一晩加熱還流し、次いで室温に冷却する。反応混合物を濾過し、EtOAcで希釈し、半飽和水性ＫＦで洗浄する。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。生産物をシリカゲルクロマトグラフィー(３０％EtOAc／Hex)で精製する；mp １０７−１１２℃。
【０１９４】
(ｋ)
【化５７】
【０１９５】
(ｌ)
【化５８】
【０１９６】
(ｍ)
【化５９】
【０１９７】
(ｎ)
【化６０】
【０１９８】
(ｏ)
【化６１】
【０１９９】
(ｐ)
【化６２】
【０２００】
出発物質は下記のように製造する：
２−[(１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−{４−(ピリジン−３−イル)−フェニル−プロピオン酸エチルエステル(９５８mg)および１０％Pt/C(９５８g)の１０mLのMeOH懸濁液を、Ｈ2で４５psiに加圧し、室温で４日撹拌する。触媒を濾取し、MeOHで洗浄する。合わせた有機相を真空で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc：MeOH：AcOH ８０：２０：１)で精製し、２−[(１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−[４−(ピペリジン−３−イル)−フェニル]−プロピオン酸を得る；
【表４２】
塩化アセチル(５０mL、０.７０mmol)を、２−[(１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−[４−(ピペリジン−３−イル)−フェニル]−プロピソン酸エチルエステル(２７７mg、０.５７mmol)および１１mL(０.７９mmol)のEt3Nの２mLのCH2Cl2の溶液にゆっくり添加する。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで飽和水性NaHCO3溶液とCH2Cl2の間で分配する。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)で精製し、２−[(１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−３−[４−(１−アセチル−ピペリジン−３−イル)−フェニル]−プロピオン酸エステルを得る；
【表４３】
実施例８
α−ブロモアセチルアミノシクロペンタンカルボ酸とエステルの分配
(ａ)
【化６３】
５.６０ｇ(１８mmol)の１−(２−ブロモ−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを４０mLのMeOHに溶解する。３７mLの１Ｎ NaOHを添加し、溶液を室温で５時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣を水に溶解し、３回Et2Oで抽出する。水性相を４０mLの１Ｎ HClで酸性化し、生産物を白色固体として濾取する；
【表４４】
１−(２−ブロモ−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル前駆体を下記のように製造する：
４.９２ｇ(２７mmol)のシクロロイシンメチルエステル塩酸塩および７.７２(２７mmol)の２−ブロモ−３−メチル−酪酸ジイソプロピルアンモニウム塩を５０mLのCH2Cl2に懸濁する。３.７４ｇ(２７mmol)のHOATおよび６.２０ｇ(３０mmol)のDCCを添加し、溶液を室温で一晩撹拌する。反応混合物を濾過し、CH2Cl2を真空で除去する。残渣をEtOAcに取りこみ、濾過し、連続して１Ｎ HCl、水、飽和水性NaHCO3溶液、および食塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(３０％EtOAc／ヘキサンで精製し、白色固体を得る；
【表４５】
以下の化合物を同様にして製造する。
(ｂ)
【化６４】
【表４６】
（ｃ)
【化６５】
【表４７】
実施例９：
ビアリールアミノ酸エステルの合成
段階１
【化６６】
【表４８】
段階２
【化６７】
【表４９】
段階３
【化６８】
５０mLフラスコに２−(ベンズヒドリデン−アミノ)−３−(４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−プロピオン酸エチルエステル(３５０mg、０.７７５mmol)、１０mLの１Ｎ HClおよび８mLのEt2Oを入れる。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いでエーテルと水に分配する。水性相を分離し、２回エーテルで抽出し、次いで真空で濃縮して生産物を白色固体として得る；
【表５０】
以下の実施例に記載の最終生産物を導くビアリール置換アミノ酸エステル出発物質は、同様に製造できる。
【０２１０】
実施例１０
(ａ)
【化６９】
【０２１１】
同様に製造するのは：
(ｂ)
【化７０】
【０２１２】
(ｃ)
【化７１】
【０２１３】
(ｄ)
【化７２】
【０２１４】
(ｅ)
【化７３】
【０２１５】
(ｆ)
【化７４】
【０２１６】
(ｇ)
【化７５】
【０２１７】
(ｈ)
【化７６】
【０２１８】
(ｉ)
【化７７】
【０２１９】
(ｊ)
【化７８】
【０２２０】
(ｋ)
【化７９】
【０２２１】
実施例１１
先の記載と同様に製造できるのは以下のものである：
(ａ)
【化８０】
【０２２２】
出発物質は下記のように製造する：
