CN1297453A - 硫醇类内皮缩血管肽转化酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了作为内皮缩血管肽转化酶抑制剂的式(Ⅰ)化合物,其中的可变项具有本文定义的含义。
Description
本发明涉及可作为哺乳动物内皮缩血管肽转化酶(ECE)抑制剂的下式Ⅰ化合物。
本文所述硫醇衍生物在哺乳动物中抑制内皮缩血管肽的生成,降低内皮缩血管肽的血浆和组织水平,并抑制内皮缩血管肽活性的生物作用。
本发明提供了一种使用下述化合物抑制ECE的方法和一种治疗和/或预防内皮缩血管肽依赖性病症和疾病的方法,所述病症和疾病是,如心血管和脑血管疾病,例如原发性高血压、血管收缩、充血性心力衰竭、肺动脉高血压、脑缺血(中风)、蛛网膜下出血、创伤性脑损伤、再狭窄、急性和慢性肾衰竭,动脉粥样硬化,脑血管痉挛,动脉肥大,雷诺氏病、心肌梗塞、肥胖;呼吸疾病,例如支气管哮喘;胃肠疾病,例如炎性肠病、胰腺炎、呕吐;前列腺肥大、偏头痛、糖尿病(糖尿病性肾病)、子痫前期、青光眼和移植排斥反应,如同种异体或异种移植中的主动脉或实体器官移植中的;以及勃起障碍。
本发明还涉及抑制ECE的药物组合物和本文描述的新化合物。
美国专利5506244公开了已发现抑制ECE的新用途的某些化合物作为血管紧张素转化酶和中性内肽酶抑制剂(该文献在此引作参考)。在该专利中例举了下式Ⅲ化合物,其中Y表示羧基或酯化的羧基,R是4-联苯基、3-吲哚基或5-羟基-3-吲哚基,并且R2是异丙基。
本发明涉及使用式Ⅰ的硫醇衍生物抑制内皮缩血管肽转化酶的方法;由其中R1是氢的所述化合物衍生的二硫化物衍生物;或者它们的可药用盐;含有所述化合物的药物组合物;所述化合物的制备方法;中间体;以及通过给需要此治疗的哺乳动物施用所述化合物治疗哺乳动物的对ECE抑制作用产生响应的病症的方法,式(Ⅰ)中,R表示双环碳环芳基或双环杂环芳基;或是其全部或部分饱和形式;或者R表示被碳环芳基或被杂环芳基取代的单环碳环芳基;或者R表示被环烷基取代的单环碳环芳基;或者R表示被氮杂环烷基取代的单碳环芳基,所述氮杂环烷基可任选地被低级烷基或酰基取代;或者R表示被环烷基或氮杂环烷基取代的环烷基;R1表示氢或酰基;R2表示氢、低级烷基、碳环或杂环芳基、碳环或杂环芳基-低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、联芳基、联芳基-低级烷基、(羟基、低级烷氧基或酰氧基)-低级烷基、或者低级烷基-(硫代(thio)、亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基;R3表示氢或低级烷基;或者R2和R3与和它们相连的碳原子一起表示亚环烷基或苯并稠合的亚环烷基;A与和它相连的碳原子一起形成一个环,并表示3-10元的亚环烷基或者5-10元的亚环烯基,所述亚环烷基或亚环烯基可被低级烷基或芳基-低级烷基取代或者可与饱和或不饱和5-7元碳环稠合;或者A与和其相连的碳原子一起表示可任选地被低级烷基、酰基或芳基-低级烷基取代5-6元氧杂亚环烷基、硫杂亚环烷基或氮杂亚环烷基;或者A与和其相连的碳原子一起表示2,2-降冰片亚基(2,2-norbonylidene);m是零或1-3;Y表示5-四唑基、羧基或以可药用酯形式衍生的羧基。
可药用酯优选是前药酯衍生物,这类酯通过溶剂分解或在生理条件下可转化为式Ⅰ的游离羧酸。
本发明包括具有游离羧基,巯基或羟基的本发明化合物的任何前药衍生物,所述前药衍生物通过溶剂解或在生理条件下可转化为游离羧基、巯基和/或羟基化合物。前药衍生物是,例如游离羧酸的酯以及硫醇的S-酰基和O-酰基衍生物,或者醇,其中酰基具有本文定义的含义。
可药用的羧酸酯前药优选是,例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、芳基-低级烷基酯、α-(低级链烷酰氧基)-低级烷基酯,例如新戊酰氧基甲酯,以及α-(低级烷氧羰基-或二低级烷基氨基羰基-)-低级烷基酯。
可药用盐是由本发明的任何酸性化合物,如其中Y表示羧基的那些化合物与可药用碱衍生的盐。这类盐是例如碱金属盐(如钠盐、钾盐)、碱土金属盐(如镁盐、钙盐)、胺盐(三甲胺盐)。
根据取代基的性质,式Ⅰ化合物具有一个或多个不对称碳原子。因此本发明包括所得的非对映体和旋光对映体。优选其中带有取代基Y的不对称碳原子具有S-构型。
作为内皮缩血管肽转化酶抑制剂的优选化合物是式Ⅱ的S-构型化合物、由其中R1是氢的所述化合物衍生的二硫化物衍生物;或者它们的可药用盐;式(Ⅱ)中,R表示苯并硫代苯基、萘基、苯并呋喃基、吲哚基或被单环碳环芳基或单环杂环芳基取代的单环碳环芳基;R1表示氢或羧基衍生的酰基;R2表示低级烷基、羟基-低级烷基、(低级烷硫基-或低级烷氧基-)低级烷基、碳环或杂环芳基、碳环或杂环芳基-低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基或联芳基-低级烷基;Y表示5-四唑基、羧基或以可药用酯形式衍生的羧基;n表示2-6,优选2、4或5。
还优选所述式Ⅱ化合物或其可药用盐,其中R具有上述含义;R1是氢、芳基-低级链烷酰基、低级链烷酰基、低级烷氧基-低级链烷酰基或者杂环或碳环芳酰基;R2表示被S或O间隔的C2-C4烷基、C2-C5烷基或环己基;Y表示5-四唑基、羧基、低级烷氧羰基、碳环或杂环芳基-低级烷氧羰基、α-(低级链烷酰氧基-、低级烷氧羰基-或二低级烷基氨基羰基-)低级烷氧羰基;n是2、4或5。
R1表示氢、低级链烷酰基、甲氧基-低级链烷酰基、苯甲酰基或吡啶基羰基;
R2表示C2-C5烷基、环己基或被O或S间隔的C2-C4烷基;
Y表示5-四唑基、羧基、低级烷氧羰基、苄氧羰基、吡啶基甲氧基羰基、α-(低级链烷酰氧基-、低级烷氧羰基-或二低级烷基氨基羰基-)低级烷氧羰基。
本发明的另一个实施方案涉及式Ⅲb的S-构型化合物或其可药用盐,其中R表示苯并噻吩基、萘基、苯并呋喃基、吲哚基或被单环碳环芳基或单环杂环芳基取代的单碳环芳基;
W表示CH2、O、S或NR4,其中R4是氢、酰基、低级烷基或芳基-低级烷基;
R1表示氢、低级链烷酰基、甲氧基-低级链烷酰基、苯甲酰基或吡啶基羰基;
R2表示C2-C5烷基、环己基或被O或S间隔的C2-C4烷基;
Y表示5-四唑基、羧基、低级烷氧羰基、苄氧羰基、吡啶基甲氧基羰基、α-(低级链烷酰氧基-、低级烷氧羰基-或二低级烷基氨基羰基-)低级烷氧羰基。
还优选所述式Ⅱ、Ⅲ、Ⅲa、Ⅲb的化合物或它们的可药用盐,其中R表示4-联苯基或3-吲哚基;R1表示氢或低级链烷酰基;R2表示C3-C5烷基;Y表示5-四唑基、羧基、低级烷氧羰基、苄氧羰基、吡啶基甲氧羰基、α-(低级链烷酰氧基-、低级烷氧羰基-或二低级烷基氨基羰基-)低级烷氧羰基。
一个特别优选的方案涉及任何上述结构式的化合物或它们的可药用盐,其中R表示4-联苯基;R1是氢或低级链烷酰基;R2是正丙基、正丁基或异丁基;并且Y是5-四唑基或特别优选是羧基或低级烷氧羰基。
本发明特别涉及新的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅲa和Ⅲb的化合物,其中
(a)R表示被环烷基取代的单环碳环芳基;
(b)R表示被氮杂环烷基取代的单环碳环芳基,其中所述氮杂环烷基的氮上可任选地被低级烷基或酰基取代;
(c)R表示被环烷基取代的环烷基;
而其它符号具有本文所定义的含义。
另一方面,本发明涉及新的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅲa和Ⅲb的化合物,其中Y表示5-四唑基,而其它符号具有本文所定义的含义。
本发明的优选化合物包括新的式Ⅲ或式Ⅲb的化合物或者它们的可药用盐,其中Y表示羧基或低级烷氧羰基;R1表示氢或低级链烷酰基;R2表示低级烷基,被羟基或巯基取代的低级烷基,苯基,被低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷硫基、卤素、三氟甲基、此外被苯基或萘基取代的苯基,所述苯基或萘基可以是未取代的或者彼此独立地被低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷硫基、卤素或三氟甲基取代,或者表示环己基;并且R表示3-吲哚基、4-(5-异噁唑基)-苯基、4-(2-或3-吡咯基)苯基、4-(2-或3-呋喃基)苯基、4-(2-或3-噻吩基)苯基、4-(2-或3-吡啶基)苯基、哌啶-3-基苯基(其是N未取代的或者N被低级链烷酰基取代),或者表示4-(5-嘧啶基)苯基、萘基、5,6,7,8-四氢-萘-1-基、5,6,7,8-四氢-萘-2-基或4-环己基苯基,或者表示4-联苯基或者在其中的一个或两个苯环上被下列取代基取代的4-联苯基:低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷硫基、卤素或三氟甲基。
本发明优选的内皮缩血管肽转化酶抑制剂化合物包括另一种新的式Ⅲ化合物或者它们的可药用盐,其中Y表示5-四唑基、羧基或低级烷氧羰基;R1表示氢或低级链烷酰基;R2表示正丙基、正丁基、异丁基、甲氧基乙基或甲硫基乙基;并且R表示3-吲哚基、4-(5-异噁唑基)-苯基、4-(2-或3-呋喃基)-苯基、4-(2-或3-噻吩基)苯基、4-联苯基、4-(2-或3-哌啶基)苯基、4-(5-嘧啶基)苯基或者在其中的一个或两个苯环上被下列取代基取代的4-联苯基:低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷硫基、卤素或三氟甲基。
特别优选的是式Ⅲ化合物,其中(a)Y是羧基,R1是氢,R2是正丙基并且R是4-联苯基。(b)Y是甲氧羰基,R1是乙酰基,R2是正丙基并且R是4-联苯基;和其可药用盐。(c)Y是羧基、R1是氢,R2是异丁基并且R是3-吲哚基;和其可药用盐。(d)Y是甲氧羰基,R2是异丁基并且R是3-吲哚基。
本发明的范围内,除非另有说明,本文所用的定义本身或其组合具有下列含义。
芳基表示单环或双环的碳环或杂环芳基。
单碳环芳基表示可任选被取代的苯基,优选是苯基或者被一至三个有利地是下列的取代基取代的苯基:低级烷基、羟基、低级烷氧基、酰氧基、卤素、氰基、三氟甲基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基、低级烷氧羰基、一或二低级烷基氨基甲酰基或者一或二低级烷基氨基。
双环碳环芳基表示1-或2-萘基,或者优选是被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代的1-或2-萘基。
单环杂环芳基优选表示可任选被取代的噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、咪唑基或噁二唑基。
可任选被取代的呋喃基表示2-或3-呋喃基,或者表示优选被低级烷基取代的2-或3-呋喃基。
可任选被取代的吡啶基表示2-、3-或4-吡啶基,或者表示优选被低级烷基、卤素或氰基取代的2-、3-或4-吡啶基。
可任选被取代的噻吩基表示2-或3-噻吩基,或者表示优选被低级烷基或羟基-低级烷基取代的2-或3-噻吩基。
可任选被取代的噻唑基表示如4-噻唑基,或者表示被低级烷基取代的4-噻唑基。
可任选被取代的嘧啶基表示2-、4-或5-嘧啶基,或者表示优选被低级烷基取代的2-、4-或5-嘧啶基。
可任选被取代的噁唑基表示2-、4-或5-噁唑基,或者表示优选被低级烷基取代的2-、4-或5-噁唑基。
可任选被取代的异噁唑基表示3-、4-或5-异噁唑基,或者表示优选被低级烷基取代的3-、4-或5-异噁唑基。
可任选被取代的吡咯基表示1-、2-或3-吡咯基,或者表示优选被低级烷基取代的1-、2-或3-吡咯基。
可任选被取代的咪唑基表示1-、2-或4-咪唑基,或者表示优选被低级烷基取代的1-、2-或4-咪唑基。
可任选被取代的噁二唑基表示3-或5-[1,2,4]噁二唑基,或者表示优选被低级烷基取代的3-或5-[1,2,4]噁二唑基。
双环杂环芳基优选表示可任选地被羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤素取代的苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基或苯并噻唑基,有利的是3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并呋喃基或3-苯并[b]噻吩基。
芳基-低级烷基中的芳基优选是苯基或者被一个或两个下列的取代基取代的苯基:低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级链烷酰氧基、卤素、三氟甲基、氰基、低级链烷酰氨基或低级烷氧羰基;还可以是可任选被取代的萘基;
芳基-低级烷基有利地是其中苯环上可任选地被一或两个下列的取代基取代的苄基或者1-苯乙基或2-苯乙基:低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级链烷酰氧基、卤素或三氟甲基。
在本文中分别关于有机基团或化合物的术语“低级”是指至多(包括)7个,优选至多(包括)4个,有利地是一或两个碳原子。这类基团可以是直链或支链的。
低级烷基优选含有1-4个碳原子,表示例如乙基、丙基、丁基,有利的是甲基。
低级烷氧基优选含有1-4个碳原子,表示例如甲氧基、丙氧基、异丙氧基,有利的是乙氧基。
环烷基表示饱和的环状烃基,它优选含有5-7个环原子,优选是环戊基或环己基。
术语环烷基(低级)烷基优选表示1-或2-(环戊基或环己基)乙基,1-、2-或3-(环戊基或环己基)丙基或者1-、2-、3-或4-(环戊基或环己基)丁基。
低级烷氧羰基的烷氧基部分优选含有1-4个碳原子,该基团表示例如甲氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基或有利的乙氧羰基。
亚环烷基是3-10元的,优选3、5或6元的,表示环烷烃连接基团,如环亚丙基、环亚戊基、环亚己基、环亚庚基或环亚辛基,其中的两个连接基团与所述环烷烃环的同一个碳原子相连。
亚环烯基是5-10元的,优选5或6元的,表示环烯烃连接基团,其中的两个连接基团与所述环烯烃环的同一个碳原子相连。
与饱和碳环稠合的亚环烷基表示,例如亚全氢萘基。
与不饱和的碳环稠合的亚环烯基表示,例如1,1-或2,2-亚四氢萘基或者1,1-或2,2-亚二氢化茚。
5或6元氧杂亚环烷基优选表示四氢呋喃或四氢吡喃连接基团,如亚四氢呋喃基或亚四氢吡喃基,其中的两个连接基团与所述各环的同一个碳原子,例如其3或4位的碳原子相连。
5或6元硫杂亚环烷基优选表示四氢噻吩或四氢噻喃连接基团,其中的两个连接基团与所述各环的同一个碳原子,例如其3或4位的碳原子相连。
5或6元氮杂亚环烷基优选表示吡咯烷或哌啶连接基团,其中的两个连接基团与所述各环的同一个碳原子,例如其3或4位的碳原子相连,并且所述氮原子可以被低级烷基(如甲基)或芳基-低级烷基(如苄基)取代。
卤素(卤代)优选表示氟或氯,但也可以是溴或碘。
酰基由羧基衍生,优选表示可任选被取代的低级链烷酰基、环烷羰基、碳环芳基-低级链烷酰基、芳酰基、低级烷氧羰基或芳基-低级烷氧羰基,有利的是可任选被取代的低级链烷酰基或芳酰基。
低级链烷酰基优选是乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基或新戊酰基。
可任选被取代的低级链烷酰基例如表示低级链烷酰基或被下列取代基取代的低级链烷酰基:低级烷氧羰基、低级链烷酰氧基、低级链烷酰硫基、低级烷氧基或低级烷硫基;还表示被下列取代基取代的低级链烷酰基:如羟基、二低级烷基氨基低级链烷酰氨基、吗啉代、哌啶子基或1-低级烷基哌嗪子基(piperazino)。
芳酰基是碳环或杂环芳酰基,优选是单碳环或单杂环芳酰基。
单碳环芳酰基优选是苯甲酰基或被低级烷基、烷氧基、卤素或三氟甲基取代的苯甲酰基。
被碳环芳基取代的单碳环芳基优选是联苯基,有利的是4-联苯基,所述联苯基可任选地在其的一个或两个苯环上被一个或多个下列的取代基取代:低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷硫基、卤素、三氟甲基、氨基、酰氨基或硝基。
被杂环芳基取代的单碳环芳基优选是可任选被低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷硫基、三氟甲基取代的苯基,该苯基在所述取代基的对位被单杂环芳基取代,所述单杂环芳基优选是可任选被取代的噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基或异噁唑基。
单杂环基芳酰基优选是吡啶基羰基或噻吩基羰基。
氮杂环烷基优选表示哌啶基,有利的是其氮上可任选被低级烷基或酰基取代的3-哌啶基。
酰氧基优选是可任选被取代的低级链烷酰氧基、低级烷氧基羰氧基、单碳环芳酰氧基或单杂环芳酰氧基;还可以是碳环或杂环芳基-低级链烷酰氧基。
可任选被取代的低级链烷酰氧基优选是低级链烷酰氧基,例如被如上可任选地被取代的链烷酰基中所述的任何取代基取代的乙酰氧基。
芳基-低级烷氧羰基优选是单碳环-低级烷氧羰基,有利的是苄氧羰基。
联芳基表示,例如4-联苯基。
联芳基-低级烷基优选是4-联苯基-低级烷基,有利的是4-联苯基-甲基。
本发明的新化合物是药理学上有效的内皮缩血管肽转化酶抑制剂,它们抑制哺乳动物中内皮缩血管肽的生成。因此,它们抑制哺乳动物中内皮缩血管肽的生物作用。
本发明的化合物尤其可用于治疗哺乳动物的,例如高血压和心衰、脑血管疾病,如脑血管痉挛和中风、急性和慢性肾衰、阴茎勃起障碍、肺病,如支气管哮喘和与器官移植有关的并发症。
上述性质可通过体外和体内试验证实,有利的是使用哺乳动物,例如小鼠、大鼠、狗、猴或它们的分离的器官、组织和制品进行试验。所述化合物可以溶液,如优选水溶液形式体外使用;经胃肠道、非胃肠途径,有利的是经静脉,例如以混悬液或水溶液形式体内使用。体外剂量范围在约10-5摩尔至10-9摩尔浓度。根据施用途径,体内剂量范围为约0.1-50mg/kg,有利的是1.0-25mg/kg。
内皮缩血管肽转化酶的体外抑制作用可测定如下:
将试验化合物溶于二甲亚砜中或0.25M碳酸氢钠溶液中,该溶液用pH7.4的缓冲液形式至所需浓度。
如Anal.Biochem.212,434-436(1993)中所述,通过DE52阴离子交换柱色谱由猪主动脉内皮细胞部分纯化内皮缩血管肽转化酶(ECE),通过放射免疫分析定性该酶的活性。或者,如《细胞》(Cell)78,473-485(1994)中所述,可用重组的ECE代替天然酶。有数个研究组都曾描述过人ECE-1(Achmidt,M.等,FEBS Letters,1994,356,238-243;Kaw,S.;Emoto,N.;Jeng,A.;Yanagisawa,M.,第四次国际内皮缩血管肽会议;1995年4月23-25日,伦敦(UK);C6;Valdenaire,O.等,《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)1995,270,29794-29788;Shimada,K等,《生物物理和生物化学研究通讯》(Biochem.Biophys.Res.Commun.),1995,207,807-812)。如Biochem.Mol.Biol.Int.31,(5),861-867(1993)中所述,通过放射免疫分析测定由猪ET-1形成的ET-1可测定ECE抑制作用。
或者可如下使用重组的人ECE-1(rhECE-1):
在含10%胎牛血清和1x抗生素-抗真菌剂的DMEM/F12培养基中培养中国苍鼠卵巢细胞表达的重组人内皮缩血管肽转化酶-1(rhECE-1;Kaw,S.;Emoto,N.;Jeng,A.;Yanagisawa,M.第四次国际内皮缩血管肽会议,1995年4月23-25日,伦敦(UK);C6)。刮制捕获细胞,离心沉淀并在4℃下以2ml缓冲液/1ml细胞的比率在含5mM氯化镁、1μM胃蛋白酶抑制剂、100μM亮肽素、1mM PMSF和20mM Tris的pH7.0缓冲液中匀化。通过简单离心除去细胞碎片,将上清液在100,000xg下再离心30分钟。将所得的沉淀物以约15mg/ml的蛋白浓度重新悬浮于含200mM NaCl和50mM Tes的pH7.0缓冲液中,然后等份贮存于-80℃下。
为评价抑制剂对ECE-1活性的作用,将10μg蛋白与所需浓度的试验化合物在室温下在50mM TES、pH7.0的缓冲液和0.005%三硝基甲苯X-100(10μL)中预保温20分钟。然后加入人的big ET-1(humanbig ET-1)(5μl),使其终浓度为0.2μM,之后将该反应混合物在37℃保温2小时。加入500μl在磷酸盐缓冲盐水中含0.1%三硝基甲苯X-100、0.2%牛血清白蛋白和0.02%NaN3的放射免疫分析(RIA)缓冲液。
在4℃下,将上面酶分析得到的稀释样品(200μl)与25μl每份的[125I]ET-1(10000cpm/管)和特异性识别ET-1的羧基末端色氨酸的1∶20000倍稀释的兔抗体保温过夜。然后,向各管中加入与磁珠偶联的山羊抗兔血清抗体(70μg),将该反应混合物在室温下再保温30分钟。用磁道沉积小珠。倾出上清液,在γ计数器中计数沉积小珠的放射性。分别在没有非放射性ET-1和抗-ET抗体的存在下,测定总结合和非特异性结合。在这些条件下,ET-1和big ET-1代替[125I]ET-1,与抗体结合,它们的IC50分别为21±2260000±66000 fmol(平均值±SEM,n=3-5)。
为测定抑制剂的IC50值,测定各种抑制剂的浓度-反应曲线。用IBM相容版ALLFIT程序,将数据代入一点模型。
体外试验最适于其中Y是5-四唑基或羧基的化合物。
在rh-ECE-1抑制作用的体外分析中,证实了本发明的实例,实施例5j化合物的IC50约为11nM。
也可如下文所述,通过在麻醉的或清醒的大鼠中测定big ET-1诱导的增压反应体内测定内皮缩血管肽转化酶抑制作用。按照Biochem.Mol.Biol.Int.31,(5),861-867(1993)中所述,在Sprague-Dawley大鼠中测定抑制剂对通过big ET-1挑战产生的增压反应的影响。结果表示为与载体相比较的对big ET-1诱导的增压反应的百分抑制。
用Inactin(100mg/kg,腹膜内)麻醉雄性Sprague-Dawley大鼠并在股动脉和静脉插入导管,以分别记录平均动脉压(MAP)和给予化合物。施行气管切开术,将套管插入气管中以确保气道通畅。通过电热毯使动物的体温保持在37±1℃。术后,在用氯异吲哚铵(3mg/kg,静脉内)阻断自主神经传递之前,使MAP稳定。然后以10mg/kg剂量静脉给予试验化合物或载体,用big ET-1挑战(1nmol/kg,静脉内)15分钟,随后再挑战90分钟。数据通常表示为用试验化合物或载体处理的动物中big ET-1产生的MAP的最大增加。
用美索比妥钠(75mg/kg,腹膜内)麻醉雄性Sprague-Dawley大鼠并在股动脉和静脉插入导管,以分别记录平均动脉压(MAP)和给予药物。使导管穿过转环系统以使大鼠在苏醒后可以自由运动。在开始研究之前,使大鼠在术后恢复24小时。第二天,通过股动脉导管记录MAP,通过股静脉给予试验化合物或载体。在给药后的不同时间,以1nmol/kg的量静脉给予ET-1。经过足够时间的水冲洗后,根据给药剂量和方案,可用动物以另一剂量的试验化合物或载体进行试验。数据通常表示为与载体相比较的用试验化合物处理的动物中big ET-1在2分钟间隔产生的MAP的变化。
如Biochem.Biophys.Res.Commun.204,407-412(1994)中所述,也可通过测量清醒状态下同时血压高的大鼠(SHR)中bigET-1诱导的增压反应的抑制体内测定ECE抑制作用。
通过皮下植入的渗透微型泵给予雄性SHR(16-18周龄)试验化合物或载体。在第5天,插入股动脉和静脉插管以分别测量MAP和给予试验化合物。48小时恢复期后,通过与压力传感器相连的动脉插管记录MAP(第7天)。在用氯异吲哚铵(10/kg,i.v.)进行神经节阻断前,使血压和心率稳定30分钟。约15分钟后,对载体和试验化合物处理的大鼠都快速浓注big ET-1(0.25nmol/kg,静脉内)。然后使用双向ANOVA法比较给药后1、5、10、15、30和60分钟时两组对big ET-1反应的血压变化。
本发明的化合物抑制脑血管收缩,可用于治疗和缓解大脑性痉挛。因此,它们可用于治疗和缓解其中有脑血管痉挛发生的适应症。这类适应症包括中风、脑缺血、急性和损伤性脑损伤、脑出血,尤其是动脉瘤的蛛网膜下出血,以及偏头痛。
通过测量对兔中实验引发的基底脑动脉收缩(Caner等,J.Neurosurg.,1996,85,917-922)的抑制证明了对脑血管痉挛的抑制作用。
通过在模型中测定ET-1引发的支气管收缩作用可测定支气管作用。
本发明的化合物还对血管紧张素转化酶(ACE)和中性内肽酶(NEP)具有抑制活性。这些活性的测定试验记载于美国专利5506244中,该文献在此引作参考。
这种联合作用有益于如治疗哺乳动物的心血管疾病,例如高血压、充血性心衰和肾衰。
本发明的化合物通常可按照美国专利5506244中描述的方法制备,尤其可采用下面列举的方法制备,例如
(a)通过式Ⅳ化合物其中符号R、m和A如上所定义,Y’表示N-保护的5-四唑基或者酯化羧基,与式V的羧酸或其反应性官能衍生物缩合,其中R2和R3如上所定义,R1’表示易变的S-保护基,如酰基、叔丁基或可任选被取代的苄基;或者
(c)通过在碱性条件下,将式(Ⅷ)化合物其中符号R、A、R2、R3和Y’如上所定义,并且Z表示作为离去基团的反应性酯化羟基(如卤素,例如氯或溴),与式(Ⅸ)化合物缩合,
R1’SH (Ⅸ)其中R1’表示易变的S-保护基,如酰基、叔丁基或可任选被取代的苄基;以及将其中R1’是可任选被取代的苄基的所得产物转化为其中R1是氢的式Ⅰ化合物;在上述方法中,如果临时保护任何一个干扰性反应基团,则在除去所述保护基后,再分离所得的本发明化合物;并且如果需要,可将任何所得的本发明化合物转化为另一种本发明化合物;和/或,如果需要,可将游离羧酸官能团转化为可药用酯衍生物,或者将所得的酯转化为游离酸或另一种酯衍生物;和/或,如果需要,可将所得的游离化合物转化为盐,或者将所得的盐转化为游离的化合物或另一种盐;和/或,如果需要,可将所得的异构体或外消旋体混合物分离为单一的异构体或外消旋体;和/或,如果需要,可将所得的外消旋体拆分为旋光对映体。
在以本文所述方式被转化为本发明化合物的原料和中间体中,存在的功能基,例如巯基、羧基、氨基和羟基,可任选地被常用于制备有机化学中的常规保护基加以保护。被保护的巯基、羧基、氨基和羟基是可在温和条件下转化为巯基、羧基、氨基和羟基并且不会发生其他不利反应的那些基团。