Boc−保護ボロノフェニルアラニン試薬、２−(Ｎ−ｔ−Boc−アミノ)−３−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]プロピオン酸エチルエステル(Roberts et al., Tetraherdon Letters 1980, 21, 3435参照)を、１−アセトキシ−２−ヨードベンゼンとSuzuki結合反応において縮合させ、続いてＮ−ｔ−Boc−シクロロイシンメチルエステルと結合させて中間体
【化８１】
【表５１】
(ｂ)
２−(２'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−２−{[１−(２−メルカプト−３−メチル−ブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸(１−フルオロ−２−ヨードベンゼン)；mp １７１−１７３℃。
【０２２４】
(ｃ)
【化８２】
【０２２５】
実施例１２
先の記載の方法と同様に製造するのは、以下のものである：
(ａ)
【化８３】
【０２２６】
式
【化８４】
【０２２７】
２−メトキシフェニルボロン酸とのこの縮合により、式
【化８５】
【表５２】
(ｂ)
【化８６】
【０２２９】
(ｃ)
【化８７】
【０２３０】
(ｅ)
【化８８】
【０２３１】
(ｆ)
【化８９】
【０２３２】
実施例１３
先の記載と同様に製造できるのはまた以下のものである：
(ａ)２−{[１−(２−メルカプト−４−メチル−ベンゾフラン−２−イル)−プロピオン酸；mp １１５−１１７℃。
出発物質である２−アミノ−３−(４,５,６,７−テトラフルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イル)−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を、Stork et al. (J. Org. Chem. 1976, 41, 3491)により報告の方法にしたがって、塩基としてNaHMDSを使用して、２−ブロモメチル−４,５,６,７−テトラフルオロ−３−メチル−ベンゾフラン(対応するエチルエステルの還元および得られるアルコールの臭化物への変換により製造)から製造する；
【表５３】
(ｂ)３−(１Ｈ−インドリ−３−イル)−２−{[１−(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；mp １１６−１１８℃。
(ｃ)３−(１Ｈ−インドリ−３−イル)−２−{[１−(２−メルカプト−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；mp １０２−１０５℃。
【０２３４】
(ｄ)２−({１−[３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−メルカプト−プロピオニルアミノ]−シクロペンタンカルボニル}−アミノ)−３−(１Ｈ−インドリ−３−イル)−プロピオン酸；
【表５４】
(ｅ)３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−２−{[１−(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；mp １３５−１３７℃。
(ｆ)３−(１Ｈ−インドリ−３−イル)−２−{[１−(２−メルカプト−３−メチルブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸。
(ｇ)３−(１Ｈ−インドリ−３−イル)−２−{[１−(２−アセチルチオ−３−メチルブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]−アミノ}−プロピオン酸ｎ−ブチルエステル；mp １１１−１１２℃。
(ｈ)３−(４−ビフェニリル)−２−{[１−(２−メルカプト−３−メチルブタノイルアミノ)−シクロペンタンカルボニル]アミノ}−プロピオン酸；mp １８０−１８１℃。
Claims (12)
- 式Ｉ
Ｒは複素環式アリールにより置換された単環式炭素環式アリール；または
Ｒはシクロアルキルで置換された単環式炭素環式アリール；または
Ｒは所望により低級アルキルまたはアシルにより置換されていてもよいアザシクロアルキルにより置換されている単環式炭素環式アリール；または
Ｒはシクロアルキルまたはアザシクロアルキルにより置換されているシクロアルキル；
Ｒ1は水素またはアシル；
Ｒ2は水素、低級アルキル、炭素環式または複素環式アリール、炭素環式または複素環式アリール−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ビアリール、ビアリール−低級アルキル、(ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアシルオキシ)−低級アルキル、または低級アルキル−(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)−低級アルキル；
Ｒ3は水素または低級アルキル；またはＲ2およびＲ3はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキリデンまたはベンゾ−融合シクロアルキリデンを意味する；
Ａはそれが結合している炭素原子と共に環を形成し、３から１０員シクロアルキリデンまたは５から１０員シクロアルケニリデン基を形成し、それらは低級アルキルまたはアリール−低級アルキルで置換されていてもよいか、または飽和または不飽和炭素環５−７員環に融合していてもよい；またはＡはそれが結合している炭素原子と共に、所望により低級アルキル、アシルまたはアリール−低級アルキルで置換されていてもよい５から６員オキサシクロアルキリデン、チアシクロアルキリデンまたはアザシクロアルキリデンを意味する；またはＡはそれが結合している炭素原子と共に２,２−ノルボニリデンを意味する；