引入保护基的目的在于避免功能基与反应成分在用于进行所需化学转化的条件下发生不利的反应。对特定反应的保护基的需求和选择是本领域普通技术人员所知的,它取决于被保护的功能基(巯基、羧基、氨基等)的性质、具有该取代基的分子的结构和稳定性以及反应条件。
符合这些条件的熟知的保护基和它们的引入以及除去记载于,例如J.F.W.McOmie,“有机化学中的保护基(Protective Groups inOrganic Chemistry)”,Plenum Press,London,N.Y.1973;T.W.Greene和P.G.M.Woots,“有机合成中的保护基(Protective Groupsin Organic Synthesis)”,Wiley,N.Y.1991;“肽(The Peptides)”,第6卷,Schroeder和Luebke,Academic Press,London,N.Y.,1965;以及P.J.Kocienski,“保护基(Protecting Groups):Thieme,N.Y.1994。
制备5-四唑基化合物的适宜保护基是常用于四唑化学中的保护基,尤其是三苯甲基、未取代的或取代的(例如硝基取代的)苄基(例如4-硝基苄基)低级烷氧基甲基(例如甲氧基甲基或乙氧基甲基)和1-乙氧基乙基、低级烷硫基甲基(如甲硫基甲基)、硅烷基(例如三-低级烷基硅烷基,如二甲基叔丁基硅烷基和三异丙基硅烷基)和2-氰乙基、以及低级烷氧基-低级烷氧基-甲基(如2-甲氧基乙氧基甲基)、苄氧基甲基和苯甲酰甲基。
保护基的除去按照已知的方法进行。例如三苯甲基通常用水解除去,尤其是在酸的存在下;或者在氢化催化剂的存在下通过氢解除去;4-硝基苄基通过,例如在氢化催化剂的存在下氢解除去;甲氧基甲基或乙氧基甲基通过,例如用三-低级烷基-溴化锡,如三乙基溴化锡或三丁基溴化锡处理除去;甲硫基甲基通过,例如用氟化物,如四-低级烷基-氟化铵(如四丁基氟化铵)或者碱金属氟化物,如氟化钠处理除去;2-氰乙基通过,例如用氢氧化钠溶液水解除去;2-甲氧基乙氧基甲基通过,例如用盐酸水解除去;苄氧基甲基和苯甲酰甲基通过,例如在氢化催化剂的存在下氢解除去。
优选通过将类似保护的酰胺转化为相应的N-取代的四唑引入的四唑保护基是,例如氰乙基、对硝基苯乙基、低级烷氧羰基乙基和苯磺酰基乙基等。这类四唑保护基可在惰性溶剂中用碱,例如DBN(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)、脒、碱金属碳酸盐或醇化物,如碳酸钾、叔丁醇钾、甲醇钠通过逆-迈克尔解封反应除去。
氨基保护基优选是叔丁氧羰基或苄氧羰基。
巯基保护基优选是低级链烷酰基,如乙酰基。
方法(a)的本发明化合物的制备方法包括的式Ⅳ的胺与式Ⅴ的酸或其反应性官能衍生物的缩合反应通过熟知的肽合成方法进行。
方法(a)的式Ⅳ化合物与式Ⅴ的游离羧酸的缩合反应在惰性极性溶剂,例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中,有利的是在缩合试剂的存在下优选在室温下进行,缩合试剂是例如二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺和羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑、氯二甲氧基三嗪或苯并三唑-1-基氧-三-(二甲氨基)-六氟磷酸鏻(BOP试剂),以及三乙胺或N-甲基吗啉。
式Ⅳ化合物与酰卤(有利的是酰氯)或混合酸酐形式的式Ⅴ酸的反应性官能衍生物的缩合反应在惰性溶剂,例如甲苯或二氯甲烷中,有利的是在碱,例如无机碱(如碳酸钾)或有机碱(如三乙胺、N-甲基吗啉或吡啶)的存在下优选在室温下进行。
式Ⅴ羧酸的反应性官能衍生物优选是酰卤(如酰氯)和混合酸酐,例如新戊酰或异丁氧羰基的酐;或者活化的酯,例如苯并三唑、7-氮杂苯并三唑或六氟苯基酯。
式Ⅳ原料可按照本文描述的和实施例中列举的方法制备。
式Ⅳ原料的制备包括将其中R和Y’如上所定义的式Ⅹ的氨基酸酯用式Ⅺ的适宜N-保护的环状氨基酸(或其反应性官能衍生物)酰化,其中A如上所定义,R5是易变的氨基保护基,如叔丁氧羰基,得到相应的N-保护的式Ⅳ化合物。
式Ⅹ化合物与式Ⅺ化合物的缩合反应通过熟知的肽合成方法进行,例如上面描述的式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物的缩合反应的方法。N-保护基按照本领域熟知的方法除去,例如叔丁氧羰基用无水的酸,如三氟乙酸除去。
式Ⅹ和Ⅺ化合物的原料氨基酸和酯或是本领域已知的,或者如果它们是新的,可按照本领域熟知的方法,如由相应的醛或酮制备。式Ⅹ的α-氨基酸优选以-S-对映体形式获得。N-酰基氨基酸酯的拆分可通过用酯酶,如alcalase水解进行,得到S-氨基酸。
式Ⅴ的原料是已知的,如果它们是新的,可按照常规方法制备。可如下制备原料:例如按照1993年1月27日公开的欧洲专利申请EP524553的举例,将相应的外消旋或旋光活性的α-氨基酸转化为α-溴代衍生物,然后在碱性条件下用适宜的硫羰酸或可任选被取代的苄硫醇置换它们。所得终产物的S-脱苄基化通过,如用氨中钠的还原裂解进行。S-脱酰基化通过,如用稀氢氧化钠或氢氧化铝水溶液的碱催化水解进行。
方法(b)的本发明化合物的制备方法包括的式Ⅵ的酸与式Ⅶ的化合物的缩合反应以类似于方法(a)的方式进行。同样,式Ⅵ原料的制备如下:在类似于上述的条件下,将式Ⅴ的酸与式Ⅺ的环状氨基酸的酯缩合,然后除去羧基或四唑基保护基。
方法(c)的本发明化合物的制备方法包括的用巯基衍生物R1’-SH置换式Ⅷ化合物中的离去基团Z的反应按照本领域熟知的方法进行。
Z表示的反应性酯化羟基通过强的无机酸或有机酸酯化的羟基。相应的Z基团尤其可以是卤素,例如氯、溴或碘,也可以是磺酰氧基,例如低级烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基,例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基,也可以是三氟甲基磺酰氧基。
该置换反应在惰性溶剂,例如二甲基甲酰胺、二氯甲烷或THF中,在碱,例如碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺和N-甲基吗啉等的存在下,在室温或升高的温度下进行。
类似地,式Ⅷ的原料可通过将式Ⅳ的酰胺衍生物与式(Ⅻ)的酸在方法(a)中所述的条件下反应制备,其中R2、R3和Z如上所定义。
式Ⅻ的酸(如其中Z是溴)可按照本领域熟知的方法由相应的α-氨基酸制得。式Ⅻ的旋光酸可由本文列举的旋光的α-氨基酸获得。
下列反应程序用于说明方法(c)。B:另一种其中R是联芳基的化合物,如N-Boc-环亮氨酰基-联芳基丙氨酸衍生物7的制备方法如下:按照Carlson和Shieh报道的方法(J.Org.Chem.1992,57,379)的改进方法,用PdCl2(dppf)作为催化剂、K3PO4作为碱并且使用DME或THF作为溶剂,由例如2-[(1-叔丁氧羰基氨基-环戊烷羰基)-氨基]-3-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-丙酸乙酯和各种芳基硼酸进行Suzuki偶联反应。然后如程序A完成终产物的合成。C:另一种其中R是联芳基的化合物的倒数第二个中间体溴代酯11由溴代酸17与氨基酯盐酸盐5的标准偶联反应(DCC、HOAT、Et3N在二氯甲烷中,如上所述)合成。联芳基氨基酯盐酸盐由2-(二苯甲叉氨基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基-苯基]-丙酸乙酯18通过Suzuki偶联反应,随后水解制得(Satoh,Y.;Gude,C.;Chan,K.;Firooznia,F.Tetrahedron Lett.1997,38,7645)。D:其中R是联苯基的化合物,N-BOc-环亮氨酰基-联苯基丙氨酸酯中间体7的另一种制备方法包括按照程序B中相同的反应条件,将例如2-[(1-叔丁氧羰基氨基-环戊烷羰基)-氨基]-3-(4-碘苯基)-丙酸甲酯与各种芳基硼酸偶联。联芳基取代的中间体7也可使用甲苯或二噁烷作为溶剂在钯催化的Stille偶联反应的条件下通过碘苯基取代的中间体19与各种芳基锡酸盐偶联获得。
式Ⅹ’的四唑原料首先由相应的N-酰基氨基酸转化为N-Rp-取代的酰胺制备。然后在本领域已知的四唑环形成条件下,如在《四面体通讯》(Tetrahedron Letters)1979,491和J.Org.Chem.56,2395(1991),如在偶氮二羧酸二异丙基酯的存在下用叠氮化三甲癸烷处理所得酰胺。除去N-酰基,得到式Ⅹ’的原料。
在上面说明的方法(c)的反应程序中,四唑保护基优选在形成溴代中间体之后并在与,例如硫代乙酸钾反应之前除去。
本发明的某些化合物和中间体可按照本领域熟知的通用反应进行彼此转化。
游离的硫醇可在惰性溶剂,例如乙腈或二氯甲烷中,优选在氯化钴(CoCl2)的存在下通过与羧酸(相应于式Ⅰ中的酰基R1)的反应性衍生物,例如酸酐或所述氯化物反应转化为S-酰基衍生物。
其中R1表示氢的游离硫醇可在例如醇溶液中,例如通过空气氧化或用温和的氧化剂氧化为相应的二硫化物。反过来,二硫化物可例如用还原剂,如硼氢化钠、锌和乙酸或三丁基膦还原为相应的硫醇。
羧酸酯可按照本领域熟知的方法由羧酸通过在碱的存在下与,例如相应于酯化醇的卤化物缩合,或者通过在酸催化剂的存在下与过量的醇缩合制备。
羧酸酯和S-酰基衍生物可用碱,例如碱金属碳酸盐或氢氧化物水解。
碳环或杂环芳族化合物或中间体可按照本文列举的方法,例如通过催化氢化被还原为相应的脂环族化合物或中间体。
在获得立体异构体(如,非对映体)混合物的情况下,它们可通过熟知的方法进行分离,例如通过分级结晶和色谱法(如薄层色谱、柱色谱、快速色谱)。外消旋的游离酸可通过分级结晶d-或1-(α-甲基苄基胺、辛可尼丁、辛可宁、奎宁、奎尼丁、脱氢松香胺、马钱子碱或士的宁)盐等拆分为旋光对映体。外消旋产物,如果不是非对映异构体,可首先用光学活性试剂(例如光学活性的醇以形成酯)将它们转化为非对映异构体,然后如上所述进行分离,如水解为对映体单体。外消旋产物也可使用手性吸附剂通过手性色谱,例如高压液相色谱进行拆分;也可用alcalase通过酶进行拆分(例如,酯的折分)。
上述反应可在有或没有稀释剂的存在下,和/或惰性气氛下在低温、室温或升高的温度下,优选在接近所用溶剂沸点的温度下、在大气压或高于大气压下按照标准的方法进行,所述稀释剂优选是试剂惰性的并且分别是试剂、催化剂、碱性或酸性缩合剂或者所述的其他试剂的溶剂。
本发明还包括所述方法的任何变化方法,其中使用在所述方法的任何阶段可获得的中间体产物作为原料和进行任何其余的步骤,或者所述方法在任何阶段被中断,或者其中反应成分是以其盐或光学纯对映体形式使用的。在所述反应中主要使用形成那些上述优选化合物的那些原料。
本发明还涉及本发明的化合物和它们的可药用的无毒的酸加成盐或其药物组合物在哺乳动物中作为抑制内皮缩血管肽转化酶药物的用途,例如用于治疗内皮缩血管肽依赖性病症,如上文所述的那些,如心血管疾病,如高血压、心衰、急慢性肾衰、中风和脑血管痉挛,以及支气管哮喘、勃起障碍和与器官移植有关的并发症。
本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物组合物,尤其是具有内皮缩血管肽转化酶抑制剂活性的药物组合物的用途。
本发明的药物组合物是适于对哺乳动物,包括人经胃肠道,例如口服或直肠给药,透皮给药和非胃肠给药的那些,用于治疗内皮缩血管肽依赖性疾病,该药物组合物仅含有有效量的本发明的药理活性化合物或其可药用盐或者含有它们与一种或多种可药用载体。
本发明的药理活性化合物用于制造药物组合物,该药物组合物含有与适于胃肠道或非胃肠应用的赋形剂或载体结合或混合的有效量的该活性化合物。优选片剂和明胶胶囊,它们含有活性成分与a)稀释剂,如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸;b)润滑剂,如硅石、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇;对于片剂,还可含有c)粘合剂,如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄原胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮;如果需要,还含有d)崩解剂,如淀粉类,琼脂、藻酸或藻酸钠,或者泡腾化合物;和/或e)吸附剂、着色剂、芳香剂和甜味剂。注射组合物优选是等渗水溶液或悬浮液,栓剂有利的是由脂肪酸乳液或悬浮液制备。所述组合物可被灭菌和/或含有辅剂,例如防腐剂、稳定剂、润温剂或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外,组合物还可含有其他治疗学上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制备,它们含有约0.1-75%,优选约1-50%的活性成分。
适宜的透皮用制剂包括有效量的本发明化合物与载体。有益的载体包括可吸收可药用溶剂、有助于通过使用者皮肤的载体。从特征上说,透皮系统是包含支持层、含有化合物的储库、任选地含有载体、任选地含有在长时间内向使用者的皮肤以控制和预定的速率释放化合物的速率控制屏障,以及确保该系统固定于皮肤的手段。
对约50-70kg的哺乳动物的单位剂量可含有约5-100mg活性成分。活性化合物的剂量取决于温血动物(哺乳动物)的种类、体重、年龄和个体状况,以及给药形式。
下列实施例用于说明本发明,而不是对本发明构成限制。温度以摄氏度给出。除非另有说明,所有蒸发都是在减压下,优选在约15-100mmHg下进行。旋光是在室温下于589nm(钠的D线)或实施例中说明的其它波长下测定的。
前缀R和S用于表示各不对称中心的绝对构型。本文所用的L-氨基酸对应于S-构型。对实施例产物命名的立体化学构型以各结构式中的常规方式表示。
使用的缩写是本领域中标准的那些,例如“BOP”试剂是苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)六氟磷酸鏻盐的缩写,HOAT是1-羟基-7-氮杂苯并三唑的缩写,HOBT是1-羟基苯并三唑的缩写,EDCI是1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的缩写,DCC是二环己基碳二亚胺的缩写。
实施例1α-溴代羧酸的制备(a)在室温下,将5.00g(38.1mmol)L-正亮氨酸(αS-氨基己酸)和22.7g(191mmol)溴化钾溶于50ml水中。然后加入10.8ml(95.5mmol)48%的氢溴酸水溶液并在冰/氯化钠浴中使该混合物冷却到-12℃。接下来,在烧瓶上安装上其中盛有溶于20ml水中的3.16g(45.7mmol)硝酸钠的加料漏斗。用30分钟使硝酸钠溶液滴加到该反应混合物中。硝酸钠溶液添加完毕后,将该混合物再搅拌45分钟,转移到分液漏斗中,用乙酸乙酯稀释。分离各相,水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的乙酸乙酯相用饱和的亚硫酸氢钠水溶液洗涤三次(除去黄色),经硫酸钠干燥并蒸发至干,得到澄明的无色油状物,在高真空下干燥,得到αS-溴代己酸。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.4(s,1H),4.24(t,1H),1.92-2.17(m,2H),1.32-1.55(m,4H,0.93(t,3H)。采用类似方法制备:(b)αR-溴代己酸;1H NMR(250MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H),4.24(t,1H),1.81-2.26(m,2H),1.32-1.55(m,4H),0.93(t,3H)。(c)αS-溴代-βR-甲基戊酸;1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.88(s,1H),4.29(d,1H),1.86-2.09(m,0.5H),1.43-1.68(m,0.5H),1.24-1.43(m,2H),1.07(d,3H),0.95(t,3H)。(d)αS-溴代-βS-甲基戊酸;1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.35(s,1H), 4.12(d,1H),1.98-2.10(m,0.5H),1.67-1.83(m,0.5H),1.24-1.48(m,2H),1.05(d,3H),0.92(t,3H)。(e)αR-溴代-βR-甲基戊酸;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.65(s,1H),4.11(d,1H),1.99-2.10(m,0.5H),1.67-1.80(m,0.5H),1.22-1.44(m,2H),1.04(d,3H),0.91(t,3H)。(f)αR-溴代-βS-甲基戊酸;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.15(s,1H),4.27(d,1H),1.90-2.06(m,0.5H),1.43-1.54(m,0.5H),1.22-1.38(m,2H),1.03(d,3H),0.93(t,3H)。(g)αR-溴代-γ-甲基戊酸;1H NMR(250MHz,CDCl3)δ9.81(s,1H),4.29(d,1H),1.92(t,2H),1.72-1.89(m,1H),0.97(d,3H),0.92(d,3H)。(h)αS-溴代-γ-甲基戊酸;1H NMR(250MHz,CDCl3)δ9.94(s,1H),4.35(d,1H),1.94(t,2H),1.69-1.93(m,1H),0.94(d,3H),0.89(d,3H)。(i)αR-溴代-γ-硫代甲基丁酸;1H NMR(250MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),4.50(dd,1H),2.57-2.76(m,2H),2.22-2.43(m,2H),2.11(s,3H)。(j)αS-溴代-γ-硫代甲基丁酸;1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.18(s,1H),4.50(dd,1H),2.56-2.76(m,2H),2.20-2.43(m,2H),2.11(s,3H)。(k)αR-溴代戊酸;1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.06(s,1H),4.25(dd,1H),1.91-2.15(m,2H),1.34-1.62(m,2H),0.97(t,3H)。(l)αS-溴代戊酸;1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H),4.25(dd,1H),1.93-2.14(m,2H),1.34-1.62(m,2H),0.96(t,3H)。(m)αR-溴代-βR-甲氧基丁酸;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),4.35(d,1H),4.77(p,1H),3.43(s,3H),1.32(d,3H)。(n)αR-溴代丙酸;1H NMR(250MHz,CDCl3)δ9.76(s,1H),4.40(q,1H),1.85(d,3H)。(o)αR-溴代-βS-羟基丁酸;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.60(broad s,2H),4.28(d,1H),4.13-4.21(m,1H),1.33(d,3H)。(p)αS-溴代-βR-羟基丁酸;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.66(broad s,2H),4.29(d,1H),4.10-4.21(m,1H),1.34(d,3H)。(q)α-溴代-β-苯丙酸;1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.25(m,5H),4.40(t,1H),3.45(dd,1H),3.25(dd,1H);IR(CH2Cl2,cm-1)1755,1722,1603,1495。(r)α-溴代-β-萘-2-基丙酸;1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.50-7.90(m,4H),7.25-7.50(m,3H),4.50(t,1H),3.55-3.65(m,1H),3.25-3.45 (m,1H);IR(CH2Cl2,cm-1)1752,1720,1599,1510,1147,822.[a]D+12.146(10.55mg/mL inCH2Cl2)。(s)β-联苯-4-基-α-溴代丙酸;1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.20-7.60(m,9H),4.45(t,1H),3.50(dd,1H),3.25(dd,1H)。(t)α-溴代-β-环己基丙酸;1H NMR(250MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),4.01(s,1H),2.03-2.10(m,1H),1.50-1.95(m,5H),0.94-1.36(m,5H);IR(KBr,cm-1)1753,1716,1112.[α]D+36.104(10.1mg/mL in CH2Cl2)。
实施例2(a)在室温下,将2.54g(4.67mmol)αS-溴代己酰基环亮氨酰-L-联苯基丙氨酸甲酯溶于DMF中。往该溶液中加入2.67g(23.4mmol)硫代乙酸钾。将该反应混合物搅拌4小时后,用乙醚稀释,再用250ml水洗涤四次,然后用200ml盐水洗涤一次。乙醚相经硫酸钠干燥并浓缩,得到棕色残余物。该粗产物经硅胶色谱,用30%乙酸乙酯/己烷洗脱纯化,得到白色粉末状的αR-(乙酰基硫代)-己酰基-环亮氨酰-L-联苯基丙氨酸甲酯。 1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.18-7.60(m,9H),7.05(d,1H),6.40(s,1H),4.83(dd,1H),3.82(s,3H),1.45-2.24(m,10H),1.25-1.32(m,4H)。原料制备如下:
在室温下,将20.0g(155mmol)环亮氨酸(1-氨基-1-环戊烷羧酸)加到150ml无水甲醇中,得到云雾样的白色溶液。然后往该溶液中通入15分钟的氯化氢气,之后在该烧瓶上安装上打泡器并将该混合物在室温下再搅拌5小时45分钟。将该反应混合物浓缩至干并在高真空下干燥30分钟,得到白色固体。该白色粉末用乙醚研制后,过滤。用另外的乙醚洗涤后,将该白色固体在高真空下干燥过夜,得到环亮氨酸甲酯盐酸盐。
在室温下,将27.0g(151mmol)环亮氨酸甲酯盐酸盐加到250ml二氯甲烷中,得到云雾状溶液。在冰浴中将该溶液冷却到0℃后,加入44.3ml(317mmol)三乙胺,同时快速搅拌5分钟。然后均匀地加入69.2g(317mmol)二叔丁基重碳酸酯,使该混合物温热到室温并搅拌16小时。将该粗的反应混合物浓缩至干,得到白色固体,然后将其溶于200ml 90%THF水溶液。往该澄明无色溶液中加入25.6ml(317mmol)吡啶并将该混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩,得到浅黄色残余物,将其加到乙酸乙酯中,顺序用水洗涤两次,用1M盐酸洗涤两次,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次,最后用盐水洗涤两次。该有机相经硫酸钠干燥并浓缩,得到N-叔丁氧羰基-环亮氨酸甲酯;1H NMR(250MHz,CDCl3)δ4.85(s,1H),3.71(s,3H),2.14-2.15(m,2H),1.81-1.91(m,2H),1.73-1.80(m,4H),1.42(s,9H)。
在室温下,将25.5g(105mmol)N-叔丁氧羰基-环亮氨酸甲酯溶于900ml四氢呋喃中。然后在快速搅拌下加入420ml(420mmol)1.0M氢氧化锂水溶液。搅拌16小时后,用旋转蒸发器除去四氢呋喃,之后水相用二氯甲烷洗涤两次,然后用浓盐酸将其酸化到pH=1。将产物萃取到乙酸乙酯中。有机相经硫酸钠干燥,然后浓缩至干,得到澄明的近白色油状物,将其在高真空下干燥,得到白色非晶形泡沫状N-叔丁氧羰基-环亮氨酸;1H NMR(250MHz,DMSO)δ12.10(s,1H),7.09(s,1H),1.90-1.98(m,4H),1.60(s,4H),1.35(s,9H)。
在室温下,将50.0g(146mmol)N-叔丁氧羰基-L-联苯基丙氨酸溶于300ml无水甲醇中,得到澄明的无色溶液。然后往该溶液中通入15分钟的氯化氢气,使该溶液变成云雾状的白色。在该烧瓶上安装上打泡器并将该混合物在室温下再搅拌3小时。将该反应混合物浓缩或放入高真空下干燥30分钟,得到极浅的黄色粉末,将其用550ml乙醚研制后,过滤,得到白色固体,再用另外的300ml乙醚洗涤。将该白色固体在高真空下干燥过夜后,得到L-联苯基丙氨酸甲酯盐酸盐。1H NMR(250MHz,DMSO)δ8.67(s,3H),7.31-7.68(m,9H),4.32(t,1H),3.70(s,3H),3.24(t,2H)。
在室温下,将18.5g(80.7mmol)N-叔丁氧羰基-环亮氨酸溶于400ml二氯甲烷中。在快速搅拌下,顺序加入25.9g(88.7mmol)L-联苯基丙氨酸甲酯盐酸盐、16.8ml(121mmol)三乙胺、12.1g(88.7mmol)HOAt和30.9g(161mmol)水溶性偶联试剂EDCI。搅拌18小时后,该棕色混合物用乙醚稀释后,用水洗涤三次,用1M延髓洗涤两次,用饱和碳酸钠溶液洗涤两次,最后用盐水洗涤两次。有机相经硫酸钠干燥并浓缩至干。然后将所得的白色固体在高真空下干燥,得到N-叔丁氧羰基-环亮氨酰-L-联苯基丙氨酸甲酯;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.17-7.56(m,10H),4.87(dd,1H),4.74(s,1H),3.69(s,3H),3.14(dd,2H),2.14-2.25(m,2H),1.60-1.90(m,6H),1.38(s,9H)。