ｍは０または１−３；
Ｙは５−テトラゾリル、カルボキシルまたは薬学的に許容されるエステルの形のカルボキシル誘導体である〕
の化合物、Ｒ1が水素である該化合物から由来するジスルフィド誘導体；または薬学的に許容されるその塩の、哺乳類におけるエンドセリン変換酵素阻害のためまたはエンドセリン依存性疾患の処置のための医薬組成物の製造における使用。 - 置換基Ｙにおける不斉炭素原子がＳ−立体配置を有する、請求項１記載の化合物の使用。
- 式
の請求項１記載の化合物；Ｒ１が水素である該化合物から由来するジスルフィド誘導体；またはその薬学的に許容される塩の使用。 - Ｒが請求項３で定義の意味を有する；Ｒ1が水素、アリール−低級アルカノイル、低級アルカノイル、低級アルコキシ−低級アルカノイル、または複素環式もしくは炭素環式アロイル；Ｒ2はＳまたはＯで中断されているＣ2−Ｃ4アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルキルまたはシクロヘキシル；Ｙは５−テトラゾリル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、炭素環式または複素環式アリール−低級アルコキシカルボニル、α−(低級アルカノイルオキシ−、低級アルコキシカルボニル−またはジ−低級アルキルアミノカルボニル−)低級アルコキシカルボニル；ｎは２、４または５である請求項３記載の化合物；またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
- 式
Ｒ1は水素、低級アルカノイル、メトキシ−低級アルカノイル、ベンゾイルまたはピリジルカルボニル；
Ｒ2はＣ2−Ｃ5−アルキル、シクロヘキシルまたはＯもしくはＳにより中断されているＣ2−Ｃ4−アルキル；
Ｙは５−テトラゾリル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメトキシカルボニル、α−(低級アルカノイルオキシ−、低級アルコキシカルボニル−またはジ−低級アルキルアミノカルボニル−)低級アルコキシカルボニルである〕
請求項３記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。 - 式IIIの請求項５記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 式IIIｂ
ＷはＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲ4(式中、Ｒ4は水素、アシル、低級アルキルまたはアリール−低級アルキル)；
Ｒ1は水素、低級アルカノイル、メトキシ−低級アルカノイル、ベンゾイルまたはピリジルカルボニル；
Ｒ2はＣ2−Ｃ5−アルキル、シクロヘキシルまたはＯもしくはＳにより中断されているＣ2−Ｃ4−アルキル；
Ｙは５−テトラゾリル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメトキシカルボニル、α−(低級アルカノイルオキシ−、低級アルコキシカルボニル−またはジ−低級アルキルアミノカルボニル−)低級アルコキシカルボニルである〕
の請求項１記載の化合物；またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。 - 高血圧、心不全、脳血管痙攣、卒中、腎不全、気管支喘息、臓器移植に関連する合併症、および勃起障害の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１記載の使用。
- 式III
Ｒ1は水素、低級アルカノイル、メトキシ−低級アルカノイル、ベンゾイルまたはピリジルカルボニル；
Ｒ2はＣ2−Ｃ5−アルキル、シクロヘキシルまたはＯもしくはＳにより中断されているＣ2−Ｃ4−アルキル；
Ｙは５−テトラゾリル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメトキシカルボニル、α−(低級アルカノイルオキシ−、低級アルコキシカルボニル−またはジ−低級アルキルアミノカルボニル−)低級アルコキシカルボニルである〕
の化合物の、請求項８記載の使用。 - 式III
の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Ｙが５−テトラゾリル、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニル；Ｒ1が水素または低級アルカノイル；Ｒ2がｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、メトキシエチルまたはメチルチオエチル；およびＲが４−(５−イソキサゾリル)−フェニル、４−(２−または３−フラニル)−フェニル、４−(２−または３−チエニル)−フェニル、４−(２−または３−ピリジル)−フェニルまたは４−(５−ピリミジニル)−フェニルである、請求項１０に記載の式IIIの化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 哺乳類におけるエンドセリン変換酵素の阻害またはエンドセリン依存性疾患の処置のための医薬組成物の製造における、請求項１０または１１に記載の化合物の使用。
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