在室温下,将36.0g(77.1mmol)N-叔丁氧羰基-环亮氨酰-L-联苯基丙氨酸甲酯溶于400ml 3∶1的二氯甲烷/乙醚混合溶剂中,得到半透明的溶液。在快速搅拌下,往该溶液中通入15分钟的氯化氢气,之后在该烧瓶上安装上打泡器并将该混合物在室温下再搅拌3.5小时。将该反应混合物浓缩至干并在高真空下干燥30分钟,得到浅黄色非晶形固体。将该固体溶于温热的二氯甲烷中并加入己烷使其结晶。过滤从溶液中沉淀出来的近白色固体,用冷的己烷洗涤,在高真空下干燥后,得到环亮氨酰-L-联苯基丙氨酸甲酯盐酸盐;1H NMR(250MHz,DMSO)δ8.71(d,1H),8.18(s,3H),7.31-7.65(m,9H),4.55-4.65(m1H),3.66(s,3H),3.00-3.23(m,2H),2.05-2.22(m,2H),1.62-2.00(m,6H)。
在室温下,将2.00g(4.96mmol)环亮氨酰-L-联苯基丙氨酸甲酯盐酸盐、1.06g(5.46mmol)2S-溴代己酸和743mg(5.46mmol)HOAt溶于30ml二氯甲烷中。往该溶液中加入1.18ml(8.43mmol)三乙胺和1.91g(9.92mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)偶联试剂,将该反应混合物搅拌15小时。然后用乙醚稀释该反应混合物并顺序用水洗涤三次,用1M盐酸洗涤两次,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次,最后用盐水洗涤两次。醚相经硫酸钠干燥后,浓缩,得到浅黄色固体状的αS-溴代己酰基环亮氨酰-L-联苯基丙氨酸甲酯。(b)类似地,制备αS-(乙酰基硫)-戊酰基-环亮氨酰-L-联苯基丙氨酸甲酯,熔点130-134℃。
在室温下,将189mg(0.351mmol)2R-(乙酰基硫)己酰基环亮氨酰-L-联苯基丙氨酸甲酯溶于4ml甲醇中。然后加入1.4g(1.4mmol)1.00M氢氧化锂水溶液。将该透明无色的溶液搅拌2小时后,用1M盐酸酸化至pH=1,使其形成白色沉淀。将该白色固体萃取到乙酸乙酯中,用盐水洗涤,经硫酸钠干燥后浓缩,得到近白色固体,将其放在50℃的烤箱中于高真空下干燥,得到3-联苯-4-基-1-{[1-(2R-巯基-己酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-丙酸;熔点104-107℃。
在室温下,将500mg(0.94mmol)αR-溴代-βS-羟基丁酰基环亮氨酰-L-联苯基丙氨酸甲酯溶于3ml甲醇中,用530mg(9.4mmol)硫氢化钠处理过夜。将该反应混合物蒸发至干,得到黄色固体,将其加到乙酸乙酯中,用1M盐酸酸化至pH=1,分离两相。有机相用盐水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩至干,得到黄色油状物。在高真空下干燥后,得到αS-巯基-βS-巯基丁酰基-环亮氨酰-L-联苯基丙氨酸甲酯;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.16-7.54(m,10H),6.24(s,1H),4.87(dd,1H),3.72-3.90(m,1H),3.71(s,3H),3.08-3.21(m,2H),3.00(dd,1H),2.36(s,1H),1.68-2.41(m,9H),1.25(d,3H)。
该原料由αR-溴代-βS-巯基丁酸制备。
实施例5
按照前述实施例描述的方法,类似地制备下式的化合物其中(a)Ra=αS-巯基己酰基;熔点159-162℃;(b)Ra=αR-巯基-βR-甲基戊酰基;熔点172-174℃;(c)Ra=αR-巯基-βS-甲基戊酰基;熔点108-116℃;(d)Ra=αS-巯基-βR-甲基戊酰基;熔点190-191℃;(e)Ra=αS-巯基-βS-甲基戊酰基;熔点142-145℃;(f)Ra=αS-巯基-γ-甲基戊酰基;熔点187-189℃;(g)Ra=αR-巯基-γ-甲基戊酰基;熔点120-124℃;(h)Ra=αS-巯基-γ-甲基硫代丁酰基;熔点159-163℃;(i)Ra=αR-巯基-γ-甲基硫代丁酰基;熔点159-163℃;(j)Ra=αS-巯基戊酰基;熔点180-182℃;(k)Ra=αR-巯基戊酰基;熔点77-85℃;(l)Ra=αR-巯基-βR-甲氧基丁酰基;熔点130-132℃;(m)Ra=αS-巯基丙酰基;熔点185-187℃;(n)Ra=αS-巯基-βS-羟基丁酰基;熔点120-124℃;(o)Ra=αR-巯基-βR-羟基丁酰基;熔点155-160℃;(p)Ra=αS-巯基-β-甲基丁酰基;熔点180-181℃;
实施例6
类似地,按照前述实施例描述的方法制备下列化合物:(a)2-{[1-(2-巯基-3-甲基-丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-萘-2-基丙酸;熔点197-195℃。(b)2-{[1-(2-巯基-3-甲基-丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-萘-1-基丙酸;熔点207℃。(c)3-联环己基-4-基-2-{[1-(2-巯基-3-甲基-丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-丙酸;熔点209-210℃。3-联环己基-4-基-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸中间体的制备如下:
将3-联苯-4-基-2-叔丁氧羰基氨基丙酸(5.0g)和氧化铂(0.625g)在40ml乙醇中以45psi的氢气压加压,并在室温搅拌2小时。过滤出催化剂并用乙醇洗涤两次。然后将乙醇溶液真空浓缩,残余物在己烷中重结晶,得到该中间体;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.50-6.60(brs,1H),4.90(d,1H),4.05-4.30(m,1H),1.80-2.0(m,1H),1.55-1.80(m,6H),1.25-1.55(m,7H),1.47(s,9H),1.05-1.25(m,5H),0.75-1.05(m,3H)。(d)3-(4-环己基苯基)-2-{[1-(2-巯基-3-甲基丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}丙酸;熔点201-202℃。3-(4-环己基苯基)-2-叔丁氧羰基氨基丙酸中间体的制备如下:
将3-联苯-4-基-2-叔丁氧羰基氨基丙酸(1.0g)和5%Rh/C(0.25g)在10ml乙醇中以45psi的氢气压加压,并在室温搅拌24小时。过滤出催化剂并用乙醇洗涤两次。然后将乙醇溶液真空浓缩,残余物经硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸80∶20∶1)纯化,得到白色固体。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ8.25(br s,2H),7.04(s,4H),6.05(br s,0.25H),4.95(d,0.5H),4.55(d,0.5H),4.35 br m,0.25H),2.75-3.20(m,1.5H),2.35-2.60(m,1H),1.55-1.90(m,6H),1.45(s,9H),1.20-1.50(m,4H)。(e)3-联苯-4-基-2-{[1-(2-巯基-3-甲基-丁酰氨基)-1,2-二氢化茚-2-羰基]-氨基}-丙酸;熔点203-205℃。(f)3-联苯-4-基-2-{[1-(2-巯基-3-甲基-丁酰氨基)-1,2-二氢化茚-1-羰基]-氨基}-丙酸;熔点115-120℃。(g)3-联苯-4-基-2-{[1-(2-巯基-3-苯基-丙酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-丙酸;熔点212-213℃。(h)3-联苯-4-基-2-{[1-(2-巯基-3-萘-2-基-丙酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-丙酸;熔点166-168℃。(i)2-{[1-(2-巯基-3-甲基-丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)-丙酸;熔点190-192℃。2-[(1-叔丁氧羰基氨基-环戊烷羰基)-氨基]-3-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)-丙酸甲酯中间体的制备如下:
将2-[(1-叔丁氧羰基氨基-环戊烷羰基)-氨基]-3-萘-2-基-丙酸(400mg,0.908mmol)和氧化铂(400mg)在40ml甲醇中以45psi的氢气压加压39小时。过滤出催化剂,将滤液真空浓缩。残余物经硅胶色谱(33%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到白色固体的中间体。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.10(s,1H),6.90(d,1H),6.80(d,2H),4.80(app q,1H),3.75(s,3H),3.00(d,1H),2.70(br s,2H),2.10-2.40(m,2H),1.65-1.80(m,14H),1.37(s,9H).(j)2-{[1-(2-巯基-3-甲基-丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-丙酸;熔点158-164℃。2-氨基-3-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-丙酸甲酯盐酸盐中间体的制备如下:
将1-萘基丙氨酸甲酯盐酸盐(500mg,1.79mmol)和氧化铂(170mg)在20ml甲醇中的悬浮液以42psi的氢气压加压3.5小时。过滤出催化剂,将滤液真空浓缩。得到固体中间体。
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ8.50-9.00(br s,1H),6.95-7.05(m,3H),4.20(br s,1H),4.20(br d,2H),3.45(s,3H),3.15-3.30(br m,1H(1/2 of CH2),the other 1/2 of CH2 at3.45,1H),2.65-2.75(m,4H),1.65-1.90(m,4H)。(k)2-{[1-(2-巯基-3-甲基-丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-(2-甲氧基联苯-4-基)-丙酸;熔点121-123℃。
按照Willimas和Im(J.Am.Chem.Soc.,1991,113,9726)报道的方法,由4-溴甲基-2-甲氧基联苯制备2-氨基-3-(2-甲氧基联苯-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐中间体。白色固体;1H NMR(250MHz,CD3OD)δ7.25-7.47(m,6H),6.96(s,1H),6.92(d,1H),4.39(dd,1H),3.86(s,3H),3.81(s,3H),3.19(dd,1/2 of CH2 ABX,1H,其它H掩蔽在溶剂峰中)。
4-溴甲基-2-甲氧基联苯原料的制备如下:
由4-羟基-3-甲氧基苯甲醛油制备3-甲氧基-4-三氟甲磺酰氧基苯甲醛;1H NMR(250MHz,CD3OD)δ9.95(s,1H),7.55(d,1H),7.50(dd,1H),7.40(d,1H),3.97(s,3H).然后按照Chem.Rev.1995,95,2457-83报道的酪氨酸三氟甲磺酸酯和硼酸的偶联的方法,将该产物转化为透明无色的油状物2-甲氧基联苯基-4-甲醛;1H NMR(250MHz,CDCl3)δ10.00(s,1H),7.30-7.60(m,8H),3.87(s,3H)。
将10.0ml 1.0M DIBAL-H(二异丁基氢化铝)的甲苯溶液加到2-甲氧基联苯基-4-甲醛(1.34g,6.3mmol)在15ml THF中的溶液中。移走冷却浴,将该反应混合物继续搅拌30分钟。加入3ml甲醇以终止反应,将所得的混合物分配到乙酸乙酯和1N HCl。分离有机相,并用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得到透明、无色的油状物2-甲氧基联苯-4-基)-甲醇。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.45-7.55(m,2H),7.20-7.45(m,4H),6.95-7.05(m,2H),4.75(s,2H),3.85(s,3H);IR(CH2Cl2,cm-1)3602,1612,1279,1164,1041,859,826。
在0℃下,将1.24g(7.6mmol)NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)少量多次地加到(2-甲氧基联苯-4-基)-甲醇(1.35g,6.3mmol)和三苯基膦(2.0g,7.0mmol)在15ml二氯甲烷中的溶液中。移走冷却浴,将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将该反应混合物真空浓缩,残余物经硅胶色谱(10%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到透明、无色油状的4-溴代甲基-2-甲氧基联苯。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.45-7.55(m,2H),7.20-7.45(m,4H),7.05(dd,2H),7.0(d,1H),4.50(s,2H),3.80(s,3H)。(l)3-联苯-4-基-2-{1-[3-联苯-4-基-2-巯基-丙酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-丙酸;熔点187-189℃。(m)3-联苯-4-基-2-{[4-(2-巯基-3-甲基-丁酰氨基)-四氢吡喃-4-羰基]-氨基}-丙酸;由4-氨基-四氢吡喃-4-甲酸(Lewis等,J.Med.Chem.1978,21,1070)制备;熔点161-163℃。(n)3-(4-环己基苯基)-2-{[1-(2-巯基-3-苯基-丙酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-丙酸;熔点172-175℃。(o)3-联苯-4-基-2-{[1-(2-巯基-3-甲基-丁酰氨基)-四氢噻喃-4-羰基]-氨基}-丙酸;由4-氨基-四氢噻喃-4-甲酸(J.Med.Chem.1978,21,1070)制备;熔点203-204℃。(p)3-(2,2'-二甲氧基联苯-4-基)-2-{[1-(2-巯基-3-甲基-丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-丙酸;熔点173-175℃。
原料4-溴代甲基-2,2'-二甲氧基联苯按照上述合成4-溴代甲基-2-甲氧基联苯的方法制备;1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.35(dt,1H),7.20-7.28(m,2H),6.90-7.10(m,4H),4.53(s,2H),3.78(s,3H),3.76(s,3H)。(q)3-(4-异噁唑-5-基苯基)-2-{[1-(2-巯基-戊酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-丙酸;熔点95-108℃。
原料的制备如下:
将过氧化二苯甲酰(560mg,0.232mmol)加到2.17g(13.65mmol)5-(4-甲基苯基)-异噁唑(Lin,Y.-i.;Lang,Jr.,S.A.J.0rg.Chem,1980,45,4857)和N-溴代琥珀酰亚胺(2.43g,13.65mmol)在64ml四氯化碳中的溶液中,并将该反应混合物加热回流过夜。然后将反应混合物真空浓缩,产物经硅胶色谱(20%乙酸乙酯/己烷,Rf=0.6)纯化,得到5-(4-溴代甲基苯基)-异噁唑。1H NMR(250MHz.,CDCl3)δ8.30(d,1H),7.73(d,2H),7.45(d,2H),6.51(d,1H),4.50(s,2H)。
2-氨基-3-(4-异噁唑-5-基苯基)-丙酸盐酸盐按照Stork等的方法(J.Org.Chem.1976,41,3491),用NaHMDS作为碱,由5-(4-溴代甲基苯基)-异噁唑制备;白色固体;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.43(d,1H),7.86(d,2H),7.43(d,2H),6.81(d,1H),4.35(t,1H),4.25(q,2H),3.21-3.34(m,2H),1.23(t,3H)。
转化为2-乙酰氨基-3-(4-异噁唑-5-基苯基)-丙酸乙酯后,用alcalase通过酶水解,得到(S)-2-乙酰氨基-3-(4-异噁唑-5-基苯基)-丙酸。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.37(d,1H),7.75(d,2H),7.36(d,2H),7.70(d,1H),4.71(dd,1H),3.26(dd,1H),3.00(dd,1H),1.91(s,3H).IR (KBr,cm-1)1734,1621,1549,1512,1466,1192,1127,921,778.[α]D +55.509(9.969mg/mL MeOH)。(r)3-(4-异噁唑-5-基苯基)-2-{[1-(2-巯基-4-甲基-戊酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-丙酸;熔点104-110℃。
实施例7
类似地,按照前面描述的方法制备:(a)2-{[1-(2-巯基-3-甲基-丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-(4'-氯联苯-4-基)-丙酸;熔点177-179℃。
原料的制备如下:
将3.0g(12.2mmol)酪氨酸乙酯盐酸盐和2.8g(12.2mmol)N-叔丁氧羰基环亮氨酸悬浮在10ml二氯甲烷中。加入1.65g(12.2mmol)HOBT、3.02g(14.6mmol)DCC和1.7ml(12.2mmol)三乙胺,将该溶液在室温下搅拌过夜。将该反应混合物过滤,真空除去二氯甲烷。残余物加到乙酸乙酯中,过滤,然后顺序用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤,然后经硫酸镁干燥,过滤并浓缩。该残余物经硅胶色谱(50%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到2-[(1-叔丁氧羰基氨基-环戊烷羰基)-氨基]-3-(4-羟基苯基)-丙酸乙酯;1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.97(d,2H),6.7(d,2H),7.51(d,1H),5.58(s,1H),4.70-4.80(m,2H),4.12(q,2H),3.02(d,2H),2.07-2.35(m,2H),1.60-2.00(m,6H),1.40(s,9H),1.20(t,3H)。
在0℃下,将1.2ml三氟甲磺酸酐(7.1mmol)缓慢地滴加到2-[(1-叔丁氧羰基氨基-环戊烷羰基)-氨基]-3-(4-羟基苯基)-丙酸乙酯(2.70g,6.4mmol)和0.7ml(8.7mmol)吡啶在10ml二氯甲烷中的溶液中,将该溶液在0℃搅拌1小时。然后将该反应混合物分配到水和二氯甲烷中。分离有机相,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并浓缩,得到褐色固体的2-[(1-叔丁氧羰基氨基-环戊烷羰基)-氨基]-3-(4-三氟甲磺酰氧基-苯基)-丙酸乙酯;1H NMR(250 MHz,CDCl3)δ7.25(d,2H),7.17(d,2H),4.80(q,1H),4.75(s,1H),4.10(two quartets, 2H),3.12(ABX m,2H),2.00-2.20(m,2H),1.60-2.00(m,6H),1.40(s,9H),1.18(t,3H)。
按照Carlson和Shieh报道的方法(J.Org.Chem.1992,57,379)的改进方法,用PdCl2(dppf)作为催化剂、K3PO4作为碱并且使用DME作为溶剂,由2-[(1-叔丁氧羰基氨基-环戊烷羰基)-氨基]-3-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-丙酸乙酯与对氯苯基硼酸进行Suzuki偶联反应,得到2-[(1-叔丁氧羰基氨基-环戊烷羰基)-氨基]-3-(4-氯联苯基)-丙酸乙酯。(b)2-{[1-(2-巯基-3-甲基-丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-(4'-甲氧基联苯-4-基)-丙酸;熔点179-181℃。(c)2-{[1-(2-巯基-3-甲基-丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-(4-(噻吩-3-基)-苯基)-丙酸;熔点177-179℃。(d)2-{[1-(2-巯基-3-苯基-丙酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-(4-(噻吩-3-基)-苯基)-丙酸;熔点190-192℃。(e)2-{[1-(2-巯基-3-甲基-戊酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-[4-(噻吩-3-基)-苯基]-丙酸;熔点99-101℃。
中间体2-[(叔丁氧羰基氨基-环戊烷羰基)-氨基]-3-[4-(噻吩-3-基)-苯基]-丙酸乙酯通过如下的Suzuki偶联反应制备:
在25ml的圆底烧瓶中加入2-[(叔丁氧羰基-环戊烷羰基)-氨基]-3-[4-三氟甲磺酰氧基-苯基]-丙酸乙酯(500mg,0.905mmol)、噻吩-3-硼酸(232mg,1.81mmol)、PdCl2(dppf)(66mg,0.0905mmol),K3PO4(768mg,3.62mmol)和9mlTHF,将该反应混合物加热回流10小时,然后冷却到室温。将该反应混合物分配到乙酸乙酯和水中,水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并浓缩。该产物经硅胶色谱(30%乙酸乙酯/Hex)纯化。(f)2-{[1-(2-巯基-3-甲基-丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-[4-(噻吩-2-基)-苯基]-丙酸;mp179-181℃。(g)2-{[1-(2-巯基-3-苯基-丙酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-(4'-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸;熔点222-225℃。(h)2-{[1-(2-巯基-3-甲基-丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-(4'-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸;熔点235-236℃。(i)3-联苯-3-基-2-{[1-(2-巯基-3-甲基丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-丙酸;熔点75-78℃。(j)3-[4-(呋喃-2-基)-苯基]-2-{[1-(2-巯基-3-甲基-丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-丙酸;熔点152-154℃。
原料2-[(1-叔丁氧羰基氨基-环戊烷羰基)-氨基]-3-[4-(呋喃-2-基)-苯基]-丙酸乙酯由三正丁基-呋喃-2-基-锡烷制备如下:
在25ml圆底烧瓶中加入2-[(叔丁氧羰基氨基-环戊烷羰基)-氨基]-3-(4-碘苯基)-丙酸甲酯(250mg,0.48mmol)、三正丁基-呋喃-2-基锡烷(196mg,0.57mmol)、Pd2(dba)3(11mg,0.012mmol)和三苯基胂(30mg,0.098mmol)和10ml甲苯,将该反应混合物加热回流过夜,然后冷却到室温。过滤该反应混合物,用乙酸乙酯稀释并用半饱和的KF水溶液洗涤。有机相用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并浓缩。产物经硅胶色谱(30%乙酸乙酯/Hex)纯化;熔点107-112℃。(k)2-{[1-(2-巯基-3-甲基丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-[4-(吡啶-3-基)-苯基]-丙酸;熔点212-214℃。(l)2-{[1-(2-巯基-3-甲基戊酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-[4-(吡啶-3-基)-苯基]-丙酸;熔点207-208℃。(m)2-{[1-(2-巯基-3-甲基戊酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-[4-(吡啶-3-基)-苯基]-丙酸;熔点205-207℃。(n)2-{[1-(2-巯基-3-甲基戊酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-[4-(吡啶-3-基)-苯基]-丙酸;熔点210-211℃。(o)2-{[1-(2-巯基-3-环己基丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-[4-(吡啶-3-基)-苯基]-丙酸;熔点243-244℃。(p)3-[4-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-苯基]-2-{[1-(2-巯基-3-甲基丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-丙酸;熔点190-192℃。
原料的制备如下:
将2-[(1-叔丁氧羰基氨基-环戊烷羰基)-氨基]-3-[4-(吡啶-3-基)-苯基]-丙酸乙酯(958mg)和10%Pt/C(958mg)在10ml甲醇中的悬浮液以45psi的氢气压加压并在室温搅拌4天。滤出催化剂并用甲醇洗涤。将合并的有机相真空浓缩。残余物经硅胶色谱(乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸80∶20∶1)纯化,得到2-[(1-叔丁氧羰基氨基-环戊烷羰基)-氨基]-3-[4-(哌啶-3-基)-苯基]-丙酸乙酯;1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.00-7.10(m,4H),4.70-4.85(m,2H),4.10(q,2H),3.00-3.35(m,3H),2.60-2.70(m,2H),2.00-2.30(m,4H),1.85-2.00(m,2H),1.50-1.80(m,8H),1.38(s,9H),1.16(t,3H)。
将乙酰氯(50ml,0.70mmol)缓慢地加到2-[(1-叔丁氧羰基氨基-环戊烷羰基)-氨基]-3-(4-(哌啶-3-基)-苯基)-丙酸乙酯(277mg,0.57mmol)和11ml三乙胺(0.79mmol)在2ml二氯甲烷中的溶液中。在0℃下,将该反应混合物搅拌2小时,然后分配到饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷中。有机相用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并浓缩。残余物经硅胶色谱(乙酸乙酯)纯化,得到2-[(1-叔丁氧羰基氨基-环戊烷羰基)-氨基]-3-[4-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-苯基]-丙酸乙酯;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.00-7.15(m,4H),4.80-4.90(m,1H),4.70(brt,2H),4.15(q,2H),3.00-3.15(m,3H),2.45-2.70(m,2H),2.12,2.08(s each,3H)1.95-2.40(m,6H),1.50-1.95(m,8H),1.40(s,9H),1.20(t,3H)。
如下制备1-(2-溴代-3-甲基丁酰氨基)-环戊烷羧酸:
将5.60g(18mmol)1-(2-溴代-3-甲基-丁酰氨基)-环戊烷羧酸甲酯溶于40ml甲醇。加入37ml 1N NaOH,然后将该溶液在室温下搅拌5小时。真空除去溶剂,将残余物溶于水,用乙醚萃取三次。水相用40ml1N HCl酸化,过滤出白色固体状的产物;1H NMR(250MHz,CD3OD)δ7.05(s,1H),4.15(d 1H),2.15-2.35(m,3H),1.85-2.00(m,2H),1.70-1.80(m,4H),1.00(d,3H),0.95(d,3H);[α]D+17.87(10.38mg/mL in MeOH)。
如下制备1-(2-溴代-3-甲基-丁酰氨基)-环戊烷羧酸甲酯前体:
将4.92g(27mmol)环亮氨酸甲酯盐酸盐和7.72(27mmol)2-溴代-3-甲基丁酸二异丙基铵盐悬浮在50ml二氯甲烷中。加入3.74g(27mmol)HOAT和6.20g(30mmol)DCC,然后将该溶液在室温下搅拌过夜。将该反应混合物过滤,真空除去二氯甲烷。将残余物加到乙酸乙酯中,过滤,并顺序用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤,然后经硫酸镁干燥,过滤并浓缩。残余物经硅胶色谱(30%乙酸乙酯/己烷)纯化,得到白色固体;1H NMR(250MHz,CD3OD)δ6.80(s,1H),4.25(d1H),3.70(s,3H),2.10-2.45(m,3H),1.85-2.00(m,2H),1.75-1.85(m,4H),1.05(d,3H),0.95(d,3H);[α]D+33.09(10.35mg/mL in CH2Cl2)。类似地,制备下列化合物。(b)1-(2-溴代-3-甲基戊酰氨基)-环戊烷羧酸;白色固体;1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.01(s,1H),4.89(br s,1H),4.47(d,1H),2.21-2.42(m,2H),1.90-2.20(m,3H),1.70-1.90(m,4H),1.30-1.50(m,2H),0.92(d,3H),0.90(t,3H);IR(CH2Cl2,cm-1)1713,1662,1508,1190.[α]D+31.759(10.130mg/mL inCH2Cl2)。(c)1-(2-溴代-3-甲基戊酰氨基)-环戊烷羧酸;白色固体;1H NMR(250MHz,CD3OD)δ4.15(d,1H),2.20-2.35(m,1H),2.05-2.15(m,1H),1.90-2.05(m,2H),1.70-1.85(m,6H),1.20-1.45(m,1H),0.98(d,3H),0.95(t,3H)。Bei spiel 1:实施例9联芳基氨基酸酯的合成步骤1、
通过Stork报道的方法(J.Org.Chem.1976,41,3491),用NaHMDS作为碱,由2-(4-溴代甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷制备2-(二苯亚甲氨基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-丙酸乙酯。白色固体;熔点120-121℃;1H NMR(250MHz,CD3OD)δ7.57(d,2H),7.27-7.49(m,8H),7.03(d,2H),6.58(d,2H),4.23(dd,1H),4.18(q,2H),3.23(d,1H),3.09(dd,1H),1.31(s,12H),1.24(t,3H)。步骤2、
按照Satoh等报道的通用方法(Tetrahedron Letter,Vol.48,7645(1997))制备2-(二苯亚甲氨基)-3-(4’-氟联苯-4-基)-丙酸乙酯。在50ml的烧瓶中加入步骤1的硼氧烷中间体(600mg,1.01mmol)、1-氟-4-碘苯(247mg,1.11mmol)、PdCl2(dPPf)(37mg,0.051mmol)、K3PO4(860mg,4.04mmol)和10ml DME。将该反应混合物加入回流12小时后,冷却到室温,然后分配到乙酸乙酯和水中。分离有机相,用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并浓缩。残余物经硅胶色谱(5-10%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化,得到浅棕色油状的上述亚胺。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50-7.70(m,4H),7.25-7.40(m,8H),7.05-7.20(m,4H),6.55-6.70(m,2H),4.15-4.30(m,3H),3.15-3.35(m,2H),1.15-1.25(two t,3H)。步骤3、
如下制备2-氨基-3-(4’-氟联苯-4-基)-丙酸乙酯盐酸盐:
在50ml烧瓶中加入2-(二苯亚甲氨基)-3-(4’-氟联苯-4-基)-丙酸乙酯(350mg,0.775mmol)、10ml 1N盐酸和8ml乙醚。在室温下,将该反应混合物搅拌12小时,然后分配到乙醚和水中。分离水相,用乙醚萃取,然后真空浓缩,得到白色固体的产物。1H NMR(250MHz,CD3OD)δ7.74(d,1H),7.55-7.65(m,4H),7.34(d,1H),7.27(d,1H),7.17(t,1H),4.20-4.40(m,3H),3.15-3.35(m,2H),1.25(t,3H)。
可类似地制备下列实施例中公开的产物的联芳基取代的氨基酸酯原料。
在二氯甲烷中用DCC、HOAT和三乙胺缩合1-(2-溴代-3-甲基丁酰氨基)-环戊烷羧酸(实施例8)和2-氨基-3-(4’-氟联苯-4-基)丙酸乙酯盐酸盐(实施例9),得到3-(4’-氟联苯-4-基)-2-{[1-(2-巯基-3-甲基丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-丙酸;熔点196-198℃。
类似地制备:(b)2-{[1-(2-巯基-3-甲基丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-(4-吡啶-2-基苯基-4-基)-丙酸(由2-碘吡啶制备);熔点199-201℃。(c)2-{[1-(2-巯基-3-甲基丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-(4-嘧啶-5-基苯基)-丙酸(由5-碘嘧啶制备);熔点214-215℃。(d)2-{[1-(2-巯基-3-甲基戊酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-(4-嘧啶-5-基苯基)-丙酸;熔点206-208℃。(e)2-{[1-(2-巯基-3-甲基戊酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-(4-嘧啶-5-基苯基)-丙酸盐酸盐;熔点170-184℃。(f)2-{[1-(2-巯基-4-甲基戊酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-(4-嘧啶-5-基苯基)-丙酸;熔点192-195℃。(g)2-{[1-(2-巯基-3-甲基丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-(4-吡啶-4-基苯基)-丙酸(由4-溴吡啶(4-bromoyridine)制备);熔点236-238℃。(h)3-[4-(5-羟甲基-噻吩-3-基)-苯基]-2-{[1-(2-巯基-3-甲基丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-丙酸(由4-溴-2-噻吩甲醛制备);熔点155-158℃。(i)2-{[1-(2-巯基-3-甲基丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-(3’-甲氧基联苯-4-基)-丙酸(由1-碘-3-甲氧基苯(l-iodo-3-methoxybenze)制备);熔点159-160℃。(j)3-(2’,3’-二甲氧基-联苯-4-基)-2-{[1-(2-巯基-3-甲基丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-丙酸(由1-三氟甲磺酰氧基-2,3-二甲氧基苯制备);熔点83-86℃。(k)3-(3’,5’-二甲氧基-联苯-4-基)-2-{[1-(2-巯基-3-甲基丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-丙酸;熔点150-152℃。
实施例11
原料的制备如下:
将Boc-保护的二羟硼基苯丙氨酸试剂、2-(N-t-Boc-氨基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-丙酸乙酯(参见Roberts等,Tetrahedron Letters,1980,21,3435)与1-乙酰氧基-2-碘苯以Suzuki偶联反应方式缩合,然后与N-t-Boc-环酪氨酸甲酯偶联,得到中间体2-[(1-叔丁氧羰基-环戊烷羰基)-氨基]-3-(2’-羟基联苯-4-基)-丙酸甲酯;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.40(d,2H),7.20-7.26(m,4H),6.94-6.99(m,2H),5.79(br s,1H),4.88(br q,1H),4.78(s,1H),3.73(s,3H),3.01-3.24(m,2H),2.10-2.35(m,2H),1.55-2.00(m,6H),1.40(s,9H)。(b)3-(2’-氟-联苯-4-基)-2-{[1-(2-巯基-3-甲基丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-丙酸(由1-氟-2-碘苯制备);熔点171-173℃。(c)3-(3’-氟-联苯-4-基)-2-{[1-(2-巯基-4-甲基戊酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-丙酸(由1-氟-3-碘苯制备);熔点125-128℃。
实施例12
类似地,用前面描述的方法制备:(a)2-{[1-(2-巯基-3-甲基-丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-(2’-甲氧基联苯-4-基)-丙酸;熔点172-174℃。
下式的原料即,2-[(1-叔丁氧羰基氨基-环戊烷羰基)-氨基]-3-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯,通过N-Boc环亮氨酸和4-碘苯丙氨酸甲酯在前面描述的条件下(DCC、HOAT、三乙胺)的标准偶联制备;熔点137℃。
将该产物与2-甲氧基苯基代硼酸缩合,得到下式的中间体即,2-[(1-叔丁氧羰基氨基)-环戊烷羰基)-氨基]-3-(2’-甲氧基联苯-4-基)-丙酸甲酯;1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.45(d,2H),7.28(d,1H),7.15(d,2H),6.85-7.08(m,3H),5.74(s,1H),4.88(app q,1H),4.74(brs,1H),3.78(s,3H),3.69(s,3H),3.00-3.20(ABX m,2H),1.60-2.40(m,8H),1.40(s,9H)。(b)3-(4’-氟-联苯-4-基)-2-{[1-(2-巯基-3-甲基丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-丙酸(由4-氟苯基硼酸制备);熔点106-108℃。(c)2-{[1-(2-巯基-3-甲基丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-(3’-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸(由4-三氟甲基苯基硼酸制备);熔点190-192℃。(d)3-(3’-氯-4’-氟-联苯-4-基)-2-{[1-(2-巯基-3-甲基丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-丙酸(由3-氯-4-氟苯基硼酸制备);熔点170-172℃。(e)2-{[1-(2-巯基-4-甲基戊酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-(4’-萘-1-基联苯-4-基)-丙酸(由萘-1-基代硼酸制备);熔点151-154℃。(f)2-{[1-(2-巯基-4-甲基戊酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-(4’-甲硫基-联苯-4-基)-丙酸(由4-甲硫基苯基硼酸制备);熔点187-189℃。
实施例13
类似地,采用前面描述的方法还可制备:(a)2-{[1-(2-巯基-4-甲基戊酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-3-(4,5,6,7-四氟-3-甲基-苯并呋喃-2-基)-丙酸;熔点115-117℃。
按照Stork等(J.Org.Chem.1976,41,3491)报道的方法,用NaHMDS作为碱,由2-溴甲基-4,5,6,7-四氟-3-甲基苯并呋喃(通过还原相应的乙酯,然后将所得醇转化为溴化物制备)制备原料2-氨基-3-(4,5,6,7-四氟-3-甲基-苯并呋喃-2-基)-丙酸甲酯;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.75(dd,1H),3.70(s,3H),3.25(dd,1H),3.10(dd,1H),2.40(s,3H).(b)3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[1-(2-巯基-4-甲基戊酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-丙酸;熔点116-118℃。(c)3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[1-(2-巯基-戊酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-丙酸;熔点102-105℃。(d)2-({1-[3-(4-羟基苯基)-2-巯基-丙酰氨基]-环戊烷羰基}-氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.53(dd,1H),7.25(dd,1H),6.90-7.10(m,5H),6.58-6.70(m,2H),4.60-4.70(m,1H),3.40-3.50(m,1H),3.15-3.35(m,2H),2.80-3.02(m,1H),2.72-2.80(m,1H),1.45-2.18(m,8H)。(e)3-苯并[b]噻吩-3-基-2-{[1-(2-巯基-4-甲基戊酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-丙酸;熔点135-137℃。(f)3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[1-(2-巯基-3-甲基丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-丙酸。(g)3-(1H-吲哚(indolyl)-3-基)-2-{[1-(2-乙酰硫基(acetylthio)-3-甲基丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-丙酸正丁基酯;熔点111-112℃。(h)3-(4-联苯基)-2-{[1-(2-巯基-3-甲基丁酰氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-丙酸;熔点180-181℃。
Claims (17)
1、式(Ⅰ)化合物、由其中R1是氢的所述化合物衍生的二硫化物衍生物或者它们的可药用盐用于制备抑制内皮缩血管肽转化酶或者治疗哺乳动物中内皮缩血管肽依赖性疾病的药物组合物的用途,
其中
R表示双环碳环芳基或双环杂环芳基;或其全部或部分饱和形式;或者
R表示被碳环芳基或被杂环芳基取代的单环碳环芳基;或者
R表示被环烷基取代的单环碳环芳基;或者
R表示被氮杂环烷基取代的单环碳环芳基,所述氮杂环烷基可任选地被低级烷基或酰基取代;或者
R表示被环烷基或氮杂环烷基取代的环烷基;
R1表示氢或酰基;
R2表示氢、低级烷基、碳环或杂环芳基、碳环或杂环芳基-低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、联芳基、联芳基-低级烷基、(羟基、低级烷氧基或酰氧基)-低级烷基、或者低级烷基-(硫代、亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基;
R3表示氢或低级烷基;或者R2和R3与和它们相连的碳原子一起表示亚环烷基或苯并稠合的亚环烷基;
A与和它相连的碳原子一起形成一个环,并表示3-10元的亚环烷基或者5-10元的亚环烯基,所述亚环烷基或亚环烯基可被低级烷基或芳基-低级烷基取代或者可与饱和或不饱和5-7元碳环稠合;或者A与和其相连的碳原子一起表示可任选地被低级烷基或芳基-低级烷基取代5-6元氧杂亚环烷基、硫杂亚环烷基或氮杂亚环烷基;或者A与和其相连的碳原子一起表示2,2-降冰片亚基;
m是零或1-3;
Y表示5-四唑基、羧基或以可药用酯形式衍生的羧基。
2、权利要求1的用途,其中的带有取代基Y的不对称碳原子具有S-构型。
3、权利要求1的用途,所述化合物是式(Ⅱ)化合物,由其中R1是氢的所说化合物衍生的二硫化物衍生物或其可药用盐,
其中R表示苯并硫代苯基、萘基、苯并呋喃基、吲哚基或被单环碳环芳基或单环杂环芳基取代的单环碳环芳基;R1表示氢或羧基衍生的酰基;R2表示低级烷基、羟基-低级烷基、(低级烷硫基-或低级烷氧基-)低级烷基、碳环或杂环芳基、碳环或杂环芳基-低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基或联芳基-低级烷基;Y表示5-四唑基、羧基或以可药用酯形式衍生的羧基;n表示2-6。
4、权利要求3的用途,所述化合物是那些化合物或其可药用盐,其中R具有所说权利要求中定义的含义;R1是氢、芳基-低级链烷酰基、低级链烷酰基、低级烷氧基-低级链烷酰基或者杂环或碳环芳酰基;R2表示被S或O间隔的C2-C4烷基,C2-C5烷基或环己基;Y表示5-四唑基、羧基、低级烷氧羰基、碳环或杂环芳基-低级烷氧羰基、α-(低级链烷酰氧基-、低级烷氧羰基-或二低级烷基氨基羰基-)低级烷氧羰基;n是2、4或5。
6、权利要求5的用途,所述化合物是式Ⅲ化合物或其可药用盐。
7、权利要求3的用途,所述化合物是式(Ⅲb)化合物或其可药用盐,
其中R表示苯并噻吩基、萘基、苯并呋喃基、吲哚基或被单环碳环芳基或单环杂环芳基取代的单环碳环芳基;
W表示CH2、O、S或NR4,其中R4是氢、酰基、低级烷基或芳基-低级烷基;
R1表示氢、低级链烷酰基、甲氧基-低级链烷酰基、苯甲酰基或吡啶基羰基;
R2表示C2-C5烷基、环己基或被O或S间隔的C2-C4烷基;
Y表示5-四唑基、羧基、低级烷氧羰基、苄氧羰基、吡啶基甲氧基羰基、α-(低级链烷酰氧基-、低级烷氧羰基-或二低级烷基氨基羰基-)低级烷氧羰基。
8、权利要求3的用途,所述化合物是那些化合物或其可药用盐,其中R表示4-联苯基或3-吲哚基;R1表示氢或低级链烷酰基;R2表示C3-C5烷基;Y表示5-四唑基、羧基、低级烷氧羰基、苄氧羰基、吡啶基甲氧羰基、α-(低级链烷酰氧基-、低级烷氧羰基-或二低级烷基氨基羰基-)低级烷氧羰基。
9、权利要求3的用途,其所述化合物是那些化合物或其可药用盐,其中R表示4-联苯基;R1是氢或低级链烷酰基;R2是正丙基、正丁基或异丁基;并且Y是5-四唑基、羧基或低级烷氧羰基。
10、权利要求6的用途,所述化合物是那些化合物或其可药用盐,其中R表示4-联苯基;R1是氢或低级链烷酰基;R2是正丙基、正丁基或异丁基;并且Y是5-四唑基、羧基或低级烷氧羰基。
11、权利要求1的用途,用于制备治疗高血压、心衰、脑血管痉挛、中风、肾衰、支气管哮喘、与器官移植有关的并发症或勃起障碍的药物组合物。
13、式(Ⅲ)化合物
其中Y表示羧基或低级烷氧羰基;R1表示氢或低级链烷酰基;R2表示低级烷基,被羟基或巯基取代的低级烷基,苯基,被低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷硫基、卤素、三氟甲基、此外被苯基或萘基取代的苯基,所述各个苯基或萘基可以是未取代的或者彼此独立地被低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷硫基、卤素或三氟甲基取代,或者表示环己基;并且R表示3-吲哚基、4-(5-异噁唑基)-苯基、4-(2-或3-吡咯基)苯基、4-(2-或3-呋喃基)苯基、4-(2-或3-噻吩基)苯基、4-(2-或3-吡啶基)苯基、哌啶-3-基苯基,其是N未取代的或者被低级链烷酰基N-取代的,或者表示4-(5-嘧啶基)苯基、萘基、5,6,7,8-四氢-萘-1-基、5,6,7,8-四氢-萘-2-基或4-环己基苯基,或者表示4-联苯基或者在其中的一个或两个苯环上被下列取代基取代的4-联苯基:低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷硫基、卤素或三氟甲基。
14、权利要求13的式(Ⅲ)化合物或其可药用盐,其中Y表示5-四唑基、羧基或低级烷氧羰基;R1表示氢或低级链烷酰基;R2表示正丙基、正丁基、异丁基、正-戊基、甲氧基乙基或甲硫基乙基;并且R表示3-吲哚基、4-(5-异噁唑基)-苯基、4-(2-或3-呋喃基)-苯基、4-(2-或3-噻吩基)苯基、4-联苯基、4-(2-或3-哌啶基)苯基、4-(5-嘧啶基)苯基或者在其中的一个或两个苯环上被下列取代基取代的4-联苯基:低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷硫基、卤素或三氟甲基。
15、权利要求14的化合物,选自下面的式(Ⅲ)化合物组:
(ⅰ)其中Y是羧基,R1是氢,R2是正丙基并且R是4-联苯基或其药用盐;
(ⅱ)其中Y是甲氧羰基,R1是乙酰基,R2是正丙基并且R是4-联苯基;和其可药用盐;
(ⅲ)其中Y是羧基、R1是氢,R2是异丁基并且R是3-吲哚基;和其可药用盐;
(ⅳ)其中Y是甲氧羰基,R1是乙酰基,R2是异丁基并且R是3-吲哚基。
16、一种抑制内皮缩血管肽转化酶的药物组合物,含义权利要求13或14的化合物和载体。
17、权利要求13或14的化合物用于制备抑制内皮缩血管肽转化酶或治疗哺乳动物中内皮缩血管肽转化酶依赖性疾病的药物组合物的用途。
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Legal Events
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---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |