CN1238779A - 抑制β－淀粉样肽释放和/或其合成的方法和化合物 - Google Patents

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Abstract

公开了抑制β－淀粉样肽释放和/或其合成的化合物，因此，在治疗阿尔海氏默病中具有实用性。也公开了包含一种抑制β－淀粉样肽释放和/或其合成的化合物的药用组合物，以及用这类药用组合物预防性或治疗性地治疗阿尔海默氏病的方法。

Description

抑制β-淀粉样肽释放和/或其合成的方法和化合物
相关申请的相互参考
本申请要求以下美国临时申请的权益：
1．美国临时申请第60/＿,＿号，该申请根据37C.F.R.§1.53(b)(2)(ⅱ)由1996年11月22日提交的美国专利申请第08/755,442号转变而来；
2．美国临时申请第60/＿,＿号，该申请根据37C.F.R.§1.53(b)(2)(ⅱ)由1997年2月28日提交的美国专利申请第08/808,528号转变而来；
3．美国临时申请第60/＿,＿号，该申请根据37C.F.R.§1.53(b)(2)(ⅱ)由1997年2月28日提交的美国专利申请第08/807,528号转变而来；和
4．美国临时申请第60/＿,＿号，该申请根据37C.F.R.§1.53(b)(2)(ⅱ)由1997年2月28日提交的美国专利申请第08/807,427号转变而来。
这些申请的每一个均通过引用全部结合到本文中作为参考。
发明背景发明领域
本发明涉及抑制细胞β-淀粉样肽释放和/或其合成的方法，并因此在治疗阿尔茨海默氏病中具有实用性。本发明也涉及包含这类化合物的药用组合物以及抑制β-淀粉样肽释放的方法。
发明背景发明领域
本发明涉及抑制细胞β-淀粉样肽释放和/或其合成的方法，并因此在治疗阿尔茨海默氏病中具有实用性。本发明也涉及包含这类化合物的药用组合物以及抑制β-淀粉样肽释放的方法。参者文献
以下出版物、专利和专利申请在本中请中以上标数字引用：
1 Glenner等人，“阿尔茨海默氏病：新型脑血管淀粉状蛋白
  的纯化和鉴定的初次报道”，Biochem.Biophys.Res.
  Commun.,120:885-890(1984).
2 Glenner等人，“阿尔茨海默氏病的多肽标记及其诊断用
  途”，于1987年5月19日颁发的美国专利第4,666,829
  号。
3 Selkoe，“阿尔茨海默氏病的分子病理学”Nburon,
  6:487-498(1991)。
4 Goate等人，“患有家族性阿尔茨海默氏病的淀粉状蛋白前
  体蛋白基因中错义突变的分离”，Nature,349:704-706
  (1990)。
5 Chartier-Harlan等人，“由β-淀粉状蛋白前体蛋白基因
  中密码子717突变引起的早期发作阿尔茨海默氏病”，
  Nature,353:844-846(1989)。
6 Murrell等人，“淀粉状蛋白前体蛋白中与遗传性阿尔茨海
  默氏病有关的一个突变”，Science,254:97-99(1991)。
7 Mullan等人，“β-淀粉状蛋白N末端的APP基因中可能的
  阿尔茨海默氏病的病理突变，Nature Genet.,1:345-347
  (1992)。
8 Schenk等人，“检测可溶性β-淀粉样肽的方法和组成”，
  于1994年5月11日公开的国际专利申请公布第WO
  94/10569号。
9  Selkoe，“淀粉状蛋白蛋白和阿尔茨海默氏病”，
   Scientific American，第2-8页，1991年11月。
10 Losse等人，Tetrahedron,27:1423-1434(1971)。
11 Citron等人，“家族性阿尔茨海默氏病中β-淀粉状蛋白前
   体蛋白突变提高β-蛋白的生产，Nature,360:672-674
   (1992)。
12 Hansen等人，“再检查和进一步开发测定细胞生产和细胞
   杀伤的精确和快速的染料法”，J,Immun.Meth.,
   119:203-210(1989)。
13 P.Seubert,Nature(1992)359:325-327
14 Johnson-Wood等人，PNAS USA(1997)94:1550-1555
15 Tetrahedron Letters,34(48),7685(1993)
所有以上出版物、专利和专利申请均通过引用全部结合到本文中作为参考，其程度与每个单独的出版物、专利或专利申请专门而单独地表明通过引用全部结合到本文中作为参考一样。本领域的状况
阿尔茨海默氏病(AD)是一种退行性脑病，其临床特征在于进行性丧失记忆、认知、推理、判断和情绪稳定性，该病逐渐导致深度精神退化(mental deterioration)，最终导致死亡。AD为老年人中进行性精神障碍(痴呆)的非常常见的原因，据信在美国代表死亡的第四个主要医学原因。已经在世界范围的人种和人种群中观察到AD，并是主要的目前和未来的公众健康问题。该病目前估计仅在美国就影响大约二至三百万人。AD目前是不可治愈的。目前已知没有有效预防AD或逆转其症状和病程的疗法。
患有AD的个体的大脑表现出特征性损害，称为老年(或淀粉样蛋白)斑、淀粉样血管病(淀粉样蛋白在血管中沉积)和神经原纤维缠结。大量的这些损害，特别是淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结，一般在患有AD的患者中对记忆和认知功能重要的人脑的几个区域中发现。更有限解剖分布的少数这些损害也在不具有临床AD的大部分老年人脑中发现。淀粉样蛋白斑和淀粉样血管病特征为个体的大脑第21对染色体三体性(唐氏综合症)和具有Dutch类型淀粉状蛋白病的遗传性大脑出血(HCHWA-D)。目前，AD的确诊通常需要在已经死亡的患有此病的患者脑组织中或极少情况下在侵入性神经外科手术期间取出的脑组织小活检样品中观察上述损害。
AD和上述其它疾病的淀粉样蛋白斑和血管淀粉样沉积(淀粉样血管病)特征性的主要化学组分，为大约39-43个氨基酸的约4.2千道尔顿(kD)蛋白，称为β-淀粉样肽(βAP)，或有时为Aβ、AβP或β/A4。Glenner等人1首先纯化β-淀粉样肽，并提供部分氨基酸序列。在美国专利第4,666,8292中描述了前28个氨基酸的分离步骤和序列的数据。
分子生物学和蛋白化学分析已经表明，β-淀粉样肽为大得多的前体蛋白(APP)的小片断，APP通常由各种动物(包括人)的许多组织中的细胞产生。对编码APP的基因结构的了解已经证明，β-淀粉样肽被蛋白酶从APP切下，作为肽片断产生。β-淀粉样肽片断从APP切下以及随后作为淀粉样蛋白斑在脑组织和脑血管壁和脑膜血管壁中沉积的精确的生物化学机制目前尚不清楚。
几方面的证据表明，进行性β-淀粉样肽脑沉积在AD发病机理中起初期作用，并可以数年或数十年先于认知症状。参见例如Selkoe3。最重要一方面的证据是，发现在具有遗传决定(家族性)形式的AD的几个家族中，APP的770个氨基酸的同种型中氨基酸717处错义DNA突变可以在受影响成员中发现，而在未受影响的成员中没有发现(Goate等人4；Chartier-Harlan等人5；和Murrell等人6)，该突变形式称为瑞典变异体。1992年报道了在瑞典人家族中发现的将赖氨酸595-甲硫氨酸596变为天冬酰胺595-亮氨酸596(参考695同种型)的双突变(Mullan等人7)。遗传连锁分析已经证明，这些突变以及APP基因中的某些其它突变是这类家族中受影响成员AD的特异性分子原因。另外，770个氨基酸的同种型APP中氨基酸693的一个突变已经鉴定为β-淀粉样肽沉积病HCHWA-D的原因，而在其它情况下，在某些非HCHWA-D的患者中，于氨基酸692处由丙氨酸向甘氨酸的变化引起类似AD的表型。基于遗传的AD病例中APP的这些突变和其它突变的发现证明，APP的改变和随后其β-淀粉样肽片断的沉积可以引起AD。
尽管在了解AD和其它β-淀粉样肽相关疾病的潜在机制方面已取得进展，但仍需要开发治疗所述疾病的方法和组合物。理想的是，所述治疗方法最好基于能够抑制体内β-淀粉样肽释放和/或其合成的药物。
发明概述
本发明涉及发现一类抑制β-淀粉样肽释放和/或其合成的化合物，因此它们可用于在易患AD患者中预防AD和/或治疗患有AD的患者，以抑制其病症的进一步恶化。具有上述性质的该类化合物由以下式Ⅰ定义：
Figure A9719980301091
其中R1选自烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、取代烷基、取代链烯基、取代链炔基、芳基、杂芳基和杂环基；
R2选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、链炔基、取代链炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
每个R3独立地选自氢和甲基，而R3和R4一起可以结合形成3-8个原子的环结构，该环结构可任选地与芳基或杂芳基稠合；
每个R4独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、取代烷基、取代链烯基和取代链炔基；
每个R5选自氢和甲基，或与R4一起形成3-6个碳原子的环烷基；
X选自-C(O)Y和-C(S)Y，这里Y选自：
(a)烷基或环烷基，
(b)取代烷基，条件是在所述取代烷基上的取代不包括α-卤代烷基、α-重氮烷基、α-OC(O)烷基或α-OC(O)芳基，
(c)烷氧基或硫代烷氧基，
(d)取代烷氧基或取代硫代烷氧基，
(e)羟基，
(f)芳基，
(g)杂芳基，
(h)杂环基，
(i)-NR’R”这里R’和R”独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、取代烷基、取代链烯基、取代链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，这里其中一个R’或R”为羟基或烷氧基，而R’和R”结合形成2-8个碳原子的环基，所述环基可任选地含有选自氧、硫和氮的1-2个另外的杂原子，并可任选地用一个或多个烷基、烷氧基或羧基烷基取代，
(j)-NHSO2-R8，这里R8选自烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(k)-NR9NR10R10，这里R9为氢或烷基，而每个R10独立地选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，以及
(1)-ONR9[C(O)O]zR10，这里z为0或1,R9和R10如上所定义；
X也可以为-CR6R6Y’，这里每个R6独立地选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，而Y’选自羟基、氨基、硫羟、烷氧基、取代烷氧基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、-OC(O)R7、-SSR7、-SSC(O)R7，这里R7选自烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
X’为氢、羟基或氟代；
X”为氢、羟基或氟代，或X’和X”一起形成氧代基，
Z选自将R1共价连接至-CX’X”-上的键、氧和硫；
n为等于1或2的整数；以及其药学上可接受的盐，
条件是：
A．当R1为苯基或3-硝基苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为-CH(OH)CH3,R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)OH；
B．当R1为苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为来源于D-苏氨酸的-CH(OH)CH3,R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)OH或-C(O)OCH3；
C．当R1为苯基，R2为甲基，R4为苄基，R5为氢，X为甲酯基，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，R3不是甲基；
D．当R1为异丙基，R2为-CH2C(O)NH2,R3为氢，R4为异丁基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)OCH3；
E．当R1为苯基，R2为甲基，R5为氢，X为-C(O)OCH3,X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，R3、连接R3的氮原子和R4不形成1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基或吡咯烷-2-基；
F．当R1为苯基，R2为甲基，R3为氢，R5为氢，X为-C(O)OCH3,X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，R4不是4-氨基正丁基；
G．当R1为3-硝基苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为-CH(OH)CH3,R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)NH2或-CH2OH；
H．当R1为苯基，R2为甲基，R3为氢，R5为氢，X为-CH2OCH3,X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，R4不是苄基或乙基；
I．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为甲基，R4为甲基，R5为氢，X’和X”’为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-CHOHφ；
J．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为来源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-CHOHφ或-CH2OH；
K．当R1为N(2-吡咯烷酮基(prrolidinonyl)),R2为甲基，R3为氢，R4为苄基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)OCH3；
L．当R1为3,5-二氟苯基，R2为来源于D-丙氨酸的甲基，R3为氢，R4为来源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)NH-苄基；
M．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为氢，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-CH2OH；
N．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为4-苯基苯基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)NHC(CH3)3；和
O．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为来源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)NHCH(CH3)φ。
优选的是，本发明化合物衍生自L-氨基酸，因此由式ⅠA表示：
Figure A9719980301121
因此，在其一个方法方面，本发明涉及抑制细胞中β-淀粉样肽释放和/或其合成的方法，该方法包括给予这种细胞以上式Ⅰ化合物或式Ⅰ化合物的混合物，给予量足以抑制细胞释放和/或合成β-淀粉样肽。
因为β-淀粉样肽的体内产生与AD的发病机理相关8,9，因此式Ⅰ化合物可以与一种药用组合物结合使用，以预防性和/或治疗性地预防和/或治疗AD。因此，在另一方法方面，本发明涉及在有发生AD风险的患者中预防AD发作的预防性方法，该方法包括给予所述患者一种药用组合物，所述药用组合物包含一种药学上惰性的载体和有效量的一种以上式Ⅰ化合物或式Ⅰ化合物的混合物。
在另一方法方面，本发明涉及一种治疗性方法，治疗患有AD的患者，以便抑制该患者病症的进一步恶化，该方法包括给予所述患者一种药用组合物，该组合物包含一种药学上惰性的载体和有效量的一种以上式Ⅰ化合物或式Ⅰ化合物的混合物。
适用于要求保护的方法中的化合物仅仅作为实例，包括如下化合物：N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-组氨酸甲酯N-苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-(4-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-(3-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-(4-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酸叔丁酯N-[N-(戊-4-烯酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(癸-4-烯酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-[3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基]苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-[(叔丁酯基)甲氧基]苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-酪氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(羧基甲氧基)苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(2-吗啉代乙氧基)苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-6-(N,N-二甲基氨基)己酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-脯氨酸甲酯1-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]哌啶-2-甲酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(4-吡啶基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-甲氧基丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-吗啉基丙酸甲酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(2-吗啉基乙氧基)苯丙氨酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-甲氧基丙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸甲酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-(4-吡啶基)丙酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(噻唑-4-基)丙酸甲酯2-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯N-(3-甲氧基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(1-萘基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(2-噻吩基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸苄酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸3-溴代-丙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸3-碘代丙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-吡啶基)乙酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-吡啶基)乙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-Nε-(叔丁酯基)-L-赖氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-4-苯基丁酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸2-苯基乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸3-苯基丙酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4-吡啶基)乙酰胺N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苏氨酸甲酯N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酰胺N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-吡啶基)乙酸乙酯N-甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酰胺N-甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酰胺N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-吡啶基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4-吡啶基)乙酸乙酯N-[N-(环己基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(环戊基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(环己-1-烯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-1-氨基环丙基-1-甲酸甲酯N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[N-(环丙基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸苄酯N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸乙酯N-羟基-N’-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苏氨酰胺N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-酪氨酸乙酯N-[N-(异戊酰基)-L-异亮氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯N-[N-[N-(异戊酰基)-L-缬氨酰基]-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯N-[N-(异戊酰基)-L-苯丙氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸乙酯1-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-二氢吲哚-(S)-2-甲酸乙酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-甲氧基-N-甲基-N’-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酰胺N-异丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N,N-二正丙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酰胺N-(4-硝基苯基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N’[N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-异丁基-N’-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-(4-硝基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-硝基苯基)-N’-[N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-硝基苯基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-苄基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(3,5-二氟苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(3-硝基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-硝基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-色氨酸甲酯N-(4-甲氧基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[N-(苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯N-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(环己基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-(2-苯乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-色氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-环己基丙酸甲酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酰胺N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丝氨酸乙酯N-[(R)-α-甲基苄基]-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[(S)-α-甲基苄基]-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-氟苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-吡啶基甲基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-三氟甲基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-苯基丙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基丙氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-甲基丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-环己基乙酸乙酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(异戊酰基)-2-氨基-2-环己基乙酰基]-L-丙氨酸乙酯N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-(2-吡啶基甲基)-N’-[N(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-吡啶基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(2-吡啶基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(4-吡啶基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-氟苯基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-苯二酰亚氨基丙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸新戊酯N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺4-[N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酰基]吗啉N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苏氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基戊酸甲酯4-[N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-叔丁氧基丁酰基]吗啉4-[N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-异亮氨酰基]吗啉N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-异亮氨酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-异亮氨酸N-[N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苏氨酰基]-L-缬氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基戊酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酸甲酯N-2-甲氧基乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-环己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-新戊基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-四氢糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-2-吡啶基甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺3-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰基]噻唑烷N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基丁酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基丁酸甲酯N-(R)-仲丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺1-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰基]吡咯烷N-(S)-仲丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酸甲酯N-2-氟乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[(S)-6-甲基-3-氧代庚-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-4-硝基苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基丁酰胺N-4-硝基苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基戊酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-氟苯基)乙酸甲酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(5-氯苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(苯并噻吩-2-基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(苯并噻吩-5-基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(1H-四唑-5-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(6-甲氧基-2-萘基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-三氟甲基苯基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4,5,6,7-四氢苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酸甲酯(3S,4S)-N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-4-氨基-3-羟基-5-苯基戊酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己-4-烯酸甲酯N-[N-(环丙基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(4-苯基苯基)乙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-(S)-2-氨基丁酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-缬氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-甲硫氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-缬氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-2-氨基丁酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-亮氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-异亮氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-脯氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-Nε-(叔丁酯基)-L-赖氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基丁酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基戊酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酸N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-N-甲基丙氨酸甲酯N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯N-[N-(异戊酰基)-L-异亮氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯N-环己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-羟基脯氨酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-赖氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-谷氨酰胺1-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]哌啶-2-甲酸甲酯N-[(S)-3-羟基-6-甲基庚-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-羟基-1-苯基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基-α-氟代乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-2-(S)-氨基环己基乙酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[(1R,2S)-1-羟基-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(1R,2S)-1-羟基-1,2-二苯基乙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(1S,2R)-1-羟基-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-2-甲氧基乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-甘氨酰胺N-[(S)-α-羟基-α-苯基异丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-羟基己-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[α-羟基-α’-(4-羟基苯基)异丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-2-吡啶基甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-[α-羟基-α’-吡啶-2-基-异丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[α-羟基-α’-吡啶-4-基-异丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-羟基-4-甲基戊-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[α-甲氧基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-羟基-3-甲基-丁-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(6-氨基吡啶-2-基)乙酸甲酯N-[1-羟基-丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-甲氧基-1-苯基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-甲氧基-2-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-乙酸基己-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-(叔丁基羰基氧基)-己-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[2-羟基-1-(噻吩-2-基)乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-羟基-2-甲基-1-苯基丙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(噻吩-2-基)甘氨酰基]-L-苯丙氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨醇N-[N-(环丙烷乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨醇N-[N-(环戊烷乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨醇N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D,L-苯基甘氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D,L-缬氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-[N-(2-噻吩基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(正己酰基(caprotyl))-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-正亮氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-正缬氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-叔亮氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-异亮氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-环己基丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-(S)-2-氨基-2-(环丙基)乙酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-(S)-2-氨基-2-(噻吩-3-基)乙酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-(S)-2-氨基-2-(噻吩-2-基)乙酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(4-氟苯基)甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D-(4-氟苯基)甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(4-甲氧基苯基)甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(环丙基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(环戊基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(叔丁基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(5-溴代噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-(5-溴代噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(4-溴代噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(噻吩-3-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-(5-氯代噻吩-2-基)甘氨酰胺N-环己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-4-(苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-3-(苯氧基)苯基甘氨酰胺N-(S)-(-)-α-甲基苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-3-(苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(乙基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-2-(苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-2-(苄基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-4-溴代苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(环己基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(4-乙基苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-4-(叔丁基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-3-(4-氯苯氧基)苯基甘氨酰胺N-环己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(苯基)苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基-α-羟基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基-α,α-二氟乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酸叔丁酯N-[(S)-1-氧代-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-(吡啶-3-基)甘氨酸叔丁酯[N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰基]吗啉N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-(2-甲氧基)苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸N-叔丁酯基(羟胺)酯N-新戊基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-四氢糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-甲氧基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺[N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰基]氮杂环丁烷N-异丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-环丙烷甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-甲氧基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-2-甲基丙-2-烯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-(吡啶-3-基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-(吡啶-4-基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-环戊基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-1-苄基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-2-甲基环己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-4-甲基环己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-1-乙酯基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-叔丁氧基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸N-叔丁基(羟胺)酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰肼N-(1-乙氧基乙烯-1-基)-[N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰肼N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-4-(苯基)丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-3-(4-碘代苯氧基)丙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-6-(氨基)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺盐酸盐N-1-(苯二酰亚氨基)戊-2-基-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(3,5-二氟苯基)甘氨酰基]-L-(3,5-二氟苯基)甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-正亮氨酸N-[N-(环戊烷乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-氟代苯基甘氨酸异丙酯N-(异丙基)N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(环戊基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基丙氨酸叔丁酯N-[N-(环丙基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基丙氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸异丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(3-α-苯基)脯氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-氮杂环丁烷甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-(5-氯代苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(噻唑-4-基)丙酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-氯代苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-溴代苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(4-氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-甲基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(4-甲基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-三氟甲基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-甲氧基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(2-氯苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(1-萘基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(2-萘基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酸N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-呋喃基)乙酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,4-二氟苯基乙酰基)-D-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸-N-甲基磺酰胺N”-甲基-N”-苯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-甘氨酰胺N”-甲基-N”-苯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-甲硫氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N”-甲基-N”-苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-甘氨酰胺N”-4-氟苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(4-氟代)苯基甘氨酸新戊酯N-[N-(2,3,4,5,6-五氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(吡啶-3-基)甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(吡啶-3-基)甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(O-苄基)丝氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(O-苄基)苏氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苏氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丝氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N”-4-甲基苯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N”-四氢糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-氟苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-甲硫氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-2-氨基丁酰基]-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-缬氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[(R)-α-甲基苄基]-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-3-甲基丁-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-丙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-戊-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-2-苯基-乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-丁-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-4-甲基戊-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-α-羟基苯丙氨酸甲酯N”-[4-((2-羟基-4-叠氮基)-苯基)-NHC(O)-丁基]N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[(S)-1-苯基-2-氧代-2-苯基-乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-氟苯基甘氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-苯基苯基甘氨酸叔丁酯[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(2,3-苯并[b]脯氨酸)甲酯N”-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-正丁基苯基甘氨酰胺N”-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-4-(苯基乙炔基)苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨硫代酰胺N-[1,3-二苯基-2-氧代-2-丙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-2-环戊基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-己-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-3-甲基戊-1基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N”-正己基-6-生物素酰胺基-N’[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨硫代酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-甲硫氨酰基]-L-甲硫氨酸N’-[N-(2-叔-BOC-氨基)丙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N”-叔丁基N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-2-氟苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)L-丙氨酰基]-D,L-2-苯基甘氨酸甲酯N-[(S)-1-苯基-2-氧代-3-苯基丙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D,L-噻吩-3-基甘氨酰基]-D,L-2-苯基甘氨酸N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D,L-噻吩-3-基甘氨酰基]-D,L-2-苯基甘氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-噻吩-3-基甘氨酰基]-L-2-苯基甘氨酸N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-噻吩-3-基甘氨酰基]-L-2-苯基甘氨酸叔丁酯N-[2-羟基-1-(S)苯基乙-1-基]N’-[(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[2-羟基乙-1-基]-N’-[(3,5二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基-2-氧代-乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-2-苯基甘氨酸叔丁酯[N-(2,5-二氯苯氧基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯[N-(3,5-二氟苯氧基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯[N-(3,4-二氯硫代苯氧基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯[N-(3-氨基丙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯[N-(3-叔丁氧基羰基氨基)丙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯
上述药用组合物包含一种药学上惰性的载体和一种以上式Ⅰ化合物。
在以上式Ⅰ中,X”最好为氢,而X’最好为氢或氟。
在以上式Ⅰ中,Z最好为将R1连接至-CX’X”-上的共价键。
在以上式Ⅰ中,优选的R1未取代芳基包括例如苯基、1-萘基、2-萘基等。
优选的R1取代芳基包括例如单取代苯基(最好为3或5取代基)；二取代苯基(最好为3,5取代基)；和三取代苯基(最好为3,4,5取代基)。最好是,所述取代苯基不包括多于3个的取代基。
取代苯基的实例包括例如4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-硫代甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-羟基苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3,4-二氟苯基、2,3,4,5,6-五氟苯基、3,4-二溴苯基、3,4-二氯苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、2,4-二氯苯基和2,5-二氟苯基。
优选的R1烷芳基包括例如苄基、2-苯基乙基、3-苯基正丙基等。
优选的R1烷基、取代烷基、链烯基、环烷基和环烯基包括例如异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2CH=CH2、-CH2CH=CH(CH2)4CH3、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环己-1-烯基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环己基、-CH2-环戊基、-CH2CH2-环丙基、-CH2CH2-环丁基、-CH2CH2-环己基、-CH2CH2-环戊基、氨甲基、N-叔丁氧羰基氨基甲基等。
优选的R1杂芳基和取代杂芳基包括例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、氟代吡啶基(包括5-氟吡啶-3-基)、氯代吡啶基(包括5-氯吡啶-3-基)、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并噻唑-4-基、2-苯基苯并噁唑-5-基、呋喃-2-基、苯并呋喃-2-基、硫茚-2-基、2-氯噻吩-5-基、3-甲醇异噁唑-5-基、2-(噻吩基)噻吩-5-基、6-甲氧基硫茚-2-基、3-苯基-1,2,4-硫代噁二唑-5-基、2-苯基噁唑-4-基等。
优选的R2选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。特别优选的R2取代基包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯基、4-氟苯基、3,5-二氟苯基、4-甲氧基苯基、苄基、环丙基、环己基、环戊基、环庚基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、-CH2CH2SCH3、-CH2OCH2φ、-CH(CH3)OCH2φ、-CH(OH)CH3、-CH2OH等。如下所述，R2(以及R4)最好为L-氨基酸的侧链。
优选的是，R3为氢、甲基或与R4以及R3所连接的氮一起形成吡咯烷-2-基、2,3-二氢吲哚-2-基、哌啶-2-基、4-羟基-吡咯烷-2-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基等。
优选的R4取代基包括例如氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、环戊基、环己基、烯丙基、异丁-2-烯基、3-甲基戊基、-CH2-环丙基、-CH2-环己基、-CH2-吲哚-3-基、苯基、对(苯基)苯基、间(苯基)苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、对溴苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、苯乙基、苄基、间羟基苄基、对羟基苄基、对硝基苄基、间三氟甲基苯基、对-(CH3)2NCH2CH2CH2O-苄基、对-(CH3)3COC(O)CH2O-苄基、对苯基苯基、3,5-二氟苯基、对-(HOOCCH2O)-苄基、2-氨基吡啶-6-基、4-(N-吗啉代-CH2CH2O)-苄基、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2-咪唑-4-基、-CH2-(3-四氢呋喃基)、-CH2-噻吩-2-基、-CH2-噻唑-4-基、-CH2(1-甲基)环丙基、-CH2-噻吩-3-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、-CH2-C(O)O-叔丁基、-CH2-C(CH3)3、-CH2CH(CH2CH3)2、2-甲基环戊基、-环己-2-烯基、-CH[CH(CH3)2]COOCH3、-(CH2)2SCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)=CH2、-CH2CH=CHCH3(顺式和反式)、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH(O-叔丁基)CH3、-CH2OCH3、-(CH2)4NH-Boc、-(CH2)4NH2、-(CH2)4N(CH3)2、-CH2-吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、-CH2-萘基(例如1-萘基和2-萘基)、-CH2-(N-吗啉代)、对-(N-吗啉代-CH2CH2O)-苄基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、5-氯苯并[b]噻吩-2-基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、四唑-5-基、5-氯苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-5-基、6-甲氧基萘-2-基、-CH2-N-苯二酰亚氨基、2-甲基三唑-4-基以及噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基、5-溴噻吩-2-基、4-溴噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、3-苯氧基苯基、2-苯氧基苯基、4-乙基苯基、2-苄基苯基、(4-乙基苯基)苯基、4-叔丁基苯基、4-正丁基苯基、邻-(4-氯苯氧基)苯基、呋喃-2-基、4-苯基乙炔基苯基等。
优选的R5为氢。然而，在另一实施方案中，R4和R5结合形成环烷基，包括例如环丙基、环丁基等。
一个优选的X取代基为-C(O)Y。最好是Y为羟基、烷氧基或取代烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、苄氧基、2-苯基乙氧基、2-苯基正丙氧基、3-碘代正丙氧基、4-溴代正丁氧基、-ONHC(O)OC(CH3)3、-ONHC(CH3)3等。另一优选的Y基团为-NR’R”，这里R’和R”如上定义。这类优选的Y基团包括例如氨基(-NH2)、-NH(异丁基)、-NH(仲丁基)、N-甲基甲基、N,N-二甲基氨基、N-苄基氨基、N-吗啉代、氮杂环丁基(azetidino)、N-硫代吗啉代、N-哌啶基、N-六亚甲基亚氨基、N-七亚甲基亚氨基、N-吡咯烷基、NH-甲代烯丙基、-NHCH2-(呋喃-2-基)、-NHCH2-环丙基、-NH(叔丁基)、-NH(对甲基苯基)、-NHOCH3、-NHCH2(对氟苯基)、-NHCH2CH2OCH3、-NH-环戊基、-NH-环己基、-NHCH2CH2N(CH3)2、-NHCH2C(CH3)3、-NHCH2-(吡啶-2-基)、-N.HCH2-(吡啶-3-基)、-NHCH2-(吡啶-4-基)、N-噻唑烷基、-N(CH2CH2CH3)2、-N[CH2CH(CH3)2]2、-NHOH、-NH(p-NO2-φ)、-NHCH2(P-NO2-φ)、-NHCH2(m-NO2-φ)、-N(CH3)OCH3、-N(CH3)CH2-φ、-NHCH2-(3,5-二氟苯基)、-NHCH2CH2F、-NHCH2(p-CH3O-φ)、-NHCH2(m-CH3O-φ)、-NHCH2(p-CF3-φ)、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-NHCH2CH2φ、-NHCH(CHx)φ、-NHCH2-(p-F-φ)、-N(CH3)CH2CH2N(CH)2、-NHCH2-(四氢呋喃-2-基)、-NHCH2(对三氟甲基苯基)、-NHCH2C(CH3)=CH3、-NH-[(p-苄基)吡啶-4-基]、-NH-[(2,6-二甲基)吡啶-4-基]、-NH-(2-甲基环己基)、-NH-(4-甲基环己基)、-NH-[N-乙酯基]-哌啶-4-基]、-NHOC(CH3)3、-NHCH2CH2CH2CH2-φ、-C(O)NH(CH2)3O-(p-CH3)φ、-C(O)NH(CH2)6NH2、-NH-(四氢呋喃-2-基)、-N(CH3)φ、-NH(CH2)4NHC(O)-(2-羟基-4-叠氮基)-苯基、-NH(CH2)6-(生物素酰胺基)等。
另一优选的Y基团为烷基，诸如甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2-吡啶-2-基、-CH2吡啶-3-基、-CH2-吡啶-4-基、-CH2-呋喃-2-基等；取代烷基，诸如苄基；环烷基，诸如环戊基；和芳基，诸如苯基。
又一优选的Y基团为-NHSO2-R，这里R选自烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。这类基团的例子为NH-SO2-CH3。
优选的Y’基团包括取代烷基，诸如-CH2OH、-CH(OH)CH2CH2CH(CH3)2、-CH(OH)φ、-CH(OH)CH2C(O)OCH3、-C(OH)(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OC(O)OCH3、-CH2OC(O)C(CH3)3等。
用于本发明方法中的优选化合物包括下表提出的那些化合物：
      R1      R2    R3     R4     R5        X
    叔丁基     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NH2
    噻吩-2-基     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NH2
    正丁基     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NH2
    环戊基     -CH3     H     -φ     H     -C(O)OC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H -CH2CH2CH2CH3     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H -CH2-咪唑-4-基     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H -CH2CH2CH2CH3     H     -C(O)NHCH2-φ
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -(CH2)3CH3     H   -C(O)NHCH2CH2N(CH3)2
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -(CH2)3CH3     H   -C(O)NHCH2CH2OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2-φ     H   -C(O)NHCH2CH2N(CH3)2
       R1      R2     R3       R4     R5            X
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2-φ     H     -C(O)NHCH2-(吡啶-4-基)
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2-φ     H     -C(O)NHCH2-(吡啶-3-基)
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -(CH2)3CH3     H     -C(O)NHCH2-吡啶-4-基
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2CH2CH2CH3     H     -C(O)OC(CH3)3
    CH2=CHCH2-     -CH3     H     -CH2φ     H     -C(O)OCH3
  CH3(CH2)4CH=CHCH2-     -CH3     H     -CH2φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H   p-(CH3)2NCH2CH2CH2O-苄基     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H   p-(CH3)3COC(O)CH2O-苄基     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-Fφ-     -CH3     H     p-对羟基苄基     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     p-HOOCCH2O-苄基     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H   p-(N-吗啉代-CH2CH2O-苄基-     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -(CH2)4-N(CH3)2     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2-(吡啶-2-基)     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2-(吡啶-3-基)     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3   R3/R4和N=L-吡咯烷基     H     -C(O)OCH3
     R1      R2     R3         R4     R5        X
    φ-     -CH3   R3/R4和N=哌啶-2-基     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2-(吡啶-4-基)     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2OCH3     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ     -CH3     H     -CH2-(N-吗啉代)     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H  p-(N-吗啉代-CH2CH2-O)-苄基-     H     -C(O)NHCH2CH2OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2OCH3     H     -C(O)NHCH2CH2OCH3
    3,5-二-Fφ-     -CH3     H           H     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2-吡啶-4-基     H     -C(O)NHCH2CH2OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2-吡啶-2-基     H     -C(O)NHCH2CH2OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2-噻唑-4-基     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3  R3/R4和N=1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2-φ     H     -C(O)NHCH2-(m-CH3O-φ)
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2-1-萘基     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2-2-萘基     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2-噻吩-2-基     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2-φ     H     -C(O)OCH2-φ
       R1      R2     R3       R4     R5          X
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2-φ     H   -C(O)OCH2CH2CH2CH2Br
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2-φ     H   -C(O)OCH2CH2CH2I
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2CH(CH3)2     H     -C(O)OC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     吡啶-2-基     H     -C(O)NH2
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     吡啶-3-基     H     -C(O)NH2
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H   -(CH2)4-NHC(O)OC(CH3)3     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2CH2-φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H         H     H   -C(O)OCH2CH2φ
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H         H     H   -C(O)OCH2CH2CH2φ
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     吡啶-4-基     H     -C(O)NH2
        φ-     -CH3     H     -CH(OH)CH3     H     -C(O)OCH3
        φ-     -CH3     H     -CH2CH(CH3)2     H     -C(O)NH2
        φ-     -CH3     H         CH3     H     -C(O)NH2
        φ-     -CH3     H       -CH2-φ     H     -C(O)NH2
        φ-     -CH3     H     -CH(CH3)2     H     -C(O)NH2
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     吡啶-3-基     H     -C(O)OCH2CH3
        φ-     -CH3     H     -CH2CH(CH3)2     H     -C(O)NHCH3
        φ-     -CH3     H      -CH2-φ     H     -C(O)N(CH3)2
        R1      R2     R3        R4     R5          X
        φ-     -CH3     H     -CH2CH(CH3)2     H     -C(O)N(CH3)2
        φ-     -CH3     H     -CH(CH3)2     H     -C(O)N(CH3)2
        φ-     -CH3     H     -CH2-φ     H     -C(O)NHCH3
        φ-     -CH3     H     -CH(CH3)2     H     -C(O)NHCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2CH2CH2CH3     H     -C(O)NHCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2CH2CH2CH3     H     -C(O)N(CH3)2
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2CH2CH2CH3     H     -C(O)NH2
    3,5-二-F-φ     -CH3     H     间-CH3O-φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     对-CH3O-φ-     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     吡啶-2-基     H     -C(O)OCH2CH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     吡啶-4-基     H     -C(O)OCH2CH3
    环己基     -CH3     H     -CH2-φ     H     -C(O)OCH3
    环戊基     -CH3     H     -CH2-φ     H     -C(O)OCH3
    环己-1-烯基     -CH3     H     -CH2-φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     R4/R5=环丙基     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H   -C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2
    环丙基     -CH3     H     -CH2φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H       H     H     -C(O)OCH2-φ
       R1     R2     R3      R4     R5        X
    (CH3)2CH-     -φ     H     -CH3     H     -C(O)OCH2CH3
    3-NO2-φ-     -CH3     H     -CH2-φ     H     -C(O)OCH3
    3-NO2-φ-     -CH3     H     -CH3     H     C(O)OCH2CH3
    3-NO2-φ-     -CH3     H      H     H     -C(O)OCH2CH3
    3-NO2-φ-     -CH3     H     -CH(OH)CH3     H     -C(O)NHOH
    (CH3)2CH-     -φ     H     -CH3     H     -C(O)OCH2CH(CH3)2
    3-NO2-φ-     -CH3     H     间羟基苄基     H     -C(O)OCH3
    3-NO2-φ-     -CH3     H     对羟基苄基     H     -C(O)OCH2CH3
    (CH3)2CH-   -CH(CH3)CH2CH3     H     -CH3     H     -C(O)OCH2CH(CH3)2
    (CH3)2CH-     -CH2-φ     H     -CH3     H     -C(O)OCH2CH(CH3)2
    3,5-二-F-φ     -CH3     H     -CH3     H     -C(O)OCH2CH3
    3-NO2-φ-     -CH3  R3/R4和N=2,3-二氢-吲哚-2-基     H     -C(O)OCH2CH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H     -C(O)NH2
    (CH3)2CH-     -φ     H     -CH3     H     -C(O)N(CH3)-OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H     C(O)NHCH2CH(CH3)2
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H     -C(O)N(CH2CH2CH3)2
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH(CH3)2     H     -C(O)NH3
       R1      R2     R3      R4     R5       X
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H   -C(O)NH-(p-NO2-φ)
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2-φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2-φ     H     -C(O)ONH2
    (CH3)2CH-     -φ     H     -CH3     H   -C(O)NHCH2CH(CH3)2
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2-φ     H   -C(O)NHCH2CH2OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H   -C(O)NHCH2-(p-NO2-φ)
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2-φ     H   -C(O)NH-(p-NO2-φ)
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H   -C(O)N(CH3)CH2-φ
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H   -C(O)NHCH2-(3,5-二-F-φ)
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H   -C(O)NHCH2-(m-NO2-φ)
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H     -C(O)NHCH2-φ
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2-φ     H   -C(O)NHCH2-(p-NO2-φ)
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2-吲哚-3-基     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H   -C(O)NHCH2-(p-OCH3-φ)
        φ-     -φ     H     -CH3     H     -C(O)OCH2CH3
      环己基     -φ     H     -CH3     H     -C(O)OCH2CH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H     -C(O)NHCH2CH2-φ
         R1      R2     R3          R4     R5       X
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2-吲哚-3-基     H     -C(O)NH2
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2-环己基     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     对-NO2-苄基     H     -C(O)NHCH2CH2OCH3
    3-NO2-φ-     -CH3     H     -CH2OH     H     -C(O)OCH2CH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H     -C(O)NHCH(CH3)φ
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H     -C(O)NHCH(CH3)φ
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H     -C(O)NHCH2-(p-F-φ)
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H     -C(O)NHCH2(吡啶-4-基)
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H     -C(O)NHCH2-(p-F3C-φ)
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ   -CH3     -C(O)OCH2CH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2-φ     H     -C(O)OC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3   -CH3     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     环己基     H     -C(O)OCH2CH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NHCH2CH2OCH3
    (CH3)2CH-     环己基     H     -CH3     H     -C(O)OCH2CH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NHCH2CH2N(CH3)2
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NHCH2-(吡啶-2-基)
    吡啶-3-基     -CH3     H     -CH2-φ     H     -C(O)OCH3
Figure A9719980301511
      R1      R2     R3         R4     R5        X
    3-NO2-φ-     -CH3     H     -CH(CH3)CH2CH3     H     -C(O)OCH3
    3-NO2-φ-     -CH3     H     -CH(CH3)CH2CH3     H     -C(O)OH
    3-NO2-φ-     -CH3     H     -CH2CH2CH3     H     -C(O)OCH3
    3-NO2-φ-     -CH3     H     -CH2CH(CH3)2     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2CH(CH3)2     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H     -C(O)NHCH2CH2OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H     -C(O)NHCH2CH2N(CH3)2
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H     -C(O)NH-环己基
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H     -C(O)NHCH2C(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H   -C(O)NHCH2-(四氢呋喃-2-基)
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H   -C(O)NHCH2-(吡啶-2-基)
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H     -C(O)-(N-噻唑烷基)
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2CH3     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2CH2CH3     H     -C(O)OCH3
    3-NO2-φ-     -CH3     H     -CH2CH3     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H     -C(O)NHCH(CH3)CH2CH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H     -C(O)-(N-吡咯烷基)
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H     -C(O)NHCH(CH3)CH2CH3
        R1      R2     R3        R4     R5          X
    3,5-二-F-φ     -CH3     H     -CH(CH3)2     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H     -C(O)NHCH2CH2-F
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H     -C(O)CH2CH2CH(CH3)2
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2CH3     H     -C(O)NHCH2-(p-NO2-φ)
    3,5-二-F-φ     -CH3     H     -CH2CH2CH3     H     -C(O)NHCH2-(p-NO2-φ)
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     m-F-φ-     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     噻吩-2-基     H     -C(O)NH2
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     噻吩-2-基     H     -C(O)NH2
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H 5氯苯并[b]噻吩-2-基     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H 苯并[b]噻吩-6-基     H     -C(O)OCH2CH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H 苯并[b]噻吩-2-基     H     -C(O)OCH2CH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H 苯并[b]噻吩-2-基     H     -C(O)OCH2CH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H 苯并[b]噻吩-3-基     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     噻吩-2-基     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H 苯并[b]噻吩-5-基     H     -C(O)OCH2CH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     噻吩-2-基     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     噻吩-2-基     H     -C(O)OC(CH3)
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     噻吩-2-基     H     -C(O)OH
        R1      R2     R3        R4     R5        X
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     四唑-5-基     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     2-氨基吡啶-6-基     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     6-甲氧基萘-2-基     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     m-CF3-φ-     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H   4,5,6,7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H   噻吩并[2,3,-b]噻吩-2-基     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     2-甲基噻唑-4-基     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ     -CH3     H     -CH2CH=CHCH3(反式)     H     -C(O)OCH3
    环丙基     -CH3     H     -φ     H     -C(O)OC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     (p-φ)-φ     H     -C(O)NHC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH2CH3     H     -φ     H     -C(O)OC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH(CH3)2     H     -φ     H     -C(O)OC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH2CH2SCH3     H     -φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH(CH3)2     H     -φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH2CH3     H     -φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH2CH(CH3)2     H     -φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH2φ     H     -φ     H     -C(O)OCH3
        R1     R2     R3     R4     R5       X
    3,5-二-F-φ-     -H     H     -φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -φ     H     -φ     H     -C(O)OC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -φ     H     -φ     H     -C(O)OCH3
    φ-     -CH3     H     -CH3     H     -C(O)OCH3
    φ-     -CH3     H     -CH2CH(CH3)2     H     -C(O)OCH3
    φ-     -CH3     H     -CH(CH3)CH2CH3     H     -C(O)OCH3
    φ-     -CH3 R3/R4和N=L-吡咯烷基     H     -C(O)OCH3
    φ     -CH3     H     -CH2-φ     H     -C(O)OCH3
    φ-     -CH3     H   -(CH2)4NHC(O)O-叔丁基     H     -C(O)OCH3
    φ-     -CH3     H      H     H     -C(O)OCH3
    φ-     -CH3     H     -CH(CH3)2     H     -C(O)OCH3
    φ-     -CH3     H     -CH2CH3     H     -C(O)OCH3
    φ-     -CH3     H     -CH2CH2CH3     H     -C(O)OCH3
    3-NO2-φ-     -CH3     H     -CH(CH3)2     H     -C(O)OH
    φ-     -CH3   -CH3     -CH3     H     -C(O)OCH3
    (CH3)2CH-     -φ     H     -CH3     H     -C(O)OCH2CH(CH3)2
    (CH3)2CH-   -CH(CH3)CH2CH3     H     -CH3     H     -C(O)OCH2CH(CH3)2
       R1      R2     R3     R4     R5          X
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NH-环己基
    3,5-二-F-φ-     -CH3  R3/R4和N=4-β-羟基-吡咯烷-2-基     H     -C(O)OCH2CH3
    3,5-二F-φ-     -CH3     H     -(CH2)4NH2     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CHH2CH2C(O)NH2     H     -C(O)NH2
    3,5-二-F-φ-     -CH3  R3/R4和N=哌啶2基     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     H     H     -C(O)NHCH2CH2OCH3
    3,5-二-F-φ     环己基     H     -φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2-φ     H     -C(O)NHCH2-吡啶-2-基
    3,5-二-F-φ-     -噻吩2-基     H     φ     H     -C(O)OC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     φ     H     -φ     H     -C(O)NH2
    3,5-二-F-φ-     -CH(CH3)2     H     -φ     H     -C(O)NH2
    -噻吩基     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NH2
    CH3(CH2)2-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NH2
    3,5-二-F-φ-     -(CH2)3CH3     H     -φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -(CH2)2CH3     H     -φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -C(CH2)3     H     -φ     H     -C(O)OCH3
        R1     R2     R3     R4     R5        X
    3,5-二-F-φ-   -C(CH3)CH2CH3     H     -φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     CH2φ     H     -φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-   -环丙基     H     -φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-   -噻吩-3-基     H     -φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-   -噻吩-2-基     H     -φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     p-F-φ     H     -φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     p-OCH3-φ     H     -φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -φ     H     -φ     H     -C(O)OC(CH3)3
    -环丙基     -φ     H     -φ     H     -C(O)OC(CH3)3
    -环戊基     -φ     H     -φ     H     -C(O)OC(CH3)3
    -C(CH3)3     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NH2
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     5-溴噻吩-2-基     H     -C(O)NHC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     4-溴噻吩-2-基     H     -C(O)NHC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     噻吩-2-基     H     -C(O)NHC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     噻吩-3-基     H     -C(O)NHC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NHC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     5-氯噻吩-2-基     H     -C(O)NHC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     (p-φ)-φ-     H     -C(O)NH-环己基
         R1      R2     R3         R4     R5            X
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     (间苯氧基)-φ-     H     -C(O)NHC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NH-环己基
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     (m-φ)-φ-     H     -C(O)NHC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     (p-CH3CH2)-φ-     H     -C(O)NHC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     (O-φ)-φ-     H     -C(O)NHC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     (o-邻苄基)-φ-     H     -C(O)NHC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     (p-Br)-φ-     H     -C(O)NHC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     (p-φ)-φ-     H     -C(O)NHC(CHH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     (p-CH3CH2φ)-φ-     H     -C(O)NHC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     (对叔丁基)-φ-     H     -C(O)NHC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H   O-(4-Cl-苯氧基)-φ-     H     -C(O)NHC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     (p-φ)-φ-     H     -C(O)NH-环己基
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)OC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H     -C(O)-φ
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     吡啶-3-基     H     -C(O)OC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)-吗啉代
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     (间甲氧基)-φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)ONHC(O)OC(CH3)3
        R1      R2     R3     R4     R5         X
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NHC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NHCH2-呋喃-2-基
    3,5-二-F-φ     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NHOCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)-环丁酰胺
    3,5-二-F-φ     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NHCH2CH(CH3)2
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NHCH2-环丙基
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)N(CH3)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NHCH2C(CH3)=CH2
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)CH2-吡啶-3-基
    3,5-二-F-φ     -CH3     H     -φ     H     -C(O)CH2-吡啶-4-基
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)CH2-呋喃-2-基
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NH-环戊基
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H  -C(O)NH-[(对苄基)-吡啶-4-基]
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)N(CH3)2
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H -C(O)NH-[2,6-二甲基吡啶-4-基]
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H -C(O)NH-(2-甲基环己基)
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H -C(O)NH-(4-甲基环己基)
        R1      R2     R3     R4     R5             X
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H  -C(O)NH-[N-乙氧羰基]-哌啶-4-基
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NHCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NHOC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)ONHC(CH3)3
    3,5-二-F-φ     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NHNH2
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H   -C(O)NHN=C(CH3)OCH2CH3
      -φ     -CH3     H     -φ     H     -C(O)OC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NH(CH2)4-φ
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H   -C(O)NH(CH2)3O-(p-CH3)φ
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NH(CH2)6NH2
    3,5-二-F-φ-    3,5-二-F-φ     H     3,5-二-F-φ-     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2CH2CH2CH3     H     -C(O)OH
    -环戊基     -CH3     H     -φ     H     -C(O)OC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     噻吩-2-基     H     -φ     H     -C(O)OC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3  R3/R4和N=L-(3-α-苯基)-吡咯烷基     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ     -CH3  R3/R4和N=L-氮杂环丁烷-2-基     H     -C(O)OCH3
    R1     R2     R3          R4     R5     X
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H  5-氯苯并[b]噻吩-3-基     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H  -CH2-噻唑-4-基     H     -C(O)OC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NHC(CH3)3
    3,5-二-Fφ-     -CH3     H     噻吩-2-基     H     -C(O)NH2
    3,4-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NH2
    3-Cl-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NH2
    3-Br-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NH2
    3-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NH2
    4-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NH2
    3-CH3-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NH2
    4-CH3-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NH2
    3-CF3-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NH2
    3-CH3O-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NH2
    2-Cl-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NH2
    1-萘基     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NH2
    2-萘基     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NH2
    φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NH2
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -COOH
    R1     R2     R3     R4     R5     X
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     呋喃-2-基     H     -C(O)NH2
    3,4-二-F-φ-     -CH3     H      -φ     H     -C(O)NH2
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH2-φ     H     -C(O)NH-SO2-CH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H       H     H     -C(O)N(CH3)φ
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -CH3     H     -C(O)N(CH3)φ
    3,5-二-F-φ-  -CH2CH2SCH3     H      -φ     H     -C(O)NH2
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H       H     H     -C(O)N(CH3)CH2φ
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H       -φ     H     -C(O)NHCH2(p-F-φ)
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     4-氟苯基     H     -C(O)OCH2C(CH3)3
 2,3,4,5,6-五-F-φ-     -CH3     H       -φ     H     C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-   -CH2OCH2-φ     H       -φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二F-φ-   -CH(CH3)OCH2-φ     H       -φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH(OH)CH3     H       -φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH2OH     H       -φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H       -φ     H     -C(O)NH-(4-甲基苯基)
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H       -φ     H     -C(O)NH-2-四氢糠基
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     4-氟-φ     H     -C(O)NH2
    3,5-二-F-φ-    -CH2CH2SCH3     H       -φ     H     -C(O)NH2
        R1     R2     R3     R4     R5     X
    3,5-二-F-φ-     -CH2CH3     H     -φ     H     -C(O)NH2
    3,4-二-F-φ-     -φ     H     -φ     H     -C(O)NH2
    3,5-二-F-φ-     -CH(CH3)2     H     -φ     H     -C(O)NH2
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NHCH(CH3)φ
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)CH(CH3)2
    3,5-二-F-φ     -CH3     H     -φ     H     -C(O)CH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)CH2CH2CH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)-φ
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)CH2CH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)CH2CH(CH3)2
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)NH(CH2)4NHC(O)-(2-羟基-4-叠氮基)-苯基
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     4-氟-φ     H     -C(O)OC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3     H     4-φ-φ-     H     -C(O)OC(CH3)3
    3,5-二-F-φ-     -CH3 R3/R4和N=3,3-二氢-2-异吲哚基     H     -C(O)OCH3
    3,5-二-F-φ-     -CH3      H     4-n-丁基苯基     H     -C(O)NHC(CH3)3
         R1       R2     R3     R4     R5              X
    3,5-二F-φ-     -CH3     H 4-苯基乙炔基苯基     H     -C(O)NHC(CH3)3
    3,5-二F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(S)NH2
    3,5-二F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)CH2-φ
    3,5-二F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)-环戊基
    3,5-二F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)-正丁基
    3,5-二F-φ     -CH3     H     -φ     H     -C(O)CH(CH3)CH2CH3
    3,5-二F-φ-     -CH3     H     -φ     H -C(O)NH(CH2)6-生物素酰胺基
    3,5-二F-φ-     -CH2CH2SCH3     H     -CH2CH2SCH3     H     -C(O)OCH3
    t-BOC-NH-CH2-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二F-φ-     -CH3     H     2-F-φ-     H     -C(O)NHC(CH3)3
    3,5-二F-φ-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)OCH3
    3,5-二F-φ-     噻吩-3-基     H     -φ     H     -C(O)OH
    3,5-二F-φ-     噻吩-3-基     H     -φ     H     -C(O)OC(CH3)3
(2,5-二Cl-φ)-O-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)OCH3
(3,5-二F-φ)-O-     -CH3     H     -φ     H     -C(O)OCH3
(3,4-二Cl-φ)-S     -CH3     H     -φ     H     -C(O)OCH3
Figure A9719980301651
    R1     R2     R3     R4     Y’     Y”
 3,5-二F-φ-   -CH3     H     -CH2φ -CH2C(O)OCH3     H
 3,5-二F-φ-   -CH3     H     -CH3 -CH2CH2CH(CH3)2     H
 3,5-二F-φ-   -CH3     H     -φ     H     H
 3,5-二F-φ-   -CH3     H     -CH2φ     H     H
 3,5-二F-φ-   -CH3     H     -CH3     H     H
 3,5-二F-φ-   -CH3     H     -CH3     -φ     H
 3,5-二F-φ-   -CH3     H     -φ     -φ     H
 3,5-二F-φ-   -CH3     H     -(CH2)3CH3     H     H
 3,5-二F-φ-   -CH3     H -CH2-(p-羟基苯基)     H     H
 3,5-二F-φ-   -CH3     H     2-吡啶基     H     H
 3,5-二F-φ-   -CH3     H     4-吡啶基     H     H
    R1     R2     R3     R4     Y’     Y”
 3,5-二F-φ-    -CH3     H     -CH2CH(CH3)2     H     H
 3,5-二F-φ-    -CH3     H     -CH(CH3)2     H     H
 3,5-二F-φ-    -CH3     H     -CH3     H     H
 3,5-二F-φ-    -CH3     H     噻吩-2-基     H     H
 3,5-二F-φ-    -CH3     H     -φ     -CH3     -CH3
 3,5-二F-φ-     -φ     H     -φ     H     H
    -环丙基     -φ     H     -φ     H     H
    -环戊基     -φ     H     -φ     H     H
    R1    R2     R3     R4     Q     Y’
 3,5-二F-φ-  -CH3     H     -CH3     -OCH3     H
 3,5-二F-φ-  -CH3     H     -φ     -OCH3     H
 3,5-二F-φ-  -CH3     H     -CH2φ     -OCH3     H
 3,5-二F-φ-  -CH3     H     -CH2CH2CH2CH3     -OC(O)CH3     H
 3,5-二F-φ-  -CH3     H     -CH2CH2CH2CH3 -OC(O)C(CH3)3     H
 3,5-二F-φ-  -CH3     H     -CH2CH2CH3 苯二酰亚氨基     H
        R1      R2     R4’     R4     X
    (CH3)2CH-   (CH3)2CH-     -φ     -CH3 -C(O)OCH2CH(CH3)2
    (CH3)2CH-     -φ     -CH3     -CH2-φ     -C(O)NH2
    (CH3)2CH     -φ     -CH3     -CH3 -C(O)NH(p-NO2-φ)
   3,5-二F-φ-     -CH3     -CH2-φ     -φ     -C(O)OCH3
   3,5-二F-φ-     -CH3     -CH3     -φ     -C(O)OCH3
    3-NO2-φ-     -CH3 -CH(OH)CH3     -CH(CH3)2     -C(O)OCH2CH3
   3,5-二F-φ-     -φ     -CH3     -φ     -CH2OH
   3,5-二F-φ-     -CH3     -φ     H     -CH2OH
    R1     X’     X”     R2     R4           X
3,5-二-F-φ-     -OH     H     -CH3     -φ     -C(O)NHC(CH3)3
3,5-二-F-φ-     -F     F     -CH3     -φ     -C(O)NHC(CH3)3
3,5-二-F-φ-     X’/X”==O     -CH3     -φ     -C(O)OC(CH3)3
发明详述
如上所述，本发明涉及抑制β-淀粉样肽释放和/或其合成的方法，并因此在治疗阿尔茨海默氏病中具有实用性。然而，在详细描述本发明之前，首先定义以下术语。定义
术语“β-淀粉样肽”是指分子量大约为4.2kD的39-43个氨基酸的肽，该肽与Glenner等人1描述的蛋白形式大致同型，包括正常β-淀粉样肽的突变和翻译后修饰。无论为何种形式，所述β-淀粉样肽均为大跨膜(membrane-spanning)糖蛋白的大约39-43个氨基酸的片段，称为β-淀粉样前体蛋白(APP)。其43个氨基酸的序列为：1Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr11Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe21Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala31Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val41Ile Ala Thr(SEQ ID NO:1)或为与其基本同型的序列。
“烷基”是指优选具有1-10个碳原子、更优选具有1-6个碳原子的一价烷基。该术语的例子诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己基等。
“取代烷基”是指优选1-10个碳原子、具有1-3个选自以下的取代基的烷基：烷氧基、取代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、酰基、酰氨基、氨基、氨酰基、氨基羧酸酯、氰基、环烷基、卤素、羟基、羧基、羧烷基、氧酰基、氧酰氨基、硫羟、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、硝基、以及一和二烷氨基、一和二(取代烷基)氨基、一和二芳氨基、一和二杂芳氨基、一和二杂环氨基以及具有选自烷基、取代烷基、芳基、杂芳基和杂环的不同取代基的不对称二取代胺。
“亚烷基”是指优选具有1-10个碳原子、更优选具有1-6个碳原子的二价亚烷基。该术语的例子诸如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
“烷芳基”是指优选在亚烷基部分中具有1-10个碳原子、在芳基部分中具有6-10个碳原子的-亚烷基-芳基。这类烷芳基的例子为苄基、苯乙基等。
“烷氧基”是指“烷基-O-”基团。优选的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
“取代烷氧基”是指“取代烷基-O-”基团，这里取代烷基如上所定义。
“烷基烷氧基”是指“-亚烷基-O-烷基”基团，这里亚烷基和烷基如上定义。这类基团包括例如亚甲基甲氧基(-CH2OCH3)、亚乙基甲氧基(-CH2CH2OCH3)、正亚丙基异丙氧基(-CH2CH2CH2OCH(CH3)2)、亚甲基叔丁氧基(-CH2-O-C(CH3)3)等。
“烷基硫代烷氧基”是指“亚烷基-S-烷基”基团，其中亚烷基和烷基如上定义。这类基团包括例如甲基硫代甲氧基(-CH2SCH3)、乙基硫代甲氧基(-CH2CH2SCH3)、正丙基硫代异丙氧基(CH2CH2CH2SCH(CH2)2)、甲基硫代叔丁氧基(-CH2SC(CH3)3)等。
“链烯基”是指优选具有2-10个碳原子、更优选具有2-6个碳原子和至少1个、优选1-2个烯不饱和位置的链烯基基团。优选的链烯基包括乙烯基(-CH=CH2)、正-丙烯基(-CH2CH=CH2)、异丙烯基(-C(CH3)=CH2)、丁-2-烯基(-CH2CH=CHCH3)等。
“取代链烯基”是指如上定义的具有1-3个选自以下取代基的链烯基：烷氧基、取代烷氧基、酰基、酰氨基、氨基、氨酰基、氨基羧酸酯、氰基、卤素、羟基、羧基、羧烷基、环烷基、氧酰基、氧酰氨基、硫羟、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、硝基以及一和二烷氨基、一和二(取代烷基)氨基、一和二芳氨基、一和二杂芳氨基、一和二杂环氨基和具有选自烷基、取代烷基、芳基、杂芳基和杂环的不同取代基的不对称二取代胺。
“链炔基”是指优选具有2-10个碳原子、更优选具有2-6个碳原子和具有至少1个、优选1-2个炔不饱和位置的链炔基。优选的链炔基包括乙炔基(-CH≡CH2)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
“取代链炔基”是指如上定义的、具有选自以下的1-3个取代基的链炔基：烷氧基、取代烷氧基、酰基、酰氨基、氨基、氨酰基、氨基羧酸酯、氰基、卤素、羟基、羧基、羧烷基、环烷基、氧酰基、氧酰氨基、硫羟、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、硝基、以及一和二烷氨基、一和二(取代烷基)氨基、一和二芳氨基、一和二杂芳氨基、一和二杂环氨基和具有选自烷基、取代烷基、芳基、杂芳基和杂环的不同取代基的不对称二取代胺。
“酰基”是指烷基-C(O)-、取代烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-和杂环-C(O)-，其中烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环如上定义。
“酰氨基”是指-C(O)NRR基团，这里每个R独立地为氢、烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环，而每个烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环如上定义。
“氨酰基”是指-NRC(O)R基团，这里每个R独立地为氢、烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环，而每个烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环如上定义。
“氧酰基”是指基团-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-杂芳基和-C(O)O-杂环，这里烷基、芳基、杂芳基和杂环如上定义。
“氧酰氨基”是指基团-OC(O)NR-烷基、-OC(O)NR-取代烷基、-OC(O)NR-芳基、-OC(O)NR-杂芳基和-OC(O)NR-杂环，这里R为氢、烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环，而每个烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环如上定义。
“氨基羧酸酯”是指-NRC(O)O-烷基、-NRC(O)O-取代烷基、-NRC(O)O-芳基、-NRC(O)O-杂芳基和-NRC(O)O-杂环，这里R为氢、烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环，而每个烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环如上定义。
“芳基”是指具有单环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)的6-14个碳原子的不饱和芳族碳环基团。优选的芳基包括苯基、萘基等。
除非对芳基取代基定义另外进行限制，否则这类芳基可任选地用1-5个、优选1-3个选自以下的取代基取代：羟基、生物素酰胺基、酰基、烷基、烷氧基、链烯基、链炔基、取代烷基、取代烷氧基、取代链烯基、取代链炔基、氨基、氨酰基、氨基羧酸酯、烷芳基、芳基芳氧基、叠氮基、羧基、羧烷基、酰氨基、氰基、卤代、硝基、杂芳基、杂环、氧酰基、氧酰氨基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、三卤代甲基、一和二烷氨基、一和二(取代烷基)氨基、一和二芳氨基、一和二杂芳氨基、一和二杂环氨基以及具有选自烷基、取代烷基、芳基、杂芳基和杂环等的不同取代基的不对称二取代胺等。优选的取代基包括烷基、烷氧基、卤代、氰基、硝基、三卤代甲基和硫代烷氧基。
“芳氧基”是指基团芳基-O-，其中所述芳基如上定义，包括也如上定义的可任选取代的芳基。
术语“羧基末端R4基团”是指在式I化合物中的R4基团，该基团当n为2时，最接近X基团。
“羧烷基”是指基团-C(O)O-烷基和-C(O)O-取代烷基，这里烷基和取代烷基如上定义。
“环烷基”是指具有单环或多个稠环的3-10个碳原子的环烷基，它可任选地用1-3个烷基取代。这类环烷基包括例如单环结构，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等，或多个稠环结构，诸如金刚烷基等。
“环烯基”是指具有单环和至少一个内部不饱和点的4-8个碳原子的环烯基，它可任选地用1-3的烷基取代。合适的环烯基的实例包括例如环丁-2-烯基、环戊-3-烯基、环辛-3-烯基等。
“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘，最好是氯或者是溴。
“杂芳基”是指具有2-10个碳原子和环内具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的一价芳族基团。
除非对杂芳基取代基定义另外限制，否则这类杂芳基可任选地用选自以下的1-3个取代基取代：羟基、酰基、烷基、烷氧基、链烯基、链炔基、取代烷基、取代烷氧基、取代链烯基、取代链炔基、氨基氨酰基、氨基羧酸酯、烷芳基、芳基、芳氧基、羧基、羧烷基、氨酰基、氰基、卤代、硝基、杂芳基、杂环基、氧酰基、氧酰氨基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、三卤代甲基、一和二烷氨基、一和二(取代烷基)氨基、一和二芳氨基、一和二杂芳氨基、一和二杂环氨基，以及具有选自烷基、取代烷基、芳基、杂芳基和杂环的不同取代基的不对称二取代胺等。优选的取代基包括烷基、烷氧基、卤代、氰基、硝基、三卤代甲基和硫代烷氧基。
这类杂芳基可以具有单环(例如吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如中氮茚基或苯并噻吩基)。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基和呋喃基。
“杂芳氧基”是指基团杂芳基-O-，其中所述杂芳基如上定义，包括如上定义的可任选取代的杂芳基。
“杂环”或“杂环的”是指具有单环或多个稠环、具有1-8个碳原子和环内具有1-4个选自氮、硫或氧的杂原子的一价(即一个连接点)的饱和或不饱和基团。
除非对杂环取代基定义另外限制，否则这类杂环基可任选地用1-4个选自以下的取代基取代：羟基、酰基、烷基、烷氧基、链烯基、链炔基、取代烷基、取代烷氧基、取代链烯基、取代链炔基、氨基氨酰基、氨基羧酸酯、烷芳基、芳基、芳氧基、羧基、羧烷基、氨酰基、氰基、卤代、硝基、杂芳基、杂环基、氧酰基、氧酰氨基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、三卤代甲基、一和二烷氨基、一和二(取代烷基)氨基、一和二芳氨基、一和二杂芳氨基、一和二杂环氨基，以及具有选自烷基、取代烷基、芳基、杂芳基和杂环的不同取代基的不对称二取代胺等。这类杂环基可以具有单环或多个稠环。优选的杂芳基包括吗啉基、哌啶基等。
杂环基和杂芳基的实例包括但不限于呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、2,3-二氮杂萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉代、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基等。
“杂环氧基”是指基团杂环-O-，其中所述杂环基如上定义，包括如上定义的可任选取代的杂环基。
“氧酰基”是指基团-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-C(O)O-杂芳基和-C(O)O-杂环基，这里烷基、芳基、杂芳基和杂环如本文所定义。
“氧酰氨基”是指基团-C(O)NH-烷基、-OC(O)NH-取代烷基、-OC(O)NH-芳基、-OC(O)NH-杂芳基和-OC(O)NH-杂环，这里烷基、芳基、杂芳基和杂环如本文定义。
“硫羟”是指基团-SH。
“硫代烷氧基”是指基团-S-烷基。
“取代硫代烷氧基”是指基团-S-取代烷基。
“硫代芳氧基”是指基团芳基-S-，其中所述芳基如上定义，包括如上定义的可任选取代的芳基。
“硫代杂芳氧基”是指基团杂芳基-S-，其中所述杂芳基如上定义，包括如上定义的可任选取代的芳基。
“药学上可接受的盐”是指式I化合物的药学上可接受的盐，所述盐衍生自种种本领域熟知的有机和无机相反离子，仅仅作为实例包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；而当该分子含有一个碱性官能度时，包括有机或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
化合物的制备
通过几种多样化的合成途径，而相对于化合物制备的容易性、原料的市场可得性等选定具体途径，容易地制备式I化合物。
第一种合成方法如以下反应(1)中所示，涉及常规地将乙酸衍生物与酯化氨基酸的伯氨基偶联：其中R1、R2、R3、X’和X”如上定义，而X为氧或者为-NH-。
反应(1)只涉及在提供N-乙酰基衍生物3的条件下，将合适的酸衍生物1与氨基酸酯2的伯氨基偶联。该反应是肽合成中常规进行的，而其中所用的合成方法也可以用来制备本发明的N-乙酰基氨基酸酯3。例如，熟知偶联试剂诸如碳二亚胺，使用或不使用熟知的添加剂诸如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑等，可以用来促进偶联。在诸如二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃等的惰性非极性传递溶剂中，按常规进行该反应。或者，化合物1的酰卤可以用于反应(1)中，而当这样使用时，通常在合适的碱存在下使用，以清除在该反应期间产生的酸。合适的碱包括例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等。
反应(1)最好在大约0℃至大约60℃进行，直至反应完成，这通常在1至大约24小时内发生。当反应完成时，通过包括沉淀、色谱、过滤等的常规方法，回收N-乙酰基氨基酸酯3，或者将N-乙酰基氨基酸酯3水解为相应的酸，而除常规的处理(例如水性萃取等)外不进行纯化和/或分离。或者，反应(1)中的上述合成可以在所述氨基酸(XR3=OH)上进行，并随后如上述形成N-乙酰基。
在任何情况下，如果形成N-乙酰基氨基酸酯，则将N-乙酰基氨基酸酯转化为相应的酸，然后与另一氨基酸酯/酰胺HNR3CR4R5C(O)Y进行偶联步骤。采用熟知的肽偶联化学与诸如碳二亚胺的熟知的偶联剂，使用或不使用熟知的可以用来促进偶联的添加剂，诸如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑等，完成偶联。常规在惰性非质子极性稀释剂中，诸如在二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃等中进行该反应。
这种偶联产生n为1的式I化合物。通过第二个偶联反应，完成n为2的式I化合物的合成。准确地说，在第一个偶联反应中，选择HNR3CR4R5C(O)Y为氨基酸酯。也就是说，Y为-O-烷基。偶联后，通过本领域熟知的常规条件，将该酯水解，以提供相应的羧酸，该羧酸可以用来偶联第二个氨基酸酯/酰胺。
在反应(1)中，每种试剂(化合物1和氨基酸酯2)均是本领域熟知的，每种均可以在市场上大量购得。
或者，通过首先形成二肽酯，然后将这些酯N-酰化，可以制备式I化合物。也就是说，通过常规偶联条件，将氨基酸酯或酰胺HNR3CR4R5C(O)Y偶联于N-保护的氨基酸即保护NHCHR2COOH，以提供二肽保护NHCHR2C(O)N(R3)CR4R5C(O)Y。然后，通过常规条件除去该保护基团，以提供游离胺，然后该游离胺在上述方式下N-酰化，以提供式I化合物。
完成偶联和N-酰化(以任何顺序)后，可以通过常规化学方法衍生相应的酯和酰胺，以提供合成化合物的衍生物。例如用硼氢化锂常规还原末端酯基团，产生末端-CH2OH基团。或者，可以通过在具有催化量的氰化钠的甲醇中与氨反应，同时加热，将酯基团转化为伯酰胺[-C(O)NH2]。
同样，可以将R2和/或R3基团上保护的反应性官能团去保护，然后进行衍生化。例如R3上BOC保护的氨基(例如赖氨酸侧链)可以在合成后去保护，将该氨基酰化或者衍生化。
另外，末端酯可以经过酯基转移技术，以提供另外的酯。许多实现酯基转移的技术是本领域已知的，每种技术仅仅用一个由相应醇或硫醇衍生的不同酯基取代一个酯基，在某些情况下，使用诸如异丙醇钛(Ⅳ)的催化剂促进反应的完成。在一种技术中，首先在诸如甲苯之类的合适稀释剂中用氢化钠处理该醇或硫醇，以形成相应的醇钠或硫醇钠，它们可以用来实现酯基转移。该技术的效率使得它对高沸点和/或昂贵的醇或硫醇是特有用的。
在另一酯基转移技术中，将待酯基转移的酯置于大量过量的实现酯基转移的醇或硫醇中。然后加入催化量的氢化钠，该反应在常规条件下快速进行，以提供所需的酯基转移的产物。因为该方案需要使用大量过量的醇或硫醇，所以该方法在该醇或硫醇便宜时特别有用。
酯基转移提供便利的方法，以在上述I化合物上提供多种不同的酯取代基。在所有情况下，用来实现酯基转移的所有醇或硫醇都是本领域熟知的，并且可以在市场上大量购得。
制备本发明酯的其它方法包括例如首先将该酯水解为游离酸，然后在诸如碳酸钾之类的碱存在下，用卤代-R3基团O-烷基化。或者，通过采用Losse等11的方法，完成含酯基醇的酯基转移步骤。
也可以利用聚合物负载形式的碳二亚胺肽偶联剂，制备本文所述化合物。例如已经描述了一种聚合物负载形式的EDC(TetrahedronLetters,34(48),7685(1993))10。另外，已经发现一种新的碳二亚胺偶联剂PEPC及其相应的聚合物负载形式，它们对于本发明化合物的制备非常有用。
适用于制备聚合物负载的偶联剂的聚合物或者为市售的，或者可以通过熟知聚合物领域技术人员熟知的方法制备。合适的聚合物必须具有可与所述碳二亚胺末端胺反应的下垂侧链的部分。这类反应性部分包括氯、溴、碘和甲磺酰基。优选该反应性部分为氯甲基。另外，该聚合物的主链必须对碳二亚胺和使用最终的聚合物结合偶联剂的反应条件均为惰性。
某些羟甲基化树脂可以转化为对于制备聚合物负载的偶联剂有用的氯甲基化树脂。这类羟基化树脂的实例包括可得自美国AdvancedChemtech of Louisville,Kentucky的4-羟甲基-苯基乙酰胺基甲基树脂(Pam树脂)和4-苄氧基苄醇树脂(Wang树脂)(参见AdvancedChemtech 1993-1994目录，第115页)。通过多种技术人员熟知方法中的任何一种，可以将这些树脂的羟甲基转化为所需的氯甲基。
优选的树脂是氯甲基化苯乙烯/二乙烯苯树脂，因为它们是市售的。正如名称所提示的，这些树脂已经氯甲基化，在使用前不需要化学改性。这些树脂市场上已知为Merrifield氏树脂，并可得自AldrichChemical Company of Milwaukee,Wisconsin,USA(参见Aldrich1994-1995目录，第899页)。以下流程概述了制备PEPC及其聚合物负载形式的方法。
Figure A9719980301802
在1996年6月14日提交的美国专利申请序号60/019,790中更全面地描述了这类方法，该申请通过引用整个结合到本文中作为参考。简而言之，通过首先使异氰酸乙酯与1-(3-氨丙基)吡咯烷反应，制备PEPC。产生的脲用4-甲苯磺酰氯处理，提供PEPC。通过在标准条件下使PEPC与合适的树脂反应，产生所需试剂，制备该聚合物负载形式。
在大约室温至大约45℃，进行采用这些试剂的羧酸偶联反应，反应时间为大约3-120小时。通常，通过用CHCl3洗涤该反应物，并在减压下浓缩剩余的有机物，可以分离该产物。如上文所讨论的，由使用聚合物结合试剂的反应物中分离产物的过程被大大简化了，只需要过滤反应混合物和随后在减压下浓缩滤液。
在下面的实施例中提供制备酯的另外的方法。
通过在肽偶联化学中众所周知的标准偶联条件下，将例如氨基醇H2NCR4R5CR6R6OH偶联至R1ZCX’X”C(O)NHCHR2C(O)OH的羧基上，其中，可以使用众所周知的偶联剂，诸如碳二亚胺，并使用或不使用众所周知的添加剂，诸如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑等。如果需要，可以利用Y’上熟知的保护基团，在偶联期间保护该基团。当Y’为氨基时，这类保护基团是特别需要的。
常规在诸如二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃等的惰性非质子极性稀释剂中进行该反应。反应完成时，选择性地除去Y’上的保护基团，提供所需化合物。
当Y’为-OH或-SH时，这些基团向相应酯(即-OC(O)R7)、二硫化物(即-SSR7)和SSC(O)R7基团的合成后转化采用熟知的化学方法完成。例如，酯合成仅仅需要在合适的酯基转移条件下，与合适的酸诸如乙酸(R7=甲基)、酰卤(例如酰氯)或酸酐反应。
当R6为氢时，-CHR6OH基团的合成后氧化产生酮衍生物。或者，可以通过使合适的氨基酮盐酸盐与以下实施例168中描述的氨基酸的末端羧基偶联，制备这类酮。
在这些合成方法中，所述原料可含有手性中心(例如丙氨酸)，当使用外消旋原料时，所产生的产物为R,S对映体的混合物。或者，可以使用原料的手性异构体，如果所用反应方案不使该原料外消旋，则获得手性产物。这类反应方案可以包括在合成期间该手性中心的转化。
因此，除非另外说明，否则本发明的产物为R,S对映体或非对映异构体的混合物。然而最好是，当需要手性产物时，该手性产物相应于L-氨基酸衍生物。或者，手性产物可以通过纯化技术获得，所述技术从R,S混合物中分离对映体，以提供一种或另一种立体异构体。这类技术是本领域众所周知的。
药用制剂
当用作药物时，式I化合物通常以药用组合物的形式给予。这些化合物可以通过各种途径给予，包括口服、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内途径。这些化合物作为注射组合物和口服组合物均是有效的。这类组合物以制药领域熟知的方式制备，并包含至少一种活性化合物。
本发明也包括药用组合物，所述药用组合物含有作为活性组分的一种或多种以上式I化合物及药学上可接受的载体。在制备本发明的组合物中，该活性组分通常与一种赋形剂混合，用一种赋形剂稀释或包封在可以为胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的载体内。当该赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，它用作该活性组分的溶媒、载体或介质。因此，所述组合物可以为片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液剂、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、软膏(含有例如多至10％(重量)的活性化合物)、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装的粉剂。
在制剂制备中，可能必需研磨该活性化合物，在与其它组分混合之前提供合适的粒度。如果该活性化合物基本上是不溶性的，则它通常研磨成的粒度小于200目。如果该活性化合物基本上是水溶性的，则通常通过研磨调节其粒度，以提供基本上均一分布于该制剂中，例如大约40目。
合适赋形剂的某些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。所述制剂还可以另外包含：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂和调味剂。可以配制本发明组合物，以便在采用本领域已知的方法给予该患者后，提供该活性组分的快速释放、缓释或延迟释放。
所述组合物最好以单位剂量形式配制，每个剂量含有大约5-100mg、更常见为大约10-30mg的该活性组分。术语“单位剂量形式”是指适合作为用于人类受治疗者和其它哺乳动物的物理上独立的单位，每个单位含有计算产生所需治疗效果的预定量的活性物质和合适的药用赋形剂。最好是，以不高于药用组合物的大约20％(重量)使用以上式I化合物，更优选不高于大约15％(重量)，剩余的量为药学上惰性的载体。
该活性化合物在很宽的剂量范围内有效，通常以药学有效量给予。然后，应该理解，该化合物的实际给予量将由医师根据包括以下的因素决定：待治疗的疾病、选择的给药途径、实际给予的化合物、每个患者的年龄、体重和反应、该患者症状的严重性等。
为制备诸如片剂的固体组合物，将主要的活性组分与药用赋形剂混合，形成含有本发明化合物的均一混合物的固体预配制组合物。当称这些预配制组合物为均一时，意味着该活性组分均匀分散在该组合物中，使得该组合物可以容易地分为同等有效单位剂量形式，诸如片剂、丸剂和胶囊。然后将固体预配制物再分成上述类型的单位剂量形式，其含有例如0.1至大约500mg的本发明活性组分。
本发明片剂或丸剂可以包衣，或者进行复合，以提供赋予延长作用优点的剂量形式。例如，该片剂或丸剂可以包含一个内部剂量和一个外部剂量组分，后者为前者上的包膜形式。这两个组分可以由用作在胃中抗崩解的肠溶衣层隔离，并使得内部组分完整进入十二指肠，即延迟释放。可以使用多种材料用于这类肠溶衣层或包衣，这类材料包括多种聚合酸和聚合酸与诸如紫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的混合物。
可以加入本发明新组合物、用于口服或注射的液体形式包括水溶液、适当调味糖浆、水性或油性悬浮液和用诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油之类的食用油调味的乳剂以及酏剂和类似的药用载体。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂、或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉剂。液体或固体组合物可以含有上文所述的合适的药学上可接受的赋形剂。最好是，所述组合物通过口服或鼻呼吸途径给予，以用于局部或全身性作用。在优选药学上可接受的溶剂中的组合物可以利用惰性气体雾化。雾化溶液可以直接从雾化装置吸入，或可以将该雾化装置连接至面罩(face masks tent)或间歇式正压呼吸机。最好经口或经鼻，由以适当方式传递该制剂的装置给予溶液、悬浮液或粉剂组合物。
以下制剂实施例说明本发明的药用组合物。
制剂实施例1
制备含有以下组分的硬明胶胶囊：组分              量
             (mg/胶囊)活性组分         30.0淀粉             305.0硬脂酸镁         5.0
将以上组分混合，并以340mg的量填充到硬明胶胶囊中。
制剂实施例2
采用以下组分制备片剂：组分                  量
                (mg/片)活性组分            25.0微晶纤维素          200.0胶体二氧化硅        10.0硬脂酸              5.0
将以上组分混合，并压制形成片剂，每片重240mg。
制剂实施例3
制备含有以下组分的干粉吸入制剂：组分              重量％活性组分          5乳糖              95
将该活性组分与乳糖混合，并将混合物加入干粉吸入用具中。
制剂实施例4
如下制备片剂，每片含有30mg活性组分：组分                          量
                          (mg/片)活性组分                      30.0mg淀粉                          45.0mg微晶纤维素                    35.0mg聚乙烯吡咯烷酮                4.0mg
(作为无菌水中的10％溶液)羧甲基淀粉钠                  4.5mg硬脂酸镁                      0.5mg滑石粉                        1.0mg总计                          120mg
使活性组分、淀粉和纤维素通过20目美国筛网并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与产生的粉末混合，然后将其通过16目美国筛网。如此产生的颗粒于50℃-60℃干燥，并通过16目美国筛网。然后，将预先通过30目美国筛网的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加入该颗粒中，混合后在压片机上压制，产生每片重150mg的片剂。
制剂实施例5
如下制备每粒含有40mg药物的胶囊：组分                     量
                 (mg/胶囊)活性组分             40.0mg淀粉                 109.0mg硬脂酸镁             1.0mg总计                 150.0mg
将活性组分、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛网，并以150mg的量填充到硬明胶胶囊中。
制剂实施例6
如下制备每粒含有25mg活性组分的栓剂：组分                     量活性组分                 25mg饱和脂肪酸甘油酯至       2,000mg
使活性组分通过60目美国筛网，悬浮于预先用最小的所需热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物注入2.0g标示量的栓剂模中，让其冷却。
制剂实施例7
如下制备每5.0ml剂量含有50mg药物的悬浮液：组分                  量活性组分              50.0mg黄原胶                4.0mg羧甲基纤维素钠(11％)微晶纤维素(89％)    50.0mg蔗糖                  1.75g苯甲酸钠              10.0mg调味剂和色料           q.v.纯水至                5.0ml
将活性组分、蔗糖和黄原胶混合，通过10目美国筛网，与预先制备的水中的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠溶液混合。将苯甲酸钠、调味剂和色料用一些水稀释后，边搅拌边加入。然后加入足够的水，产生所需体积。
制剂实施例8组分                量(mg/胶囊)活性组分            15.0mg淀粉                407.0mg硬脂酸镁            3.0mg总计                425.0mg
将活性组分、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛网，并以560mg的量填充到硬明胶胶囊中。
制剂实施例9
如下制备皮下制剂：组分                  量活性组分              5.0mg玉米油                1ml
制剂实施例10
如下制备局部制剂：组分                     量活性组分                 1-10g乳化蜡                   30g液体石蜡                 20g白软石蜡                 至100g
将白软石蜡加热直至熔化。加入液体石蜡和乳化蜡并搅拌直至溶解。加入活性组分并继续搅拌，直至分散。然后冷却混合物直至成为固体。
用于本发明方法中的另一优选的制剂采用经皮传递装置(“贴剂”)。这类经皮片剂可以用来提供以控制量连续或不连续输注本发明化合物。传递药物的经皮贴剂的构成和使用是本领域众所周知的。参见例如1991年6月11日颁发的美国专利5,023,252，该专利通过引用结合到本文中。可以构成这类贴剂用于连续、搏动(pulsatile)或按要求传递药物。
通常，最好或必需直接或者间接地将该药用组合物引入大脑。直接技术通常涉及将药物传递导管置于宿主脑室系统中，以绕过血脑屏障。在美国专利5,011,472中描述了用来将生物因子输送到身体特定解剖区域的一个这种可植入传递系统，该专利通过引用结合到本文中作为参考。
一般优选使用的间接技术涉及配制所述组合物，以通过将亲水性药物转化为脂溶性药物，提供药物潜伏化(latentiation)。一般通过保护该药物上存在的羟基、羰基、硫酸盐和伯胺基团，以赋予该药物更强的脂溶性，并适于跨过血脑屏障运输，而达到潜伏化。或者，可以通过动脉内输注可以瞬时打开血脑屏障的高渗溶液，增强亲水性药物的传递。
可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace PublishingCompany,Philadelphia,PA，第17版(1985)中发现其它适用于本发明合适制剂。用途
本发明的化合物和药用组合物可用来抑制β-淀粉样肽的释放和/或其合成，并因此在治疗包括人类的哺乳动物阿尔茨海默氏病中具有实用性。
如上所述，本文所述的化合物适用于种种上述药物传递系统。另外，为了增加所给予化合物在体内的血清半衰期，可以将所述化合物制成胶囊、导入脂质体腔中、作为胶体制备，或可以采用提供使所述化合物血清半衰期延长的其它常规技术。可利用种种方法，制备脂质体，如在例如Szoka等的美国专利4,235,87l、4,501,728和4,837,028中描述的，这些专利均通过引用结合到本文中作为参考。
给予患者的化合物的量随以下因素而变：待给予的化合物、诸如预防或治疗的给药目的、患者的状态、给药方式等。在治疗应用中，将组合物给予已经患有AD的患者，其给予量足以至少部分抑制该疾病或其并发症症状的发作。足以完成这一点的量定义为“治疗有效剂量”。对于该用途有效的量将取决于主治医师根据一些因素的判断，所述因素诸如该患者AD的程度或严重性、该患者的年龄、体重和一般状况等。最好是作为治疗的用途，本文所述化合物以大约1-500mg/kg/天的剂量范围给予。
在预防性应用中，将组合物给予有风险患有AD(例如由遗传筛选或家族特性确定)的患者，其给予量足以抑制该疾病症状的发作。足以完成这一点的量定义为“预防有效剂量”。对于该用途有效的量将取决于主治医师根据一些因素的判断，所述因素诸如该患者年龄、体重和一般状况等。最好是作为预防的用途，本文所述化合物以大约1-500mg/kg/天的剂量范围给予。
如上所述，给予患者的化合物为上述药用组合物形式。这些组合物可以通过常规灭菌技术灭菌，或可以过滤除菌。产生的水溶液可以包装使用，也可以冻干使用，冻干制剂在给药前与无菌水性溶媒混合。所述化合物制剂的pH通常为3-11，更优选为5-9，最优选为7-8。应该理解，使用某些上述赋形剂、载体或稳定剂将导致形成药用盐。
提供以下合成实施例和生物学实施例以说明本发明，不应解释为以任何方式限制本发明的范围。除非另外陈述，否则所有温度均为摄氏度。
实施例
在以下实施例中，以下缩写具有以下含义。如果一个缩写没有定义，则它具有普遍接受的含义。
BOC   = 叔丁酯基
BOP   = 六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)
         鏻
bd    = 宽双峰
bs    = 宽单峰
c     = 浓度(g/mL)
CDI   = 1,1’-羰基二咪唑
d     = 双峰
dd    = 双双峰
DCM   = 二氯甲烷
DEAD  = 偶氮二羧酸二乙酯
DMF   = 二甲基甲酰胺
DMSO  = 二甲基亚砜
EDC   = 盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
EEDQ  = 2-乙氧基-1-乙酯基-1,2-二氢喹啉
eq.   = 当量
EtOAc = 乙酸乙酯
EtOH  = 乙醇
g     = 克
L     = 升
m     = 多峰
max   = 最大
MeOH  = 甲醇
meq   = 毫当量
mg    = 毫克
mL    = 毫升
mm    = 毫米
mmol  = 毫摩尔
N/A   = 未得到
N     = 正常
ng    = 纳克
nm    = 纳米
OD    = 光密度
φ          = 苯基
PEPC    = 1-(3-(1-吡咯烷基)丙基)-3-乙基碳二亚胺
psi     = 磅/平方英寸
q       = 四峰
qunit.  = 五峰
rpm     = 转/分钟
s       = 单峰
t       = 三峰
TFA     = 三氟乙酸
THF     = 四氢呋喃
tlc     = 薄层层析
μL     = 微升
UV      = 紫外
在以下实施例中，所有的温度均为摄氏度(除非另外陈述)，这些实施例中提出的每个化合物通过以下通用方法中的一个制备，除非另外陈述。
另外，术语“Aldrich”是指用于以下方法中的化合物或试剂购自Aldrich Chemical Company,Inc.,1001 Saint Paul Avenue,Milwaukee,WI 53233 USA；术语“Fluka”是指所述化合物或试剂购自Fluka Chemical Corp.,980 South 2nd Street,Ronkonkoma NY11779USA；术语“Lancaster”是指该化合物或试剂购自LancasterSynthesis Inc.,P.O.Box 100 Windham,NH 03087 USA；术语“Sigma”是指该化合物或试剂购自Sigma,P.O.Box 14508,St LouisMO 63178 USA；术语“Chemservice”是指该化合物或试剂购自Chemservice Inc.,Westchester,PA；术语“Bachem”是指该化合物或试剂购自Bachem Biosicences Inc.,3700 Horizon Drive,Renaissance at Gulph Mills,King of Prussia,PA 19406 USA；术语“Maybridge”是指该化合物或试剂购自英国Mayvbridge ChmicalCo.Trevillett,Tintagel,Cornwall PL34 OHW；而术语“TCI”是指该化合物或试剂购自TCI America,9211 North HarborgateStreet,Portland OR 97203；术语“Alfa”是指该化合物或试剂购自Johnson Matthey Caralog Company Inc.30 Bond Street,Ward Hill,MA 01835-0747；术语“Novabiochem”是指该化合物或试剂购自Calbiochem-Novabiochem Corp.10933 North Torrey Pines Road,P.O.Box 12087,La Jolla CA 92039-2087；术语“Oakwood”是指该化合物或试剂购自Oakwood,Columbia,South Carolina；术语“Advanced Chemtech”是指该化合物或试剂购自Advanced Chemtech,Louisville,KY；而术语“Pfaltz & Bauer”是指该化合物或试剂购自Pfaltz & Bauer,Waterbury,CT,USA。
以下通用步骤A’-P’和实施例A1-A74说明N-(芳基/杂芳基乙酰基)氨基酸酯的合成，它可以水解提供本发明的N-(芳基/杂芳基乙酰基)氨基酸原料。可以采用这些方法，由市售原料或已知原料制备其它N-(芳基/杂芳基乙酰基)氨基酸酯。
通用方法A’
R1C(X’)(X”)C(O)Cl与H2NCH(R2)C(O)XR3的偶联
向搅拌的5mL吡啶中的盐酸(D,L)-丙氨酸异丁酯(来自以下实施例B)(4.6mmol)溶液中加入4.6mmol酰氯。立即发生沉淀。将混合物搅拌3.5h，用100mL乙醚稀释，用10％HCl洗涤3次，用盐水洗涤1次，用20％碳酸钾洗涤1次，再用盐水洗涤1次。溶液通过硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发产生该产物。在该方法中也可以使用其它氨基酸酯。
通用方法B’
R1C(X’)(X”)C(O)OH与H2NCH(R2)C(O)XR3的偶联
将20mL THF中的所述酸(3.3mmol)和CDI的溶液搅拌2h。加入盐酸L-丙氨酸异丁酯(来自以下实施例B)(3.6mmol)，然后加入1.5mL(10.8mmol)三乙胺。将该反应混合物搅拌过夜。该反应混合物用100mL乙醚稀释，用10％HCl洗涤3次，用盐水洗涤1次，用20％碳酸钾洗涤1次，再用盐水洗涤1次。溶液通过硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发产生该产物。在该方法中也可以使用其它氨基酸酯。
通用方法C’
R1C(X’)(X”)C(O)NHCH(R2)C(O)OH与HOR3的酯化
向搅拌的20mL THF中的苯基乙酰基缬氨酸(1.6470g,7.0mmol)溶液中加入CDI(1.05g,6.5mmol)，将混合物搅拌1.5h。将2-甲基丁醇(0.53g,6mmol)加入该混合物中，然后加入NaH(0.16g,6.5mmol)。立即产生气泡。将反应混合物搅拌过夜。该反应混合物用100mL乙醚稀释，用10％HCl洗涤3次，用盐水洗涤1次，用20％碳酸钾洗涤1次，再用盐水洗涤1次。溶液通过硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发产生该产物。在该方法中也可以使用其它N-酰基氨基酸和醇。
通用方法D’
将酯水解为游离酸
用常规方法，将酯水解为游离酸。以下是这类常规脱酯基方法的两个实施例。
向1:1CH3OH/H2O混合物中的该酯中加入2-5当量的碳酸钾。将混合物加热至大约50℃达大约0.5-1.5小时，直至tlc显示完成反应。将该反应物冷却至室温，减压除去甲醇。将剩余的水溶液的pH调至大约2，加入乙酸乙酯萃取该产物。然后用饱和NaCl水溶液洗涤有机相，并经MgSO4干燥。减压从该溶液除去溶剂，产生该产物。
将该氨基酸酯溶于二噁烷/水(4∶1)中，向其中加入溶于水中的LiOH(～2eq.)，使得加入后总溶剂为大约2∶1二噁烷∶水。搅拌反应混合物直至反应完成，减压除去二噁烷。残余物用乙酸乙酯稀释，分离各层，将水层酸化至pH2。水层用乙酸乙酯反萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂。残余物通过常规方法纯化(例如重结晶)。
以下例举后一实施例。将3-NO2苯基乙酰基丙氨酸甲酯9.27g(0.0348mols)溶于60mL二噁烷和15mL H2O中，加入已溶于15mLH2O中的LiOH(3.06g,0.0731mol)。搅拌4小时后，减压除去二噁烷，残余物用乙酸乙酯稀释，分层，将水层酸化至pH2。水层用乙酸乙酯(4×100mL)反萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂。残余物从乙酸乙酯/异辛烷中重结晶，产生7.5g(85％)3-硝基苯基乙酰基丙氨酸。C11H12N2O5计算值：C=52.38,H=4.80，而N=11.11。实测值：C=52.54,H=4.85，而N=11.08。[α]23=-29.9于589nm。
通用方法E’
酸和醇的低温BOP偶联
在氮气下，将含所述羧酸(100M％)和N-甲基吗啉(150M％)的二氯甲烷溶液冷却至-20℃。将BOP(105M％)一次加入，将反应混合物于-20℃保持15分钟。加入相应的醇(120m％)，使反应混合物温至室温，并搅拌12小时。然后将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和柠檬酸水溶液(2×)、饱和碳酸氢钠(2×)、盐水(1×)反洗涤，经无水硫酸镁或硫酸钠干燥，减压除去溶剂，产生该粗产物。
通用方法F’
酸和胺的EDC偶联
将所述酸衍生物溶于二氯甲烷中。顺序加入所述胺(1eq.)、N-甲基吗啉(5eq.)和羟基苯并三唑一水合物(1.2eq.)。将反应物冷却至大约0℃，然后加入12eq.盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺。将溶液搅拌过夜，在N2下达到室温。通过用饱和Na2CO3水溶液、0.1M柠檬酸和盐水洗涤进行处理，然后经Na2SO4干燥，并除去溶剂产生粗产物。通过在合适溶剂中的快速层析，获得纯产物。
通用方法G’
酸和胺的EDC偶联
在氮气氛围下，在圆底烧瓶中加入THF中的羧酸(1.0eq.)、羟基苯并三唑水合物(1.1eq.)和胺(1.0eq.)。将适量(游离胺为1.1eq.，而盐酸胺盐为2.2eq.)诸如Hunig氏碱的碱加入充分搅拌的混合物中，然后加入EDC(1.1eq.)。于室温搅拌4-17小时后，减压除去溶剂，将残余物吸收于EtOAc(或相似的溶剂)/水中。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、1N HCl、盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在某些情况下，分离的产物在该阶段为分析纯，而在其它情况下，在生物学评价之前，需要通过色谱和/或重结晶纯化。
通用方法H’
R1C(X’)(X”)C(O)Cl与H2NCH(R2)C(O)XR3的偶联
将过量的二氯甲烷中的草酰氯与一滴DMF一起加入所述酸衍生物中。将产生的混合物搅拌大约2小时或直至停止发泡。然后减压除去溶剂，用干燥的二氯甲烷再稀释。向产生的溶液加入约1.1eq.合适的氨基酸酯和三乙胺(二氯甲烷中为1.1eq)。于室温搅拌该体系2小时，然后减压除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，用1N HCl洗涤，然后用1N NaOH洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，提供所需的产物。
通用方法I’
P-EPC的偶联
P-EPC偶联采用氨基酸酯和取代乙酸化合物。所述乙酸衍生物是本领域熟知的，通常是市售的。通过常规方法，如以下通用方法J’所述，从已知的、通常为市售的N-BOC氨基酸制备所述氨基酸酯。
具体地说，将合适的氨基酯游离碱(0.0346mmol)和取代苯乙酸(0.069mmol)溶于2.0mL CHCl3(无EtOH)中，用150mg P-EPC(0.87meq./g)处理，将反应物于23℃混合4天。反应物通过棉塞过滤，用2.0mL CHCl3冲洗，在氮气流下蒸发滤液。每种样品的纯度通过1HNMR测定，范围为50％至＞95％。从每个反应获得8.0-15.0mg的最终产物，不用进一步纯化而进行测试。
通用方法J’
从相应的N-BOC氨基酸合成氨基酸酯A．酸的酯化
将N-BOC氨基酸溶于二噁烷中，于0℃用过量的醇(～1.5eq.)和催化性DMAP(100mg)处理。继续搅拌直至反应完成，采用常规方法回收产物。B．除去N-BOC基团
将N-BOC保护的氨基酸溶于二氯甲烷(0.05M)中，并在氮气氛围下于室温用10eq.TFA处理。通过tlc监测反应，直至原料耗尽，这通常在1-5小时内。如果5小时后仍存在原料，则将另外10eq.TFA加入该反应中。小心地用Na2CO3中和反应物，进行分离，有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。然后不用纯化使用粗胺。
这些方法的具体实例如下：
1．将外消旋(+/-)-N-BOC-α-氨基丁酸(Aldrich)(9.29g,0.0457mol)溶于100mL二噁烷中，于0℃用异丁醇(6.26mL,0.0686mol)、EDC(8.72g,0.0457)和催化性DMAP(100mg)处理。搅拌17小时后，减压蒸发有机物，残余物用EtOAc稀释，用NaHCO3、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。蒸发产生8.42g(71％)油。C13H25NO4计算值：C=60.21,H=9.72，和N=5.40。实测值：C=59.91,H=9.89，和N=5.67。
如上将以上N-BOC氨基酸酯(8.00g,0.032mol)去保护，产生3.12g(61％)游离碱无色油，该游离碱静止时固化。
2．将L-N-BOC丙氨酸(aldrich)(8.97g,0.047 mol)溶于100mL二氯甲烷、异丁醇(21.9mL,0.238mol)中，于0℃用DMAP(100mg)和EDC(10.0g,0.52mol)处理。将混合物搅拌17小时，用水稀释，用1.0NHCl、碳酸氢钠洗涤，然后用盐水洗涤，有机物经硫酸钠干燥。过滤和蒸发产生11.8g(定量)L-N-BOC丙氨酸异丁酯，它污染有少量溶剂。真空干燥样品，用于分析性分析。C12H23NO4计算值：C=58.79,H=9.38，和N=5.71。实测值：C=58.73,H=9.55，和N=5.96。
如上将以上N-BOC氨基酸酯(11.8g,0.0481mol)去保护。用饱和HCl(g)/乙酸乙酯将游离碱转化为相应的盐酸盐，产生盐酸L-N-丙氨酸异丁酯。获得4.2g(48％)无色固体。C7H15NO2.HCl计算值：C=46.28,H=8.88，和N=7.71。实测值：C=46.01,H=8.85，和N=7.68。
通用方法K’
由氨基酸形成甲酯
将氨基酸(氨基酸或氨基酸盐酸盐)悬浮于甲醇中，并冷至0℃。将HCl气体通入该溶液5分钟。使反应物温至室温，然后搅拌4小时。然后减压除去溶剂，提供所需的盐酸氨基酸甲酯。通常不用进一步纯化而使用该产物。
实施例A’
合成游离的和聚合物结合的PEPCN-乙基-N’-3-(1-吡咯烷基)丙脲
向含27.7g(0.39mol)异氰酸乙酯的250mL氯仿溶液滴加50g(0.39mol)3-(1-吡咯烷基)丙胺，同时冷却。一旦完成加入，则除去冷却浴，将反应混合物于室温搅拌4小时。然后将反应混合物减压浓缩，产生74.5g(96.4％)所需脲透明油。1-(3-(1-吡咯烷基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(P-EPC)
向含31.0g(0.156mol)N-乙基-N’-3-(1-吡咯烷基)丙脲的500mL二氯甲烷溶液中加入62.6g(0.62mol)三乙胺，然后将该溶液冷却至0℃。然后向该溶液中滴加含59.17g(0.31mol)4-甲苯磺酰氯的400mL二氯甲烷，其滴加速率使反应物保持在0-5℃。加入完成后，将反应混合物温至室温，然后加热至回流4小时。冷却至室温后，反应混合物用饱和碳酸钾水溶液(3×150mL)洗涤。合并水相，用二氯甲烷萃取。将所有有机相合并并减压浓缩。将产生的有机淤浆悬浮于250mL乙醚中，将溶液倾出。该淤浆/倾出过程重复3次以上。将醚溶液合并并减压浓缩，产生18.9g(67％)所需粗橙色油产物。将一部分该油真空蒸馏，于78-82℃(0.4mm Hg)蒸馏产生无色油。1-(3-(1-吡咯烷基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(P-EPC)聚合物负载形式的制备
将8.75g(48.3mmol)1-(3-(1-吡咯烷基)丙基)-3-乙基碳二亚胺和24.17g(24.17mmol)Merrifield氏树脂(2％交联，200-400目，氯甲基化苯乙烯/二乙烯苯共聚物，1meq.Cl/g)在二甲基甲酰胺中的悬浮液于100℃加热2天。将反应物冷却，过滤，产生的树脂顺序用1L DMF、1L THF和1L乙醚洗涤。然后将剩余的树脂真空干燥18小时。
实施例B’
盐酸丙氨酸异丁酯的制备
向35.64g(0.4mol)的(D,L)-丙氨酸(Aldrich)(或L-丙氨酸(Aldrich))、44mL(0.6mol)亚硫酰氯(Aldrich)和200mL异丁醇的混合物回流1.5小时，在90℃的旋转蒸发器上减压完全除去挥发物，产生盐酸(D,L)-丙氨酸异丁酯(或盐酸L-丙氨酸异丁酯)，它足够纯，可用于进一步转化。
实施例C’
3,5二氯苯乙酸的制备
于0℃，向3.5g 3,5-二氯苯甲醇(Aldrich)在75mL二氯甲烷的溶液中加入1.8mL甲磺酰氯，然后滴加3.5mL三乙胺。2小时后，用二氯甲烷将该溶液稀释为150mL，用3N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂，产生所需的甲磺酸3,5-二氯苄酯黄色油，可不用纯化而使用。
于0℃将该粗品磺酸酯溶于50mL DMF中，然后加入3g KCN。2小时后，加入另外50mL DMF，将溶液搅拌16小时。将该红色溶液用1L水稀释，并用3N HCl酸化至pH3。水溶液用二氯甲烷萃取。合并的有机相用3N HCl洗涤，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，产生粗3,5-二氯苯基乙腈，可不用纯化而使用。
将该腈加入40mL浓硫酸和50mL水的混合物中，加热至回流48小时，冷却至室温并搅拌48小时。将反应物在1L碎冰中稀释，温至室温，并用2×200mL二氯甲烷和2×200mL乙酸乙酯萃取。将两组有机相合并，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。合并碳酸氢钠部分并用3NHCl酸化至PH1。所得白色固体太细以致不能过滤，用2×200ml二氯甲烷萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，产生粗3,5-二氯苯乙酸白色固体。该固体用己烷制成淤浆并过滤，得到1.75g白色固体。
NMR(CDCl3):(以ppm计)3.61(s,2H),7.19(s,1H),7.30(s,1H)
实施例D’
N-(3-氯苯基乙酰基)丙氨酸的制备
采用L-丙氨酸(Nova Biochem)和3-氯苯乙酸(Aldrich)，按照通用方法F’或G’，然后采用通用方法D’水解，制备标题化合物。
实施例A1
N-(苯基乙酰基)-D,L-丙氨酸异丁酯的合成
按照以上通用方法A’，采用苯基乙酰氯(Aldrich)和盐酸D,L-丙氨酸异丁酯(来自以上实施例B’)，制备标题化合物。通过tlc，在硅胶上监测反应，通过用Et2O萃取，然后用K2CO3水溶液和盐酸溶液洗涤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.23-7.36(m,5H),6.18(d,1H),4.58(t,J=7.3Hz,1H),3.87(m,2H),3.57(s,2H),1.90(m,1H),1.34(d,J=7.2Hz,3H),0.89(d,J=6.8Hz,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.7,170.3,134.5,129.2,128.8,127.2,71.3,48.1,43.4,27.5,18.8,18.3。
C15H21NO3(MW=263.34；质谱(MH+=264))
实施例A2
N-(3-苯基丙酰基)-D,L-丙氨酸异丁酯的合成
按照以上通用方法A’，采用苯基丙酰氯(Aldrich)和盐酸D,L-丙氨酸异丁酯(来自以上实施例B’)，制备标题化合物固体，其熔点为51-54℃。通过tlc在硅胶上监测反应，通过用Et2O萃取，然后用K2CO3水溶液和盐酸溶液洗涤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.25(m,2H),7.19(m,3H),6.28(d,J=7.2Hz,1H),4.58(quint.,J=7.2Hz,1H),3.89(m,2H),2.95(t,J=7.7Hz,2H),2.50(m,2H),1.92(m,1H),1.33(d,J=7.1Hz,3H),0.91(d,J=6.7Hz,6H).
13C-nmr(CDCl3):δ=173.0,171.5,140.6,128.3,128.1,126.0,71.2,47.8,37.9,31.4,27.5,18.79,18.77,18.3。
C16H23NO3(MW=277.37；质谱(MH+278))
实施例A3
N-(3-甲基戊酰基)-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法B’，采用3-甲基戊酸(Aldrich)和盐酸L-丙氨酸异丁酯(来自以上实施例B’)，制备作为油的标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过用Et2O萃取，然后用K2CO3水溶液和盐酸溶液洗涤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.08(d,J=5.9Hz,1H),4.62(quint.,J=7.3Hz,1H),3.92(m,2H),2.22(m,1H),1.84-2.00(m,3H),1.40(d,J=7.2Hz,3H),1.35(m,1H),1.20(m,1H),0.85-0.96(m,12H).
13C-nmr(CDCl3):δ=173.3,172.1,71.4,47.9,43.9,32.3,29.38,29.35,27.6,19.10,19.06,18.93,18.91,18.72,18.67,11.3.
C13H25NO3(MW=243.35，质谱(MH+244))
实施例A4
N-[(4-氯苯基)乙酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法B’，采用4-氯苯乙酸(Aldrich)和盐酸L-丙氨酸异丁酯(来自以上实施例B’)，制备标题化合物固体，其熔点为111-113℃。通过tlc在硅胶上监测反应，通过用Et2O萃取，然后用K2CO3水溶液和盐酸溶液洗涤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.30(d,J=8.2Hz,2H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),6.18(d,J=5.5Hz,1H),4.57(quint,J=7.2Hz,1H),3.88(m,2H),3.53(s,2H),1.9(m,1H),1.36(d,J=7.1Hz,3H),0.90(d,J=6.8Hz,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.8,169.8,133.1,133.0,130.6,128.9,71.4,48.2,42.6,27.6,18.85,18.82,18.4。
C15H20NO3Cl(MW=297.78；质谱(MH+298))
实施例A5
N-[(3,4-二氯苯基)乙酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法B’，采用3,4-二氯苯乙酸(Aldrich)和盐酸L-丙氨酸异丁酯(来自以上实施例B’)，制备标题化合物固体，其熔点为81-83℃。通过tlc在硅胶上监测反应，通过用Et2O萃取，然后用K2CO3水溶液和盐酸溶液洗涤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.90(d,J=6.8Hz,6H),1.38(d,J=7.1Hz,3H),1.91(m,1H),3.50(s,2H),3.90(m,2H),4.57(quint.,J=7.1Hz,1H),6.31(d,J=4.9Hz,1H),7.12(m,1H),7.38(m,2H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.4,18.8,18.9,27.6,42.2,48.3,71.5,128.6,130.6,131.2,131.3,132.6,134.7,169.2,172.8。
C15H19NO3Cl2(MW=332.23；质谱(MH+332))
实施例A6
N-[(4-甲基苯基)乙酰基]-D,L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法B’，采用4-甲基苯乙酸(Aldrich)和盐酸D,L-丙氨酸异丁酯(来自以上实施例B’)，制备标题化合物固体，其熔点为102-104℃。通过tlc在硅胶上监测反应(在33％乙酸乙酯/己烷中，Rf=0.6)，通过用Et2O萃取，然后用K2CO3水溶液和盐酸溶液洗涤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.90(d,J=6.7Hz,6H),1.35(d,J=7.2Hz,3H),1.91(m,1H),2.34(s,3H),3.55(s,2H),3.88(m,2H),4.58(m,1H),6.05(bd,1H),7.16(s,4H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.5,18.85,18.87,21.0,27.6,43.1,48.1,71.3,129.2,129.6,131.3,136.9,170.6,172.8。
C16H23NO3(MW=277.37；质谱(MH+278))
实施例A7
N-[(3-吡啶基)乙酰基]-D,L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法F’，采用盐酸3-吡啶基乙酸(Aldrich)和盐酸D,L-丙氨酸异丁酯(来自以上实施例B’)，制备标题化合物固体，其熔点为62-64℃。通过tlc在硅胶上监测反应(在10％甲醇/二氯甲烷中，Rf=0.48)，通过硅胶色谱进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.40(d,J=2.8,2H)；7.6(m,1H)；7.16(m,2H)；4.5(quint.,J=7.2,7.2,1H),3.8(m,2H)；3.48(s,2H)；1.8(m,1H)；1.30(d,J=7.2,3H)；0.81(d,J=6.7,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.4,170.1,150.6,148.8,137.4,131.4,124.1,71.9,48.9,40.6,28.1,19.5,19.4,18.6。
C14H20N2O3(MW=264；质谱(MH+265))
实施例A8
N-[(1-萘基)乙酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法B’，采用1-萘基乙酸(Aldrich)和盐酸L-丙氨酸异丁酯(来自以上实施例B’)，制备标题化合物固体，其熔点为69-73℃。通过tlc在硅胶上监测反应，通过用Et2O萃取，然后用K2CO3水溶液和盐酸溶液洗涤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.83(m,6H),1.25(d,J=7.1 Hz,3H),1.81(m,1H),3.79(m,2H),4.04(2s,2H),4.57(qunit.,J=7.3Hz,1H),5.99(d,J=7.1Hz,1H),7.44(m,2H),7.53(m,2H),7.85(m,2H),7.98(m,1H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.2,18.81,18.83,27.5,41.5,48.2,71.3,123.7,125.6,126.1,126.6,128.2,128.5,128.7,130.7,132.0,133.9,170.3,172.5。
C19H23NO3(MW=313.40；质谱(MH+314))
实施例A9
N-[(2-萘基)乙酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法B’，采用2-萘基乙酸(Aldrich)和盐酸L-丙氨酸异丁酯(来自以上实施例B’)，制备标题化合物固体，其熔点为128-129℃。通过tlc在硅胶上监测反应，通过用Et2O萃取，然后用K2CO3水溶液和盐酸溶液洗涤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.86(m,6H),1.35(d,J=7.1Hz,3H),1.78(m,1H),3.76(s,2H),3.87(m,2H),4.62(qunit.,J=7.2Hz,1H),6.13(d,J=7.1Hz,1H),7.41(m,1H),7.48(m,2H),7.74(s,1H),7.83(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.4,18.82,18.85,27.6,43.7,48.2,71.4,1 25.9,126.3,127.2,127.6,127.7,128.2,128.7,132.0,132.5,133.5,170.3,172.8。
C19H23NO3(MW=313.40；质谱(MH+314))
实施例A10
N-(4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法B’，采用4-苯基丁酸(Aldrich)和盐酸L-丙氨酸异丁酯(来自以上实施例B’)，制备作为油的标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过用Et2O萃取，然后用K2CO3水溶液和盐酸溶液洗涤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.92(d,J=6.7Hz,6H),1.38(d,J=7.1Hz,3H),1.96(m,3H),2.21(t,J=7.1Hz,2H),2.64(t,J=7.3Hz,2H),3.90(m,2H),4.59(quint.,J=7.2Hz,1H),6.31(d,1H),7.16(m,3H),7.24(m,2H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.3,18.75,18.78,26.8,27.5,34.9,35.3,47.8,71.2,125.7,128.2,128.3,141.3,172.1,173.0。
C17H25NO3(MW=291.39；质谱(MH+292))。
实施例A11
N-(5-苯基戊酰基)-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法B’，采用5-苯基戊酸(Aldrich)和盐酸L-丙氨酸异丁酯(来自以上实施例B’)，制备作为油的标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过用Et2O萃取，然后用K2CO3水溶液和盐酸溶液洗涤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.23(m,2H),7.17(m,3H),6.30(d,1H),4.59(qunit.,J=7.3Hz,1H),3.91(m,2H),2.61(t,J=7.2Hz,2H),2.22(t,J=7.2Hz,2H),1.93(m,1H),1.66(m,4H),1.38(d,J=7.2Hz,3H),0.92(d,J=6.7Hz,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.1,172.3,142.0,128.2,128.1,125.6,71.2,47.8,36.1,35.5,30.8,27.5,25.0,18.80,18.77,18.4。
C18H27NO3(MW=305.39；质谱(MH+306))。
实施例A12
N-[(4-吡啶基)乙酰基]-D,L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法F’，采用盐酸4-吡啶乙酸(Aldrich)和盐酸(D,L)-丙氨酸异丁酯(来自以上实施例B’)，制备标题化合物固体，其熔点为64-66℃。通过tlc在硅胶上监测反应(在10％甲醇/二氯甲烷中，Rf=0.43)，通过硅胶色谱进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.51(dd,J=1.6,2.8,1.6,2H)；7.23(dd,J=4.3,1.6,4.4,2H)；6.71(d,J=6.8,1H)；4.56(quint.,J=7.3,7.2,1H)；3.88(m,2H)；3.53(s,2H)；1.89(m,1H)；1.36(d,J=7.2,3H)；0.88(d,J=6.7,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.5,169.3,150.5,144.4,125.1,72.1,48.9,43.0,28.2,19.5,19.5,18.9。
C14H20N2O3(MW=264；质谱(MH+265))
实施例A13
N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法B’，采用苯乙酰氯(Aldrich)和盐酸L-丙氨酸异丁酯(来自以上实施例B’)，制备标题化合物固体，其熔点为45-47℃。通过tlc在硅胶上监测反应，通过用Et2O萃取，然后用K2CO3水溶液和盐酸溶液洗涤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.24-7.39(m,5H),6.14(d,1H),4.58(t,J=7.3Hz,1H),3.88(m,2H),3.58(s,2H),1.90(m,1H),1.35(d,J=7.2Hz,3H),0.89(d,J=6.7Hz,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.8,170.4,134.5,129.3,128.9,127.2,71.3,48.1,43.5,27.5,18.9,18.8,18.4。
C15H21NO3(MW=263.34；质谱(MH+264))。
实施例A14
2-[(3,4-二氯苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用3,4-二氯苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法所述过滤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.36(m,3H),6.03(bd,1H),4.54(m,1H),3.87(m,2H),3.49(s,2H),1.93(m,2H),1.72(m,1H),0.88(d,6H),0.80(t,3H)。
实施例A15
2-[(3-甲氧基苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用3-甲氧基苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法所述过滤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.75(m,4H),5.93(bd,1H),4.51(m,1H),3.83(m,2H),3.75(s,2H),3.52(s,2H),1.82(m,2H),1.60(m,1H),0.84(d,6H),0.74(t,3H)。
C17H25NO4(MW=307.39；质谱(MH+309))。
实施例A16
2-[(4-硝基苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用4-硝基苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法所述过滤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.16(d,2H),7.44(d,2H),6.04(bd,1H),4.55(m,1H),3.86(m,2H),3.66(s,2H),1.86(m,2H),1.67(m,1H),0.85(d,6H),0.81(t,3H)。
C16H22N2O5(MW=322.36；质谱(MH+323))。
实施例A17
2-[(3,4-亚甲基二氧基苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用3,4-(亚甲基二氧基)苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法所述过滤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.72(m,3H),5.92(bd,1H),4.54(m,1H),3.86(m,2H),3.66(s,2H),1.86(m,2H),1.66(m,1H),0.89(d,6H),079(t,3H)。
实施例A18
2-[(噻吩-3-基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用3-噻吩乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法所述过滤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.37(m,1H),7.16(m,1H),7.04(m,1H),6.05(bd,1H),4.57(m,1H),3.66(s,2H),1.93(m,2H),1.67(m,1H),0.91(d,6H),0.86(t,3H)。
实施例A19
2-[(4-氯苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用4-氯苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法所述过滤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.22(m,2H),7.11(m,2H),5.80(m,1H),4.44(m,1H),3.78(m,2H),3.43(s,2H),1.77(m,2H),1.56(m,1H),0.83(d,6H),0.71(t,3H)。
实施例A20
2-[(3-硝基苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用3-硝基苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法所述过滤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.15(m,2H),7.65(m,1H),6.08(m,1H),4.46(m,1H),3.92(m,2H),3.68(s,2H),1.91(m,2H),1.75(m,1H),0.98(d,6H)0.71(t,3H)。
实施例A21
2-[(2-羟基苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用2-羟基苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法所述过滤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.14(m,1H),7.01(m,1H),6.93(m,1H),6.79(m,1H),6.46(m,1H),4.51(m,1H),3.87(m,2H),3.57(s,2H),2.01(m,2H),1.75(m,1H),0.89(d,6H),0.85(t,3H)。
实施例A22
2-[(2-萘基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用2-萘乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法所述过滤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.83(m,7H),5.95(m,1H),4.58(m,1H),3.84(m,2H),3.75(s,2H),1.89(m,2H),1.63(m,1H),0.91(d,6H),0.81(t,3H)。
C20H25NO3(MW=327.42；质谱(MH+328))。
实施例A23
2-[(2,4-二氯苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用2,4-二氯苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法所述过滤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.49(m,1H),7.22(m,2H),5.98(m,1H),4.52(m,1H),3.86(m,2H),3.61(s,2H),1.84(m,2H),1.62(m,1H),0.87(d,6H),0.80(t,3H)。
实施例A24
2-[(4-溴苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用4-溴苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法所述过滤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.43(d,2H),7.19(d,2H),5.85(m,1H),4.51(m,lH),3.81(m,2H),3.47(s,2H),1.84(m,2H),1.61(m,1H),0.84(d,6H),0.76(t,3H)。
C16H22NO3Br(MW=356.26；质谱(MH+358))。
实施例A25
2-[(3-氯苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用3-氯苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法所述过滤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.25(m,3H),7.12(m,1H),5.80(m,1H),4.52(m,1H),3.86(m,2H),3.50(s,2H),1.87(m,2H),1.67(m,1H),0.88(d,6H),0.77(t,3H)。
C16H22NO3Cl(MW=311.81；质谱(MH+313))。
实施例A26
2-[(3-氟苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用3-氟苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法所述过滤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.31(m,1H),7.01(m,3H),5.95(m,1H),4.54(m,1H),3.84(m,2H),3.54(s,2H),1.88(m,2H),1.65(m,1H),0.87(d,6H),0.81(t,3H)。
C16H22NO3F(MW=295.35；质谱(MH+296))。
实施例A27
2-[(苯并噻唑-4-基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用4-苯并噻唑-4-基乙酸(Chemservice)和2-氨基丁酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法所述过滤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.82(m,1H),7.51-7.21(m,4H),5.84(m,1H),4.51(m,1H),3.90(s,2H),3.79(m,2H),1.78(m,2H),1.58(m,1H),0.80(d,6H),0.66(t,3H)。
实施例A28
2-[(2-甲基苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用2-甲基苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法所述过滤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.18(m,4H),5.79(m,1H),4.54(m,1H),3.85(m,2H),3.59(s,2H),3.29(s,3H),1.81(m,2H),1.59(m,1H),0.87(d,6H),0.77(t,3H)。
C17H25NO3(MW=291.39质谱(MH+291))。
实施例A29
2-[(2-氟苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用2-氟苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法所述过滤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.28(m,1H),7.09(m,3H),6.03(m,1H),4.54(m,1H),3.87(m,2H),3.57(s,2H),1.89(m,2H),1.64(m,1H),0.88(d,6H),0.80(t,3H).
实施例A30
2-[(4-氟苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用4-氟苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法所述过滤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.20(m,2H),6.97(m,2H),5.87(m,1H),4.492(m,1H),3.83(m,2H),3.48(s,2H),1.86(m,2H),1.60(m,1H),0.87(d,6H),0.78(t,3H)。
C16H22NO3F(MW=295.35；质谱(MH+296))。
实施例A31
2-[(3-溴苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用3-溴苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法所述过滤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.45(m,2H),7.23(m,2H),5.95(m,1H),4.55(m,1H),3.84(m,2H),3.55(s,2H),1.89(m,2H),1.68(m,1H),0.91(d,6H),0.81(t,3H)。
C16H22NO3Br(MW=356.26质谱(MH+357))。
实施例A32
2-[(3-三氟甲基苯基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用3-三氟甲基苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法所述过滤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.52(m,1H),7.47(m,2H),6.01(m,1H),4.56(m,1H),3.86(m,2H),3.61(s,2H),1.84(m,2H),1.62(m,1H)0.87(d,6H),0.80(t,3H)。
C17H22NO3F3(MW=345.36质谱(MH+345))。
实施例A33
2-[(2-噻吩基)乙酰氨基]丁酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用2-噻吩乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法所述过滤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.89(m,3H),6.07(bd,1H),4.50(m,1H),3.82(m,2H),3.71(s,2H),1.85(s,2H),1.62(m,1H),0.81(d,6H),0.75(t,3H)。
C14H21NO3S(MW=283.39，质谱(MH+284))。
实施例A34
2-(苯基乙酰氨基)丁酸异丁酯的合成
按照以上通用方法H’，采用苯乙酸(Aldrich)和2-氨基丁酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，在硅胶上采用9∶1甲苯：EtOAc作为洗脱液，进行层析纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.17-7.28(m,5H),6.23(bd,1H),4.51(m,1H),3.86(m,2H),3.54(s,2H),1.87(m,2H),1.62(m,1H),0.87(d,6H),0.78(t,3H)。
C16H23NO3(MW=277.36，质谱(MH+727))。
实施例A35
N-(苯乙酰基)缬氨酸2-甲基丁酯的合成步骤A．N-(苯乙酰基)缬氨酸的制备
向冷却至0℃的5.15g(44mmol)缬氨酸(Bachem)在50mL(100mmol)2N NaOH的搅拌溶液中，滴加5.3mL(40mmol)苯乙酰氯(Aldrich)。沉淀出无色油。将反应混合物温至室温，搅拌18小时，用50mL乙醚洗涤，用盐酸酸化至PH2-3。滤出形成的白色沉淀，用水充分洗涤，然后用乙醚洗涤，产生7.1g(30mmol,69％收率)标题化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=12.63(s,1H),8.25(d,J=8.6Hz,1H),7.27(m,5H),4.15(m,1H),3.56(d,J=13.8Hz,1H),3.47(d,J=13.8Hz,1H),2.05(m,1H),0.87(d,J=6.8Hz,3H),0.84(d,J=6.8Hz,3)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=173.2,170.4,136.6,129.0,128.2,126.3,57.1,41.9,30.0,19.2,18.0
C13H17NO3(MW=235.29；质谱(MH+=236))步骤B．N-(苯乙酰基)缬氨酸2-甲基丁酯的合成
按照通用方法C’，采用以上步骤A中制备的N-(苯乙酰基)缬氨酸和2-甲基丁酸-1-醇(Aldrich)，制备作为非对映混合物的标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法所述过滤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.25-7.40(m,5H),5.95(d,1H),4.56(m,1H),3.84-4.00(m,2H),3.61(s,2H),2.10(m,1H),1.68(m,1H),1.38(m,1H),1.15(m,1H),0.82-0.94(m,9H),0.76(d,3H).
13C-nmr(CDCl3):δ=171.84,171.81,170.7,134.6,129.31,129.27,128.9,127.3,69.8,57.0,43.7,33.9,31.3,25.9,25.8,18.9,17.4,16.34,16.27,11.12,11.07。
C18H27NO3(MW=305.42，质谱(MH 360))。
实施例A36
N-(苯乙酰基)-L-甲硫氨酸异丁酯的合成
将L-甲硫氨酸(0.129g,0.869 mmols)(Aldrich)吸收于二氧六环(5.0mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液(5.0mL)处理，然后用苯乙酰氯(Aldrich)(0.114mL,0.822mmols)处理。于室温搅拌17小时后，混合物用乙酸乙酯稀释，分层，将水层用5N HCl酸化至pH2。将粗产物萃取到乙酸乙酯中，经硫酸钠干燥，真空干燥，不用纯化而使用。
将N-苯乙酰基-L-甲硫氨酸(0.1285g,0.447mmol)溶于3.0mL二氧六环和异丁醇(0.2mL)中，用EDC(0.094g,0.492mmol)和催化性DMAP(0.015g)处理。于23℃搅拌17小时后，将混合物减压蒸发为油，将残余物在EtOAc中稀释，用0.1N HCl和饱和碳酸氢钠洗涤。采用98∶2 CHCl3/MeOH作为洗脱液在硅胶上进行色谱分离，提供纯产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.4-7.23(m,5H),6.14(bd,1H),4.70(m,1H),3.89(d,2H),3.62(s,2H),2.43(m,2H),2.12(m,1H),1.93(m,2H),0.94(d,6H)。
C17H25NO3S(MW=323.17，质谱(M+323))
实施例A37
N-(苯乙酰基)-L-亮氨酸异丁酯的合成
将L-亮氨酸(Aldrich)(0.114g,0.869mmols)吸收于二氧六环(5.0mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液(5.0mL)处理，然后用苯乙酰氯(Aldrich)(0.114mL,0.822mmols)处理。于室温搅拌17小时后，混合物用乙酸乙酯稀释，分层，将水层用5N HCl酸化至pH2。将粗产物萃取到乙酸乙酯中，经硫酸钠干燥，真空干燥，不用纯化而使用。
将N-苯乙酰基-L-亮氨酸(0.0081g,0.038mmol)溶于2.0mLCHCl3(无EtOH)和异丁醇(0.055mL)中，用P-EPC(100mg,0.87毫当量)处理。将混合物旋转4天，通过棉塞过滤，将滤液减压蒸发为油，该油的纯度足以用于测试。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.22(m,5H),5.57(d,1H),4.35(m,1H),3.35(m,3H),1.35(m,4H),0.68(m,9H)。
C18H27NO3(MW=305.40，质谱(M+305))。
实施例A38
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸3-甲基丁-2-烯酯的合成
按照以上通用方法C’，采用N-(3-氯苯乙酰基)丙氨酸(来自以上实施例D’)和3-甲基丁-2-烯-1-醇(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，采用30％EtOAc/己烷作为洗脱液，通过液相色谱进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.39-7.16(m,4H),6.06(bd,1H),5.38-5.29(m,1H),4.63(d,J=9Hz,2H),3.56(s,2H),1.79(s,3H),1.7(s,3H),1.39(d,J=9Hz,3H)。
实施例A39
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸环丙基甲酯的合成
按照以上通用方法C’，采用N-(3-氯苯乙酰基)丙氨酸(来自以上实施例D’)和环丙基甲醇(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，采用3∶7 EtOAc∶己烷作为洗脱液，通过液相色谱进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.2-7.1(m,4H),6.09(bs,1H),4.6(dq,J=9Hz,1H),3.96(dd,J=9Hz,2H),3.59(s,2H),1.2(d,J=9Hz,3H),1.2-1.0(m,1H),0.603-0.503(m,2H),0.300-0.203(m,2H)。
实施例A40
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-噻吩基甲酯的合成
按照以上通用方法C’，采用N-(3-氯苯乙酰基)丙氨酸(来自以上实施例D’)和2-噻吩甲醇(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，采用3∶7 EtOAc∶己烷作为洗脱液，通过液相色谱进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.37-6.97(m,7H),5.97(q,J=14Hz,2H),4.6(dq,J=9Hz,1H),3.76(s,2H),1.38(d,J=9Hz,3H).
实施例A41
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸(1-甲基环丙基)甲酯的合成
按照以上通用方法C’，采用N-(3-氯苯乙酰基)丙氨酸(来自以上实施例D’)和(1-甲基环丙基)甲醇(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，采用3∶7 EtOAc∶己烷作为洗脱液，通过液相色谱进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.6(bd,J=9Hz,1H),3.86(q,J=14Hz,2H),3.4(s,2H),2.29(q,J=9Hz,1H),1.3(d,J=9Hz,3H),1.03(s,3H),0.5-0.4(m,2H),0.4-0.28(m,2H)。
实施例A42
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸3-噻吩基甲酯的合成
按照以上通用方法C’，采用N-(3-氯苯乙酰基)丙氨酸(来自以上实施例D’)和3-噻吩甲醇(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，采用3∶7 EtOAc∶己烷作为洗脱液，通过液相色谱进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.03(bd,J=9Hz,1H),7.56-7.5(m,1H),7.47(bs,1H),7.4-7.17(m,4H),7.06(d,J=9Hz,1H),5.1(s,2H),4.3(dq,1H),1.3(d,J=9Hz,3H)。
实施例A43
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-甲基环戊酯的合成
按照以上通用方法C’，采用N-(3-氯苯乙酰基)丙氨酸(来自以上实施例D’)和2-甲基环戊醇(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，采用3∶7 EtOAc∶己烷作为洗脱液，通过液相色谱进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.39-7.16(m,4H),6.3(bd,1H),4.79-4.7(m,1H),4.6-4.25(m,J=9Hz,1H),3.577(s,2H),2.09-1.8(m,2H),1.74-1.6(m,2H),1.39(dd,J=9Hz,3H),1.2(dt,J=9Hz,1H),0.979(dd,J=9Hz,2H)。
C17H22NO3Cl(MW=323.82，质谱(MH+323)。
实施例A44
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-甲基丙-2-烯酯的合成
按照以上通用方法C’，采用N-(3氯苯乙酰基)丙氨酸(来自以上实施例D’)和2-甲基丙-2-烯-1-醇(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，采用3∶7 EtOAc∶己烷作为洗脱液，通过液相色谱进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.39-7.16(m,4H),6.03(bs,1H),4.77(s,2H),4.7-4.29(m,3H),2.59(s,2H),1.73(s,3H),1.43(d,J=9Hz,3H)。
C15H18NO3Cl(MW=295.76，质谱(MH+295))。
实施例A45
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸环己-2-烯酯的合成
按照以上通用方法C’，采用N-(3-氯苯乙酰基)丙氨酸(来自以上实施例D’)和环己-2-烯-1-醇(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，采用3∶7 EtOAc∶己烷作为洗脱液，通过液相色谱进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.6(bd,J=9Hz,1H),7.4-7.2(m,4H),6.0-5.8(m,1H),5.7-5.5(m,1H),5.1(bs,1H),4.13-4.29(m,1H),3.5(s,2H),2.1-1.9(m,2H),1.8-1.69(m,1H),1.69-1.49(m,4H),1.3(dd,J=9Hz,3H)。
C17H20NO3Cl(MW=321.8，质谱(MH+321.2))。
实施例A46
N-[(2-苯基苯并噁唑-5-基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用5-(2-苯基苯并噁唑)-基乙酸(CAS#62143-69-5)和丙氨酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.24(m,3H),7.68(m,1H),7.51(m,5H),6.04(m,1H),4.58(m,1H),3.85(m,2H),3.68(s,2H),1.9(m,1H),1.35(d,3H),0.87(d,6H)。
C22H24N2O4(MW=380，质谱(MH+381))。
实施例A47
N-[(3-甲基噻吩基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用3-甲基噻吩基乙酸(CAS#18698-73-2)和丙氨酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法过滤进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.14(m,2H),7.01(m,1H),4.56(m,1H),3.88(m,2H),3.54(s,2H),2.46(s,3H),1.89(m,1H),1.35(d,3H),0.85(d,6H)。
C16H23NO3S(MW=309，质谱(MH+310))。
实施例A48
N-4-[(2-呋喃基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I，采用2-呋喃乙酸(CAS#2745-26-8)和丙氨酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法过滤进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.36(m,1H),6.34(m,1H),6.21(m,1H),4.56(m,1H),3.91(m,2H),3.61(s,2H),1.92(m,1H),1.38(d,3H),0.89(d,6H)。
C13H19NO4(MW=253，质谱(MH+254))。
实施例A49
N-[(苯并呋喃-2-基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用苯并呋喃-2-基乙酸(Maybridge)和丙氨酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法过滤进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.51(m,1H),7.44(m,1H),7.25(m,2H),6.67(s,1H),4.60(m,1H),3.87(m,2H),3.77(s,2H),1.88(m,1H),1.38(d,3H),0.87(d,6H)。
C17H21NO4(MW=303，质谱(MH+304))。
实施例A50
N-[(苯并噻吩-3-基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用硫茚-3基乙酸(Lancaster)和丙氨酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法过滤进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.89(m,1H),7.76(m,1H),7.38(m,3H),6.07(m,1H),4.57(m,1H),3.92(m,2H),3.82(s,4H),1.84(m,1H),1.32(d,3H),0.85(d,6H)。
C17H21NO3S(MW=319，质谱(MH+320))。
实施例A51
N-[(2-氯-5-噻吩基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用5-氯-2-噻吩基乙酸(CAS#13669-19-7)和丙氨酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法过滤进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.77(m,1H),6.68(d,1H),6.31(bm,1H),4.59(m,1H),3.91(m,2H),3.38(s,2H),1.90(m,1H),1.39(d,3H),0.89(d,6H)。
C13H18NO3SCl(MW=303，质谱(MH+303))。
实施例A52
N-[(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用(3-甲基-异噁唑-5-基)乙酸(CAS#19668-85-0)和丙氨酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法过滤进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.07(s,2H),4.56(m,1H),3.92(m,2H),3.68(s,2H),2.29(s,3H),1.94(m,1H),1.89(d,3H),0.91(d,6H)。
C13H20N2O4(MW=268，质谱(MH+269))。
实施例A53
N-[(2-苯基硫代噻吩基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用(2-苯基硫代噻吩基)乙酸和丙氨酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法过滤进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.21-7.11(m,6H),6.92(d,1H),4.56(m,1H),3.87(m,2H),3.72(s,2H),1.94(m,1H),1.38(d,3H),0.89(d,6H)。
C19H23NO3S2(MW=377，质谱(MH+378))。
实施例A54
N-[(6-甲氧基苯并硫代噻吩-2-基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用(6-甲氧基硫茚-2-基)乙酸和丙氨酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法过滤进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.59(d,1H),7.33(d,1H),7.16(s,1H),7.03(dd,1H),4.56(m,1H),3.87(s,3H),3.84(m,2H),3.76(s,2H),1.85(m,1H),1.30(d,3H),0.86(d,6H)。
C18H23NO4S(MW=349，质谱(MH+350))。
实施例A55N-[(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)乙酸(CAS#90771-06-5)和丙氨酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法过滤进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.47(m,5H),4.66(m,1H),4.16(s,2H),3.91(m,2H),1.93(m,1H),1.48(d,3H),0.93(d,6H)。
C17H21N3O3S(MW=347，质谱(MH+348))。
实施例A56
N-[2-苯基噁唑-4-基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用(2-苯基噁唑-4-基)乙酸(CAS#22086-89-1)和丙氨酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法过滤进行纯化。
NMR数据如下：
实施例A57
N-[(3-甲基苯基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用3-甲基苯乙酸(Aldrich)和丙氨酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法过滤进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.21(m,1H),7.07(m,3H),4.54(m,1H),3.83(m,2H),3.52(s,2H),2.35(s,3H),1.87(m,1H),1.32(d,3H),0.88(d,6H)。
C16H23NO3(MW=277，质谱(MH+278))。
实施例A58
N-[(2,5-二氟苯基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用2,5-二氟苯乙酸(Aldrich)和丙氨酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法过滤进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.08-6.94(m,3H),4.57(m,1H),3.91(m,2H),3.56(s,2H),1.92(m,1H),1.41(d,3H),0.91(d,6H)。
C15H19NO3F2(MW=299，质谱(MH+300))。
实施例A59
N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用3,5-二氟苯乙酸(Aldrich)和丙氨酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法过滤进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.81(m,2H),6.74(m,1H),6.06(m,1H),4.57(m,1H),3.92(m,2H),3.51(s,2H),1.94(m,1H),1.36(d,3H),0.87(d,6H)。
C15H19NO3F2(MW=299，质谱(MH+300))。
实施例A60
N-[(3-噻吩基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用3-噻吩乙酸(Aldrich)和丙氨酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法过滤进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.33(m,1H),7.14(m,1H),7.01(m,1H),6.09(m,1H),4.58(m,1H),3.88(m,2H),3.60(s,2H),1.91(m,1H),1.37(d,3H)0.92(d,6H)。
旋光度：[α]23-52(c 1 MeOH)于589nm
C13H19NO3S(MW=269，质谱(MH+269))。
实施例A61
N-[(4-甲基苯基)乙酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照以上通用方法I’，采用4-甲基苯乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，通过按该通用方法过滤进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.11(s,4H),5.93(m,1H),4.58(m,1H),3.88(m,2H),3.54(s,2H),2.33(s,3H),1.89(m,1H),1.32(d,3H),0.89(d,6H)。
C16H23NO3(MW=277.35，质谱(MH+278))
实施例A62
N-[(苯乙酰基)-L-丙氨酸S-1-(甲酯基)异丁酯的合成
按照以上通用方法K’，采用(S)-(+)-2-羟基-2-甲基丁酸(Aldrich)取代该氨基酸，制备(S)-(+)-2-羟基-2-甲基丁酸甲酯。
然后，采用通用方法E’，将(S)-(+)-2-羟基-2-甲基丁酸甲酯与苄氧羰基-L-丙氨酸(Aldrich)偶联，提供苄氧羰基-L-丙氨酸S-1-(甲酯基)异丁酯。
然后将苄氧羰基-L-丙氨酸S-1-(甲酯基)异丁酯(1.0g)溶于20mL甲醇和6N HCl(0.5mL)，加入10％钯炭(0.1g)。在Parr装置上，将该反应混合物在40psi氢气下于室温氢化5小时，然后通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液，提供盐酸L-丙氨酸S-1-(甲酯基)异丁酯(得率为98％)。
然后，采用通用方法G’，将盐酸L-丙氨酸S-1-(甲酯基)异丁酯偶联至苯乙酸上，提供标题化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.35-7.20(m,5H),6.2(bd,1H),4.83(d,1H),4.65(p,1H),3.68(s,3H),3.55(s,2H),2.21(m,1H),1.40(d,3H),0.97(d,3H),0.93(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.25,171.18,170.22,135.11,129.94,129.50,127.88,52.67,48.49,43.98,30.53,19.21,18.75,17.58。
实施例A63
N-[(3-硝基苯基)乙酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照以上通用方法H’，采用3-硝基苯乙酸(Aldrich)和盐酸L-丙氨酸异丁酯(来自以上实施例B’)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，并从丁基氯中重结晶进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.17(m,2H),7.68(d,1H),7.52(t,1H),6.18(m,1H),4.48(m,1H),3.94(m,2H),3.67(s,2H),1.93(m,1H),1.42(d,3H),0.91(d,3H).
旋光度：[α]23-49(c 5,MeOH)。
实施例A64
N-[(3,5-二氟苯基)乙酰基]丙氨酸乙酯的合成
按照通用方法G’，采用3,5-二氟苯乙酸(Aldrich)和丙氨酸乙酯(Aldrich)，制备标题化合物固体，其熔点为93-95℃。通过tlc在硅胶上监测反应(在EtOAc中Rf=0.8)，采用EtOAc作为洗脱液进行硅胶色谱分离，然后从1-氯丁烷中重结晶进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d3):δ=1.30(d,3H)；3.52(s,2H)。
C13H15NO3F2(MW=271.26，质谱(MH+271))。
实施例A65
N-[(3-硝基苯基)乙酰基]甲硫氨酸乙酯的合成
按照以上通用方法G’，采用3-硝基苯乙酸(Aldrich)和盐酸甲硫氨酸乙酯(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，并通过从丁基氯中重结晶进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.18(s,1H),8.15(d,1H),7.66(d,1H),7.48(t,1H),6.30(m,1H),4.67(m,1H),4.21(t,2H),3.67(s,2H),2.47(t,2H),2.12(m,2H),2.08(s,3H),1.27(t,3H)。
旋光度：[α]23-30(c 5,MeOH)。
实施例A66
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸异丁酯的合成
按照以上通用方法G’，采用3-氯苯乙酸(Aldrich)和丙氨酸异丁酯(按以上通用方法J’制备)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.29(m,3H),7.18(m,1H),6.0(m,1H),4.56(m,1H),3.89(m,2H),3.53(s,2H),1.91(m,1H),1.39(d,3H),0.91(d,3H)。
旋光度：[α]23-45(c 5,MeOH)。
C15H20NO3Cl(MW=297.78，质谱(MH+297))。
实施例A67N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸2-(N,N-二甲基氨基)乙酯的合成
按照以上通用方法C’，采用N-(3-氯苯乙酰基)丙氨酸(来自以上实施例D’)和2-(N,N-二甲基氨基)乙醇(Aldrich)，可以制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，并采用0.1∶2∶0.79 NH4OH∶EtOH∶CHCl3作为洗脱液，通过液相色谱进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.37(s,1H),7.33-7.2(m,3H),4.675-4.6(m,1H),4.5-4.37(m,1H),4.25-4.13(m,1H),3.6(d,J=7Hz,2H),2.86(bs,2H),2.3(s,6H),1.23(d,J=9Hz,3H)。
C15H21N2O3Cl(MW=313.799，质谱(M+313))。
实施例A68
2-[(3,5-二氯苯基)乙酰氨基]己酸甲酯的合成
按照以上通用方法F’，采用3,5-二氯苯乙酸(来自以上实施例C’)和盐酸L-正亮氨酸甲酯(Bachem)，制备标题化合物固体，其熔点为77-78℃。通过tlc在硅胶上监测反应(在40％EtOAc/己烷中Rf=0.70)，并采用40％EtOAc/己烷作为洗脱液通过快速色谱进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.20(s),7.18(s),6.6(m),4.55(m),3.7(s),3.5(s),3.4(s),2.0(s),1.8(m),1.6(m),1.2(m),0.8(t)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.54,169.67,138.43,135.72,128.33,128.07,78.04,77.62,77.19,53.04,52.90,43.14,32.57,27.87,22.81,14.41。
实施例A69
N-[(3,5-二氯苯基)乙酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照以上通用方法F’，采用3,5-二氯苯乙酸(来自以上实施例C’)和盐酸L-丙氨酸异丁酯(来自以上实施例B’)，制备标题化合物固体，其熔点为115-116℃。通过tlc在硅胶上监测反应(在3％甲醇/二氯甲烷中Rf=0.40)，并采用3％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液通过快速色谱进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.27(d,J=2Hz,1H),7.19(s,2H),6.22(d,J=6Hz,1H),4.59(quint.,J=7Hz,1H),3.9(q,J=4Hz,2H),3.5(s,2H),1.9(m,1H),1.4(d,J=7Hz,3H),0.91(d,J=7Hz,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.45,169.37,138.31,135.75,128.39,128.11,78.04,77.61,77.19,72.19,54.03,48.97,43.12,28.24,19.52,19.49,19.09.。
C15H19NO3Cl2(MW=331.9，质谱(MH+322))。
实施例A70
N-(环己基乙酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照以上通用方法B’，采用环己基乙酸(Aldrich)和盐酸L-丙氨酸异丁酯(来自以上实施例B’)，制备标题化合物固体，其熔点为92-93℃。通过tlc在硅胶上监测反应(在1∶3 EtOAc∶己烷中Rf=0.39)，通过用Et2O萃取，然后用K2CO3水溶液和盐酸溶液洗涤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.93(d,J=6.7Hz,6H),0.85-1.01(m,2H),1.05-1.35(m,3H),1.40(d,J=7.1Hz,3H),1.60-1.85(m,6H),1.95(m,1H),2.06(d,J=7.0Hz,2H),3.92(m,2H),4.61(m,1H),6.08(bd,1H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.7,18.9,26.0,26.1,27.6,33.0 35.3,44.6,47.9,71.4,171.8,173.3。
C15H27NO3(MW=269.39，质谱(MH+270))。
实施例A71
N-(环戊基乙酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照以上通用方法B’，采用环戊基乙酸(Aldrich)和盐酸L-丙氨酸异丁酯(来自以上实施例B’)，制备标题化合物固体，其熔点为62-64℃。通过tlc在硅胶上监测反应(在1∶3 EtOAc∶己烷中Rf=0.37),通过用Et2O萃取，然后用K2CO3水溶液和盐酸溶液洗涤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.87(d,J=6.8Hz,6H),1.01-1.17(m,2H),1.34(d,J=7.2Hz,3H),1.40-1.62(m,4H),1.70-1.83(m,2H),1.89(m,1H),2.15(m,3H),3.86(m,2H),4.55(m,1H),6.30(d,J=7.1Hz,1H).
13C-nmr(CDCl3):δ=18.4,18.78,18.80,24.8(非常高)，27.5,32.27,32.32,36.9,42.5,47.7,71.2,172.2,173.2。
元素分析计算值(％):C,65.85；H,9.87；N,5.49；实测值(％):C,66.01；H,10.08；N,5.49。
C14H25NO3(MW=255.36，质谱(MH+256))。
实施例A72
N-[(环己-1-烯基)乙酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照以上通用方法B’，采用环己-1-烯基乙酸(Alfa)和盐酸L-丙氨酸异丁酯(来自以上实施例B’)，制备标题化合物固体，其熔点为49-51℃。通过tlc在硅胶上监测反应(在1∶3 EtOAc∶己烷中Rf=0.40)，通过用Et2O萃取，然后用K2CO3水溶液和盐酸溶液洗涤，进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.91(d,J=4.5Hz,3H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),1.40(d,J=7.2Hz,3H),1.52-1.70(m,4H),1.97(m,3H),2.06(bs,2H),2.89(s,2H),3.92(m,2H),4.59(m,1H),5.65(s,1H),6.33(d,J=6.6Hz,1H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.7,18.91,18.93,21.9,22.7,25.3,27.6,28.3,46.1,47.9,71.4,127.1,132.5,170.6,173.1。
元素分析计算值(％):C,67.38；H,9.42；N,5.24；实测值(％):C,67.34；H,9.54；N,5.16。
C15H25NO3(MW=267.37，质谱(MH+268))。
实施例A73
N-[(3-氯苯基)乙酰基]丙氨酸3-甲基丁-2-烯基硫酯的合成
按照以上通用方法C’，采用N-[(3-氯代苯基)乙酰基]丙氨酸和3-甲基-2-丁烯硫酯(TCI)，可以制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应，并采用3∶7 EtOAc∶己烷作为洗脱液，通过液相色谱进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=5.2-5.075(m,1H),4.37(dq,J=9Hz,1H),3.56(s),3.43(d,J=12Hz,2H),1.266(d,J=12Hz,6H),1.3(d,J=9Hz,3H)。
C16H20NO2ClS(MW=325.86，质谱(MH+325))。
实施例A74
N-[(2-苯基)-2-氟乙酰基]丙氨酸乙酯的合成
按照以上通用方法F’采用α-氟代苯乙酸(Aldrich)和丙氨酸乙酯(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc在硅胶上监测反应(在1∶1EtOAc∶己烷中Rf=0.75)，采用1∶2乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过硅胶色谱进行纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.14(q,3H),1.34(d,3H),4.07(m,2H),4.33(m,1H),5.84(d,1H),6.01(d,1H),7.40-7.55(m,5H),8.87(m,1H)。
C13H16NO3F(MW=253.27，质谱(MH+253))。
实施例A75
N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照以上通用方法F，采用3,5-二氟苯乙酸(Aldrich)和盐酸L-苯基甘氨酸甲酯(Bachem)，制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.4-7.3(m,5H),6.9-6.7(m,3H),6.55(d 1H,7.1Hz),5.56(d,1H,7Hz),3.72(s 3H),3.57(s 2H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=197.6,177.6,171.8,169.3,136.7,129.6,129.3,127.8,113.0,112.9,112.7,111.4,103.8,103.5,65.1,57.2,53.5,45.1,43.3,43.3。
C17H15NO3F2(MW=319.31，质谱(MH+320))。
实施例76
N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酸异丁酯的合成
通过以上通用方法F，将3,5-二氟苯乙酸(Aldrich)EDC偶联于盐酸L-苯基甘氨酸甲酯(Bachem)上。
将产生的化合物置于大量过量的所需醇中。加入催化量的干燥NaH，反应物进行tlc，直至不再监测到原料的存在为止。用数毫升1N HCl将反应淬灭，搅拌数分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液。在旋转蒸发器上减小反应混合物的体积，直至除去过量的醇，然后将剩余的残余物吸收于乙酸乙酯中，加入另外的水。有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥。在旋转蒸发器上除去溶液中的溶剂，然后通过色谱进一步纯化粗产物残余物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.35-7.3(m 5H),6.8-6.7(m 3H),6.60(d 1H,7Hz),5.55(d 1H 7.1Hz),3.9(m 2H),3.60(s 2H),1.85(m 1H 7Hz),0.8(q 6H 7Hz)。
13C-nmr(CDCl3):δ=171.3,169.3,165.4,138.5,137.0,129.5,129.2,127.6,113.1,113.0,112.8,112.7,103.8,103.5,103.2,75.5,57.2,43.4,43.3,28.2,19.3。
C20H21NO3F2(MW=361.39，质谱(MH+362))。
实施例A77
N-(环戊基乙酰基)-L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照以上通用方法D’，采用环戊基乙酸(Aldrich)和盐酸L-苯基甘氨酸甲酯(Bachem)，制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.35(s,5H),6.44(bd,1H),5.6(d,1H),3.72(s,3H),2.24(bs,3H),1.9-1.4(m,6H),1.2-1.05(m,2H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.3,171.7,136.7,129.0,128.6,127.3,56.2,52.7,42.5,36.9,32.40,32.38,24.8。
实施例A78
N-(环戊基乙酰基)-L-丙氨酸甲酯的合成
按照以上通用方法D’，采用环戊基乙酸(Aldrich)和盐酸L-丙氨酸甲酯(Sigma)，制备标题化合物固体。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.38(d,1H),4.50(m,1H),3.65(s,3H),2.13(bs,3H),1.80-1.00(m(包括d于1.30,3H),11H)
13C-nmr(CDCl3):δ=173.7,172.5,52.1,47.6,42.3,36.8,32.15,32.14,18.0。
C11H19NO3(MW=213.28，质谱(MH+214))。
实施例A79
N-(环丙基乙酰基)-L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照以上通用方法D’，采用环丙基乙酸(Aldrich)和盐酸L-苯基甘氨酸甲酯(Bachem)，制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.35(m,5H),6.97(bd,J=7.2Hz,1H),5.59(d,J=7.8Hz,1H),3.71(s,3H),2.17(m,2H),105-0.95(m,1H),0.62(m,2H),0.02(m,2H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=171.9,174.6,136.6,129.0,128.5,127.2,56.1,52.7,41.0,6.9,4.37,4.33。
实施例A80
N-(环丙基乙酰基)-L-丙氨酸甲酯的合成
按照以上通用方法D’，采用环丙基乙酸(Aldrich)和盐酸L-丙氨酸甲酯(Sigma)，制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.60(d,1H),4.55(m,1H),3.69(s,3H),2.10(m,2H),1.34(d,3H),0.95(m,1H),0.58(m,2H),0.15(m,2H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.7,172.3,52.3,47.7,41.0,18.2,6.7,4.27,4.22。
实施例A81
N-[(3-硝基苯基)乙酰基]-L-甲硫氨酸异丁酯的合成
按照以上通用方法H’，采用硝基苯乙酸(Aldrich)和L-甲硫氨酸(Aldrich)，制备标题化合物棕黄色油。通过tlc在硅胶上监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.16(m,2H),7.67(d,1H)7.32(t,1H),6.31(bd,1H),4.69(m,1H),3.90(d,2H),3.68(s,2H),2.47(t,2H),2.15(m,1H),2.02(s,3H),1.90(m,2H),0.91(d,6H)。
C17H24N2O5S(MW=368.4,质谱(MH+368))。
以下通用方法A”-B”和实施例B1-B2描述可用于本发明的N-(芳基/杂芳基乙酰基)氨基酸原料的合成。其它N-(芳基/杂芳基乙酰基)氨基酸可以采用这些方法，由市售的或已知的原料制备。
通用方法A”
酰氯的制备
将3,5-二氟苯乙酸(30g,0.174mol)(Aldrich)溶于二氯甲烷中，将该溶液冷却至0℃。加入DMF(0.5mL，催化性)，然后在5分钟时间内滴加草酰氯(18mL,0.20mol)。将反应物搅拌3小时，然后减压旋转蒸发为残余物，将残余物置于高真空泵下1小时，提供3,5-二氟苯乙酰氯浅黄色油。其它酰氯可以用相似的方法制备。
通用方法B”
Schotten-Bauman方法
于0℃，将3,5-二氟苯乙酰氯(来自通用方法A”)滴加到L-丙氨酸(Aldrich)(16.7g,0.187mol)在2 N氢氧化钠(215mL,0.43mol)的溶液中。反应物于0℃搅拌1小时，然后于室温搅拌过夜。反应物用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取(3×150mL)。然后有机相用盐水(200mL)洗涤，在MgSO4上干燥，减压旋转蒸发为残余物。从乙酸乙酯/己烷中重结晶，提供所需的产物(产量为34.5g,82％收率)。其它酰氯可以用于该方法中，以提供可用于本发明中的中间产物。
实施例B1
N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸的合成
按照以上通用方法B”，由苯乙酰氯(Aldrich)和L-丙氨酸(Aldrich)制备标题化合物固体，其熔点为102-104℃。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=9.14(br s 1H),7.21-7.40(m,5H),6.20(d,J=7.0Hz,1H),4.55(m,1H),3.61(s,2H),1.37(d,J=7.1Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=176.0,171.8,134.0,129.4,127.5,48.3,43.2,17.9。
实施例B2
N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸的合成
按照以上通用方法B”由3,5-二氟苯乙酰氯(来自以上通用方法A”)和L-丙氨酸(Aldrich)制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CD3OD):δ=8.32(br s,0.3H),6.71(m,2H),6.60(m,1H),4.74(br s,1.7H),4.16(m,1H),3.36(s,2H),1.19(d,J=7.3Hz,3H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=175.9,172.4,164.4(dd,J=13.0,245.3Hz),141.1,113.1(dd,J=7.8,17.1Hz),102.9(t,J=25.7Hz),49.5,42.7,17.5。
以下通用方法A”’-C”’和实施例C1-C8描述可用于本发明的二肽酯原料的合成。其它二肽酯可以采用这些方法，由市售的或已知的原料制备。
通用方法A”’
EDC偶联方法
在一个大气压的氮气下，在带有磁力搅棒的圆底烧瓶中于0℃或室温下装入THF、羧酸(1.0eq.)、一种胺或胺盐酸盐(1.1eq.)、1-羟基苯并三唑水合物(1.15-1.2eq.)、N,N-二异丙基乙胺(2.2-2.9eq.)，然后装入盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1.15-1.2eq.)。除去冷却浴，让混合物温至室温，同时搅拌10-20小时。混合物用EtOAc稀释，用0.5N HCl水溶液(2×)、NaHCO3水溶液(1×)、盐水(1×)洗涤，并经Na2SO4或MgSO4干燥。通过过滤除去干燥剂，将滤液真空浓缩。残余物或者不用进一步纯化而使用，或采用标准方法进行纯化，诸如硅胶快速色谱和/或重结晶。
通用方法B”’
N-tert-Roc保护采团的除去
将N-tert-Boc-胺溶于合适的干燥溶剂(诸如1,4-二氧六环或乙酸乙酯)中，将溶液在冰浴中冷却。将气体HCl导入溶液中，直至混合物用HCl饱和。然后搅拌该混合物，直至反应完成。将产生的混合物减压浓缩，产生盐酸胺。该盐酸胺不用纯化而使用，或采用例如乙醚研磨，通过过滤收集产生的固体。
通用方法C”’
EEDQ偶联方法
在一个大气压氮气下，将带有磁力搅棒的圆底烧瓶于室温下装入THF、一种羧酸(1eq.)、一种胺盐酸盐(1.1eq.)和2-乙氧基-1-乙酯基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)(1.1eq.)。将反应混合物搅拌15分钟，然后加入4-甲基吗啉(1.1eq.)，于室温继续搅拌15-20小时。真空浓缩反应混合物，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，用饱和NH4Cl(2×)、饱和NaHCO3(2×)水溶液洗涤，然后用盐水(1×)洗涤。然后有机相经Na2SO4干燥，然后通过过滤除去干燥剂，并将滤液真空浓缩。残余物或者不用进一步纯化而使用，或者采用标准方法纯化，诸如硅胶快速色谱和/或重结晶。
实施例C1
盐酸N-(L-甲硫氨酰)-L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照以上通用方法A”’，采用N-(叔丁酯基)-L-甲硫氨酸(Sigma)和盐酸L-苯基甘氨酸甲酯(Bachem)，制备Boc-保护的二肽粗固体或泡沫状物。采用通用方法B”’将产生的粗二肽去保护，提供标题化合物粗固体或泡沫状物。
实施例C2
盐酸N-(2-氨基丁酰基)-L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照以上通用方法A”’，采用N-(叔丁酯基)-2-氨基丁酸(Sigma)和盐酸L-苯基甘氨酸甲酯(Bachem)，制备Boc-保护的二肽粗固体或泡沫状物。采用通用方法B”’将产生的粗二肽去保护，提供标题化合物粗固体或泡沫状物。
实施例C3
盐酸N-(L-亮氨酸)-L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照以上通用方法A”’，采用N-(叔丁酯基)-L-亮氨酸(Sigma)和盐酸L-苯基甘氨酸甲酯(Bachem)，制备Boc-保护的二肽粗固体或泡沫状物。采用通用方法B”’将产生的粗二肽去保护，提供标题化合物粗固体或泡沫状物。
实施例C4
盐酸N-(L-苯丙氨酸)-L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照以上通用方法A”’，采用N-(叔丁酯基)-L-苯丙氨酸(Sigma)和盐酸L-苯基甘氨酸甲酯(Bachem)，制备Boc-保护的二肽粗固体或泡沫状物。采用通用方法B”’将产生的粗二肽去保护，提供标题化合物粗固体或泡沫状物。
实施例C5
盐酸N-(甘氨酸)-L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照以上通用方法A”’，采用N-(叔丁酯基)甘氨酸(Sigma)和盐酸L-苯基甘氨酸甲酯(Bachem)，制备Boc-保护的二肽粗固体或泡沫状物。采用通用方法B”’将产生的粗二肽去保护，提供标题化合物粗固体或泡沫状物。
实施例C6
盐酸N-(L-苯基甘氨酸)-L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照以上通用方法C”’，采用N-(叔丁酯基)-L-苯丙氨酸(Sigma)和盐酸L-苯基甘氨酸甲酯(Bachem)，制备Boc-保护的二肽粗固体或泡沫状物。采用通用方法B”’将产生的粗二肽去保护，提供标题化合物粗固体或泡沫状物。
实施例C7
盐酸N-(L-缬氨酸)-L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照以上通用方法A”’，采用N-(叔丁酯基)-L-缬氨酸(Sigma)和盐酸L-苯基甘氨酸甲酯(Bachem)，制备Boc-保护的二肽粗固体或泡沫状物。采用通用方法B”’将产生的粗二肽去保护，提供标题化合物粗固体或泡沫状物。
实施例C8
盐酸N-[(S)-2-氨基环己基乙酰基)-L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照以上通用方法A”’，采用N-(叔丁酯基)-(S)-氨基环己基乙酸(例如Boc-环己基甘氨酸)和盐酸L-苯基甘氨酸甲酯(Bachem)，制备Boc保护的二肽粗固体或泡沫状物。采用通用方法B”’将产生的粗二肽去保护，提供标题化合物粗固体或泡沫状物。
以下实施例D1-D4描述可用作本发明原料的各种中间产物的合成。可以采用这些方法和市售或已知的原料，制备相似的中间产物。
实施例D1
3,5-二氟苯基-α-氟乙酸的合成
按照以下通用方法G，采用市售3,5-二氟扁桃酸制备3,5-二氟扁桃酸甲酯。按照W.J.Middleton等(Org.Synth.Col.第Ⅵ卷，835)描述的通用方法，将产生的α-羟基甲酯氟化。具体地说，将含三氟化二乙基氨基硫(1.1eq.)的CH2Cl2溶液冷却至0℃，并用作为CH2Cl2中溶液的3,5-二氟扁桃酸甲酯处理。10分钟后，除去冷却浴，于室温搅拌反应物30分钟。通过tlc监测反应(Rf=0.65,1∶1乙酸乙酯/己烷)。然后将混合物倾倒在冰上，并分层。有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。采用10％EtOAc/己烷作为洗脱液，将产物经LC2000色谱纯化(180mL/min)。通过将产生的3,5-二氟苯基-α-氟乙酸甲酯溶于70％二氧六环水溶液中，并用氢氧化锂(2.0eq.)处理，水解该酯。通过2小时后tlc检查，没有原料留下。通过旋转蒸发除去二氧六环。水性混合物首先用乙酸乙酯洗涤，然后用0.01N HCl酸化。水层用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗固体从乙酸乙酯/己烷中重结晶，提供3,5-二氟苯基-α-氟乙酸白色固体，其熔点为90-110℃。
C8H5F3O2(MW=190.1)；质谱：190.1。
实施例D2
(S)-2-羟基-2-甲基-1-苯基丙-1-基胺的合成
通过于0℃将5.0当量溴化甲基镁加入含盐酸L-苯基甘氨酸甲酯的THF溶液中，制备(S)-2-羟基-2-甲基-1-苯丙-1-基胺。将反应混合物搅拌1小时，然后用碳酸氢钠淬灭。在标准处理条件后，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化残余物。
实施例D3
(S)-2-氨基-2-(6-甲氧基-2-萘基)乙酸甲酯的合成
按照D.A.Evans等(J.Amer.Chem.Soc.,(1990),112,4011-4030)描述的通用方法，由2-(6-甲氧基-2-萘基)乙酸制备(S)-2-(叔丁酯基氨基)-2-(6-甲氧基-2-萘基)乙酸。简而言之，通过标准烯醇化叠氮化方法，采用1,1,1,3,3,3-六甲基二甲硅氮烷钾和三甲基硅烷基叠氮化物，于-78℃将(S)-3-(6-甲氧基-2-萘乙酰基)-4-苄基-2-ozazolidinone转化为(S)-3-[(S)-(6-甲氧基-2-萘基-α-叠氮基乙酰基)-4-苄基-2-ozazolidinone。叠氮化衍生物用THF中的3当量氢氧化锂处理，提供(S)-2-叠氮基-2-(6-甲氧基-2-萘基)乙酸。于25℃、10％Pd/C下，用1个大气压氢气还原在1∶1的1,4-二氧六环/水(0.05 M)中的为其钠盐的该中间产物，不用分离，用1.4当量二碳酸二叔丁酯和0.47当量碳酸钠，将其转化为其N-Boc衍生物。通过用1N NaHSO4酸化至pH2，并用三份乙酸乙酯萃取，分离该产物。从乙酸乙酯/己烷中重结晶该产物，提供白色固体，m.p.=176℃(收缩)；197-199℃(分解)。
NMR数据如下：
1HMR(DMSO-d6):δ=12.78(s,1H)7.84-7.77(m,3H)7.62(d,J=8Hz,1H),7.49(d,J=8Hz,1H),7.31(d,J=2Hz,1H),7.17(dd,J=9,2Hz,1H),5.22(d,J=8Hz,1H),3.87(s,3H),1.39(s,9H)。
然后采用以下通用方法G，将(S)-2-(叔丁酯基氨基)-2-(6-甲氧基-2-萘基)乙酸转化为甲酯。然后将该甲酯溶于CH2Cl2中，将该溶液冷却至0℃。加入三氟乙酸(50摩尔当量(molar eq.))，让反应物温至室温，继续搅拌2小时。然后浓缩该反应混合物，将残余物萃取到CH2Cl2中，用碳酸氢钠溶液洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，产生(S)-2-氨基-2-(6-甲氧基-2-萘基)乙酸甲酯。
实施例D4
2-氨基-2-(噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基)乙酸甲酯的合成
向3.75摩尔当量的氢化钠(无油)中加入DMF，将产生的混合物冷却至0℃。然后滴加含噻吩并[2,3-b]噻吩-2-甲酸甲酯(1摩尔当量)和甲基甲亚硫酰基甲基硫(1.1摩尔当量)的DMF溶液，于0℃将反应混合物搅拌30分钟，然后让其温至室温，继续搅拌3小时。然后用甲醇将反应物淬灭，将产物萃取到EtOAc中。有机萃取物用水洗涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，产生褐色胶质油。将残余物在乙醚中形成淤浆，收集产生的固体。然后将该固体溶于热乙酸乙酯中，加入脱色碳。然后过滤混合物并除去溶剂，产生固体，该固体不用进一步纯化而使用。
将乙酸酐(10摩尔当量)和乙酸(1.8摩尔当量)混合在一起，并加热至70℃15分钟，然后冷却至65℃。将以上固体砜分次加入，让反应物于70℃搅拌30分钟，然后冷却并浓缩。将产生的固体吸收于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠溶液洗涤，然后用1N Na2S2O3溶液洗涤。然后，将该溶液经MgSO4干燥，过滤并浓缩，产生2-酮-2-(噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基)硫代乙酸甲酯固体，该固体不用进一步纯化而使用。
向该2-酮化合物(0.0165mole)(4.0g)中加入270mL甲醇和16.5mL 1N NaOH。让反应物于室温搅拌6小时，然后加入甲氧胺(1.38g,0.0165mole)，继续搅拌18小时。然后将反应混合物浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤。然后用HCl酸化水层，将油产物萃取到乙酸乙酯中，用盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，产生4.0g 2-(羟亚氨基)-2-(噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基)乙酸黄色固体。
采用以下通用方法G，制备甲酯，采用以下通用方法R，将肟还原为氨基，以提供2-氨基-2-(噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基)乙酸甲酯。
实施例D5
N-甲基-N’-BOC-亮氨酰胺的合成
将含0.9968g(4mmol)N-BOC-亮氨酸(Bachem)和1.2323g(7.6mmol)CDI的40mL THF溶液搅拌1小时，然后加入0.5402g(8mmol)盐酸甲胺(Aldrich)和0.8092g(8mmol)N-甲基吗啉。将混合物搅拌16小时，减压蒸发至干，残余物用水、1N NaOH、水充分洗涤，然后用乙醚洗涤，产生0.886g(3.09mmol,70％)标题化合物。
实施例D6
N-BOC-正亮氨酰胺的合成
于0℃，向搅拌的3.47g(15mmol)BOC-正亮氨酸(Bachem)、3.44g(22.5mmol)1-羟基苯并三唑一水合物和50mL二氯甲烷的混合物中加入3.45g(1.2mmol)EDC。将产生的混合物于0℃搅拌1小时，然后将氨气通入该混合物中10分钟。让冷却浴温至室温，将该混合物搅拌18小时。减压蒸发混合物至干，用20％Na2CO3研磨。产生的固体通过过滤收集，并用水洗涤，产生2.69g(11.7mmol,78％)标题化合物。
实施例D7
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基]-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸的合成
通过将1.98g(0.006mol)N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸乙酯(来自以下实施例85)溶于60 mL二氧六环和15mL水中，加入溶于15mL水中的LiOH(0.25g,0.006mol)制备标题化合物。搅拌3小时后，减压除去二氧六环，将残余物用EtOAc稀释，分层，将水层酸化至pH2。水层用EtOAc(4×100ml)反萃取，经硫酸钠干燥合并的有机物，过滤后减压除去溶剂。残余物从EtOAc/异辛烷中重结晶，产生1.7g(90％)。C14H16F2N2O4计算值：C,53.50 H,5.13 N,8.91。分析实测值：C,53.30 H,5.26 N,8.98。
实施例D8
间硝基苯基乙酰基-L-丙氨酸2,4,5-三氯苯基酯的合成
在二氯甲烷中搅拌间硝基苯基乙酰基-L-丙氨酸(1eq.)和2,4,5-三氯苯酚(1.3eq.)。加入二氯甲烷中的1.0M 1,3-二环己基碳二亚胺溶液(1.2eq.)，于室温搅拌该混合物16小时。过滤产生的混合物，减压浓缩滤液。采用1∶2乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化产生的油，提供标题化合物粉红色固体。对于C17H13Cl3N2O5：计算值47.30％C,3.04％H,6.49％N。实测值47.57％C,3.18％H,6.47％N。
实施例D9
D,L-α-甲基苯基甘氨酸乙酯的合成
采用J.J.Fitt和H.W.Gschwend,J.Org.Chem.,42,No.15,2639(1977)中描述的方法制备标题化合物。更具体地说，在二甲基甲酰胺缩二甲醇中搅拌D,L-苯基甘氨酸(Aldrich)，在一个大气压的干燥氮气下，将混合物于回流下加热4小时。冷却后，减压浓缩混合物，提供黄色油状固体。混合物在乙醚中制成淤浆，通过硅藻土过滤。将滤液浓缩至橙色油，该油真空蒸馏进行纯化，提供黄色油，固化。于-20℃在干燥氮气下，在无水THF中搅拌该黄色固体。滴加双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(1.05eq.,THF中的1.0M溶液)。让产生的混合物温至-10℃，于室温继续搅拌1小时。加入甲基碘(1.05eq.)，让混合物温至室温，同时进行搅拌。14小时后，浓缩混合物。残余物在碳酸钾水溶液和氯仿之间分配。干燥有机部分(硫酸钠)，并减压浓缩。通过硅胶色谱纯化产物，提供黄色油。在无水乙醇中搅拌该黄色油。加入干燥的氯化锌(4eq.)，回流加热混合物。14小时后，减压浓缩混合物，提供黄色油。将该油在碳酸钾水溶液和氯仿之间分配。干燥有机部分(硫酸钠)并减压浓缩。通过硅胶色谱纯化标题化合物。
实施例D10
盐酸D,L-苯二酰亚氨基丙氨酸乙酯的合成
于-78℃，在一个大气压干燥氮气下，在干燥的THF中搅拌N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(1eq.)(Aldrich)。滴加双(三甲基硅烷基)氨化锂(1.02eq.，在THF中的1.0M溶液)。于-78℃搅拌产生的混合物1小时。加入N-(溴甲基)邻苯二甲酰亚胺的THF溶液(1.1eq.)(Aldrich)，让混合物温至室温，然后继续搅拌1小时。加入盐酸(600mL,2N)，搅拌混合物20分钟。在旋转蒸发器上除去THF。产生的水性混合物用乙醚洗涤，然后浓缩(至100mL)，产生稠淤浆。收集白色固体，用冷水洗涤，在真空炉中干燥，产生不用进一步纯化而使用的标题化合物。
实施例D11
N-(3-硝基乙酰基)-L-丙氨酸的合成
通过将9.27g(0.0348mol)N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酸甲酯溶于60mL二氧六环和15mL水中，加入已经溶于15mL水中的LiOH(3.06g,0.0731mol)，制备标题化合物。搅拌4小时后，减压除去二氧六环，残余物用EtOAc稀释，分层，将水层酸化至pH2。水层用EtOAc(4×100mL)反萃取，将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤后减压除去溶剂。残余物从EtOAc/异辛烷中重结晶，产生7.5g(85％)。C11H12N2O5计算值：C,52.38 H,4.80 N,11.11。分析实测值：C,52.54 H,4.85 N,11.08。[α]23=-29.9于589nm。
实施例D12
盐酸2-氨基-2(3-氟苯基)乙酸甲酯的合成
将氰化钾(6.3,0.1mol)和碳酸铵(15.7g,0.2mol)溶于50mL水中(在井式通风橱中)。将3-氟苯甲醛(5.0g,0.04mol)溶于50mL乙醇中，并加入所述反应物中。在氮气氛围下回流搅拌17小时后，将反应物冷却至23℃，通过加入5N HCl将pH调至2.0，并冷却至5℃。收集产生的乙内酰脲，用冷水洗并真空干燥，产生3.59灰白色固体。采用1N NaOH回流水解乙内酰脲，产生2-氨基-2-(3-氟苯基)乙酸，通过方法H，在甲醇中进行酯化，产生标题化合物。
实施例D13
N-[N-(S)-2-氨基丁酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成
在氢气氛围(40psi)下，在Parr装置中振摇N-[N-(苄酯基)-(S)-2-氨基丁酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯(4.13g)(采用通用方法D，由N-(苄酯基)-(S)-2-氨基丁酸(Novabiochem)和盐酸L-苯基甘氨酸叔丁酯(Novabiochem)制备)和20％Pd(OH)2/C(0.360g)在EtOH(200mL)中的混合物。通过硅藻土塞过滤除去固体，同时用EtOH冲洗。将滤液浓缩为灰白色固体，该固体不用进一步纯化而使用。在CDCl3中的1H-NMR揭示，在该反应期间～10％酯基转移至所述乙基上。在该混合物的随后反应后，通过快速色谱除去乙酯。
实施例D14
N-[N-L-缬氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成
在氢气氛围(40psi)下，在Parr装置中振摇N-[N-(苄酯基)-L-缬氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯(4.63g)(采用通用方法D，由N-(苄酯基)-L-缬氨酸(Aldrich)和盐酸L-苯基甘氨酸叔丁酯(Novabiochem)制备)和20％Pd(OH)2/C(0.360g)在EtOH(200mL)中的混合物达4小时。通过硅藻土塞过滤除去固体，同时用EtOH冲洗。将滤液浓缩为灰白色固体，该固体不用进一步纯化而使用。在CDCl3中的1H-NMR揭示，在该反应期间～1％酯基转移至所述乙基上。在该化合物的随后反应后，通过快速色谱除去乙酯。
实施例D15
(S)-苯基甘氨醇甲醚的合成
在一个大气压干燥氮气下，在干燥THF中搅拌(S)-(+)-2-苯基甘氨醇(1eq.)(Aldrich)。加入氢化钠(1eq.)，于室温搅拌产生的混合物1小时。加入碘甲烷(1eq.)的THF溶液，搅拌该混合物1小时。将该混合物浓缩，提供残余物，将该残余物吸收于水中，并用氯仿萃取。减压浓缩有机萃取物，产生标题化合物油，通过硅胶色谱纯化，产生不用进一步纯化而使用的粗产物。
实施例D16
(S)-2-羟基-2甲基-1-苯基丙-1-基胺的合成
向搅拌、冷却(0℃)的、5.6g(27.8mmol)盐酸L-苯基甘氨酸甲酯(Aldrich)在200mL干燥的TIF悬浮溶液中，加入溴化甲基镁(46.3mL,138.9mmol,3.0M在乙醚中)。在加入期间，内部温度增至24℃继续搅拌1小时，此后通过加入饱和碳酸氢钠溶液小心地淬灭反应。反应混合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配，用3倍体积的乙酸乙酯反萃取水层。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用10％氯仿中的甲醇(氢氧化铵中和)洗脱，通过快速硅胶色谱纯化产物，提供1.96g标题化合物。
实施例D17
5-氯-2-噻吩甲醛的合成
将2-氯噻吩(Aldrich；1摩尔当量)的THF溶液冷却至-78℃，用正丁基锂(己烷中1.6M；1.1摩尔当量)以滴加方式进行处理。于-78℃将产生的黄色溶液搅拌40分钟。滴加二甲基甲酰胺(1.1摩尔当量)，再搅拌反应物30分钟。混合物用二氯甲烷稀释，用10％乙酸、1M碳酸钾和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，通过HPLC纯化残余物，提供标题化合物。
实施例D18
(S)-(-)-α-甲基苄基异腈的合成
按照Wolber,F.K.A.；Ruchardt,C.Chem.Ber.1991,124,1667.的通用方法进行制备。于0℃，以滴加方式用甲磺酸(3.2摩尔当量；Aldrich)处理1,1’-羰基二咪唑(1.6摩尔当量；Aldrich)在乙腈中的悬浮液。产生非常稠的悬浮液。通过套管，将(S)-(-)-α-甲基苄基甲酰胺(1摩尔当量；来自以下实施例D19)作为乙腈中的溶液加入。将混合物于室温搅拌过夜。将悬浮液过滤，用乙腈洗涤。将滤液浓缩，通过快速色谱，用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液进行纯化。将该油通过bulb-to-bulb蒸馏(80℃,0.04mm Hg)进一步纯化，产生浅黄色油，得率为51％。按C9H9N计算：C,82.41；H,6.92；N,10.68。实测值：C,82 56；H,6.82；N,10.71。
实施例D19
(S)-(-)-α-甲基苄基甲酰胺的合成
用甲酸乙酯(80摩尔当量；Aldrich)处理(S)-(-)-α-甲基苄胺(1摩尔当量)。立即形成沉淀。将悬浮液加热至回流(55℃)3小时。加热时，沉淀进入溶液。将溶液冷却至室温，并通过旋转蒸发浓缩。产生的固体不用纯化而使用。
实施例D20
3-(苯基)苯甲醛的合成
将3-溴联苯(Aldrich；1摩尔当量)在干燥THF中的溶液冷却至-78℃，用叔丁基锂(Aldrich；在己烷中1.7M,2摩尔当量)以滴加方式处理。让反应物于-78℃搅拌40分钟。加入二甲基甲酰胺(Aldrich；2.5摩尔当量)，再继续搅拌20分钟。混合物在分液漏斗中，在二氯甲烷和水之间分配。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过HPLC，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化。获得所需的醛，得率为71％。
实施例D21
4-(环己基)苯甲醛的合成
将18-冠醚-6(Aldrich；4摩尔当量)和氯甲酸吡啶鎓(Aldrich；4摩尔当量)一起加入氯仿中，搅拌20分钟。加入4-环己基苯甲醇(来自以下实施例D22；1摩尔当量)，继续搅拌3小时。加入乙醚，混合物通过硅胶塞过滤，用乙醚洗脱。通过旋转蒸发除去溶剂。将残余物溶于乙醚中，用水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
实施例D22
4-(环己基)苯甲醇的合成
在2小时内，向4-环己基苯甲酸(Aldrich；1摩尔当量)的甲苯溶液中加入氢化二异丁基铝(Aldrich；在甲苯中1M；4摩尔当量)。加入完成后，将反应物加热至60℃1小时。将反应物冷却至5℃，用饱和氯化铵水溶液淬灭。分层，水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相过滤，除去盐并浓缩。
实施例D23
3,5-二氟苯基-α,α-二氟乙酸的合成
用氢氧化锂(1.5摩尔当量)处理3,5-二氟苯基-α,α-二氟乙酸乙酯(来自以下实施例D24；1摩尔当量)在50％含水乙醇中的溶液。将该溶液于室温搅拌3小时，然后通过旋转蒸发浓缩。将残余物吸收于水中；加入少量1N NaOH，使之变为碱性。含水混合物用乙醚萃取。用1N HCl将水层酸化至pH3。该酸用二氯甲烷萃取三次。合并的二氯甲烷萃取液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
实施例D24
3,5-二氟苯基-α,α-二氟乙酸乙酯的合成
用三氟化(二乙氨基)硫(DAST)(2.5摩尔当量)处理3,5-二氟苯基-α-酮基乙酸乙酯(Rieke Metals,Inc.#14014；1摩尔当量)。将反应物于室温搅拌72小时，然后加热至50℃6小时。倾倒混合物在冰上，用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过HPLC，用2％乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化。
实施例D25N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸的合成
按照AF方法，水解N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯(来自以下实施例111)。该酸从异辛烷/EtOAc中重结晶，提供于苯基甘氨酸中心的非对映体混合物。元素分析；C19H18F2N4O4计算值：C,60.63 H,4.82 N,7.44。实测值：C,60.65H,5.02 N,7.37。质谱(MH+377)。
实施例D26
3-(4-碘苯基)丙胺的合成
在乙腈中搅拌N-(3-溴代丙基)邻苯二甲酰亚胺(1摩尔当量，Aldrich)和4-碘代苯酚(1eq.,Aldrich)和碳酸钾(2eq.)。将混合物回流加热。64小时后，将反应混合物浓缩为稠混合物，在水中制成淤浆。收集白色固体，用水洗涤并真空干燥。
在乙醇中搅拌该白色固体。加入无水肼(2eq.)，将混合物回流加热18小时。浓缩反应混合物，产生的固体用1N NaOH处理，用CHCl3萃取。干燥有机部分，浓缩，然后用乙醚稀释。用干燥HCl处理混合物。收集标题化合物白色固体，并真空干燥。
实施例D27
盐酸2-氨基-1-苯二酰亚氨基戊烷的合成
在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中搅拌2-氨基1-戊醇。一次性加入二碳酸二叔丁酯(1.05eq.)，搅拌混合物直至耗尽原料。分离有机部分，干燥(硫酸钠)并浓缩。粗产物通过硅胶色谱，用1∶1乙酸乙酯/己烷进行纯化。
将产物溶于THF中。加入三乙胺(1.1eq.)，将混合物在冰浴中冷却。滴加甲磺酰氯(1.1eq.)，搅拌该混合物直至原料耗尽。减压浓缩混合物，然后在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机部分，干燥(硫酸钠)并浓缩，产生的白色固体采用己烷中的30％乙酸乙酯在硅胶上色谱分离，最后从1-氯丁烷/己烷中重结晶。
在干燥DMF中搅拌结晶产物，加入邻苯二甲酰亚胺钾(1.1eq.)。搅拌混合物18小时，然后减压浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。干燥并浓缩有机部分，产生白色固体。将该固体吸收于氯仿中，通过硅胶塞过滤。将含产物的流出液浓缩，产生粗产物白色固体。
将白色固体吸收于干燥二氧六环中，产生的溶液用气体HCl饱和。搅拌30分钟后，将混合物浓缩，产生的白色固体在乙醚中研磨。收集标题化合物，用乙醚洗涤，在真空烘箱中干燥。
实施例D28
D,L-3,5-二氟苯基甘氨酸的合成
搅拌KOH(11.76克)、LiCl(2.95克)、饱和氨水(20mL)和氯化苄基三乙铵(0.805克)，并在CH2Cl2(17mL)中骤冷。向冷却下的该混合物(0℃)中通入氨气至饱和。向产生的混合物中加入3,5-二氟苯甲醛(5.0克)(Lancaster)和氯仿(4.46mL)，将其溶于CH2Cl2(17.5mL)中，同时用氨气饱和。将产生的混合物冷搅拌4小时，于22.5℃搅拌96小时。加入水(60mL)和CH2Cl2(20mL)；分层，水层用CH2Cl2萃取3次以上。将水层真空减少50％。用冷的浓HCl将pH调至6.5，此时形成白色晶体D,L-3,5-二氟苯基甘氨酸(3.4343克)。
实施例D29
L-3,5-二氟苯基甘氨酸甲酯酒石酸盐的合成
在50mL甲醇和2.5mL浓硫酸中搅拌3.43克D,L-3,5-二氟苯基甘氨酸(来自以上实施例D28)。缓慢回流下，加热该混合物18小时。混合物在冰浴中骤冷，用饱和氨水将溶液的pH调至7.0。真空除去挥发性有机溶剂，含水部分用CH2Cl2萃取3次；将合并的有机层干燥，过滤并真空减少体积，提供2.680克粗酯。将该酯、苯甲醛(1.4085克)和(-)酒石酸(1.9921克)溶于20.5mL热乙醇中，缓慢搅拌72小时，这时结晶出标题化合物。将产物过滤并干燥，提供3.4805克(-)酒石酸盐。
实施例D30
N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-3,5-二氟苯基甘氨酸的合成
将L-3,5-二氟苯基甘氨酸(0.4291g)(由L-3,5-二氟苯基甘氨酸(-)酒石酸盐(来自以上实施例D29)通过中和制备)和3,5-二氟乙酸0.367克溶于THF中。采用通用方法AN进行EEDQ偶联，提供0.7441克标题化合物甲酯。将该酯溶于1.4-二氧六环(10mL)中，骤冷，并缓慢加入水(10mL)中的LiOH.H2O(89.0mg)，混合物于22.5℃搅拌2小时。加入EtOAc(30mL)和1N HCl，萃取水层两次。干燥合并的有机层(MgSO4)，并真空减少体积，提供标题化合物(700.8mg)。
除非另外指明方法，否则通过以下通用方法之一，制备以下实施例中提出的每种化合物。
通用方法A
EDC偶联方法Ⅰ
于0℃，向相应羧酸和氨基酯/酰胺在CH2Cl2或DMF中的1∶1的混合物中，加入1.5当量三乙胺，然后加入2.0当量羟基苯并三唑一水合物，然后加入1.25当量盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)。反应混合物于室温搅拌过夜，然后转移到分液漏斗中。混合物用水、饱和NaHCO3水溶液、1N盐酸溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经MgSO4上干燥。在旋转蒸发器上除去该溶液的溶剂，产生粗产物。
通用方法B
EDC偶联方法Ⅱ
将该羧酸溶于圆底烧瓶内的二氯甲烷中。按顺序加入该氨基酸(1eq.)、N-甲基吗啉(5eq.)和羟基苯并三唑一水合物(1.2eq.)。在圆底烧瓶上应用冷却浴，直至溶液达到0℃。此时，加入1.2eq.盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺。然后让溶液搅拌过夜，在N2压下达到室温。然后反应混合物用饱和Na2CO3溶液、0.1M柠檬酸和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并除去溶剂，产生粗产物。在合适的溶剂中，通过快速色谱通常获得纯产物。
通用方法C
EDC偶联方法Ⅲ
在氮气氛围下，在圆底烧瓶中装入THF中合适的羧酸(1.0eq.)、羟基苯并三唑水合物(1.1eq.)和合适胺(1.0eq.)。将适量(对于游离胺为1.1eq.，对于胺盐酸盐为2.2eq.)的合适碱诸如Huing氏碱加入该搅拌的混合物中，然后加入盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1.1eq.)。于室温搅拌大约4-17小时后，减压除去溶剂，将残余物吸收于EtOAc(或相似的溶剂)/H2O中。萃取液用饱和NaHCO3、1N盐酸溶液、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在某些情况下，分离的产物需要采用诸如色谱和/或重结晶的标准方法进一步纯化。
通用方法D
EDC偶联方法Ⅳ
在氮气氛围下，于0℃向带有磁力搅棒的圆底烧瓶中装入THF、胺或胺盐酸盐(1.0eq.)、羧酸(1.1eq.)、1-羟基苯并三唑水合物(1.15-1.2eq)、N,N-二异丙基乙胺(2.3eq.)，然后装入盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(FDC)(1.15-1.2eq.)。除去冷却浴，让混合物温至室温，同时搅拌10-20小时。混合物用EtOAc稀释，用0.5N HCl溶液(2×)、稀NaHCO3(1×)水溶液、盐水(1×)洗涤，并经Na2SO4或MgSO4干燥。通过过滤除去干燥剂，并真空浓缩滤液。残余物不用纯化而使用，或者通过诸如硅胶快速色谱和/或重结晶的标准方法纯化。
通用方法E
EDC偶联方法Ⅴ
在氮气氛围下，于0℃或于室温下向带有磁力搅棒的圆底烧瓶中装入THF、羧酸(1.0eq.)、胺或胺盐酸盐(1.0-1.1eq.)、1-羟基苯并三唑水合物(1.1-1.2eq)、N,N-二异丙基乙胺(2.2-2.9eq.)，然后装入盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1.1-1.2eq.)。除去冷却浴，让混合物温至室温，同时搅拌10-20小时。混合物用EtOAc稀释，用0.5N HCl溶液(2×)、稀NaHCO3水溶液(1×)、盐水(1×)洗涤，并经Na2SO4或MgSO4干燥。通过过滤除去干燥剂，并真空浓缩滤液。残余物不用纯化而使用，或者通过诸如硅胶快速色谱和/或重结晶的标准方法纯化。
通用方法F
EDC偶联方法Ⅵ
在氮气氛围下，于0℃向带有磁力搅棒的圆底烧瓶中装入THF、羧酸(1.0eq.)、胺或胺盐酸盐(1.1eq.)、N,N-二异丙基乙胺(2.2-2.3eq.)，然后装入盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(1.1-1.2eq.)。除去冷却浴，让混合物温至室温，同时搅拌10-20小时。混合物用EtOAc稀释，用0.2N HCl溶液(2×)、稀NaHCO3水溶液(1×)、盐水(1×)洗涤，并经Na2SO4或MgSO4干燥。通过过滤除去干燥剂，并真空浓缩滤液。残余物不用纯化而使用，或者通过诸如硅胶快速色谱和/或重结晶的标准方法纯化。
通用方法G
甲酯的制备
向冷却至0℃的乙醚中的1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(1.2eq.)加入40％KOH，直至停止产生气泡。然后将该混合物倾析到含有作为干燥剂的KOH片的塑料管中。然后将该溶液加入合适羧酸中，搅拌混合物直至反应完成(例如通过tlc测定)。然后反应用乙酸淬灭，并将其萃取到EtOAc中。除去溶剂，提供所需的甲酯。
通用方法H
羧酸酯的制备
将无水HCl气体通入合适醇中的合适氨基酸或羧酸中，直至溶液饱和。反应物于25℃搅拌过夜，然后减压除去溶剂。然后将残余物溶于EtOAc中，该溶液用碳酸氢钠溶液洗涤。然后有机层经硫酸钠干燥，过滤并除去溶剂，提供所需的酯。
通用方法I
叔丁酯的制备Ⅰ
向CH2Cl2中的N-CBZ-保护的氨基酸溶液中加入1.5当量N,N’-二异丙基-O-叔丁基异脲(通过诸如Synthesis(1979)，第561页中发现的标准文献方法制备)，将反应物加热回流17小时。然后再加入1.5当量异脲，再继续回流7小时。然后将反应物冷却至室温，通过硅藻土545床过滤，然后蒸发至干，留下澄清油状物。将该残留物溶于已烷中，过滤以除去固体，滤液用饱和NaHCO3水溶液、水、饱和NaCl水溶液洗涤，并经MgSO4干燥。减压浓缩该溶液，留下产物。
通用方法J
叔丁酯的制备Ⅱ
在密封的试管中，采用合适的羧酸、催化量的H2SO4(0.03eq.)和过量的在二氧六环或CH2Cl2中的冷凝异丁烯，于-20℃进行反应。反应时间在大约48小时至大约120小时之间变化。当反应完成时，减压除去溶剂，将残余物溶于乙醚中。该溶液用碳酸氢钠溶液洗涤，有机层经硫酸钠干燥，过滤并除去溶剂。采用诸如HPLC或采用乙醚/己烷滴定的标准方法，纯化产生的产物。
通用方法K
酰胺的制备Ⅰ
向1.2-二氯乙烷中的3当量所需胺的溶液中，在液面下加入5.2当量三乙基铝。于室温下搅拌30分钟，加入溶于1.2-二氯乙烷中的所需酯的溶液。将反应物回流，直至tlc显示完成转化，通常为3小时。然后将反应物冷却至0℃，用10％盐酸溶液淬灭(注意：由于在加入该酸期间形成一些泡沫，所以该酸应缓慢加入)。将混合物转移到分液漏斗中，分层。水相用乙酸乙酯洗涤，有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩，留下所述粗产物。
或者，如果该产物为酸溶性的，则在反应淬灭后，将反应体积减压下减至其原始体积的大约三分之一。向产生的溶液加入20％酒石酸钾钠(Rochelle氏盐)和乙酸乙酯。然后将该溶液的pH调至-13，将该铝盐溶于所述水溶液中。分离有机相，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机溶液用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩，留下所述粗产物。
通用方法L
酰胺的制备Ⅱ
采用Hogberg,T等J.Organic Chem.,1987,52,2033-2036中所述的方法，由其相应的酯制备酰胺。
通用方法M
酰胺的制备Ⅲ
向THF中的合适羧酸(1.0eq.)中加入N-甲基吗啉(1.1eq.)，将该溶液冷却至-20℃至0℃。然后加入氯甲酸异丁酯(1.1-2.1eq.)，将反应混合物于-20℃至0℃搅拌30分钟。然后加入合适的氨基酸、水和1.5eq.碳酸钾的混合物，让反应混合物温至室温，并搅拌2小时。然后将反应混合物注入水中，用EtOAc洗涤。然后用5N HCl将水层的pH调至2.0，水层用EtOAc萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压除去溶剂。产生的粗酰胺不用进一步纯化而使用，或者采用标准方法诸如色谱或采用例如乙醚/己烷或EtOAc/己烷滴定，进行纯化。
通用方法N
羧酸酯的水解向CH3OH/H2O的1∶1混合物中的酯中加入2-5当量K2CO3。将混合物加热至50℃达0.5-1.5小时，直至tlc显示完成反应。将反应物冷却至室温，在旋转蒸发器上除去甲醇。将剩余水溶液的pH调至大约2，加入乙酸乙酯以萃取该产物。然后有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，并经MgSO4干燥。在旋转蒸发器上除去溶液中的溶剂，产生该产物。
通用方法O
N-苄酯基(CBZ)保护基团的去除
将N-CBZ-保护的化合物溶于氢化烧瓶内的乙醇中，加入催化量的10％Pd/C。于20psi H2下，在Parr摇动器上氢化该混合物30分钟。然后反应物通过硅藻土545垫过滤，并在旋转蒸发器上除去溶剂，产生该产物。
通用方法P
N-tert-Boc保护基团的去除
将N-tert-Boc-胺溶于合适的干燥溶剂(诸如1,4-二氧六环或乙酸乙酯)中，将溶液在冰浴中冷却。将气体HCl引入溶液中，直至混合物用HCl饱和。然后搅拌该混合物，直至反应完成。减压浓缩产生的混合物，产生胺盐酸盐。所述胺盐酸盐不用纯化而使用，或采用例如乙醚研磨，过滤收集产生的固体。
通用方法Q
卤化物交换(芬克尔斯坦)反应
将相应的烷基溴或烷基氯溶于20mL甲基乙基酮中，加入1eq.NaI。将反应物加热至60℃并搅拌过夜。冷却的反应混合物用二氯甲烷(2×30mL)萃取，合并的萃取物减压旋转蒸发，产生所述粗产物。通过在合适溶剂中快速色谱，通常获得纯产物。
通用方法R
肟还原I
向对应于所述酯的所述醇中的肟酯中加入甲酸(500eq.)和水(500eq.)。将反应混合物冷却至5℃，在20分钟内分次加入锌粉(3.8eq.)。然后让反应物温至室温，继续搅拌3小时。然后经HYFLO过滤反应物，并减压除去溶剂。将残余物溶于EtOAc中，该溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。然后有机层经硫酸钠干燥，过滤并除去溶剂，提供纸述产物。
通用方法S
将酯还原为醇
向无水THF中的起始酯的0℃溶液中，加入THF中的1.0当量LiBH4。反应物于室温搅拌过夜，然后用水淬灭。在旋转蒸发器上除去THF，加入乙酸乙酯。分相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩，提供所述醇产物。通用方法TCDI偶联方法
将20mL THF中的合适酸(3.3mmol)和1,1’羰基二咪唑(CDI)溶液搅拌2小时。加入氨基酸酯盐酸盐(3.6mmol)，然后加入1.5mL(10.8mmol)三乙胺。将该反应混合物搅拌过夜，然后溶于100mL乙醚中，用10％HCl洗涤3次，用盐水洗涤1次，用20％碳酸钾洗涤1次，用盐水洗涤1次。该溶液经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，产生所述产物。
通用方法U
EDC偶联方法Ⅶ
搅拌在冰水浴中冷却的合适羧酸(1eq.)、1-羟基苯并三唑(1.6eq.)、合适胺(1eq.)、N-甲基吗啉(3eq.)和二氯甲烷(或对于不溶性底物为DMF)的混合物，直至获得透明的溶液。将EDC(1.3eq.)加入反应混合物中，在1-2小时内让冷却浴温升至室温。然后将反应物搅拌过夜。然后将反应混合物减压蒸发至干，将20％碳酸钾水溶液加入残余物中。剧烈摇动混合物，并让其静止数小时或过夜，如果需要，静止直至油性产物固化。然后滤出固化产物，用20％碳酸钾、水、10％HCl和水充分洗涤，产生所述产物。采用该方法，没有观察到外消旋现象。
通用方法V
醇的O-酰化
向吡啶中的醇(例如来自以下实施例228的N-[(S)-1-羟基己-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺)溶液中，加入4当量乙酸酐，并于室温将反应物搅拌2.5小时。将反应物在冰上淬灭，然后加入乙酸乙酯，并分相。有机相用10％HCl、水、饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥。在旋转蒸发器上除去溶液中的溶剂，产生所述产物。通用方法W醇的O-酯化
向THF中的0.95当量NaH悬浮液中，加入溶于THF中的醇(例如来自以下实施例228的N-[(S)-1-羟基己-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺)。将该溶液冷却至0℃，然后加入1.1当量酰氯(例如三甲基乙酰氯)。将反应物于室温搅拌过夜，然后用水和乙酸乙酯淬灭。有机相用水、饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥。在旋转蒸发器上除去该溶液的溶剂，产生所述粗产物。
通用方法X
BOP偶联方法
在氮气下，将所述羧酸(1.0eq.)和N-甲基吗啉(1.5eq.)的二氯甲烷溶液冷却至-20℃。一次性加入BOP(1.05eq.)，将反应混合物保持在-20℃15分钟。加入适量的醇(1.2eq.)并将该反应混合物温热至室温，继续搅拌12小时。然后将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取(3×)萃取，合并的有机层用饱和柠檬酸水溶液(2×)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×)、盐水(1×)洗涤，然后减压旋转蒸发，提供所述粗产物。
通用方法Y
采用TFA除去BOC
将Boc-保护的化合物加入二氯甲烷和三氟乙酸(TFA)的1∶1混合物中，搅拌反应混合物，直至tlc显示完全转化，通常为2小时。然后将溶液蒸发至干。将残余物悬浮于二氯甲烷中，再蒸发至干，以除去过量的TFA。将残余物置于高度真空下数小时，以提供所需的TFA盐。
通用方法Z
酰胺制备Ⅳ
在DMF或THF中搅拌三氯苯基酯(1eq.)并加入所述肟或胺(1.2eq.)。混合物于室温搅拌1-4小时。当使用盐酸盐形式的胺时，也加入诸如二异丙基乙胺的合适碱(1.2eq.)。减压浓缩产生的混合物，产生的油或残余物不用纯化而使用，或通过采用标准方法，诸如硅胶色谱和/或重结晶进行纯化。
通用方法AA
硼氢化钠还原
将所述酮溶于MeOH中，用1.0当量硼氢化钠处理。搅拌反应物，直至tlc显示原料耗尽，通常为1小时。然后减压蒸发反应混合物，并进行色谱分离，提供所述醇产物。
通用方法AB
采用手性胺制备氨基酸衍生物
将(S)-(+)-α-甲基苄胺滴加到4-(苯基)苯甲醛(1摩尔当量)的THF溶液中，然后加入1.0摩尔当量氯化锌。将反应混合物于室温搅拌5小时。然后将浑浊的混合物冷却至-30℃，用叔丁基异氰化物(1.05摩尔当量)处理。20分钟后，加入N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸，于-30℃继续搅拌120小时。然后将反应混合物注入分液漏斗中，用CH2Cl2稀释，用碳酸氢钠洗涤。然后有机层用0.5N HCl洗涤，然后用盐水洗涤。然后有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，产生N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-N’-(s)-α-甲基苄基-2-氨基-2-(4-苯基苯基)乙酰胺异构体混合物。在此阶段，通常通过HPLC色谱，采用例如30-35％EtOAc/己烷梯度分离异构体。通过将10摩尔当量三乙基硅烷和20摩尔当量三氟乙酸加入S,S异构体中，从S,S异构体中除去α-甲基苄基保护基团。然后将反应物加热至37℃3小时，然后注入乙酸乙酯中，用碳酸氢钠洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过从乙酸乙酯或乙酸乙酯/己烷中重结晶进行纯化。各种其它醛和羧酸可以用于本发明中，以提供种种可用于本发明的化合物。
通用方法AC
肟还原Ⅱ
向在对应于所述酯的醇的肟酯溶液中，加入催化量的乙酸和0.1摩尔当量10％Pd/C。在反应容器(Parr摇动器)中加入氢气至40 PSI，摇动该混合物3小时。然后通过HyFlo过滤并浓缩该混合物。将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。然后有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，产生所需胺。
通用方法AD
Mitsunobu反应
向N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-酪氨酸甲酯的20mL THF溶液中，加入各1.3当量三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和1.0当量醇。将混合物于室温搅拌过夜，然后除去溶剂。通过诸如色谱和/或重结晶的标准方法，纯化残余物。
通用方法AE
酪氢酸衍生物的O-烷基化
向N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-酪氨酸甲酯的20mL丙酮溶液中，加入1.3当量烷基溴和3.0当量碳酸钾细粉和催化量的碘化钠。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后在DCM和水之间分配。有机层经无水硫酸钠干燥，除去溶剂，并采用诸如色谱和/或重结晶的标准方法进行纯化。
通用方法AF
羧酸酯的水解
将羧酸酯(1.0eq.)和氢氧化锂(1.1eq.)的1∶2水/二氧六环溶液于23℃搅拌1小时。然后用1N HCl将反应混合物酸化至pH3，并用乙酸乙酯萃取。浓缩所述乙酸乙酯萃取液提供所述产物。在某些情况下，采用诸如色谱和/或重结晶的标准方法，进一步纯化该产物。通用方法AG由氨基酸形成甲酯
将所述氨基酸(氨基酸或氨基酸盐酸盐)悬浮于甲醇中，并骤冷至0℃。将HCl通入该溶液5分钟。使反应物温至室温，然后搅拌4小时。然后除去溶剂，提供所需氨基酸甲酯盐酸盐。该产物通常不用进一步纯化而使用。
通用方法AH
EEDQ偶联方法
在氮气氛围下，于室温向带有磁力搅棒的圆底烧瓶中装入THF、所述羧酸(1eq.)、所述胺盐酸盐(1.1eq.)和EEDQ(1.1eq.)，将反应混合物搅拌15分钟。将4-甲基吗啉(1.1eq.)加入反应物中，于室温继续搅拌15-20小时。然后真空浓缩反应混合物，产生的残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，并用NH4Cl溶液(2×)、饱和NaHCO3溶液(2×)洗涤，然后用盐水(1×)洗涤。经Na2SO4干燥有机相。通过过滤除去干燥剂，并真空浓缩滤液。残余物不用进一步纯化而使用，或采用诸如硅胶快速色谱和/或重结晶的标准方法进行纯化。
通用方法AI
氨基酸的N-tert-BOC保护
在氮气氛围下，于室温向带有磁力搅棒的圆底烧瓶中装入二氧六环、水、1.0N氢氧化钠水溶液和所述氨基酸(1eq.)。开始搅拌，并在冰浴中冷却烧瓶。将二碳酸二叔丁酯(1.1eq.)加入反应混合物中，然后除去冰浴，在1小时内缓慢温至室温。在旋转蒸发器上将反应物部分浓缩，然后加入乙酸乙酯。在冰浴中再冷却烧瓶，通过加入硫酸氢钾将混合物酸化至pH2-3。将反应物转移到分液漏斗中，分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥。过滤除去干燥剂，并真空浓缩滤液。所述固体不用进一步纯化而使用。
通用方法AJ
N-苄酯基(CBZ)保护基团的去除
在氮气氛围下，于室温向带有磁力搅棒的圆底烧瓶中装入甲醇、四氢呋喃、20％Pd(OH)2/C(质量当量)和CBZ-保护的二肽。开始搅拌，用氢气吹扫烧瓶(3×)。在氢气氛围下，将反应混合物于室温搅拌过夜。过滤反应物，并真空浓缩滤液。产生的固体直接使用，或通过硅胶色谱纯化。
通用方法AK
N-苄酯基(CBZ)保护基团的加入
在氮气氛围下，于室温下向带有磁力搅棒的圆底烧瓶中装入水、碳酸钠(2.2eq.)和氨基酸(1.0eq.)。将该淤浆于室温搅拌1小时。将氯甲酸苄酯加入反应物中，继续搅拌过夜。反应混合物用CH2Cl2(3×)萃取，将合并的有机萃取液酸化至pH2-3。通过真空过滤分离产生的固体。
通用方法AL
采用手性胺Ⅱ制备氨基酸衍生物
用(S)-(-)-α-甲基苄胺(1摩尔当量)处理芳基醛(1摩尔当量)的THF溶液，然后用MgSO4处理。将反应混合物搅拌1小时，然后用叔丁基异氰化物(1.5-2.0摩尔当量)和N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(1.5-2.0摩尔当量)处理。将反应物搅拌60小时。反应物用二氯甲烷稀释，并用0.01N HCl和饱和NaHCO3溶液洗涤。每次水性洗涤液用二氯甲烷反萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，产生N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-N’-R-α-甲基苄基-2-氨基-2-DL-(芳基)乙酰胺。在此阶段，如果可能，通过HPLC色谱，例如用20-25％乙酸乙酯/己烷梯度分离异构体。然后通过将10摩尔当量三乙基硅烷和20摩尔当量三氟乙酸加入所述化合物中，从所述肽除去α-甲基苄基保护基团。将反应物加热至37℃达3小时，然后注入乙酸乙酯中，用碳酸氢钠洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过用乙醚或乙醚/己烷研磨纯化残余物。各种其它醛、异氰化物和羧酸可以用于该方法中，以提供种种可用于本发明的化合物。
通用方法AM
采用手性胺Ⅲ制备氨基酸衍生物
用异丙醇钛(Ⅳ)(1.5摩尔当量)处理芳族醛(3摩尔当量)和(S)-(-)-α-甲基苄胺(1摩尔当量)的甲醇溶液。将混合物于室温搅拌6小时后，加入叔丁基异氰化物(1.1摩尔当量)，40分钟后加入N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(1.2摩尔当量)。将反应混合物搅拌72小时。通过旋转蒸发除去甲醇。将残余物溶于二氯甲烷中，用0.01N HCl洗涤。将该乳液通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤。分层，有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，产生N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-N’-R-α-甲基苄基-2-氨基-2-DL-(芳基)酰胺。在此阶段，如果可能，通过HPLC色谱，采用例如20-25％乙酸乙酯/己烷梯度分离异构体。然后通过将10摩尔当量三乙基硅烷和20摩尔当量三氟乙酸加入所述化合物中，从所述肽中除去α-甲基苄基保护基团。将反应物加热至37℃3小时，然后注入乙酸乙酯中，用碳酸氢钠洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过用乙醚或乙醚/己烷研磨纯化残余物。各种其它醛、异氰化物和羧酸可以用于该方法中，以提供种种可用于本发明的化合物。
通用方法AN
EEDQ偶联方法Ⅱ
向0℃下的THF中的相应羧酸和氨基酯/酰胺的1∶1混合物中，加入1.1当量EEDQ。将反应混合物于22.5℃搅拌18小时。减压或在氮气流下除去溶剂，将残余物溶于EtOAc中。有机溶液用饱和NaHCO3溶液洗涤1次，用N HCl洗涤1次，并经MgSO4干燥。将有机溶液真空减小体积，产生所述产物。
通用方法AO
伯酰胺的制备
在氮气氛围及室温下，在带有磁力搅棒的可密封的耐压管中加入甲酯(1eq.)、氰化钠(0.1eq.)和甲醇中的7M氨溶液。密封该管，并加热至45℃，同时搅拌18小时。让反应物冷却至室温，真空过滤分离产生的沉淀。所述固体用甲醇洗涤，或者从乙酸乙酯/甲醇中重结晶。
实施例1
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酸甲酯的
合成
按照通用方法A(不用1N HCl洗涤)，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自实施例B2)和正亮氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)，制备标题化合物固体(mp=142-143℃)。通过tlc(在10％CH3OH/CH2Cl2中，Rf=0.71，而在50％EtOAc/己烷中，Rf=0.22)监测反应，通过硅胶塞色谱，采用CH2Cl2作为洗脱液纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.90(d,J=7.69Hz,1H),6.80(m,3H),6.70(m,1H),4.62(quint,J=7.2Hz,1H),4.48(m,1H),3.72(s,3H),3.51(s,2H),1.78(m,1H),1.60(m,1H),1.36(d,J=7.02Hz,3H),1.25(m,4H),0.85(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.23,172.69,169.97,165.30,165.12,162.00,139.01,138.88,138.76,112.93,112.83,112.70,112.60,103.63,103.30,102.97,52.94,49.38,43.28,32.32,27.95,22.75,19.23,14.35。
C18H24F2N2O4(MW=370.40)；质谱(MH+)371。
实施例2
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-组氨酸甲酯的合成
按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自实施例B2)和L-组氨酸甲酯二盐酸盐(Sigma)，制备标题化合物固体(mp=195-197℃)。通过tlc(在10％CH3OH/CH2Cl2中，Rf=0.29)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(CD3OD):δ=7.60(s,1H),7.00-6.81(m,4H),4.70(t,1H),4.39(q,1H),3.72(s,3H),3.60(s,2H),3.22-3.00(m,2H),1.38(d,3H).
13C-nmr(CD3OD):δ=175.46,172.56,172.94,166.64,166.47,163.38,163.20,141.73,141.60,141.47,136.85,113.92,113.82,113.70,113.59,103.89,103.55,103.21,54.55,53.31,51.00,43.21,43.19,30.36,18.44。
C18H20F2N4O4(MW=394.38)；质谱(MH+)395。
实施例3
N-苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
(S)-2-氨基己酰胺的合成
按照通用方法K，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酸甲酯(来自以上实施例1)和苄胺(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=＞200℃)。通过tlc(在5％CH3OH/CH2Cl2中，Rf=0.29)监测反应，通过制备型薄层色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.05(m,5H),6.65(m,3H),4.10(m,4H),3.35(d,2H),1.35(m,9H),0.65(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=175.48,174.75,173.16,166.64,166.46,163.37,141.55,141.42,140.38,130.04,129.95,129.05,128.95,128.73,113.94,113.83,113.71,113.60,103.90,103.88,103.56,103.22,55.43,51.26,44.53,43.21,33.38,29.56,23.91,18.28,14.78。
C24H29F2N3O3(MW=445.51)；质谱(MH+)446。
实施例4
N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-
L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺的合成
按照通用方法K，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酸甲酯(来自以上实施例1)和N,N-二甲基乙二胺(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=182-187℃)。通过tlc(在15％CH3OH/CH2Cl2中，Rf=0.51)监测反应，通过制备薄层色谱，采用15％CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.21(d,1H),6.80(m,5H),4.64(m,1H),4.48(q,1H),3.57(s,2H),3.30(q,2H),2.41(t,2H),2.22(s,6H),1.70(m,2H),1.32(m,7H),0.87(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.2,172.0,170.0,165.4,165.3,163.9,162.1,162.0,139.1,138.8,113.1,112.8,103.6,103.3,103.0,58.1,54.0,49.7,45.7,43.3,38.1,33.2,28.2,23.0,19.2,14.4。
C21H32F2N4O3(MW=426.51)；质谱(MH+)427。
实施例5
N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-
L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺的合成
按照通用方法K，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酸甲酯(来自以上实施例1)和2-甲氧基乙胺(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=＞200℃)。通过tlc(在10％CH3OH/CH2Cl2中，Rf=0.42)监测反应，通过快速色谱，采用12％CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.85(bd,J=8.79Hz,0.5H),7.64(bd,J=7.81Hz,0.5H),7.35(m,1H),7.16(bd,J=7.72Hz,0.5H),7.06(bs,0.5H),6.83(m,2H),6.68(m,1H),4.70(m,2H),3.56(d,J=9.89Hz,2H),3.40(m,7H),1.57(m,10H),0.84(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.62,172.58,172.14,172.04,170.02,169.91,165.33,165.15,162.08,112.99,112.92,112.82,112.77,112.66,112.59,103.54,103.34,103.31,103.29,71.46,71.44,59.27,59.24,53.76,49.64,49.43,43.29,39.79,33.26,33.22,28.10,28.03,22.97,22.91,19.71,19.61,19.56,19.51,14.46,14.43。
C20H29F2N3O4(MW=413.47)；质谱(MH+)414。
实施例6
N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-
L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺的合成
按照通用方法K，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯(来自以下实施例94)和N,N-二甲基乙二胺(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=714-182℃)。通过tlc(在10％CH3OH/CH2Cl2中，Rf=0.31)监测反应，通过制备型薄层色谱，采用10％CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CD3OD):δ=7.22(m,5H),6.85(m,3H),4.51(m,1H),4.18(m,1H),3.57(m,2H),3.50 2.45(m,6H),2.39(s,6H),1.26(s,2.4H),1.10(d,0.6H).
13C-nmr(CD3OD):δ=176.03,175.50,174.20,173.99,173.50,173.22,166.63,166.46,163.36,163.19,141.65,141.52,141.39,139.38,139.00,130.90,130.74,130.05,130.01,128.37,128.30,114.03,113.93,113.80,113.70,103.96,103.62,103.57,103.28,59.18,59.14,56.78,56.51,51.93,51.74,45.53,45.47,43.21,43.18,42.92,38.84,38.65,37.94,37.85,18.09,17.73。
C24H30F2N4O3(MW=460.53)；质谱(MH+)461。
实施例7
N-(4-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-
        L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺的合成
按照通用方法K，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯(来自以下实施例94)和4-(氨甲基)吡啶(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=＞200℃)。通过tlc(在10％CH3OH/CH2Cl2中，Rf=0.46)监测反应，通过从乙酸乙酯中重结晶纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CD3OD):δ=8.73(d,2H),7.25(m,5H),7.11(d,2H),6.85(m,3H),4.56(t,1H),4.29(m,3H),3.64(s,2H),3.08(m,2H),1.30(d,3H).
13C-nmr(CD3OD):δ=175.46,174.04,173.26,166.60,166.43,163.34,163.16,150.97,150.44,141.59,141.45,138.84,130.95,130.13,128.44,124.28,113.98,113.87,113.75,113.64,103.91,103.57,103.23,62.08,57.01,43.33,43.12,38.93,21.41,18.16,15.02。
C26H26F2N4O3(MW=480.52)；质谱(MH+)481。
实施例8
N-(3-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-
L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺的合成
按照通用方法K，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯(来自以下实施例94)和4-(氨甲基)吡啶(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=199-210℃)。通过tlc(在10％CH3OH/CH2Cl2中，Rf=0.46，少量异构体Rf=0.50)监测反应，通过制备型薄层色谱，采用10％CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CD3OD):δ=8.42(m,2H),7.61(m,1H),7.29(m,6H),6.90(m,3H),4.61(m,1H),4.33(m,3H),3.58(s,1.5H),3.54(s,0.5H),3.10(m,2H),133(d,2.25H),1.15(d,0.75H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=176.00,175.34,174.03,174.03,173.81,173.23,166.61,166.44,163.35,163.17,149.93,149.20,141.48,139.20,138.72,138.10,138.03,136.88,136.79,130.89,130.70,130.06,130.02,128.40,128.33,125.71,113.97,113.87,113.74,113.64,103.92,103.58,103.53,103.23,56.88,56.66,55.74,53.21,43.22,43.15,42.89,42.06,41.98,39.04,38.88,38.77,18.18,17.79。
C26H26F2N4O3(MW=480.52)；质谱(MH+)481。
实施例9
N-(4-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-
    L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺的合成
按照通用方法K，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酸甲酯(来自以上实施例1)和4-(氨甲基)吡啶(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=181-205℃)。通过tlc(在10％CH3OH/CH2Cl2中，Rf=0.51)监测反应，通过制备型薄层色谱，采用10％CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CD3OD):δ=8.48(m,0.8H),8.42(m,1.2H),7.37(d,J=6.10,0.8H),7.28(d,J=6.11,1.2H),6.85(m,3H),4.39(m,4H),3.61(s,0.8H),3.53(d,J=2.99,1.2H),2.05-1.25(m,9H),0.90(m,3H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=176.61,175.71,175.33,175.29,173.32,173.24,166.49,166.32,163.22,163.05,151.30,151.24,150.55,150.41,141.54,141.41,124.35,124.20,113.95,113.85,113.72,113.62,103.86,103.57,103.52,103.18,55.72,55.64,51.98,43.38,43.19,42.82,33.07,32.57,29.87,29.67,23.90,23.82,18.24,17.86,14.80。
C23H28F2N4O3(MW=446.50)；质谱(MH+)447。
实施例10
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
    (S)-2-氨基己酸叔丁酯的合成步骤A-叔丁酯的形成
向Z-正亮氨酸-OH的CH2Cl2溶液中，加入1.5当量N,N’-二异丙基-O-叔丁基异脲(按Synthesis(1979)第561页综述的方法制备)，将反应物加热至回流17小时。然后再加入1.5当量异脲再继续回流7小时。然后将反应物冷却至室温，通过硅藻土545床过滤，然后蒸发至干，留下透明的油。将残余物溶于己烷中，过滤除去固体，滤液用饱和NaHCO3溶液、水、饱和NaCl溶液洗涤，并经MgSO4干燥。减压浓缩该溶液，留下所述产物。步骤B-CBZ的去除
在氢化烧瓶中，将CBZ-保护的氨基酯溶于乙醇中，加入催化量的10％Pd/C。于20psi H2下，在Parr摇动器上氢化该混合物30分钟。然后通过硅藻土545床过滤，在旋转蒸发器上除去溶剂，产生所述产物正亮氨酸叔丁酯盐酸盐。步骤C
按照通用方法D，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和正亮氨酸叔丁酯盐酸盐，制备标题化合物半固体。通过tlc(在50％EtOAc/己烷中，Rf=0.41)监测反应，通过快速色谱，采用50％EtOAc/己烷作为洗脱液纯化所述产物，然后经制备薄层层析纯化，采用50％EtOAc/己烷作为洗脱液。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.63(d,J=7.7Hz,1H),7.34(d,J=7.7Hz,1H),6.8(m,2H),6.7(m,1H),4.8(m,1H),4.36(q J=5.6Hz,1H),3.52(s,2H),1.8-1.1(m,15H),0.8(m,3H).
13C-nmr(CDCl3):δ=173.0,171.8,170.2,165.1,165.0,161.9,161.7,139.6,139.4,139.3,112.8,112.7,112.6,112.5,103.2,102.9,102.6,82.3,53.6,49.3,43.0,32.2,28.4,27.8,22.7,19.4,14.7,14.2。
C21H30F2N2O4(MW=412.48)；质谱(MH+)413。
实施例11
N-[N-(戊-4-烯酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯的合成
按照通用方法A，并采用N-(L-丙氨酰基)-L-苯丙氨酸甲酯(通过用通用方法A，将N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)与L-苯丙氨酸甲酯(Sigma)偶联，然后用通用方法Y，除去BOC-基团而制备)和戊-4-烯酸(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=125.5-126.5℃)。通过tlc(在50％EtOAc/己烷中，Rf=0.32；在10％CH3OH/CH2Cl2中，Rf=0.51)监测反应，通过快速色谱，采用10％CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.27(bd,J=7.82Hz,1H),7.25-7.05(m,5H),6.72(bd,J=7.57Hz,1H),5.75(m,1H),4.96(m,2H),4.59(quint,J=7.2Hz,1H),3.65(s,3H),3.05(m,4H),2.40-2.18(m,4H),1.28(d,J=7.02Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.06,172.77,172.36,137.47,136.53,129.76,129.07,116.09,54.10,52.87,49.06,38.31,25.93,30.03,19.17。
C18H24N2O4(MW=332.40)；质谱(MNa+)355.0。
实施例12
N-[N-癸-4-烯酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯的合成
按照通用方法A，并采用N-(L-丙氨酰基)-L-苯丙氨酸甲酯(通过采用通用方法A，将N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)与L-苯丙氨酸甲酯(Sigma)偶联，然后通用方法Y除去BOC-基团而制备)和癸-4-烯酸(通过采用通用方法N，由癸-4-烯酸乙酯(ICM)制备)，制备标题化合物固体(mp=115.5-117.5℃)。通过tlc(在50％EtOAc/己烷中，Rf=0.52；在10％CH3OH/CH2Cl2中，Rf=0.60)监测反应，通过快速色谱，采用10％CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.54(bd,J=7.69Hz,1H),7.22-7.04(m,5H),6.91(bd,J=7.69Hz,1H),5.37(m,2H),4.73(q,J=6.9Hz,1H),4.63(quint,J=7.2Hz,1H),3.61(s,3H),3.02(m,2H),2.40-2.10(m,4H),1.89(m,2H),1.35-1.13(m,9H),0.82(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.26,173.05,172.38,136.65,132,30,129.74,128.99,128.68,127.48,54.19,52.74,48.97,38.28,36.70,33.04,31.93,29.68,29.09,23.06,19.23,14.61。
C23H34N2O4(MW=402.54)；质谱(MNa+)425.0。
实施例13
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-4-[3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基]苯丙氨酸甲酯的合成
按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自实施例B2)和L-4-[3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基]-苯丙氨酸甲酯(采用基本上如通用方法AD所述的Mitsunobu方法，由N-BOC-L-酪氨酸甲酯(Bachem)和3-二甲基氨基-1-丙醇(Aldrich)制备，然后采用通用方法Y除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=153-155℃)。通过tlc(在10％MeOH/DCM/1％TFA中，Rf=0.36)监测反应，通过酸/碱洗涤纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.973-6.947(d,2H)；6.794-6.766(d,2H)；6.743-6.714(d,2H)；6.735-6.676(t,1H)；4.761-4.735(q,1H)；4.511-4.463(q,1H)；3.967-3.924(t,2H)；3.703(s,3H)；3.473(s,2H)；3.019-2.977(t,2H)；2.443-2.394(t,2H)；2.233(s,6H)；1.944-1.897(t,2H)；1.319-1.296(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.292；172.256；169.808；158.747；130.731；127.887；115.149；112.900；112.672；66.690；56.945；54.039；52.971；49.400；46.105；43.302；37.421；28.129；19.029。
C26H33F2N3O5(MW=505)；质谱(MH+)506。
实施例14
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-4-[(叔丁酯基)甲氧基]苯丙氨酸甲酯的合成
按照通用方法AE，并采用溴乙酸叔丁酯(Aldrich)和N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-酪氨酸甲酯(来自以下实施例15)，制备标题化合物固体(mp=116-119℃)。通过tlc(在50％EtOAc/己烷中，Rf=0.54)监测反应，通过硅胶柱色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.648-7.615(d,1H)；7.513-7.407(d,1H)；6.943-6.914(d,2H)；6.756-6.669(d+t,4H)；6.621-6.562(t,1H)；4.662-4.590(q+quintex,2H)；4.382(s,2H)；3.571(s,3H)；3.406(s,2H)；3.006-2.648(m,2H)；1.417(s,9H)；1.243-1.221(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.14；173.001；172.294；170.273；168.614；168.546；165.107；161.816；157.428；139.493；130.749；129.385；115.077；112.803；103.250；828.270；66.039；54.361；52.730；49.172；42.832；37.288；28.509；19.018。
C27H32F2N2O7(MW=534)；质谱(MH+)535。
实施例15
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-酪氨酸甲酯的合成
按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和L-酪氨酸甲酯(Bachem)，制备标题化合物固体(mp=85-88℃)。通过tlc(在50％EtOAc/己烷中，Rf=0.27)监测反应，通过硅胶柱色谱纯化所述产物。
NMR数据如下；
1H-nmr(CDCl3):δ=8.036(b,1H)；7.369-7.344(d,1H)；7.205-7.151(d,1H)；6.869-6.841(d,2H)；6.763-6.738(d,2H)；6.657-6.615(m,3H)；4.741-4.697(q,1H)；4.566-4.491(q,1H)；3.671(s,3H)；3.415(s,2H)；3.061-2.771(dm,2H)；1.271-1.250(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.049；172.666；172.444；170.768；165.211；161.917；156.098；130.862；127.542；116.093；112.990；112.659；103.236；61.112；54.306；49.441；42.947；18.923。
C21H22F2N2O5(MW=420)；质谱(MH+)421。
实施例16
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
    L-4-(羧甲氧基)苯丙氨酸甲酯的合成
按照通用方法N，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-[(叔丁酯基)甲氧基]苯丙氨酸甲酯(来自以上实施例14)，制备标题化合物。通过tlc(在10％MeOH/DCM+1％AcOH中，Rf=0.49)监测反应，通过硅胶柱色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.817(s,1H)；7.648-7622(d,1H)；7.544-7.520(d,1H)；6.956-6.914(d,2H)；6.762-6.703(d+d,4H)；6.650-6.590(t,1H)；4.678-4.636(q,1H)；4.567-4.503(quinex+s,3H)；3.622(s,3H)；3.431(s,2H)；2.987-2.811(m,2H)；1.241-1.219(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3)；δ=173.618；173.534；172.215；171.209；171.108；165.148；164.973；161.855；161.683；157.309；139.052；130.887；129.376；115.104；112.895；112.667；103.083；65.324；54.155；52.933；50.538；49.384；42.683；37.168；18.678。
C23H24F2N2O7(MW=478)；质谱(MH+)479。
实施例17
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
    L-4-(2-吗啉代乙氧基)苯丙氨酸甲酯的合成
按照通用方法AD，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-酪氨酸甲酯(来自以上实施例15)和4-(2-羟乙基)吗啉(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=138-141℃)。通过tlc(在10％MeOH/DCM+1％TEA中，Rf=0.56)监测反应，通过硅胶柱色谱，然后采用乙醚研磨，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.974-6.945(d,2H)；6.795-6.726(d+t,2H)；6.697-6.682(t,1H)；4.755-4.689(q,1H)；4.535-4.468(quintex,1H)；4.050-4.012(t,2H)；3.723-3.606(t+s,7H)；3.463(s,2H)；3.039-2.892(m,2H)；2.779-2.741(t,2H)；2.562-2.531(t,4H)；1.297-1.274(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=1721.477；172.428；172.303；169.925；158.397；130.778；128.504；115.179；112.988；112.769；112.659；67.457；66.249；58.187；54.631；54.119；52.956；49.358；43.202；37.496；19.028。
C27H33F2N3O6(MW=533)；质谱(MH+)534。
实施例18
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
(S)-2-氨基-6-(N,N-二甲基氨基)己酸甲酯的合成
按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和Nε,Nε-二甲基-L-赖氨酸甲酯盐酸盐(Bachem)，制备标题化合物固体(mp=123-126℃)。通过tlc(在10％MeOH/DCM+1％TFA中，Rf=0.22)监测反应，通过硅胶柱色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.019-6.993(d,1H)；6.828-6.801(dd,2H)；6.753-6.723(m,1H)；6.617-6.592(d,1H)；4.557-4.447(q+q,2H)；3.730(s,3H)；3.522(s,2H)；2.593-2.572(m,2H)；2.196(s,6H)；1.837-1.642(m,2H)；1.486-1.344(m+d,7H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.070；172.544,169.809；112.986；112.655；103.384；59.393；52.991；49.368；45.947；43.427；43.403；43.375；31.870；27.376；23.378；19.155。
C20H29F2N3O4(MW=413)；质谱(MH+)414。
实施例19
N-[N-(3,5二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
(S)-2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯的合成
按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自实施例B2)和(S)-2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯盐酸盐(Synthetech)，制备标题化合物固体(mp=121-124℃)。通过tlc(在10％MeOH/DCM中，Rf=0.39)监测反应，通过硅胶柱色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.474-8.458(d,1H)；7.767-7.631(m,1H)；7.625-7.574(t,1H)；7.178-7.102(t+d,2H)；6.818-6.811(d,2H)；6.734-6.667(t,lH)；6.593-6.542(m,1H)；4.933-4.873(m,1H)；4.566-4.496(m,1H)；3.646(s,3H)；3.499(s,2H)；3.375-3.196(m,2H)；1.393-1.370(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.453；172.020；169.527；157.454；149.608；137.449；124.366；124.328；122.694；113.032；112.992；112.661；103.333；53.032；52.997；52.349；52.252；49.427；49.405；43.464,43.437；38.486；19.548；19.232。
C20H21F2N3O4(MW=405)；质谱(MH+)406。
实施例20
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
(S)-2-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯的合成
按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和(S)-2氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯盐酸盐(Synthetech)，制备标题化合物固体(mp=101-103℃)。通过tlc(在10％MeOH/DCM中，Rf=0.48)监测反应，通过硅胶柱色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.492-8.396(m,1H)；8.359-8.322(m,1H)；7.505-7.452(m,1H)；7.248-7.170(m,1H)；6.976-6.908(m,1H)；6.855-6.668(m,3H)；6.352-6.288(m,1H)；4.866-4.798(m,1H)；4.784-4.429(m,1H)；3.750(s,3H)；3.513(s,2H)；3.220-2.964(m,2H)；1.130-1.287(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.867；171.831；170.307；161.942；150.892；150.753；148.907；148.750；137.523；137.388；132.460；124.106；124.034；112.981；112.754；103.228；53.623；53.461；53.146；49.368；49.259；43.137；43.115；43.086；35.485；18.664。
C20H21F2N3O4(MW=405)；质谱(MH+)406。
实施例21
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
          L-脯氨酸甲酯的合成
按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和L-脯氨酸甲酯盐酸盐(Bachem)，制备标题化合物粘性固体。通过tlc(在10％MeOH/DCM中，Rf=0.57)监测反应，通过酸/碱洗涤纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.524-7.498(d,1H)；6.813-6.793(d,2H)；6.681-6.613(m,1H)；4.788-4.717(m,1H)；4.484-4.442(m,1H)；3.705-3.590(m+s,4H)；3.465(s,2H)；2.217-1.902(m,5H)；1.332-1.309(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.753；172.152；169.843；165.185；161.894；112.953；112.850；112.727；112.624；103.331；102.996；102.662；59.352；52.735；47.495；47.267；43.069；29.472；25.403；18.243。
C17H20F2N2O4(MW=354)；质谱(MH+)355。
实施例22
1-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
    哌啶-2-甲酸甲酯的合成
按照通用方法B，并采用N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B1)和2-哌啶酸甲酯盐酸盐(Aldrich)，制备标题化合物油。通过tlc(在50％EtOAc/己烷中，Rf=0.30)监测反应，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.2(m,5H),6.95(dd,J=7.2,15.2,7.2Hz,1H),5.21(dd,J=5.0,11.0,5.0Hz,1H),4.89(q,J=7.1,7.1Hz,1H),3.7(m,1H),3.59(s,3H),3.47(s,2H),3.1(m,1H),2.16(d,J=11.5Hz,1H),1.4(m,4H),1.22(dd,J=1.3,4.4,1.2Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.6,171.8,170.7,135.5,129.8,129.3,127.6,52.9,52.8,46.0,43.9,27.1,26.8,25.6, 21.4,19.9,18.5。
C18H24N2O4(MW=332)；质谱(MH+)333。
实施例23
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
(S)-2-氨基-3-(4-吡啶基)丙酸甲酯的合成步骤A-3-(3-吡啶基)丙氨酸甲酯二盐酸盐的制备
将金属钠(1.40g,61mmol)溶于EtOH(100mL)中，加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(6.62g,30.5mmol)和盐酸3-吡啶甲基氯(5.00g,30.5mmol)。将混合物加热回流6小时，然后冷却并过滤除去NaCl(用EtOH洗涤)。真空除去溶剂，将混合物吸收于饱和NaHCO3(100mL)溶液中，并用EtOAc(3×100mL)萃取。除去溶剂，残余物通过硅胶快速色谱(95∶5 CH2Cl2/MeOH)纯化，产生2-(3-吡啶基甲基)-2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(2.84g,30％)。
将2-(3-吡啶基甲基)-2-乙酰氨基丙二酸二乙酯溶于6N HCl(30mL)中，并加热回流19小时，这时将其冷却至室温，真空蒸发除去HCl溶液。将中间体氨基酸二盐酸盐吸收于用HCl气体饱和的MeOH(30mL)中，搅拌3.5小时。真空蒸发除去MeOH/HCl，产生3-(3-吡啶基)丙氨酸甲酯二盐酸盐(2.235g,100％)。步骤B-N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(4-吡啶基)丙酸甲酯的制备
按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和(S)-2-氨基-3-(4-吡啶基)丙酸甲酯盐酸盐(通过以上提出的方法，采用盐酸4-吡啶甲基氯制备)，制备标题化合物固体。通过tlc(在10％MeOH/DCM中，Rf=0.49)监测反应，通过硅胶柱色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.423-8.335(dd,2H)；7.832-7.754(q,1H)；7.342-7.246(dd,1H)；7.032-6.972(dd,2H)；6.764-6.667(t,2H)；6.659-6.599(m,1H)；4.837-4.768(m,1H)；4.590-4.515(m,1H)；3.675(s,3H)；3.426(s,2H)；3.112-2.804(m,2H)；1.256-1.106(dd,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.037；171.739；170.258；170.225；165.201；165.012；161.904；161.721；150.183；150.063；146.115；146.012；139.100；125.180；125.122；112.951；112.915；112.846；103.492；103.153；53.088；49.318；42.977；37.593；37.547；19.297；18.882。
C20H21F2N3O4(MW=405)；质谱(MH+)406。
实施例24
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
2-氨基-3-甲氧基丙酸甲酯的合成
按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-氨基-3-甲氧基丙酸甲酯盐酸盐(Bachem)，制备标题化合物固体(mp=165-168℃)。通过tlc(在10％MeOH/DCM中，Rf=0.48)监测反应，通过酸/碱洗涤纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.971-6.944(d,1H)；6.813-6.801(m,2H)；6.741-6.678(m,1H)；6.585-6.526(m,1H)；4.692-4.561(quintex+q,2H)；3.836-3.802(m,1H)；3.738(s,3H)；3.592-3.516(m+ds,3H)；3.312(s,3H)；1.408-1.355(dd,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.705；172.680；170.908；113.019；112.978；112.687；112.646；103.347；72.434；72.405；59.885；59.837；53.263；53.240；49.413；49.329；19.389；18.9196。
C16H20F2N2O5(MW=358)；质谱(MH+)359。
实施例25
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
2-氨基-3-吗啉代丙酸甲酯的合成步骤A(2-N-CBZ-氨基)-3-吗啉代丙酸甲酯
向N-CBZ-脱氢-丙氨酸甲酯(Sigma)的乙腈溶液中，加入2.0当量吗啉和0.25当量无水氯化铁。将混合物搅拌16小时，并通过tlc监测。蒸发溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取，并用1N HCl洗涤。用1N碳酸钾将水层碱化至pH=9，用乙酸乙酯再次萃取，经硫酸钠干燥并旋转蒸发至干，产生(2-N-CBZ-氨基)-3-吗啉代-丙酸甲酯透明的棕黄色油。参见Perez等，Tetrahedron 51(3)8355-62(1995)。步骤B N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-吗啉代丙酸甲酯
按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-氨基-3-吗啉代丙酸甲酯盐酸盐(通过以上通用方法0，由(2-N-CBZ-氨基)-3-吗啉代-丙酸甲酯制备)，制备标题化合物粘性固体。通过tlc(在10％MeOH/DCM中，Rf=0.44)监测反应，通过酸/碱洗涤纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.408-7.384(d,1H)；7.247-7.173(m,1H)；6.774-6.614(m+t,3H)；4.605-4.468(m,1H)；3.667(s,3H)；3.642(s,2H)；3.576-3.561(t,4H)；3.479-3.461(s+s,2H)；2.639-2.618(d,2H)；2.395-2.366(m,4H)；1.344-1.307(t,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.120；172.245；172.192；170.275；170.159；165.189；165.020；161.897；161.727；139.167；112.937；112.863；112.759；112.610；112.533；103.103；102.774；67.379；67.301；59.346；59.110；54.030；52.936；51.116；49.283；43.053；18.980；18.921。
C19H26F2N3O5(MW=413)；质谱(MH+)414。
实施例26
N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-4-(2-吗啉代乙氧基)苯丙氨酰胺的合成
按照通用方法K，并采用2-甲氧基乙胺(Aldrich)和N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(2-吗啉代乙氧基)-苯丙氨酸甲酯(来自以上实施例17)，制备标题化合物固体(mp=165-168℃)。通过tlc(在10％MeOH/DCM+1％TEA中，Rf=0.67)监测反应，通过酸/碱洗涤纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.258-8.232(d,1H)；8.014-7.989(d,1H)；7.532-7.370(t,1H)；7.035-7.008(d,2H)；6.842-6.630(m,5H)；4.980-4.905(m 1H)；4.794-4.772(m,1H)；4.026-3.992(t,2H)；3.713-3.642(t,4H)；3.594-3.453(dd,2H)；3.404-3.267(t,2H)；3.179(s,3H)；2.930-2.914(t,2H)；2.763-2.731(t,2H)；2.538-2.502(m,4H)；1.335-1.314(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.956；172.918；171.756；170.142；161.677；158.131；130.973；129.270；114.968；114.875；112.908；112.696；112.571；71.423；71.367；67.440；66.164；59.072；58.232；58.188；54.636；42.827；42.800；39.757；39.642；20.449；20.135。
C29H38F2N4O6(MW=576)；质谱(MH+)577。
实施例27
N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
    2-氨基-3-甲氧基丙酰胺的合成
按照通用方法K，并采用2-甲氧基乙胺(Aldrich)和N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-甲氧基丙酸甲酯(来自以上实施例24)，制备标题化合物固体(mp=181-184℃)。通过tlc(在10％MeOH/DCM中，Rf=0.43)监测反应，通过酸/碱洗涤纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.728-6.706(d,2H)；6.648-6.586(t,1H)；4.244-4.213(m,1H)；4.092-4.068(m,1H)；3.553-3.503(m,2H)；3.393-3.347(m,2H)；3.210-3.073(m+s,7H)；3.053(s,3H)；1.183-1.138(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3)；δ=1 76.31；173.28；172.59；141.65；114.02；113.79；113.69；109.467；103.528；80.369；73.210；72.265；72.011；59.839；59.801；59.374；55.584；51.773；51.731；51.445；42.915；40.846；17.751。
C18H25F2N3O5(MW=401)；质谱(MH+)402。
实施例28
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和甘氨酸甲酯盐酸盐(Bachem)，制备标题化合物固体(mp=158-160℃)。通过tlc(在10％MeOH/DCM中，Rf=0.61)监测反应，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.882-6.866(m,1H)；6.827-6.794(m,2H)；6.748-6.689(t,1H)；6.520-6.494(d,1H)；4.611-4.563(quintex,1H)；4.00-3.99(d,2H)；3.746(s,3H)；3.528(s,2H)；1.389-1.366(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.926；172.524；170.524；113.056；112.951；112.723；103.769；103.437；103.214；103.105；85.309；53.009；49.333；43.292；41.692；18.810。
C14H16F2N2O4(MW=314)；质谱(MH+)315。
实施例29
N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
       2-氨基-3-(4-吡啶基)丙酰胺的合成
按照通用方法K，并采用2-甲氧基乙胺和N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(s)-2-氨基-3-(4-吡啶基)丙酸甲酯(来自以上实施例23)，制备标题化合物固体(mp=202-206℃)。通过tlc(在10％MeOH/DCM中，Rf=0.72)监测反应，通过酸/碱洗涤纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.214-8.198(d,2H)；7.117-7.100(d,2H)；6.707-6.687(m,2H)；6.638-6.576(t,1H)；4.498-4.448(m,1H)；3.985-3.939(q,1H)；3.386(s,2H)；3.190-3.084(m,4H)；3.060(s,3H)；2.918-2.629(m,2H)；1.077-0.905(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=175.831；173.229；150.440；150.249；126.887；113.995；113.662；103.662；103.529；72.081；59.370；55.201；51.674；42.949；40.889；38.350；17.933。
C22H26F2N4O4(MW=448)；质谱(MH+)449。
实施例30
N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
       2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酰胺的合成
按照通用方法K，并采用2-甲氧基乙胺和N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯(来自以上实施例19)，制备标题化合物固体(mp=183-187℃)。通过tlc(在10％MeOH/DCM中，Rf=0.39)监测反应，通过从MeOH/DCM中重结晶纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.457-8.442(d,1H)；8.029-8.005(d,1H)；7.642-7.585(t,1H)；7.395-7.379(m,1H)；7.267-7.141(d+t,2H)；6.828-6.802(m,2H)；6.754-6.679(t,1H)；6.604-6.581(m,1H)；4.871-4.809(q,1H)；4.532-4.485(quintex,1H)；3.537(s,2H)；3.342-3.118(m,6H)；3.248(s,3H)；1.394-1.371(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.360；171.140；158.43；149.113；137.59；124.98；122.54；113.02；112.69；103.40；71.376；59.203；53.143；49.984；43.355；43.328；39.685；39.626；19.295。
C22H26F2N4O4(MW=448)；质谱(MH+)449。
实施例31
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
(S)-2-氨基-3-(噻唑-4-基)丙酸甲酯的合成
按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和(S)-2-氨基-3-(噻唑-4-基)丙酸甲酯盐酸盐(通用方法H，对(S)-2-氨基-3-(噻唑-4-基)丙酸甲酯(Synthetech)，用甲醇和HCl)，制备标题化合物固体(mp=136-139℃)。通过tlc(在10％MeOH/DCM中，Rf=0.4)监测反应，通过从DCM重结晶纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.737-8.731(d,1H)；7.410-7.385(d,1H)；7.065-7.059(d,1H)；6.828-6.802(m,2H)；6.747-6.687(m,1H)；6.542-6.518(d,1H)；4.904-4.844(q,1H)；4.553-4.505(quintex,1H)；3.678(s 3H)；3.515(s,2H)；3.402-3.232(dq,2H)；1.384-1.361(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.497；171.726；169.619；153.831；152.613；116.431；113.019；112.688；112.014；103.396；53.113；52.625；49.476；43.460；43.435；32.850；19.422。
C18H19F2N3O4S(MW=411)；质谱(MH+)412。
实施例32
2-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯的合成
按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=37-40℃)。通过tlc(在10％MeOH/DCM中，Rf=0.64)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.500-7.475(d,1H)；7.161-7.057(m,4H)；6.815-6.795(dm,2H)；6.656-6.596(t,1H)；5.336-5.088(m,2H)；4.924-4.841(m,1H)；4.718-4.453(m,1H)；3.530(s,3H)；3.500(s,2H)；3.329-3.058(m,2H)；1.423-1.400,1.327-1.304(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.428；173.329；171.690；171.559；169.558；165.020；161.899；161.728；139.368；132.549；128.912；127.723；126.648；112.929；103.360；60.915；53.318；53.001；46.377；43.121；31.027；21.537；19.545；18.771；14.716。
C22H22F2N2O4(MW=416)；质谱(MH+)417。
实施例33
N-(3-甲氧基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
                 L-苯丙氨酰胺的合成
按照通用方法B，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸(通过采用通用方法E，将N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)与L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)偶联，然后采用通用方法C水解而制备)和3-甲氧基苄胺(TCI)，制备标题化合物固体(mp=117-130℃)。通过tlc(在3％MeOH/二氯甲烷中，Rf=0.8)监测反应，通过从MeOH中重结晶纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.4(t,1H),8.32(d,1H),8.1(d,1H),6.95-7.2(m,9H),6.7(m,3H),4.5(m,1H),4.2(m,3H),3.7(s,3H),3.5(s,2H),3.3(d,2H),3.0(m,2H),2.5(s,3H),1.2(m,4H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=172.40,171.08,169.28,159.62,141.09,138.06,129.62,129.51,128.41,126.63,119.56,112.97,112.79,112.59,112.46,55.31,48.77,40.69,40.42,40.28,40.14,40.03,39.86,39.70,39.58,39.46,39.44,39.31,39.20,39.03,18.45。
C28HxN3O4F2(MW=509)；质谱(MH+)509。
实施例34
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
(S)-2-氨基-3-(1-萘基)丙酸甲酯的合成
按照通用方法B，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和(S)-2-氨基-3-(1-萘基)丙酸甲酯盐酸盐(Bachem)，制备标题化合物固体(mp=103-130℃)。通过tlc(在5％MeOH/二氯甲烷中，Rf=0.8)监测反应，通过快速柱色谱，采用6％MeOH/二氯甲烷作为洗脱液纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.10(d,1H),7.85(d,1H),7.71(d,1H),7.50(m,3H),7.35(t,1H),7.20(d,1H),6.70(m,4H),6.30(d,1H),4.90(m,1H),4.45(m,1H),3.3-3.7(m,8H),1.7(bs,1H),1.3(d 3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.43,172.29,169.77,134.41,132.61,132.58,129.51,128.63,128.33,128.28,128.06,126.97,126.80,126.42,126.29,125.94,125.86,124.06,123.90,112.96,112.63,103.44,78.03,77.61,77.19,61.01,54.02,53.83,52.99,51.40,49.33,43.29,35.64,18.82,14.77。
C24H24N2O4F2(MW=442)；质谱(MH+)442。
实施例35
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
(S)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酸甲酯的合成
按照通用方法B，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和(S)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酸甲酯盐酸盐(Bachem)，制备标题化合物固体(mp=166℃)。通过tlc(在5％MeOH/二氯甲烷中，Rf=0.55)监测反应，通过制备型tlc，采用5％MeOH/二氯甲烷作为洗脱液纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=1.3(d,3H),3.2(m,2H),3.3(s,2H),3.7(s,3H),4.55(m,1H),4.9(quart,1H),6.7(m,4H),7.05(d,1H),7.20(d,1H),7.45(m,2H),7.55(s,1H),7.80(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.43,172.26,169.86,133.93,133.76,133.02,128.86,128.64,128.23,128.20,127.69,126.85,126.45,112.95,112.62,103.37,78.05,77.62,77.20,53.93,53.05,49.37,43.12,38.46,18.81。
C24H24N2O4F2(MW=442)；质谱(MH+)442。
实施例36
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
(S)-2-氨基-3-(2-噻吩基)丙酸甲酯的合成
按照通用方法B，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和(S)-2-氨基-3-(2-噻吩基)丙酸甲酯(Bachem)，制备标题化合物固体(mp=145-147℃)。通过tlc(在100％EtOAc中，Rf=0.9)监测反应，通过制备型tlc，采用EtOAc作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.15(d,1H),6.9(t,1H),6.7-6.8(m,5H),6.3(d,1H),4.8(m,1H),4.5(m,1H),3.8(s,3H),3.5(s,2H),3.35(d,2H),1.35(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.22,171.56,169.79,137.47,127.71,125.55,113.04,112.71,103.48,78.03,77.60,77.18,53.78,53.25,49.51,43.41,32.37,18.97。
C19H20N2O4F2S(MW=410)；质谱(MH+)410。
实施例37
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
         L-苯丙氨酸苄酯的合成
按照通用方法B，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和L-苯丙氨酸苄酯盐酸盐(Bachem)，制备标题化合物固体(mp=170-171℃)。通过tlc(在5％MeOH/二氯甲烷中，Rf=0.7)监测反应，通过从MeOH中重结晶纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(MeOH):δ=7.3(m,10H),6.9(m,3H),5.2(s,2H),4.75(t,J=7Hz,1H),4.4(quart,J=6Hz,1H),3.6(s,2H),3.1(m,J=6Hz,2H),1.35(d,J=7Hz,3H)。
13C-nmr(MeOH):δ=175.29,173.09,172.78,141.54,138.35,137.53,130.88,130.08,130.05,129.92,128.42,113.93,113.83,113.60,103.90,103.55,103.21,68.59,55.87。
C27H26N2O4F2(MW=480)；质谱(MH+)480。
实施例38
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
       L-苯丙氨酸3-溴丙酯的合成
按照通用方法B，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸(通过采用通用方法B，使N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)与L-苯丙氨酸(Aldrich)偶联而制备)和3-溴-1-丙醇(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=138-142℃)。通过tlc(在6％EtOAc/己烷中，Rf=0.75)监测反应，通过快速柱色谱，采用60％EtOAc/己烷作为洗脱液纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.3-6.6(m,10H),4.8(m,1H),4.55(m,1H),4.2(t,J=6Hz,2H),3.51(s,2H),3.3(m,2H),3.05(m,J=6和8Hz,2H),2.1(m,2H),1.3-1.2(m,J=7Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.49,171.78,171.71,170.01,169.96,165.31,162.02,161.84,138.91,138.78,138.66,136.26,136.19,129.76,129.72,129.22,1 29.18,127.80,113.04,113.02,112.93,112.91,112.82,112.79,112.71,112.69,103.72,103.69,103.36,103.05,103.03,63.75,63.70,54.11,53.91,49.38,49.32,43.26,38.56,38.51,31.92,29.76,29.71,19.14,19.06。
C23H25N2O4F2Br(MW=511.1)；质谱(MH+)512。
实施例39
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
       L-苯丙氨酸3-碘代丙酯的合成
按照通用方法B，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸(通过采用通用方法B，使N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)与L-苯丙氨酸(Aldrich)偶联而制备)和3-碘代-1-丙醇(Aldrich)，制备标题化合物固体。通过tlc(在5％MeOH/二氯甲烷中，Rf=0.45)监测反应，通过制备型tlc，采用5％MeOH/二氯甲烷展开纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.4-7.0(m,5H),6.9-6.6(m,4H),6.3(m,1H),4.8(m,1H),4.5(m,1H),4.2(t,2H),3.5(s,2H),3.1(m,4H),2.1(m,2H),1.7(s,1H),1.35-1.25(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.24,171.72,169.95,136.12,136.09,129.77,129.75,129.28,129.24,127.87,113.06,113.02,112.73,112.70,103.80,103.49,103.47,65.73,65.70,54.00,53.84,49.42,49.33,43.38,38.54,38.50,32.57,18.97,18.91。
实施例40
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
         L-亮氨酸叔丁酯的合成
按照通用方法B，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和L-亮氨酸叔丁酯盐酸盐(Bachem)，制备标题化合物固体(mp=128℃)。通过tlc(在5％MeOH/二氯甲烷中，Rf=0.85)监测反应，通过快速柱色谱，采用5％MeOH/二氯甲烷作为洗脱液纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.9-6.5(m,5H),4.6(m,1H),4.4(m,1H),3.5(s,2H),1.7-1.4(m,15H),0.9(t,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.41,172.20,169.87,165.30,162.00,161.83,139.01,138.89,112.92,112.82,112.69,112.59,103.62,103.29,102.95,82.50,78.03,77.61,77.18,52.12,49.39,43.34,41.86,28.52,25.42,23.26,22.46,19.18。
C27H30N2O4F2(MW=412.48)；质谱(MH+)413。
实施例41
N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
     2-氨基-2-(2-吡啶基)乙酰胺的合成
按照通用方法L，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-吡啶基)乙酸乙酯(来自以下实施例65)，制备标题化合物固体。通过tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中，Rf=0.1)监测反应，通过从EtOH中重结晶纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.54(m,1H),8.43(d,1H),7.77(m,1H),7.59(bs,1H),7.46(m,1H),7.33(m,1H),7.22(m,1H),7.09(m,1H).6 98(m,2H),5.41(m,1H),4.46(m,1H),4.46(m,1H),3.52(s,2H),3.52(s,2H),1.26(m,3H)。
C18H17N3O3F2(MW=376.3)；质谱(MH+)377。
实施例42
N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
     2-氨基-2-(3-吡啶基)乙酰胺的合成
按照通用方法L，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-吡啶基)乙酸乙酯(来自以下实施例53)，制备标题化合物固体。通过tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中，Rf=0.1)监测反应，通过从EtOH中重结晶纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.64(m,1H),8.55(d,1H),8.52(d,1H),8.41(d,1H),7.79(m,1H),7.37(m,1H),7.32(m,1H),7.09(m,1H),6.98(m,2H),5.42(m,1H),4.42(m,1H),3.53(s,2H),1.26(m,3H)。
C18H17N4O3F2(MW=376.3)；质谱(MH+)377。
实施例43
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
      N-(叔丁酯基)-L-赖氨酸甲酯的合成
按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和Nε-(叔丁酯基)-L-赖氨酸甲酯(Bachem)，制备标题化合物油。通过tlc(在50％EtOAc/己烷中，Rf=0.40)监测反应，通过快速柱色谱，采用50％EtOAc/己烷作为洗脱液纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.80(d,2H),6.66(t,1H),4.82(bs,1H),3.73(s,3H),3.52(s,2H),3.04(bs,2H),1.60-1.15(m,2H),1.38(s,9H),1.32(d,2H),1.20-1.30(m,2H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.00,172.80,165.28,165.11,161.98,161.78,156.79,138.95,129.06,128.72,103.59,103.26,102.92,79.81,52.99,52.76,49.44,43.25,31.92,29.98,28.99,22.95,18.94。
C23H33F2N3O6(MW=485.53)；质谱(MH+)N/A。
实施例44
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
     (S)-2-氨基-4-苯基丁酸甲酯的合成
按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和(S)-2-氨基-4-苯基丁酸甲酯(采用通用方法AG，由(+)-α-氨基-4-苯基丁酸(Bachem)制备)，制备标题化合物固体(mp=147-149.5℃)。通过tlc(在50％EtOAc/己烷中，Rf=0.32)监测反应，通过快速色谱，采用EtOAc/己烷作为洗脱液纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.63(bd,2H),7.04(m,5H),6.56-6.82(m,3H),4.80(p,1H),4.48(q,1H),3.65(s,3H),3.49(s,2H),2.50-2.65(m,2H),1.80-2.16(m,2H),1.29(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.48,172.89,170.43,165.17,161.71,140.91,139.34,129.07,129.01,128.89,126.81,126.76,112.90,112.67,103.37,103.03,102.69,52.86,52.71,49.36,42.99,33.79 32.21,19.34。
C22H24F2N2O4(MW=418.44)；质谱(MH+)419。
实施例45
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸-
              2-苯乙酯的合成
按照通用方法X，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸(采用通用方法O，由N-[N(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸苄酯(来自以下实施例73)制备)和2-苯乙醇(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=154.0-155.2℃)。通过tlc(在15％EtOAc/己烷中，Rf=0.15)监测反应，通过快速色谱，采用15％EtOAc/己烷作为洗脱液纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.35-7.20(m,5H),6.76(bs,1H),672-6.67(m,3H),6.54(bd,1H),4.58(p,1H),4.34(t,2H),3.96(d,2H),3.52(s,2H),2.93(t,2H),1.26(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.9,170.1,169.9,137.8,129.4,129.1,127.3,112.94,103.4,103.0,65.5,49.3,43.2,41.8,35.4,18.8。
C21H22N2O4F2(MW=404.42)；质谱(MH+)405。
实施例46
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸-
         3-苯丙酯的合成
按照通用方法X，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸(采用通用方法O，由N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸苄酯(来自以下实施例73)制备)和3-苯基-1-丙醇(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=137℃)。通过tlc(在50％EtOAc/己烷中，Rf=0.15)监测反应，通过快速色谱，采用50％EtOAc/己烷作为洗脱液纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.55-7.32(m,5H),6.73(d,2H),6.65(m,1H),4.74(p,1H),4.14(t,2H),3.93(m,2H),3.49(s,2H),2.66(t,2H),1.94(p,2H),1.41(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.8,170.5,170.1,165.2,165.0,161.9,161.7,141.5,139.2,129.1,128.9,126.7,112.9,112.8,103.4,103.1,102.8,65.4,49.3,42.9,41.8,32.6,30.6,19.3。
C22H24N2O4F2(MW=418.44)；质谱(MH+)419。
实施例47
N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
       2-氨基-2-(4-吡啶基)乙酰胺的合成
按照通用方法L，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4-吡啶基)乙酸乙酯(来自实施例66)，制备标题化合物固体。通过tlc(在CHCl3/MeOH 9∶1中，Rf=0.1)监测反应，通过硅胶色谱，采用9∶1 CHCl3/MeOH作为洗脱液纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.53(m,2H),8.88(bs,1H),7.41(m,2H),7.12(m,1H),7.02(m,2H),5.46(m,1H),4.46(m,1H),3.55和3.52(s,2H),1.21(m,3H)。
C18H18N1O3F2(MW=376.3)；质谱(MH+)377。
实施例48
N-[N-(苯基乙酰基)L-丙氨酰基]-L-苏氨酸甲酯的合成
按照通用方法U，并采用N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B1)和L-苏氨酸甲酯盐酸盐(Bachem)，制备标题化合物固体。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.45(d,J=8.9Hz,1H),7.11-7.27(m,6H),4.55(quintet,J=7.2Hz,1H),4.43(dd,J=2.6,8.8Hz,1H),4.20(m,1H),3.62(s,3H),3.46(s,2H),1.29(d,J=7.0Hz,3H),1.04(d,J=6.4Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.8,171.1,170.9,134.5,128.9,128.4,126.8,67.5,57.7,52.1,48.7,42.8,19.6,18.3。
C16H22N22O5(MW=322.36)；质谱(MH+)323。
实施例49
N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酰胺的合成
按照通用方法T，并采用N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B1)和L-亮氨酰胺盐酸盐(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=207-209℃)。通过用EtOAc萃取，用碳酸钾水溶液和盐酸水溶液洗涤，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CD3OD):δ=7.00-7.12(m,5H),4.10-4.20(m,2H),3.34(s,2H),1.30-1.50(m,2H),1.12-1.23(m,4H),0.65-0.76(m,6H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=177.5,174.9,174.1,136.8,130.1,129.6,127.9,52.8,50.7,43.4,41.9,25.8,23.5,21.8,17.7。
实施例50
N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法U，并采用N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B1)和L-丙氨酰胺盐酸盐(Bachem)，制备标题化合物固体(mp=＞260℃)。用氢氧化钠水溶液和盐酸水溶液洗涤，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.27(d,J=7.1Hz,1H),7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.26(m,6H),6.99(s,1H),4.25(quintet,J=7.1Hz,1H),4.16(quintet,J=7.1Hz,1H),3.46(s,2H),1.19(t,J=6.3Hz,6H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=174.1,171.8,170.0,136.3,129.0,128.1,126.3,48.3,47.9,42.0,18.3,18.1。
实施例51
N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺的合成
按照通用方法T，并采用N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B1)和L-苯丙氨酰胺(Bachem)，制备标题化合物固体(mp=224-225℃)。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.24(d,J=7.2Hz,1H),7.89(d,J=8.2Hz,1H),7.36(s,1H),7.13-7.34(m,10H),7.11(s,1H),4.40(m,1h),4.21(quintet,J=7.1Hz,1H),3.44(d,2H),3.01(dd,J=4.9,13.7Hz,1H),2.82(dd,J=9.0,13.7Hz,1H),1.13(d,J=6.9Hz,3H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=172.7,172.0,170.0,137.8,136.3,129.2,129.0,128.2,128.0,126.3,126.2,53.6,48.5,41.9,37.3,18.0。
实施例52
N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酰胺的合成
按照通用方法T，并采用N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B1)和L-缬氨酰胺盐酸盐(Bachem)，制备标题化合物固体(mp=＞261℃)。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.31(d,J=7.5Hz,1H),7.62(d,J=9.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.15-7.30(m,5H),7.05(s,1H),4.34(quintet,J=7.2Hz,1H),4.08(dd,J=6.4,15.3Hz,1H),3.45(s,2H),1.91(m,1H),1.19(d,J=7.0Hz,3H),0.79(d,J=6.7Hz,3H),0.76(d,J=6.8Hz,3H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=172.8,172.1,170.0,136.3,129.0,128.2,126.3,57.2,48.2,42.0,30.5,19.2,17.9,17.8。
实施例53
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
2-氨基-2-(3-吡啶基)乙酸乙酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-氨基-2-(3-吡啶基)乙酸乙酯(按P.Kolar等，J.Heterocyclic Chem.,28,1715(1991)和其中所引用文献描述的方法制备)，制备标题化合物固体(mp=146-157℃)。通过tlc(在CHCl3/MeOH 98∶2中，Rf=0.1)监测反应，通过硅胶色谱，采用959∶5CHCl3/MeOH作为洗脱液，然后从氯丁烷中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):6=8.60(m,1H),8.56和8.52(m,1H),7.91(m,1H).7.63(m,1H),7.22(m,1H),6.90(m,1H),6.74(m,2H),5.55(m,1H),4.69(m,1H),4.17(m,2H),3.50和3.41(s,2H),1.33和1.29(d,3H),1.21(m,3H),1.18(m,3H)。
C20H21N3O4F2(MW=405.4)；质谱(MH+)405。
实施例54
N-甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-亮氨酰胺的合成
按照通用方法U，并采用N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B1)和N-甲基-L-亮氨酰胺(采用通用方法Y，由N-甲基-N’-BOC-L-亮氨酰胺(来自以上实施例D5)制备)，制备标题化合物固体(mp=233-235℃)。通过从MeOH中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3/CD3OD):δ=7.25-7.40(m,5H),4.36(quartet,J=7.2Hz,1H),4.27(dd,J=5.1 14.6Hz,1H),356(s,2H),2.72(s,3H),1.40-1.61(m,2H),1.32(d,J=7.1Hz,3H),0.89(d,J=6.2Hz,3H),0.86(d,J=6.2Hz,3H)。
实施例55
N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-苯丙氨酰胺的合成
按照通用方法U，并采用N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B1)和N,N-二甲基-L-苯丙氨酰胺(采用通用方法B，将N-BOC-L-苯丙氨酸(Bachem)与盐酸二甲胺(Aldrich)偶联，然后采用通用方法Y除去BOC-基团而制备)，制备标题化合物固体(mp=152-155℃)。通过用EtOAc萃取，用碳酸钠水溶液和盐酸水溶液洗涤，并用Et2O研磨，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.20-7.26(m,8H),7.14(m,2H)6.45(d,J=7.5Hz,1H),5.08(quartet,J=8.0Hz,1H),4.60(quintet,J=7.3Hz,1H),3.56(s,2H),2.95(m,2H),2.86(s,3H),2.61(s,3H),1.26(d,J=6.9Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=171.6,170.8,170.4,136.0,134.7,129.3,129.2,128.9,128.8,128.3,127.1,50.2,48.7,43.4,39.5,36.8,35.6,18.8。
实施例56
N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-亮氨酰胺的合成
按照通用方法U，并采用N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B1)和N,N-二甲基-L-亮氨酰胺(采用通用方法B，将N-BOC-L-亮氨酸(Bachem)与盐酸二甲胺(aldrich)偶联，然后采用通用方法Y除去BOC-基团而制备)，制备标题化合物固体(mp=130-132℃)。通过用EtOAc萃取，用碳酸钠水溶液和盐酸水溶液洗涤，并用Et2O研磨，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.23-7.36(m,5H),7.04(d,J=8.7Hz,1H),6.30(d,J=7.6Hz,1H),4.92(m,1H),4.56(quintet,J=7.2Hz,1H),3.56(s,2H),3.07(s,3H),2.94(s,3H),1.33-1.64(m,3H),1.27(d,J=6.9Hz,3H),0.94(d,J=6.4Hz,3H),0.88(d,J=6.5Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.0,171.7,170.4,134.6,129.2,128.8,127.2,48.7,47.3,43.5,42.1,36.9,35.8,24.6,23.3,21.8,18.6。
实施例57
N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-缬氨酰胺的合成
按照通用方法U，并采用N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B1)和N,N-二甲基-L-缬氨酰胺(采用通用方法B，将N-BOC-L-缬氨酸(Bachem)与盐酸二甲胺(Aldrich)偶联，然后采用通用方法Y除去BOC-基团而制备)，制备标题化合物固体(mp=147-149℃)。通过用EtOAc萃取，用碳酸钠水溶液和盐酸水溶液洗涤，并用Et2O研磨，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.24-7.38(m,5H),6.64(d,1H),6.05(d,1H),4.74(dd,J=5.9,8.9Hz,1H),4.50(quintet,J=7.1Hz,1H),3.59(s,2H),3.08(s,3H),2.96(s,3H),1.97(m,1H),1.28(d,J=7.0Hz,3H),0.91(d,J=6.8Hz,3H),0.84(d,J=6.8Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.3,171.4,170.4,134.6,129.0,128.5,126.8,53.5,48.5,43.2,37.3,35.6,31.2,19.2,18.6,17.5。
C18H27N3O3(MW=333.43)；质谱(MH+)334。
实施例58
N-甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-苯丙氨酰胺的合成
按照通用方法U，并采用N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B1)和N-甲基-L-苯丙氨酰胺(采用通用方法B，将N-BOC-L-苯丙氨酸(Baehem)与盐酸甲胺(Aldrich)偶联，然后采用通用方法Y除去BOC-基团而制备)，制备标题化合物固体。通过用碳酸钠水溶液和盐酸水溶液洗涤，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.23(d,J=7.0Hz,1H),7.95(d,J=8.2Hz,1H),7.79(d,J=4.4Hz,1H),7.10-7.32(m,10H),4.37(quintet,J=5.4Hz,1H),4.19(quintet,J=7.1Hz,1H),3.44(s,2H),2.96(dd,J=5.5,13.7Hz,1H),2.78(dd,J=9.2,13.7Hz,1H),2.52(d,J=4.4Hz,3H),1.1(d,J=7.0Hz,3H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=172.0,171.0,170.1,137.8,136.3,129.11,129.07,128.2,128.1,126.31,126.26,53.9,48.5,41.9,37.5,25.5,18.0。
实施例59
N-甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-缬氨酰胺的合成
按照通用方法U，并采用N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B1)和N-甲基-L-缬氨酰胺(采用通用方法B，将N-BOC-L-缬氨酸(Bachem)与盐酸甲胺(Aldrich)偶联，然后采用通用方法Y除去BOC-基团而制备)，制备标题化合物固体。通过用碳酸钠水溶液和盐酸水溶液洗涤，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.30(d,J=7.6Hz,1H),7.88(d,J=4.7Hz,1H),7.69(d,J=9.1Hz,1H),7.17-7.32(m,5H),4.34(quintet,J=7.2Hz,1H),4.04(dd,J=7.0,8.9Hz,1H),3.45(s,2H),2.56(d,J=4.6Hz,3H),1.87(m,1H),1.18(d,J=7.0Hz,3H),0.76(d,J=6.6Hz,3H),0.75(d,J=6.7Hz,3H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=172.0,171.1,170.0,136.3,129.0,128.1,126.3,57.6,48.2,42.0,30.6,25.4,19.2,18.1,17.9。
实施例60
N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
(S)-2-氨基己酰胺的合成
按照通用方法U，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和N-甲基-L-正亮氨酰胺(采用通用方法B，将N-BOC-L-正亮氨酸(Bachem)与盐酸甲胺(Aldrich)偶联，然后采用通用方法Y除去BOC-基团而制备)，制备标题化合物固体。通过用碳酸钠水溶液和盐酸水溶液洗涤，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.37(d,7.1,1H),7.88(d,8.1,1H),7.78(d,4.4,1H),7.08(t,9.5,1H),6.98(d,6.90,2H),4.27(quintet,7.0,1H),4.13(quartet,5.5,1H),3.51(s,2H),2.54(d,4.4,3H),1.58(m,1H),1.46(m,1H),1.19(m,7H),0.81(t,6.5,3H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=172.0,171.9,169.0,162.2(dd,J=13.6,244.0Hz),140.7,112.2(dd,J=8.3,17.0Hz),101.9(t,J=25.5Hz),52.4,48.4,41.3,31.8,27.4,25.5,21.8,17.9,13.8。
C18H25N3O3F2(MW=369.42)；质谱(MH+)384。
实施例61
N,N-二甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
(S)-2-氨基己酸酰胺的合成
按照通用方法U，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和N,N-二甲基-L-正亮氨酰胺(采用通用方法B，将N-BOC-L-正亮氨酸(Bachem)与盐酸二甲胺(Aldrich)偶联，然后采用通用方法Y除去BOC-基团而制备)，制备标题化合物固体(mp.=138-140℃)。通过用EtOAc萃取，用碳酸钠水溶液和盐酸水溶液洗涤，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.11(d,8.1,1H),6.81(m,2H),6.71(m,1H),6.60(d,7.6,1H),4.89(q,J=5.0,1H),4.57(quint,J=7.1,1H),3.53(s,2H),3.08(s,3H),2.97(s,3H),1.70(m,1H),1.55(m,1H),1.20-1.38(m,7H),0.85(t,6.9,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=171.6,171.5,168.9,163.0(dd,J=12.9,247.3Hz),138.4,112.2(dd,J=7.8,17.0Hz),102.7(t,J=25.0Hz),49.1,48.9,42.9,37.1,35.8,32.6,27.1,22.4,19.1,13.8。
C19H27N3O3F2(MW=383.44)；质谱(MH+)384。
实施例62
N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
(S)-2-氨基己酰胺的合成
按照通用方法U，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和L-正亮氨酰胺(采用通用方法Y，由N-BOC-L-正亮氨酰胺(来自以上实施例D6)制备)，制备标题化合物固体(mp=＞215℃)。通过从水中沉淀，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.37(d,7.4,1H),7.83(d,8.0,1H),7.29(s,1H),6.95-7.14(m,4H),4.29(quintet,J=7.2,1H),4.14(quartet,J=5.0,1H),3.52(s,2H),1.61(m,1H),1.46(m,1H),1.21(m,7H),0.82(m,3H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=173.6,171.9,168.9,162.0(dd),140.7,112.2(dd,J=7.5,16.6Hz),101.9(t),52.2,48.3,41.3,31.8,27.4,21.8,18.0,13.8。
C17H23N3O3F2(MW=355.39)；质谱(MH+)356。
实施例63
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
2-氨基-2-(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-氨基-2-(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯盐酸盐(按J.P.Greenstein等，“The Chemistry of Amino Acids”，第1卷，第698页，Wiley,New York(1961)所述Strecker方法的Bucherer修改方法制备)，制备标题化合物固体(mp=163-170℃)。通过tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中，Rf=0.45)监测反应，通过硅胶色谱，采用97∶3CHCl3/MeOH作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.27(m,1H),7.18和7.06(m,1H),6.87-6.67(m,6H),6.25(m,1H),5.46(m,1H),4.58(m,1H),3.82(s,3H),3.71和3.69(s,3H),3.53和3.48(s,3H),1.39和1.30(d,3H)。
C21H22N2O5F2(MW=420.42)；质谱(MH+)421。
实施例64
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯盐酸盐(按J.P.Greenstein等，“The Chemistry of Amino Acids”，第1卷，第698页，Wiley,New York(1961)所述Strecker方法的Bucherer修改方法制备)，制备标题化合物固体(mp=170-174℃)。通过tlc(在98∶2 CHCl3/MeOH中，Rf=0.1)监测反应，通过硅胶色谱，采用98∶2CHCl3/MeOH作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):6=7.26(m,2H),7.01-6.68(m,5H),6.14(m,1H),5.41(m,1H),4.56(m,1H),3.80(s,3H),3.74和3.71(s,3H),3.54和3.47(s,3H),1.39和1.29(d,3H)。
C21H22N2O5F2(MW=420.42)；质谱(MH+)421。
实施例65
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
2-氨基-2-(2-吡啶基)乙酸乙酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-氨基-2-(2-吡啶基)乙酸乙酯盐酸盐(按P.Kolar等，J.Hetercyclic Chem.,28,1715,(1991)和其中所引用的文献描述的方法制备)，制备标题化合物固体(mp=123-125℃)。通过tlc(在98∶2 CHCl3/MeOH中，Rf=0.1)监测反应，通过硅胶色谱，采用95∶5 CHCl3/MeOH作为洗脱液，纯化所述产物，然后从氯代丁烷中重结晶。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.53(m,1H),7.70(m,2H),7.48(m,1H),7.27(m,1H),6.86(m,2H),6.74(m,1H),6.52(m,1H),5.58(m,1H),4.67(m,1H),4.18(m,2H),3.54和3.50(s,2H),1.48和1.39(d,3H),1.21(m,3H)。
C20H21N3O4F2(MW=405.4)；质谱(MH+)405。
实施例66
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
2-氨基-2-(4-吡啶基)乙酸乙酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-氨基-2-(4-吡啶基)乙酸乙酯盐酸盐(按P.Kolar等，J.Hetercyclic Chem.,28,1715,(1991)和其中所引用的文献描述的方法制备)，制备标题化合物固体(mp=175-181℃)。通过tlc(在98∶2 CHCl3/MeOH中，Rf=0.1)监测反应，通过硅胶色谱，95∶5 CHCl3/MeOH作为洗脱液，然后从氯丁烷中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.59(m,2H),7.39(m,1H),7.26(m,2H),6.80(m,3H),6.21(m,1H),5.51(m,1H),4.62(m,1H),4.21(m,2H),3.57和3.51(s,2H),1.38(m,3H),1.23(m,3H)。
C20H21N3O4F2(MW=405.4)；质谱(MH+)405。
实施例67
N-[N-(环己基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-苯丙氨酸甲酯的合成
按照通用方法U，并采用环己基乙酸(Aldrich)和N-(L-丙氨酰基)-L-苯丙氨酸甲酯(采用通用方法U，将N-BOC-L-丙氨酸(Bachem)与L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(Bachem)偶联，然后采用通用方法Y除去BOC-基团而制备)，制备标题化合物固体(mp=156-158℃)。通过tlc(在1∶1 EtOAc/己烷中，Rf=0.25)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.95(m,2H),1.10-1.38(m,3H),1.33(d,J=7.0Hz,3H),1.60-1.86(m,6H),2.02(d,J=7.5Hz,2H),3.10(m,2H),3.71(s,3H),4.49(m,1H),4.81(m,1H),6.10(d,J=7.3Hz,1H),6.65(d,J=7.7Hz,1H),7.11(m,2H),7.26(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.4,26.0,26.1,33.0,33.1,35.3,37.8,44.5,48.5,52.4,53.3,127.1,128.6,129.2,135.6,171.6,172.0,172.2。
C21H30N2O4(MW=374.48)；质谱(MH+)375。
实施例68
N-[N-(环戊基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-苯丙氨酸甲酯的合成
按照通用方法U，并采用环戊基乙酸(Aldrich)和N-(L-丙氨酰基)-L-苯丙氨酸甲酯(采用通用方法U，将N-BOC-L-丙氨酸(Bachem)与L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(Bachem)偶联，然后采用通用方法Y除去BOC-基团而制备)，制备标题化合物固体(mp=137-139℃)。通过tlc(在1∶1 EtOAc/己烷中，Rf=0.23)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=1.13(m,2H),1.33(d,J=7.0Hz,3H),1.58(m,4H),1.80(m,2H),2.17(m,3H),3.10(m,2H),3.71(s,3H),4.50(m,1H),4.83(m,1H),6.12(d,J=7.4Hz,1H),6.69(d,J=7.7Hz,1H),7.2(m,2H),7.25(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.3,24.9,32.4,32.5,37.0,37.7,42.7,48.4,52.3,53.3,127.1,128.5,129.2,135.7,171.6,172.0,172.6。
C20H28N2O4(MW=360.46)；质谱(MH+)361。
实施例69
N-[N-(环己-1-烯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-苯丙氨酸甲酯的合成
按照通用方法U，并采用环己-1-烯基乙酸(Alfa)和N-(L-丙氨酰基)-L-苯丙氨酸甲酯(采用通用方法U，将N-BOC-L-丙氨酸(Bachem)与L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(Bachem)偶联，然后采用通用方法Y除去BOC-基团而制备)，制备标题化合物固体(mp=139-142℃)。通过tlc(在1∶1 EtOAc/己烷中，Rf=0.27)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=1.31(d,J=7.0Hz,3H),1.58(m,4H),1.89(m,2H),2.04(br s,2H),2.83(s,2H),3.00-3.20(m,2H),3.71(s,3H),4.47(m,1H),4.81(m,1H),5.60(s,1H),6.26(d,J=7.3Hz,1H),6.67(d,J=7.7Hz,1H),7.11(m,2H),7.26(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.1,21.9,22.7,25.3,28.3,37.7,46.0,48.4,52.3,53.3,127.1,127.2,128.5,129.1,132.2,135.7,171.0,171.6,171.8。
C21H28N2O4(MW=372.47)；质谱(MH+)373。
实施例70
N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
1-氨基环丙-1-甲酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和1-氨基环丙-1-甲酸甲酯盐酸盐(Sigma)，制备标题化合物固体。通过tlc(在95∶5 CHCl3/MeOH中，Rf=0.3)监测反应，通过硅胶色谱，97∶3 CHCl3/MeOH作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.96(bs,1H),6.82(m,2H),6.69(m,1H),6.48(d,1H),4.50(m,1H),3.67(s,3H),3.54(s,2H),1.58(m,2H),1.40(d,2H),1.12(m,2H)。
旋光度：[α]23=-18°(c 1,MeOH)。
实施例71
N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N-甲基-N’-
[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸(来自以上实施例D7)和N,N,N’-三甲基乙二胺(Aldrich)，制备标题化合物固体。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.37(m,2H),8.19(d,1H),8.08(d,2H),7.10(m,1H),6.99(m,2H),4.67(m,1H),4.30(m,1H),3.52(s,2H),3.01和2.86(s,3H),2.47(t,1H),2.31(t,1H),2.15(s,6H),1.19(m,6H)。
旋光度：[α]23=-85°(c 1,MeOH)。
C19H28N4O3F2(MW=398.45)；质谱(MH+)398。
实施例72
N-[N-(环丙基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-苯丙氨酸甲酯的合成
按照通用方法U，并采用环丙基乙酸(Lancaster)和N-(L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯(采用通用方法U，将N-BOC-L-丙氨酸(Bachem)与L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(Bachem)偶联，然后采用通用方法Y除去BOC-基团而制备)，制备标题化合物固体(mp=128-131℃)。通过tlc(在1∶1 EtOAc/己烷中展开，Rf=0.14)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.17(m,2H),0.59(m,2H),0.92(m,1H),1.35(d,J=7.0Hz,3H),2.11(m,2H),3.05(dd,J=6.7,13.9Hz,1H),3.16(dd,J=5.5,13.9Hz,1H),3.73(s,3H),4.52(m,1H),4.82(m,1H),6.47(d,J=7.1Hz,1H),6.70(d,J=7.5Hz,1H),7.12(m,2H),7.28(m,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=4.6,6.9,18.2,37.7,41.2,48.4,52.4,53.2,127.1,128.5,129.2,135.7,171.7,171.9,172.3。
C18H24N2O4(MW=332.40)；质谱(MH+)333。
实施例73N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸苄酯的合成
按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和甘氨酸苄酯(采用通用方法X，由N-BOC-甘氨酸(Bachem)和苯甲醇(Aldrich)制备，然后采用通用方法Y除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=167.5℃)。通过tlc(在2％MeOH/CH2Cl2中展开，Rf=0.35)监测反应，通过快速色谱，采用2％MeOH/CH2Cl2作为洗脱液纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.1 2(m,5H),6.71(m,3H),6.60(m,2H),4.95(s,2H),4.18(q,1H),3.76(dd,2H),3.35(s,2H),1.13(d,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=176.0,172.9,171.5,166.46,163.30,141.54,137.70,1 30.11,129.88,113.98,113.87,113.75,113.64,103.89,103.55,103.21,68.44,50.93,43.25,42.61,18.65。
C20H20N2O4F2(MW=390.39)；质谱(MH+)391。
实施例74
N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酸(采用通用方法C，由异戊酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)制备，然后采用通用方法AF水解)和L-丙氨酸乙酯盐酸盐(Sigma)，制备标题化合物固体(mp=198-201℃)。通过tlc(在1∶1 EtOAc/己烷中展开，Rf=0.3)监测反应，采用5％MeOH/CHCl3作为洗脱液通过硅胶色谱分离，然后从EtOAc中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6)(1∶5的非对映体混合物)：δ=1.25和1.30(双d,3H),5.57(d,1H),5.60(d,1H)。
C18H26N2O4(MW=334.42)；质谱(MH+)335。
实施例75
N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯的合成
按照通用方法Z，并采用N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酸2,4,5-三氯苯基酯(来自以上实施例D8)和L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)，制备标题化合物固体(mp=154-158℃)。通过tlc(在1∶1 EtOAc/己烷中展开，Rf=0.3)监测反应，采用50-100％EtOAc/己烷作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6)(1∶3的非对映体混合物)：δ=1.00和1.18(双d,3H),2.96(m,2H)。
C21H23N3O6(MW=413.43)；质谱(MH+)413。
实施例76
N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸乙酯的合成
按照通用方法Z，并采用N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酸2,4,5-三氯苯基酯(来自以上实施例D8)和L-丙氨酸乙酯盐酸盐(Sigma)，制备标题化合物固体(mp=193-195℃)。通过tlc(在EtOAc中展开，Rf=0.4)监测反应，采用EtOAc作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.20(m,9H),3.65(s,2H),4.05(m,2H)。
旋光度：[α]20=-27.3°于589 nm,(c 1.02,DMSO)。
C16H21N3O6(MW=351.36)；质谱(MH+)352。
实施例77
N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸乙酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酸(采用通用方法C，由3-硝基苯乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸乙酯盐酸盐(Sigma)制备，然后采用通用方法AF水解)和甘氨酸乙酯盐酸盐(Sigma)，制备标题化合物固体(mp=164-165℃)。采用EtOAc作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从EtOAc中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.20(m,6H),4.08(q,2H),4.32(m,1H)。
旋光度：[α]20=-25°于589nm,(c 1.00,DMSO)。
C15H19N3O6(MW=337.33)；质谱(MH+)338。
实施例78
N-羟基-N’-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
D,L-苏氨酰胺的合成
按照通用方法Z，并采用N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酸2,4,5-三氯苯基酯(来自以上实施例D8)和D,L-苏氨酸异羟肟酸盐(Sigma)，制备标题化合物固体(mp=180-183℃)。通过tlc(在15％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.25)监测反应，采用15％MeOH/CHCl3作为洗脱液通过硅胶色谱分离，然后从EtOAc中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6)(1∶1非对映体混合物)：δ=1.22(m,3H)；0.98(m,3H)。
C15H20N4O7(MW=368.35)；质谱(MH+)368。
实施例79
N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酸(采用通用方法C，由异戊酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)制备，然后采用通用方法AF水解)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(采用通用方法C(用催化性DMAP)，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和2-甲基-1-丙醇(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=181-186℃)。通过tlc(在1∶1 EtOAc/己烷中展开，Rf=0.4)监测反应，采用1∶1 EtOAc/己烷作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-Bmr(DMSO-d6):δ=1.31(d,3H)；5.59(d,1H)。
旋光度：[α]20=+19.0°于589nm,(c 1.03,DMSO)。
C20H29N2O4(MW=362.47)；质谱(MH+)363。
实施例80
N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
2-氨基-3-(3-羟苯基)丙酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酸(采用通用方法C，由3-硝基苯乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸乙酯盐酸盐(Sgima)制备，然后采用通用方法AF水解)和2-氨基-3-(3-羟苯基)丙酸甲酯(采用通用方法H，由2-氨基-3-(3-羟苯基)丙酸盐(Biosynth AG,Swizerland)和甲醇制备)，制备标题化合物固体(mp=155-159℃)。通过tlc(在EtOAc中展开，Rf=0.4)监测反应，采用EtOAc作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6)(1∶1非对映体混合物):δ=1.02和1.20(双d,3H)；3.62(2s,3H)。
C21H23N2O7(MW=429.43)；质谱(MH+)429。
实施例81
N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-酪氨酸乙酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酸(采用通用方法C，由3-硝基苯乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸乙酯盐酸盐(Sgima)制备，然后采用通用方法AF水解)和L-酪氨酸乙酯(Sigma)，制备标题化合物固体(mp=117-119℃)。通过tlc(在EtOAc中展开，Rf=0.5)监测反应，采用EtOAc作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.07(t,3H)；1.20(d,3H)；9.23(s,1H)。
旋光度：[α]20=-13.1°于589nm,(c 1.08,DMSO)。
C22H25N3O7(MW=443.46)；质谱(MH+)443/444。
实施例82
N-[N-(异戊酰基)-L-异亮氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(异戊酰基)-L-异亮氨酸(采用通用方法C，由异戊酸(Aldrich)和L-异亮氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)制备，然后采用通用方法AF水解)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(采用通用方法C(用催化性DMAP)，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和2-甲基-1-丙醇(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=142-146℃)。通过tlc(在1∶1 EtOAc/己烷中展开，Rf=0.4)监测反应，采用1∶1 EtOAc/己烷作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6)(1∶4非对映体混合物)：δ=1.26(d,3H),7.70,7.80(双峰，1H)；8.30,8.40(双峰，1H)。
C18H34N2O4(MW=342.48)；质谱(MH+)343。
实施例83
步骤AN-[N-[N-(叔丁酯基)-L-缬氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰基]-
L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法A，并采用N-[N-BOC-L-缬氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(采用通用方法C，将N-BOC-L-缬氨酸(Bachem)与L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)偶合制备，然后采用通用方法AF水解所述甲酯)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(采用通用方法C(用催化性DMAP)，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和2-甲基-1-丙醇(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物。通过tlc(在5％MeOH/CH2Cl2中展开，Rf=0.3)监测反应，采用5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6)(1∶1非对映体混合物):δ=1.25(d,3H)；5.58(d,1H)。
C25H39N3O6(MW=477.61)；质谱(MH+)478。
步骤BN-[N-(L-缬氨酰基)-L-苯基甘氨酰基]-
L-丙氨酸异丁酯盐酸盐的合成
按照通用方法P，并采用以上实施例83步骤A的产物，制备标题化合物固体(mp=225-232℃)。通过在Et2O中研磨，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6)(1∶2非对映体混合物)：δ=1.26,1.32(双峰，3H)；5.60,5.65(双峰，1H)。
C20H32N3O4Cl(MW=413.94)；质谱(MH+)378(游离碱)。
步骤CN-[N-[N-(异戊酰基)-L-缬氨酰基]-L-苯基甘氨酰基]-
L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法C，并采用异戊酸(Aldrich)和以上实施例83步骤B的产物，制备标题化合物固体(mp=217-221℃)。通过tlc(在5％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.25)监测反应，采用5％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6)(1∶3的非对映体混合物):δ=5.52,5.58(d,1H)。
C25H39N3O5(MW=461.60)；质谱(MH+)462。
实施例84
[N-[N-(异戊酰基)-L-苯基丙氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯
按照通用方法C并采用异戊酸(Aldrich)和N-(L-苯基丙氨酰基)-L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-苯丙氨酸(Sigma)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(如以上实施例83A制备)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)制备标题化合物固体(mp=135-138℃)。通过tlc(用3％MeOH/CHCl3展开，Rf=0.3)监测反应，并通过硅胶色谱，用3％MeOH/CHCl3作为洗脱液纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=0.75(d,3H),0.84(d,3H)；0.90(d,6H)；1.33(d,3H)。
旋光度：[α]20=+4.71°于589nm,(c 1.02,DMSO)。
C21H32N2O4(MW=376.50)；质谱(MH+)376。
实施例85
N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
        L-丙氨酸乙酯的合成
按照通用方法C，并采用3,5-二氟苯乙酸(Oakwood)和L-丙氨酸乙酯盐酸盐(Sigma)，制备标题化合物固体(mp=197-199℃)。通过tlc(在EtOAc中展开，Rf=0.6)监测反应，采用EtOAc作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从EtOAc中重结晶，从副产物中纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.22(m,9H)；3.52(s,2H)。
旋光度：[α]20=-76.1°于589nm,(c 1.01,DMSO)。
C16H20N2O4F2(MW=342.34)；质谱(MH+)343。
实施例86
1-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-二氢吲哚-
             (S)-2-甲酸乙酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酸(采用通用方法C，由3-硝基苯乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸乙酯盐酸盐(Sigma)制备，然后采用通用方法AF水解制备)和(S)-二氢吲哚-2-甲酸乙酯(采用通用方法H，由(S)-二氢吲哚-2-甲酸(Aldrich)和乙醇制备)，制备标题化合物固体。通过tlc(在2∶1 EtOAc/己烷中展开，Rf=0.4)监测反应，采用2∶1 EtOAc/己烷作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6)(1∶2非对映体混合物):δ=1.05,1.17(三峰，3H)；1.29,1.39(双峰，3H)。
C22H23N3O6(MW=425.44)；质谱(MH+)425。
实施例87
N’-[N-(3,5二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
         L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和L-丙氨酰胺盐酸盐(Sigma)，制备标题化合物固体(mp=285-288℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.35)监测反应，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从EtOH中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.21(m,6H)；7.95(d,1H)；8.37(d,1H)。
旋光度：[α]20=-26.84°于589nm,(c 1.01,DMSO)。
C14H17NxO3F2(MW=313.31)；质谱(MH+)314。
实施例88
N-甲氧基-N-甲基-N’-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-
                 L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L丙氨酸(采用通用方法AF，由N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯(来自以上实施例74)和N,O-二甲基羟胺(Aldrich)制备)，制备标题化合物固体。通过tlc(在EtOAc中展开，Rf=0.6)监测反应，采用EtOAc作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6)(1∶1非对映体混合物):δ=3.67,3.73(单峰，3H),5.62(m,1H)。
C18H27N3O4(MW=349.43)；质谱(MH+)350。
实施例89
N-异丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
                    L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N’-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L丙氨酸(采用通用方法AF，由N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸乙酯(来自以上实施例85)制备)，制备标题化合物固体(mp=258-260℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.4)监测反应，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=0.80(d,6H)；1.20(m,6H)。
旋光度：[α]20=-30.4℃于589nm(c=1.01,DMSO)。
C18H25N3O3F2(MW=369.41)；质谱(MH+)369。
实施例90
N,N-二正丙基-N’-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
                 L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸(由N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸乙酯(来自以上实施例85)和二正丙胺(Aldrich)制备)，制备标题化合物固体(mp=137-146℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.5)监测反应，采用5％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6)(1∶2非对映体混合物):δ=3.50(s,2H),4.30(m,1H),4.63(m,1H)。
C20H29N3O3F2(MW=397.46)；质谱(MH+)397。
实施例91
N’-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
            L-缬氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)，和L-缬氨酰胺盐酸盐(Sigma)，制备标题化合物固体。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.3)监测反应，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6)(1∶4非对映体混合物):δ=1.22(m,3H)；1.97(m,1H)。
C16H21N3O3F2(MW=341.36)；质谱(MH+)342。
实施例92
N-(4-硝基苯基)-N’-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-
         L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和N-(4-硝基苯基)-L-丙氨酰胺盐酸盐(Fluka)，制备标题化合物固体(mp=242-244℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.4)监测反应，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.24(d,3H)；1.33(d,3H)。
旋光度：[α]20=-5.18°于589nm,(c 1.00,DMSO)。
C20H20N4O5F2(MW=434.40)；质谱(MH+)434。
实施例93
N’-[N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-
      L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酸(采用通用方法C，由异戊酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)制备，然后采用通用方法AF水解)和N’-(L-丙氨酰基)-L-苯丙氨酰胺盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和L-苯丙氨酰胺(Sigma)制备，然后，采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=272-276℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.25)监测反应，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6)(1∶1非对映体混合物):δ=1.07,1.17(双峰，3H)；5.40,5.52(双峰，1H)。
C25H32N4O4(MW=452.55)；质谱(MH+)453。
实施例94
N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
       L-苯丙氨酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用3,5-二氟苯乙酸(Oakwood)和N-(L-丙氨酰基)-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=173-175℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.6)监测反应，采用4％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从1-氯代丁烷/乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.17(d,3H)；3.48(s,2H)。
旋光度：[α]20=-32.47°于589nm,(c 1.01,MeOH)。
C21H22N2O4F2(MW=404.41)；质谱(MH+)404。
实施例95
N’-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
           L-苯丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用3,5-二氟苯乙酸(Oakwood)和N’-(L-丙氨酰基)-L-苯丙氨酰胺盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和L-苯丙氨酰胺(Sigma)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=252-253℃)。通过tlc(在15％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.5)监测反应，采用15％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从EtOH中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.15(d,3H)；3.51(s,2H)。
旋光度：[α]20=-24.4°于589nm,(c 1.01,DMSO)。
C20H21N3O3F2(MW=389.41；质谱(MH+)389。
实施例96
N-异丁基-N’-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-
        L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸(采用通用方法AF，由N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯(来自以上实施例74)制备)和异丁胺(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=227-232℃)。通过tlc(在5％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.3)监测反应，采用5％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6)(1∶4非对映体混合物):δ=1.58(m,1H)；1.95(m,1H)；5.55(d,1H)。
C20H31N3O3(MW=361.48)；质谱(MH+)361。
实施例97
N-(2-甲氧基乙基)-N’[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
                L-苯丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸(采用通用方法AF，由N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯(来自实施例94)制备)和2-甲氧基乙胺(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=206-208℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.3)监测反应，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从1-氯代丁烷/乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.14(d,3H)；4.22(m,1H)；4.45(m,1H)。
旋光度：[α]20=-25°于589nm,(c 1.00,DMSO)。
C23H27N3O4F2(MW=447.49)；质谱(MH+)447。
实施例98
N-(4-硝基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
                L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸(采用通用方法AF，由N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸乙酯(来自以上实施例85)制备)和4-硝基苄胺(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=257-259℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.4)监测反应，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从EtOH/乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=3.53(s,2H)；4.39(d,2H)。
旋光度：[α]20=-29.3°于589nm,(c 1.00,DMSO)。
C21H22N4O5F2(MW=448.43)；质谱(MH+)448。
实施例99
N-(4-硝基苯基)-N’-[N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-
            L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸(采用通用方法AF，由N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯(来自以上实施例74)制备)和N-(4-硝基苯基)-L-丙氨酰胺盐酸盐(Fluka)，制备标题化合物固体(mp=255-257℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.5)监测反应，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从1-氯代丁烷/乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6)(1∶2非对映体混合物)：δ=5.45,5.55(双峰，1H)；10.20,10.54(单峰，1H)。
C25H31N4O6(MW=497.56)；质谱(MH+)497。
实施例100
N-(4-硝基苯基)-N’-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]
                -L-苯丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和N-(4-硝基苯基)-L-苯丙氨酰胺盐酸盐(Lancaster)，制备标题化合物固体(mp=253-254℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.5)监测反应，采用8％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.17(d,3H)；10.52(s,1H)。
旋光度：[α]20=+40.6°于589nm(c 1.00,DMSO)。
C26H24N4O5F2(MW=510.50)；质谱(MH+)510。
实施例101
N-苄基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
                    L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸(采用通用方法AF，由N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸乙酯(来自以上实施例85)制备)和N-苄基-N-甲胺(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=167-169℃)。通过tlc(在5％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.4)监测反应，采用5％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物，然后从乙腈中重结晶。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6)(1∶3非对映体混合物):δ=3.52(单峰，2H)；2.95(s,2H)。
旋光度：[α]20=-55.8°于589nm,(c 1.01,DMSO)。
C22H25N3O3F2(MW=417.45)；质谱(MH+)417。
实施例102
N-(3,5-二氟苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-
                 L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和N-(3,5-二氟苄基)-L-丙氨酰胺盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和3.5-二氟苄胺(Lancaster)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=267-269℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.25)监测反应，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.21(d,3H),1.24(d,3H)。
旋光度：[α]20=+26.9°于589nm,(c 1.01,DMSO)。
C21H21N3O3F4(MW=439.41)；质谱(MH+)439。
实施例103
N-(3-硝基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-
L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和N-(3-硝基苄基)-L-丙氨酰胺盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和3-硝基苄胺盐酸盐(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=245-247℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.4)监测反应，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.21(d,3H),1.25(d,3H)。
旋光度：[α]20=-32.8°于589nm,(c 1.00,DMSO)。
C21H22N4O5F2(MW=448.43)；质谱(MH+)449。
实施例104
N-苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-
L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和N-苄基-L-丙氨酰胺盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和苄胺(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=260-262℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.3)监测反应，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.20(d,3H),1.24(d,3H)。
旋光度：[α]20=-29.3°于589nm,(c 1.03,DMSO)。
C21H23N3O3F2(MW=403.43)；质谱(MH+)403。
实施例105
N-(4-硝基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-
L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸(采用通用方法AF，由N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯(来自实施例94)制备)和4-硝基苄胺盐酸盐(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=248-250℃)。通过tlc(在12％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.4)监测反应，采用12％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.15(d,3H)；7.35(d,2H)；8.12(d,2H)。
旋光度：[α]20=-27.6°于589nm,(c 1.01,DMSO)。
C27H26N4O5F2(MW=524.52)；质谱(MH+)524。
实施例106
N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-
L-丙氨酰基]-L-色氨酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和L-色氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)，制备标题化合物固体(mp=191-193℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.4)监测反应，采用5％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从1-氯代丁烷/乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.20(d,3H)；3.55(s,3H)。
旋光度：[α]20=-8.82°于589nm,(c 1.02,DMSO)。
C23H23N3O4F2(MW=443.45)；质谱(MH+)443。
实施例107
N-(4-甲氧基苄基)-N’[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-
L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和N-(4-甲氧基苄基)-L-丙氨酰胺盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和4-甲氧基苄胺盐酸盐(Aldrich)制备，然后，采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=234-236℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.3)监测反应，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从EtOH/乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.20(d,6H)；3.51(s,2H)；3.72(s,3H)。
旋光度：[α]20=+27.9°于589nm,(c 1.00,DMSO)。
C22H25N3O4F2(MW=433.46)；质谱(MH+)433。
实施例108
N-[N-(苯乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯的合成
按照通用方法C，并采用苯乙酸(Aldrich)和N-(L-苯基甘氨酰基)-L-丙氨酸乙酯盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Advanced Chemtech)和L-丙氨酸乙酯盐酸盐(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=208-210℃)。通过tlc(在5％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.4)监测反应，采用5％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从1-氯代丁烷/乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=3.55(s,2H)；5.55(d,1H)。
旋光度：[α]20=+44.8°于589nm,(c 1.02,DMSO)。
C21H24N2O4(MW=368.43)；质谱(MH+)369。
实施例109
N-[N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-苯丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸(采用通用方法AF，由N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯(来自实施例94)制备)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=203-207℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.3)监测反应，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后用1-氯代丁烷研磨，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.13(d,3H)；3.62(s,3H)。
旋光度：[α]20=+42.1°于589nm,(c 1.03,DMSO)。
C29H29N3O5F2(MW=537.56)；质谱(MH+)537。
实施例110
N-[N-(环己基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-
L-丙氨酸乙酯的合成
按照通用方法C，并采用环己基乙酸(Aldrich)和N-(L-苯基甘氨酰基)-L-丙氨酸乙酯盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Advanced Chemtech)和L-丙氨酸乙酯盐酸盐(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=196-198℃)。通过tlc(在5％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.3)监测反应，采用5％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后用1-氯代丁烷研磨，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=2.08(d,2H)；5.56(d,1H)。
旋光度：[α]20=+26.3°于589nm,(c 1.01,DMSO)。
C21H30N2O4(MW=374.48)；质谱(MH+)375。
实施例111
N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=198-200℃)。通过tlc(在4％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.4)监测反应，采用4％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后用1-氯代丁烷/乙腈重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.26(d,3H)；3.64(s,3H)。
旋光度(DMSO):[α]20=+69.9°于589nm,(c 1.01,DMSO)。
C20H20N2O4F2(MW=390.39)；质谱(MH+)391。
实施例112
N-[N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和N-(L-丙氨酰基)-L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)制备，然后，采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=243-245℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.5)监测反应，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.19(d,3H)；1.24(d,3H)。
旋光度：[α]20=+38.2°于589nm,(c 1.02,DMSO)。
C23H25N3O5F2(MW=461.46)；质谱(MH+)461。
实施例113
N-(2-苯乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-
L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和N-(2-苯乙基)-L-丙氨酰胺盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和苯乙胺(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=241-243℃)。通过tlc(在8％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.3)监测反应，采用8％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.14(d,3H)；1.21(d,3H)。
旋光度：[α]20=-33.7°于589nm,(c 1.00,DMSO)。
C22H25N3O3F2(MW=417.45)；质谱(MH+)417。
实施例114
N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-色氨酰胺
按照通用方法C，并采用3,5-二氟苯乙酸(Oakwood)和N’-(L-丙氨酰基)-L-色氨酰胺盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和L-色氨酰胺盐酸盐(Sigma)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=199-202℃)。通过tlc(在15％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.3)监测反应，用硅胶色谱，采用15％MeOH/CHCl3作为洗脱液，然后从乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.17(d,3H)；4.26(m,1H)；4.44(m,1H)。
旋光度：[α]20=-31.0°于589nm,(c=1.05,DMSO)。
C22H22N4O3F2(MW=428.44)；质谱(MH+)428。
实施例115
N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
(S)-2-氨基-3-环己基丙酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和(S)-2-氨基-3-环己基丙酸甲酯(Novabiochem)，制备标题化合物固体(mp=116-119℃)。通过tlc(在4％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.4)监测反应，采用4％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从1-氯代丁烷/己烷中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.22(d,3H)；3.62(s,3H)。
旋光度：[α]20=-21.2°于589nm,(c 1.01,DMSO)。
C21H27N2O4F2(MW=410.46)；质谱(MH+)411。
实施例116
N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和N-(2-甲氧基乙基)-(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酰胺盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-4-硝基苯丙氨酸(AdvancedChemtech)和2-甲氧基乙胺(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=263-265℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.5)监测反应，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从EtOH/乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.15(d,3H)；4.23(m,1H)；4.54(m,1H)。
旋光度：[α]20=-19.9°于589nm,(c 1.00,DMSO)。
C23H26N4O6F2(MW=492.48)；质谱(MH+)493。
实施例117
N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-丝氨酸乙酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酸(采用通用方法C，由3-硝基苯乙酸(Aldrich)和L-丙氨酸乙酯盐酸盐(Sigma)制备，然后采用通用方法AF水解)和L-丝氨酸乙酯盐酸盐(Sigma)，制备标题化合物固体(mp=179-181℃)。通过tlc(在5％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.2)监测反应，采用5％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.20(m,6H)；4.30(m,1H)；4.41(m,1H)；5.04(t,1H)。
旋光度：[α]20=-19.7°于589nm,(c 1.01,DMSO)。
C16H21N3O7(MW=367.36)；质谱(MH+)368。
实施例118
N-[(R)-α-甲基苄基]-N’-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-
L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和N-(R)-α-甲基苄基-L-丙氨酰胺盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和(R)-α-甲基苄胺(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=240-242℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.4)监测反应，采用9％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.19(t,6H)；1.31(d,3H)。
旋光度：[α]20=+1.0°于589nm,(c 1.00,DMSO)。
C22H25N3O3F2(MW=417.45)；质谱(MH+)417。
实施例119
N-[(S)-α-甲基苄基]-N’[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-
L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和N-[(S)-α-甲基苄基-L-丙氨酰胺(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和(R)-α-甲基苄胺盐酸盐(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=293-295℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.4)监测反应，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.20(m,6H)；1.30(d,3H)。
旋光度：[α]20=-65.9°于589nm,(c 1.05,DMSO)。
C22H25N3O3F2(MW=417.45)；质谱(MH+)417。
实施例120
N-(4-氟苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-
L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和N-(4-氟苄基)-L-丙氨酰胺盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和4-氟苄胺(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=257-259℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.4)监测反应，采用9％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后用1-氯代丁烷研磨，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.20(m,6H)；3.52(s,2H)。
旋光度：[α]20=-28.7°于589nm,(c 1.00,DMSO)。
C21H22N3O3F2(MW=421.42)；质谱(MH+)421。
实施例121
N-(4-吡啶基甲基)-N’-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-
L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和N-(4-吡啶基甲基)-L-丙氨酰胺二盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和4-(氨甲基)吡啶(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=244-247℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.3)监测反应，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.21(d,3H)；1.26(d,3H)。
旋光度：[α]20=-30.3°于589nm,(c 1.00,DMSO)。
C20H22N4O3F2(MW=404.42)；质谱(MH+)405。
实施例122
N-(4-三氟甲基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-
L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和N-(4-三氟甲基苄基)-L-丙氨酰胺盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和4-(三氟甲基)苄胺(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=244-247℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.4)监测反应，采用8％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后用1-氯代丁烷研磨，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=3.52(s,2H)；4.35(d,2H)。
旋光度：[α]20=-27.4°于589nm,(c 1.05,DMSO)。
C22H22N3O3F5(MW=471.43)；质谱(MH+)471。
实施例123
N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-
L-丙氨酰基]-2-氨基-2-苯基丙酸乙酯的合成
按照通用方法C，并采用3,5-二氟苯乙酸(Oakwood)和N-(L-丙氨酰基)-2-氨基-2-苯基丙酸乙酯盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和D,L-α-甲基苯基甘氨酸乙酯(来自以上实施例D9)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=128-130℃)。通过tlc(在3％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.2)监测反应，采用3％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6)(1∶1非对映体混合物):δ=1.72,1.77(单峰，3H)；3.52(s,2H)。
C22H24N2O4F2(MW=418.44)；质谱(MH+)418。
实施例124
N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-
L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸叔丁酯的合成
按照通用方法C，并采用3,5-二氟苯乙酸(Oakwood)和N-(L-丙氨酰基)-L-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和L-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐(Advanced Chemtech)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物凝胶。通过tlc(在4％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.5)监测反应，采用4％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.19(d,3H)；1.30(s,9H)。
C21H28N2O1F2(MW=446.50)；质谱(MH+)446。
实施例125
N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-
L-丙氨酰基]-2-氨基-2-甲基丙酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-氨基异丁酸甲酯(采用通用方法H，由2-氨基异丁酸制备)，制备标题化合物固体。通过tlc(在CHCl3/MeOH 95∶5中展开，Rf=0.25)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.32(m,3H)；7.13(m,1H),7.00(m,2H),4.31(m,1H),3.53(m,5H),7.08(m,1H),1.36(s,3H),1.34(s,3H),1.19(d,3H)。
旋光度：[α]23=-25°(c 1,MeOH)。
C16H20N2O4F2(MW=342.34)；质谱(MH+)343。
实施例126
N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-
L-丙氨酰基]-2-氨基-2-环己基乙酸乙酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-氨基-2-环己基乙酸乙酯盐酸盐(采用通用方法H，由环己基甘氨酸(Advanced Chemtech)制备)，制备标题化合物固体(mp=146-150℃)。通过tlc(在3％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.3)监测反应，采用3％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6)(1∶1非对映体混合物):δ=1.60(m,6H)；3.50(s,2H)。
C21H28N2O4F2(MW=410.46)；质谱(MH+)410。
实施例127
N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-
L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和N-(2-甲氧基乙基)-L-苯基甘氨酰胺盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Advanced Chemtech)和2-甲氧基乙胺(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=252-254℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.3)监测反应，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.22(d,3H)；5.43(d,1H)。
旋光度：[α]20=+6.17°于589nm,(c 1.04,DMSO)。
C22H25N3O4F2(MW=433.46)；质谱(MH+)434。
实施例128
N-[N-(异戊酰基)-2-氨基-2-环己基乙酰基]-
L-丙氨酸乙酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(异戊酰基)-2-氨基-2-环己基乙酸(采用通用方法C，由异戊酸(Aldrich)和D,L-α-环己基甘氨酸乙酯盐酸盐(采用通用方法H，由环己基甘氨酸(Advanced Chemtech)和乙醇制备)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)和L-丙氨酸乙酯盐酸盐(Sigma)，制备标题化合物固体(mp=220-224℃)。通过tlc(在5％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.2)监测反应，采用5％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从1-氯代丁烷/乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=0.85(d,6H)；4.04(m,2H)。
C18H32N2O4(MW=340.46)；质谱(MH+)341。
实施例129
N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-
L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-L-苯基甘氨酰胺二盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Advanced Chemtech)和N,N-二甲基乙二胺(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=234-236℃)。通过tlc(在15％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.3)监测反应，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物，然后在乙腈中形成淤浆。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.22(d,3H)；5.41(d,1H)。
旋光度：[α]20=+5.7°于589nm,(c 1.01,DMSO)。
C23H28N4O3F2(MW=446.50)；质谱(MH+)446。
实施例130
N-(2-吡啶基甲基)-N’-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-
L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和N-(2-吡啶基甲基)-L-苯基甘氨酰胺二盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Advanced Chemtech)和2-(氨基甲基)吡啶(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=272-275℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.4)监测反应，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从乙腈中重结晶纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.24(d,3H)；5.50(d,1H)。
旋光度：[α]20=+12.4°于589nm,(c 1.02,DMSO)。
C25H24N4O3F2(MW=466.49)；质谱(MH+)467。
实施例131
N-[N-(3-吡啶基乙酰基)-
L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用3-吡啶基乙酸盐酸盐(Aldrich)和N-(L-丙氨酰基)-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=150-152℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.3)监测反应，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.16(d,3H)；3.47(s,2H)。
旋光度：[α]20=-19.0°于589nm,(c 1.03,DMSO)。
C20H23N3O4(MW=369.42)；质谱(MH+)369。
实施例132
N-[N-(2-吡啶基乙酰基)-
L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯
按照通用方法C，并采用2-吡啶基乙酸盐酸盐(Aldrich)和N-(L-丙氨酰基)-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=137-139℃)。通过tlc(在8％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.4)监测反应，采用8％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从1-氯丁烷/乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.17(d,3H)；3.65(s,2H)。
旋光度：[α]20=-17.48°于589nm,(c 1.09,DMSO)。
C20H23N3O4(MW=369.42)；质谱(MH+)369。
实施例133
N-[N-(4-吡啶基乙酰基)-
L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用4-吡啶基乙酸盐酸盐(Aldrich)和N-(L-丙氨酰基)-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=152-154℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中，Rf=0.4)监测反应，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从1-氯代丁烷/乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.17(d,3H)；3.47(s,2H)。
旋光度：[α]20=-17°于589nm,(c 1.00,DMSO)。
C20H23N3O4(MW=369.42)；质谱(MH+)369。
实施例134
N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
2-氨基-2-(4-氟代苯基)乙酸乙酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-氨基-2-(4-氟代苯基)乙酸乙酯盐酸盐(采用通用方法H，由4-氟代苯基甘氨酸(Fluka)和乙醇制备)，制备标题化合物固体(mp=169-183℃)。通过tlc(在4％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.3)监测反应，采用4％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从1-氯代丁烷/乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6)(1∶1非对映体混合物):δ=3.49,3.53(单峰，2H)；5.40(m,1H)。
C21H21N2O4F3(MW=422.4)；质谱(MH+)422。
实施例135
N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
2-氨基-2-(2-氟代苯基)乙酸乙酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-氨基-2-(2-氟代苯基)乙酸乙酯盐酸盐(采用通用方法H，由2-氟代苯基甘氨酸(Fluka)和乙醇制备)，制备标题化合物固体(mp=153-170℃)。通过tlc(在5％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.3)监测反应，采用5％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从1-氯代丁烷/乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6)(1∶1非对映体混合物):δ=3.50,3.54(单峰，2H)；5.66(m,1H)。
C21H21N2O4F3(MW=422.40)；质谱(MH+)422。
实施例136
N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-
L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯的合成
按照通用方法C，并采用3,5-二氟苯乙酸(Oakwood)和N-(L-苯基甘氨酰基)-L-丙氨酸乙酯盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Advanced Chemtech)和L-丙氨酸乙酯盐酸盐(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体。通过tlc(在3％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.3)监测反应，采用3％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从1-氯代丁烷/乙腈中重结晶纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=3.50(s,2H),5.53(d,1H)。
C21H22N2O4F2(MW=404.42)；质谱(MH+)405。
实施例137
N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
2-氨基-3-苯二甲酰亚氨基丙酸乙酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-氨基-3-苯二甲酰亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(来自以上实施例D10)，制备标题化合物固体(mp=197-201℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.5)监测反应，采用5％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6)(1∶1非对映体混合物):δ=7.88(m,4H),8.29(t,1H),8.48,8.55(双峰，1H)。
C24H23N3O6F3(MW=487.46)；质谱(MH+)487。
实施例138
N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-苯基甘氨酸新戊酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和L-苯基甘氨酸新戊酯盐酸盐(采用通用方法C(采用催化性DMAP)，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Advanced Chemtech)和2,2-二甲基-1-丙醇(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=133-136℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.7)监测反应，采用4％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从1-氯代丁烷/乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=3.50(s,2H),5.42(d,1H)。
旋光度：[α]20=+45.9°于589nm,(c 1.02,DMSO)。
C24H28N2O4F3(MW=446.50)；质谱(MH+)446。
实施例139
N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法AB，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和S-(+)-α-甲基苄胺(Aldrich)、苯甲醛(Aldrich)和异氰基叔丁烷(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=233-235℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=O.4)监测反应，采用8％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从1-氯代丁烷/乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6)(1∶1非对映体混合物):δ=3.52(s,2H),5.40(m,1H)。
C23H27N3O3F2(MW=431.49)；质谱(MH+)432。
实施例140
N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和L-苯基甘氨酸叔丁酯盐酸盐(AdvancedChemtech)，制备标题化合物固体(mp=145-147℃)。通过tlc(在5％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.5)监测反应，采用2.5％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从1-氯代丁烷/乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.26(d,3H)；5.20(d,1H)。
旋光度：[α]20=+14.8°于589nm,(c 1.01,MeOH)。
C23H26N2O4F2(MW=432.47)；质谱(MH+)433。
实施例141
N’[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和L-苯基甘氨酰胺盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Advanced Chemtech)和氨制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=288-290℃)。通过tlc(在15％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.4)监测反应，采用15％ MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后从EtOH中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.22(d,3H),5.36(d,1H)。
旋光度：[α]20=+27.5°于589nm,(c 1.03,DMSO)。
C19H19N3O3F2(MW=375.38)；质谱(MH+)376。
实施例142
4-[N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-缬氨酰基]吗啉的合成
按照通用方法C，并采用N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例D11)和4-(L-缬氨酰基)吗啉(采用通用方法M，由N-BOC-L-缬氨酸(Aldrich)和吗啉(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体。通过tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.5)监测反应，采用98∶2 CHCl3/MeOH作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.12(d,2H),8.08(dd,1H),7.59(d,1H,J=7Hz),7.42(t,1H),7.32(d,J=8Hz,1H),7.03(d,J=8Hz,1H),4.78(m,1H),4.68(m,1H),3.61(m,10H),1.90(m,1H),1.96(d,3H),1.31(d,3H),0.88(d,3H),0.80(d,3H).
旋光度：[α]23=-5°(c 5,MeOH).
实施例143
N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-缬氨酸乙酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例D11)和L-缬氨酸乙酯盐酸盐(Aldrich)，制备标题化合物固体。通过tlc(在97∶3 CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.2)监测反应，采用97∶3 CHCl3/MeOH作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.13(m,2H),7.62(d,J=7Hz,1H),7.47(t,1H),6.52(m,2H),4.57(m,1H),4.46(m,1H),4.19(m,2H),3.65(s,2H),2.13(m,1H),1.38(d,3H),1.22(t,3H),0.82(d,3H)。
旋光度：[α]23=-24.3°于589nm,(c 1,DMSO)。
C18H25N3O6(MW=379.42)；质谱(MH+)380。
实施例144
N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-苏氨酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例D11)和L-苏氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)，制备标题化合物固体。通过tlc(在95∶5 CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.1)监测反应，采用95∶5 CHCl3/MeOH作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.08(d,1H),7.96(d,1H),7.59(d,1H),7.45(d,1H),7.34(t,1H),7.20(d,1H),4.43(m,1H),4.39(dd,1H),4.13(m,1H),3.59(s,3H),3.51(s,2H),1.20(d,3H),1.03(d,3H)。
旋光度：[α]23=-20.8°(c 5,MeOH)。
C16H20N2O7(MW=367.3)；质谱(MH+)368。
实施例145
4-[N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
(S)-2-氨基-3-叔丁氧基丁酰基]吗啉的合成
按照通用方法C，并采用N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例D11)和4-[(S)-2-氨基-3-叔丁氧基丁酰基]吗啉(采用通用方法M，由N-BOC-O-叔丁基-L-苏氨酸(Sigma)和吗啉(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体。通过tlc(在95∶5 CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.1)监测反应，采用96∶4CHCl3/MeOH作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.12(m,2H),7.66(d,1H),7.47(t,1H),6.88(d,1H),6.32(d,1H),4.78(m,1H),4.50(m,1H),3.90-3.40(m,11H),1.40(d,3H),1.18(s,9H),1.0(d,3H)。
C23H33N3O7(MW=478.5)；质谱(MH+)479。
实施例146
4-[N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-异亮氨酰基]吗啉的合成
按照通用方法C，并采用N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例D11)和4-(L-异亮氨酰基)吗啉(采用通用方法M，由N-BOC-L-异亮氨酸(Aldrich)和吗啉(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=156-160℃)。通过tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.45)监测反应，采用98∶2 CHCl3/MeOH作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.16(d,1H),8.09(d,1H),7.63(d,1H),7.45(t,1H),7.30(d,1H),6.89(d,1H),4.78(m,1H),4.62(m,1H),3.6(m,10H),1.65(m,1H),1.4(m,1H),1.29(d,3H),1.03(d,3H),0.90-0.76(m,6H)。
旋光度：[α]23=55°于589nm,(c 1,MeOH)。
实施例147
N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-异亮氨酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例D11)和L-异亮氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)，制备标题化合物固体。通过tlc(在97∶3 CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.15)监测反应，采用97∶3 CHCl3/MeOH作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.12(m,2H),7.66(d,1H),7.49(t,1H),6.50(m,2H),4.52(m,2H),3.72(s,3H),3.61(s,2H),1.87(m,1H),1.32(m,4H),1.07(m,1H),0.81(d,6H)。
旋光度：[α]23=-7.3°(c 5,MeOH)。
C18H25N2O6(MW=379)；质谱(MH-)379。
实施例148
N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
  L-异亮氨酸的合成
按照通用方法AF，并采用N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-异亮氨酸甲酯(来自以上实施例147)，制备标题化合物固体。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.41(d,1H),8.15(s,1H),8.07(d,1H),7.91(d,1H),7.68(d,1H),7.53(t,1H),4.36(m,1H),4.12(m,1H),3.62(s,2H),1.71(m,1H),1.31(m,1H),1.18(d,3H),1.07(m,1H),0.79(m,6H)。
旋光度：[α]23=-42°(c 5,MeOH)。
C17H23N2O6(MW=365.3)；质谱(MH+)366。
实施例149
N-[N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-苏氨酰基]-L-缬氨酸乙酯的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苏氨酸(采用通用方法AF，由N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苏氨酸甲酯(来自以上实施例144)和L-缬氨酸乙酯盐酸盐(Aldrich)，制备标题化合物固体。通过tlc(在96∶4 CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.1)监测反应，采用96∶4 CHCl3/MeOH作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.12(m,1H),7.60(d,1H),7.48(t,1H),7.05(d,1H),6.98(d,1H),6.48(d,1H),4.60(m,1H),4.47(m,3H),4.22(m,2H),3.65(s,2H),2.19(m,1H),1.38(d,3H),1.28(t,3H),1.09(d,3H),0.87(m,6H)。
旋光度：[α]23=-85°(c 5,MeOH)。
实施例150
N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
(S)-2-氨基戊酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例D11)和(S)-2-氨基戊酸甲酯盐酸盐(采用通用方法H，由(S)-2-氨基戊酸(Novabiochem)制备)，制备标题化合物固体。通过tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.4)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.39(m,1H),8.28(m,1H),8.19(m,1H),8.11(m,1H),7.73(d,1H),7.61(d,1H),4.36(m,1H),4.22(m,1H),3.64(m,5H),1.62(m,2H),1.26(m,2H),1.22(d,3H),0.86(m,3H)。
旋光度：[α]23=-29°(c 1,MeOH)。
C17H23N3O6(MW=365)；质谱(MH+)366。
实施例151
N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-亮氨酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例D11)和L-亮氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)，制备标题化合物固体。通过tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.75)监测反应，采用97∶3 CHCl3/MeOH作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.12(m,2H),8.04(m,1H),7.58(m,1H),7.48-7.30(m,2H),7.11(d,1H),4.63(m,1H),4.48(m,1H),3.68(s,2H),3.64(s,3H),1.63(m,1H),1.31(m,2H),0.85(d,3H),0.82(m,3H)。
旋光度：[α]23=-32°(c 1,MeOH)。
C18H25N3O6(MW=379)；质谱(MH+)380。
实施例152
N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-亮氨酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和L-亮氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)，制备标题化合物固体。通过tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.5)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.78(m,2H),6.69(m,1H),4.52(m,2H),3.73(m,1H),3.52(d,2H),1.62(m,2H),1.36(m,3H),0.88(m,3H)。
旋光度：[α]23=-34°(c 1,MeOH)。
C18H24N2O4F2(MW=370)；质谱(MH+)370。
实施例153
N-2-甲氧基乙基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸(来自以上实施例D7)和2-甲氧基乙胺(Aldrich)，制备标题化合物固体。通过tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.35)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.32(m,1H),7.98(d,1H),7.82(m,1H),7.07(m,1H),6.97(m,2H),4.25(m,2H),3.52(s,2H),3.32(m,3H),3.20(m,4H),1.19(m,6H)。
旋光度：[α]23=-50°(c 1,MeOH)。
C17H23N3O4F2(MW=371)；质谱(MH+)372。
实施例154
N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨
酰基]-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸(来自以上实施例D7)和N,N-二甲基乙二胺(Aldrich),制备标题化合物固体。通过tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.05)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.38(m,1H),8.02(m,1H),7.66(m,1H),7.09(m,1H),6.97(m,2H),4.22(m,2H),3.53(s,2H),308(m,2H),2.22(m,2H),2.11(m,6H),1.21(d,6H)。
旋光度：[α]23=-55°(c 1,MeOH)。
C18H26N4O3F2(MW=384)；质谱(MH+)384。
实施例155
N-环己基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸(来自以上实施例D7)和环己胺(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=239-244℃)。通过tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.25)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.39(m,1H),7.94(m,1H),7.56(m,1H),7.08(m,1H),6.97(m,2H),4.20(m,2H),3.32(s,2H),3.27(m,1H),1.64(m,4H),1.54(m,2H),1.20(m,10H)。
旋光度：[α]23=-58°(c 1,MeOH)。
C20H27N3O3F2(MW=395)；质谱(MH+)395。
实施例156
N-新戊基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
                 L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸(来自以上实施例D7)和新戊胺(Aldrich)，制备标题化合物固体。通过tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.25)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.37(d,1H),8.01(m,1H),7.67(m,1H),7.11(m,1H),6.98(m,2H),4.28(m,2H),3.51(s,2H),2.88(m,2H),1.23(d,3H),0.80(m,9H)。
旋光度：[α]23=-54°(c 1,MeOH)。
C19H27N3O3F2(MW=383)；质谱(MH+)383。
实施例157
N-四氢呋喃基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸(来自以上实施例D7)和四氢糠胺(Aldrich)，制备标题化合物固体。通过tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.20)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.36(d,1H),8.01(m,1H),7.81(m,1H),7.11(m,1H),6.99(m,2H),4.25(m,2H),3.77(m,2H),3.58(m,1H),3.51(s,2H),3.21(m,1H),1.78(m,4H),1.46(m,1H),1.19(m,6H)。
旋光度：[α]23=-70°(c 1,MeOH)。
C19H25N3O4F2(MW=397)；质谱(MH+)398。
实施例158
N-2-吡啶基甲基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-
L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸(来自以上实施例D7)和2-(氨甲基)吡啶(Aldrich)，制备标题化合物固体。通过tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.1)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.49(m,1H),8.41(m,2H),8.14(d,1H),7.74(m,1H),7.28(m,2H),7.09(m,1H),6.98(m,2H),4.33(m,4H),3.52(s,2H),1.24(m,6H)。
旋光度：[α]23=-68°(c 5,MeOH)。
C20H22N4O3F2(MW=404)；质谱(MH+)405。
实施例159
3-[N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
L-丙氨酰基]噻唑烷的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸(来自以上实施例D7)和噻唑烷(Aldrich)，制备标题化合物固体。通过tlc(在9∶1 CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.25)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.34(m,2H),8.22(m,1H),7.09(m,1H),6.98(m,2H),4.68-4.23(m,4H),3.81-3.6(m,2H),3.52(s,2H),3.01(m,2H),1.19(m,6H)。
旋光度：[α]23=-67°(c 1,MeOH)。
C17H21N3O3F2(MW=385)；质谱(MH+)385。
                     实施例160
       N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
             (S)-2-氨基丁酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐(采用通用方法H，由(S)-(+)-2-氨基丁酸(Aldrich)制备)，制备标题化合物固体(mp=103-106℃)。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.83(m,2H),6.72(m,1H),6.49(d,1H),4.55(m,1H),4.48(m,1H),3.72(s,3H),3.49(s,2H),1.85(m,1H),1.69(m,1H),1.39(d,3H),0.86(t,3H)。
旋光度：[α]23=-70°(c1,MeOH)。
C16H20N2O4F2(MW=342.35)；质谱(MH+)342。
                     实施例161
      N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
             (S)-2-氨基戊酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和(S)-2-氨基戊酸甲酯盐酸盐(采用通用方法H，由(S)-2-氨基戊酸(Novabiochem)制备)，制备标题化合物固体(mp=154-155℃)。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.80(m,2H),6.69(m,1H),6.45(d,1H),6.28(d,1H),4.52(m,2H),3.71(s,3H),3.51(s,2H),1.77(m,1H),1.58(m,1H),1.35(d,3H),1.27(m,2H),0.87(t,3H)。
旋光度：[α]23=-69°(c1,MeOH)。
                     实施例162
         N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
              (S)-2-氨基丁酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例D11)和(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐(采用通用方法H，由(S)-(+)-2-氨基丁酸(Aldrich)制备)，制备标题化合物固体(mp=154-157℃)。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.13(m,1H),8.04(m,1H),7.57(m,1H),7.38(m,1H),4.72(m,1H),4.39(m,1H),3.69(s,3H),3.41(s,2H),1.73(m,1H),1.61(m,1H),1.34(d,3H),0.79(t,3H)。
旋光度：[α]23=-75°(c1,MeOH)。
                   实施例163
N-(R)-仲丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
                    L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸(来自以上实施例D7)和(R)-(-)仲丁胺(Aldrich)，制备标题化合物固体。通过tlc(在95∶5CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.15)监测反应，采用95∶5CHCl3/MeOH作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.39(m,1H),7.95(m,1H),7.49(M,1H),7.09(m,1H),7.01(m,2H),4.20(m,4H),3.61(m,1H),3.52(s,2H),1.34(m,2H),1.21(m,6H),0.97(d,3H),0.79(m,3H)。
旋光度：[α]23=-50°(c1,MeOH)。
C18H25N3O3F2(MW=369.41)；质谱(MH+)370。
                      实施例164
       1-[N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
               L-丙氨酰基]吡咯烷的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸(来自以上实施例D7)和吡咯烷(Aldrich)，制备标题化合物固体。通过tlc(在95∶5CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.15)监测反应，采用CHCl3/MeOH作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.31(m,1H),8.08(m,1H),7.09(m,1H),6.99(m,2H),4.48(m,1H),4.29(m,1H),3.51(s,2H),3.44-3.22(m,4H),1.80(m,4H),1.27(m,6H)。
C18H23N3O3F2(MW=367.40)；质谱(MH+)367。
                  实施例165
N-(S)-仲丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
                   L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸(来自以上实施例D7)和(S)-(+)-仲丁胺(Aldrich)，制备标题化合物固体。通过tlc(在9∶1CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.25)监测反应，采用CHCl3/MeOH作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.38(m,1H),7.92(m,1H),7.30(m,1H),7.18(m,1H),6.99(m,2H),4.20(m,4H),3.62(m,1H),3.52(s,2H),1.34(m,2H),1.20(m,6H),1.01(m,3H),0.81(t,3H)。
旋光度：[α]23=-52°(c1,MeOH)。
C19H25N3O3F2(MW=369.41)；质谱(MH+)370。
                    实施例166
N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
          L-缬氨酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和L-缬氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)，制备标题化合物固体。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.81(m,2H),6.73(m,1H),6.48(d,1H),6.22(d,1H),4.48(m,2H),3.70(s,3H),3.51(s,2H),2.16(m,1H),1.37(m,1H),0.87(t,3H)。
旋光度：[α]23=-65°(c1,MeOH)。
C17H22N2O4F2(MW=356.37)；质谱(MH+)360。
                      实施例167
N-2-氟代乙基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
                  L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸(来自以上实施例D7)和2-氟代乙胺盐酸盐(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=230-235℃)。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.38(d,1H),8.04(m,2H),7.07(m,1H),6.99(m,2H),4.39(m,2H),4.24(m,1H),3.53(s,2H),3.35(m,2H),1.20(m,6H)。
旋光度：[α]23=-33°(c1,MeOH)。
C16H20N3O3F2(MW=35937)；质谱(MH+)359。
                      实施例168
          N-[(S)-6-甲基]-3-氧代庚-2-基]-N’-
        (3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法M，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和(S)-6-甲基-3-氧代庚-2-基胺盐酸盐(通过用溴化异丙基镁(Aldrich)处理N-BOC-L-丙氨酸N-甲氧基-N-甲基酰胺(Weinreb et al.,Tetrahedron lett.,22,3815(1981))，然后采用通用方法P除去BOC基团而制备)，制备标题化合物固体。采用CHCl3/MeOH作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.84(m,2H),6.69(m,1H),6.31(m,1H),4.50(m,2H),3.51(s,2H),2.48(m,2H),1.47(m,2H),1.32(m,7H),0.90(d,6H)。
旋光度：[α]23=-42°(c1,MeOH)。
C19H26N2O3F2(MW=368)；质谱(MH+)368。
                    实施例169
N-4-硝基苄基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
                (S)-2-氨基丁酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基丁酸(采用通用方法AF，由N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基丁酸甲酯(来自以上实施例160)制备)和4-硝基苄胺(Aldrich)，制备标题化合物固体。通过tlc(在95∶5CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.3)监测反应，采用97∶3CHCl3/MeOH作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.57(t,1H),8.40(d,1H),8.21(d,2H),8.02(d,1H),7.50(d,2H),7.08(m,1H),6.98(m,2H),4.42(d,2H),4.37(m,1H),4.17(m,1H),3.53(s,2H),1.64(m,2H),1.21(m,3H),0.83(t,3H)。
旋光度：[α]23=-42°(c1,MeOH)。
C22H24N4O5F2(MW=462.45)；质谱(MH+)462。
                     实施例170
N-4-硝基苄基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
                 (S)-2-氨基戊酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基戊酸(采用通用方法AF，由N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基戊酸甲酯(来自以上实施例161)制备)和4-硝基苄胺(Aldrich)，制备标题化合物固体。通过tlc(在95∶5CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.3)监测反应，通过从乙腈中重结晶纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.57(m,1H),8.41(d,1H),8.22(d,2H),8.06(d,1H),7.51(d,2H),7.12(m,1H),7.00(m,2H),4.43(d,2H),4.30(m,2H),3.56(s,2H),1.65(m,2H),1.29(m,5H),0.91(t,3H)。
旋光度：[α]23=+97°(c1,MeOH)。
C23H26N4O5F2(MW=476.4)；质谱(MH+)476。
                       实施例171
N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
  2-氨基-2-(3-氟代苯基)乙酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-氨基-2-(3-氟代苯基)乙酸甲酯盐酸盐(来自以上实施例D12)，制备标题化合物固体。通过tlc(在95∶5CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.2)监测反应，采用95∶5CHCl3/MeOH作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.36(m,1H),7.18(m,1H),7.13(m,1H),7.06(m,1H),6.87(m,2H),6.74(m,1H),6.09(m,1H),5.49(d,1H),4.59(m,1H),3.74(s,3H),3.57(s,2H),1.35(d,3H),0.97(d,3H)。
C20H19N2O4F3(MW=408.38)；质谱(MH+)408。
                     实施例172
N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
    (S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酰胺的合成
按照通用方法L，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸甲酯(来自以下实施例178)，制备标题化合物固体(mp=190℃，分解)。采用8∶2EtOAc/己烷作为洗脱液，通过制备型LC2000色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3/DMSO-d6):δ=8.9-6.14(Ar+NH10H),5.43-5.39(m,1H),4.16-4.10(m,J=7Hz,1H),3.19(s,2H),1.15(d,J=7.05Hz,3H)。
C17H17F2N3O3S(MW=381.4)；质谱(MH+)381。
                     实施例173
       N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
    2-氨基-2-(5-氯代苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-氨基-2-(5-氯代苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯(采用通用方法G，由5-氯代苯并噻吩-2-乙酸[CAS No.23799-65-7]制备，然后采用基本上与以上实施例D4相同的方法氨化)，制备标题化合物固体(mp=180-190℃)。通过采用Et2O/己烷滴定，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.7-7.63(m,2H),7.33-7.17(m,2H),6.89-6.63(m,3H),6.16-6.03(m,1H),5.85(dd,1H),4.7-4.53(m,1H),3.83(s,1.5H),3.8(s,1.5H),3.59(s,1H),3.5(s,1H),1.4(dt,3Hf)。
C22H19ClF2N2O4S(MW=481)；质谱(MH+)480。
               实施例174
N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
2-氨基-2-(苯并噻吩-2-基)乙酸乙酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-氨基-2-(苯并噻吩-2-基)乙酸乙酯[CAS No.98800-64-7]，制备标题化合物固体(mp=189-190℃)。采用2∶8EtOAc/己烷作为洗脱液，通过制备型LC2000色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.8-7.75(m,2H),7.34-7.27(m,2H),7.25-7.09(m,3H),6.81-6.76(m,1H),6.76-6.63(m,1H),6.23(dd,J=7Hz,1H),5.84(d,J=7.07Hz,1H),4.61-4.59(m,1H),4.33-4.2(m,2H),3.54(s,1H),3.50(s,1H),1.70(d,J=11.9Hz,1.5H),1.38(d,J=11.9Hz,1.5H),1.36-1.23(dt,3H)。
C23H22N2O4SF2(MW=460.49)；质谱(MH+)460。
                 实施例175
N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
2-氨基-2-(苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-氨基-2-(苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯(采用通用方法H，由2-氨基-2-(苯并噻吩-3-基)乙酸[CAS95834-94-9]制备)，制备标题化合物固体(mp=185-186℃)。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.86(m,2H),7.4-7.3(m,3H),7.4-7.2(m,2H),6.9-6.6(m,3H),6.3-6.13(m1H),5.95-5.85(m,1H),4.55-4.5(m,1H),3.75(s,1.5H),3.65(s,1.5H),3.55(s,1H),3.35(s,1H),1.4(d,1.5H),1.3(d,1.5H)。
C22H20N2O4F2S(MW=446)；质谱(MH+)446。
                     实施例176
      N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
         2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸甲酯(采用通用方法G，由L-α-2-噻吩基甘氨酸(Sigma)制备)，制备标题化合物固体(mp=161-162℃)。采用1∶4Et0Ac/己烷作为洗脱液，通过制备型LC2000色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.3-6.65(Ar,7H),6.25(bt,1H),5.8(dd,1H),4.68-4.5(m,1H),3.85(s,1H),3.75(s,1H),3.52(s,1H),3.5(s,1H),1.35(重叠d,3H)。
C18H18N2O4F2S(MW=396)；质谱(MH+)396.1。
                     实施例177
       N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
       2-氨基-2-(苯并噻吩-5-基)乙酸乙酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-氨基-2-(苯并噻吩-5-基)乙酸乙酯(按S.Kukolja等，J.Med.Chem.,1985,28,1896-1903中所述方法制备)，制备标题化合物固体(mp=126.5-127.5℃)。采用1∶1己烷∶EtOAc作为洗脱液，通过制备型LC2000色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.1(s,1H),8.05(s,1H),7.6-7.5(m,2H),7.4-7.25(m,3H),7.15(bd,J=12Hz,5H),7.05(bd,J=12Hz,5H),6.89-6.675(m,2H),6.225(bd,J=12Hz,5H),6.075(bd,J=12Hz,5H),4.55(q,J=7.5Hz,1H),4.2(dq,2H),3.575(s,1H),3.242(s,1H),1.4(d,J=7.05Hz,1.5H),1.15(d,J=7.05Hz,1.5H)。
C23H22N2O4F2S(MW=460)；质谱(MH+)460.1。
                     实施例178
      N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
      -(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸甲酯的合成
按照通用方法G，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸(来自以下实施例180)，制备标题化合物固体(mp=180-181℃)。采用6∶4EtOAc/己烷作为洗脱液，通过制备型LC2000色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.3-6.6(Ar+NH,7H),6.37(bd,J=7Hz,1H),5.77(d,J=7Hz,1H),4.6-4.56(m,J=7Hz,1H),3.7(s,3H),3.4(s,2H),1.38(d,J=7Hz,3H)。
C18H18N2O4SF2(MW=396)；质谱(MH+)396.1。
                     实施例179
      N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
      -(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸叔丁酯的合成
按照通用方法J，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸(来自以下实施例180)，制备标题化合物固体(mp=117-118℃)。通过用乙醚/己烷研磨，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.24(d,J=6.5Hz,1H),7.05-6.63(m,6H),6.19(bd,J=7.2Hz,1H),5.66(d,J=7.5Hz,1H),4.6-4.5(m,1H),3.5(s,2H),1.44(s,9H),1.38(d,J=7.1Hz,3H)。
C21H24N2O4SF2(MW=438.5)；质谱(MH+)438。
                     实施例180
      N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
        -(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸的合成
按照通用方法M，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和L-α-2-噻吩基甘氨酸(Sigma)，制备标题化合物固体。通过用EtOAc/己烷研磨，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.73(d,J=7Hz,1H),8.38(d,J=7Hz,1H),7.56-7.4(m,1H),7.2-6.9(m,4H),5.54(d,J=8Hz,1H),4.5-4.3(m,1H),3.33(s,2H),1.23(d,J=7Hz,3H)。
C17H16N2O4SF2(MW=382)；质谱(MH+)382。
                      实施例181
       N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
       2-氨基-2-(1H-四唑-5-基)乙酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-氨基-2-(1H-四唑-5-基)乙酸甲酯(采用与S.Kukolja,J.Med.Chem.,1985,28,1886-1896中所述基本相同的方法由1H-四唑-5-乙酸乙酯[CAS173367-99-2]制备)，制备标题化合物固体。通过用EtOAc/己烷研磨，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=9.13(d,J=7.6Hz,1H),8.39(t,J=7Hz,1H),7.1-6.95(m,3H),5.9(dd,1H),4.4-4.3(m,1H),4.14(q,J=7Hz,2H),3.5(s,3H),1.27-1.11(m,6H)。
C16H18N6O4F2(MW=396.3)；质谱(MH+)396.3。
                     实施例182
      N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
   -(S)-2-氨基-2-(6-甲氧基-2-萘基)乙酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和(S)-2-氨基-2-(6-甲氧基-2-萘基)乙酸甲酯(来自以上实施例D3)，制备标题化合物固体(mp=177-178℃)。通过用己烷/EtOAc研磨，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.84(d,J=9Hz,1H),8.4(d,J=9Hz,1H)7.90-7.76(m,2H),7.247-6.90(m,5H),5.5(H=7Hz,1H),4.243(d,J=3.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.6(s,3H),3.29(s,2H),1.26(d,J=7.5Hz,3H)。
C25H24N2O5F2(MW=470.48)；质谱(MH+)470。
                     实施例183
      N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
      2-氨基-2-(3-三氟甲基苯基)乙酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-氨基-2-(3-三氟甲基苯基)乙酸甲酯(采用以上通用方法G和R，由2-(羟基亚氨基)-2-(3-三氟甲基苯基)乙酸[CAS179811-81-5]制备)，制备标题化合物固体(mp=133-134℃)。通过用EtOAc/己烷研磨，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.57-7.37(m,4H),6.8-6.6(m,3H),6.05(BA,1H),5.5(A,J=7.5Hz,1H),3.7(s,1.5H),3.675(s,1.5H),3.5(s,1H),3.45(s,1H),1.33(d,J=7.5Hz,1.5H),1.275(d,J=7.5Hz,1.5H)。
C21H19N2O4F5(MW=458.39)；质谱(MH+)459。
                     实施例184
      N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
2-氨基-2-(4,5,6,7-四氢苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-氨基-2-(4,5,6,7-四氢苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯(采用通用方法G，由N-BOC-2-氨基-2-(4,5,6,7-四氢苯并噻吩-2-基)乙酸[CAS95361-97-0]制备，然后按以上实施例D3所述方法除去Boc)，制备标题化合物固体。通过用Et2O/己烷研磨，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.05(d,J=5Hz,1H),7.02(d,J=5Hz,1H),6.82-6.66(m,3H),6.31(bd,J=8Hz,1H),5.66(dd,J=7.2Hz,1H),4.63-4.55(m,1H),3.76(s,1.5H),3.75(s,1.5H),3.52(s,1H),3.50(s,1H),2.67-2.65(m,2H),2.54-2.52(m,2H),1.77-1.7(m,4H),1.36(dd,J=7Hz,3H)。
C22H24N2O4F2S(MW=450)；质谱(MH+)450。
                      实施例185
       N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
  2-氨基-2-(噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基)乙酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-氨基-2-(噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基)乙酸甲酯(来自以上实施例D4)，制备标题化合物固体。通过用Et2O/己烷研磨，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.35(d,J=7.5Hz,1H),7.2-7.0(m,3H),6.9-6.69(m,3H),6.13-6.0(m,1H),5.8(dd,1H),4.63-4.5(m,1H),3.8(s,3H),3.58(s,1H),3.469(1H),1.4(dd,3H)。
C20H18N2O4F2S(MW=452)；质谱(MH+)452。
                    实施例186
      N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
      2-氨基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-氨基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酸甲酯(采用以上通用方法H，由N-BOC-2-氨基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酸[CAS105381-90-6]制备)，制备标题化合物固体。通过用Et2O/己烷研磨，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.2-6.66(pr+NH,5H),5.69-5.6(m,1H),4.8-4.69(m,1H),3.76(s,3H),3.56(s,1H),3.5(s,1H),2.69(s,3H),1.4(d,J=14Hz,1.5H),1.35(s,J=14Hz,1.5H)。
C18H19N3O4F2S(MW=411)；质谱(MH+)411。
                     实施例187
   (3S,4S)-N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
         4-氨基-3-羟基-5-苯基戊酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和(3S,4S)-4-氨基-3-羟基-5-苯基戊酸甲酯(NoVabiochem)，制备标题化合物固体。通过tlc(在95∶5CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.2)监测反应，采用95∶5CHCl3/MeOH作为洗脱液，通过快速柱色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.29(d,1H),7.65(d,1H),7.40-7.20(m,5H),7.10(m,1H),6.99(m,2H),5.27(d,1H),4.47(bs,2H),4.09(m,2H),3.57和3.51(m,3H),2.72(m,2H),2.31(m,2H),1.19(m,2H)。
旋光度：[α]23=-66°(c1,MeOH)。
C23H26N2O5F2(MW=448)；质谱(MH+)449。
                实施例188
 N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
     -(S)-2-氨基己-4-烯酸甲酯的合成步骤A--(S)-3-(己-4-烯酰基)-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷酮的
   合成
在干燥N2下，向冷却至-78℃的150mL干燥THF中的9.50g(83.2mmol,1.10equiv.)4-己烯酸(购自Lancaster，目录#252-427-6)和13.9mL(10.1g,99.7mmol,1.33equiv.)三乙胺的机械搅拌下的溶液中，加入10.71mL(10.49g,87.0mmol,1.15equiv.)新戊酰氯(Aldrich)。将该混合物温至0℃达60分钟，然后再冷却至-78℃。在N2下，向-30℃至-45℃搅拌的150mL干燥THF中的13.4g(75.6mmol,1.00equiv.)(S)-(-)-(苯基甲基)-2-噁唑烷酮(Aldrich)和22mg三苯基甲烷(指示剂)的溶液中，滴加正丁基锂(在己烷中为-2.5M)(Aldrich)处理，直至持续出现橙色(需要～30mL)。将产生的溶液冷却至-78℃，然后通过快速插入套管，加入到以上含有混合酐的搅拌混合中。残余的锂化噁唑烷酮用2次10mL一份的干燥THF冲洗，将产生的混合物于-78℃搅拌1.5小时，然后于0℃搅拌1小时。混合物在CH2Cl2和pH7的磷酸盐缓冲液之间分配。CH2Cl2相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用半饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)干燥并真空蒸发。将残余的奶油色固体(22.4g)分2批经色谱分离(Waters Prep2000,5.0cm×25cm10μKromasil KR60-10SIL-5025柱)，用85∶15己烷/EtOAc洗脱。色谱分离的产物从己烷中重结晶，产生14.34g(第一次收获，69％)标题化合物白色细针晶。1H-nmr(300MHz,CDCl3):δ7.37-7.20(m,5H,-C6H5),5.60-5.43(m,2H,CH=CHCH3),4.71-4.63(m,1H,NCH(Ph)CH2O),4.23-4.14(m,2H,NCH(Ph)CH2O),3.295(dd,J=13.3,3.3Hz,1H,CHHC6H5),3.11-2.90(m,2H,CH2C=O),2.758(dd,J=13.3,9.6Hz,1H,CHHC6H5),2.42-2.34(m,2H,CH=CHCH2),1.67-1.65(m,2H,CH=CHCH3)。步骤B--(4S)-3-[(S)-2-叠氮基己-4-烯酰基]-4-(苯基甲基)-
   2-噁唑烷酮的合成
在干燥N2下，将于-78℃搅拌的60mL干燥THF中的5.47g(20.0mmol,1.00equiv.)以上步骤A产物的溶液中，通过快速插入导管，加入到43.6mL(22.0mmol,1.10equiv.)六甲基二硅叠氮化钾(potassium hexamethyldisilazide)(在甲苯中为0.505M)(Aldrich)和60mL干燥THF的搅拌的、冷却(-78℃)溶液中。残余的亚酰胺溶液用2份各5mL干燥THF冲洗。于-78℃搅拌所产生的溶液30分钟。向以上在干燥N2下、于-78℃搅拌的K-烯醇化物溶液中，通过快速插入导管，加入7.43g(24.0mmol,1.2qiv.)trisyl azide(按R.E.Harmon等，J,Org.Chem,1973,38,11-16所述方法制备)的冷却的(-78℃)60mL干燥THF溶液中(注意：在加入期间放热使反应物升到-68℃)。1-2分钟后，一次性加入4.24mL(4.45g,74.1mmol,3.7equiv.)冰醋酸。于-78℃搅拌产生的混合物15分钟，然后让其温至25℃，同时搅拌过夜。混合物在CH2Cl2和pH7磷酸盐缓冲液之间分配。水相用CH2Cl2(3x)萃取，合并有机萃取液，用稀NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。残余油(9.55g)进行色谱分离(WatersPrep2000,5.0cm×25cm10μKromasil KR60-10SIL-5025柱)，用3L30∶70至80∶20CH2Cl2/己烷的线性梯度洗脱。将混合部分重新色谱分离(2X)后，分离得到5.27g(得率为84％)标题化合物(快速洗脱、主要的非对映体)无色粘性油。1H-nmr(300MHz,CDCl3):δ7.38-7.20(m,5H,-C6H5),5.73-5.62(m,1H,CH=CHCH3),5.52-5.41(m,1H,CH=CHCH3),5.011(dd,J=8.3,5.5Hz,1H,CH(N3)C=O),4.71-4.63(m,1H,NCH(Ph)CH2O),4.236(d,J=5.1Hz,2H,NCH(Ph)CH2O),3.338(dd J=13.4,3.3Hz,1H,CHHC6H5),2.827(dd,J=13.4,9.5Hz,1H,CHHC6H5),2.64-2.46(m,2H,CH2CH=CHCH3),1.694(dd,J=6.4,1.1Hz,3H,CH=CHCH3)。步骤C--(S)-2-叠氮基己-4-烯酸的合成
将于干燥N2下、0℃搅拌的240mL THF和80mL去离子水中的5.00g(15.91mmol)以上步骤B产物的溶液，用762mg(31.8mmol,2.00equiv.)LiOH(无水粉末)处理。于0℃搅拌30分钟后，加入100mL0.5N NaHCO3水溶液，真空旋转蒸发除去THF。将残余物用水稀释至400-500mL，并用5份CH2Cl2萃取。通过小心地加入5N HCl，将水相酸化为pH1-2，然后用4份EtOAc萃取。将EtOAc萃取液合并，干燥(Na2SO4)并真空蒸发，产生2.45g(99％)标题化合物淡琥珀色油。1H-nmr(300MHz,CDCl3):δ11.38(br s,1H,CO2H),5.73-5.62(m,1H,CH3CH=CH),5.48-5.38(m,1H,CH=CHCH3),3.928(dd,J=7.8,5.4Hz,1H,CH(N3)CO2H),2.66-2.47(m,2H,CH=CHCH2),1.703(dd,J=6.4,1.1Hz,3H,CH3)。步骤D--N-[N-叔丁酯基-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己-4-烯酸甲
  酯的合成
向冷却至0℃的504.7mg(3.25mmol)以上步骤C产物的乙醚溶液中，滴加重氮甲烷醚溶液(按L.F.Fieser等，“Reagents forOrganic Synthesis”，第1卷，第191页，Wiley & Sons(1967)所述方法制备)进行处理，直至持续出现黄色。用N2夹带除去过量的重氮甲烷，在N2下蒸发乙醚。将残余油溶于10mL无水甲醇中。在干燥N2下，将溶液冷却至0℃，加入1.24g(6.54mmol,2.0equiv.)无水SnCl2。于≤25℃搅拌混合物4小时，真空蒸发溶剂，提供固体锡胺复合物。
将在干燥N2下冷却至-15至-20℃的1.23g(6.50mmol,2.00equiv.)N-Boc-L-丙氨酸(Sigma)和0.715mL(0.658 g,6.50mmol,2.0equiv.)4-甲基吗啉(重蒸馏，99.5％)(Aldrich)在15mL无水THF中的溶液，通过滴加0.861mL(0.907g,6.50mmol,2.00equiv.)氯甲酸异丁酯(Aldrich)处理。于-15至-20℃搅拌20分钟后，通过插入套管，将产生的含有混合酐的混合物，加入到所述固体锡胺复合物(见前)中。残余的混合酐用7mL THF冲洗，加入1.1g(13.1mmol,4.0equiv.)NaHCO3粉末和5mL水。于0℃搅拌混合物5小时。再加入1.1g(13.1mmol,4.0equiv.)NaHCO3粉末和5mL水，于20℃搅拌混合物1.5小时。过滤混合物，除去凝胶沉淀，滤饼用数份EtOAc洗涤。滤液用饱和NaHCO3水溶液洗涤(水相用3份EtOAc反萃取)，然后用pH4-5磷酸盐缓冲液洗涤(水相用3份EtOAc反萃取)。将有机相干燥(Na2SO4)并真空蒸发。将残余的草黄色油(1.21g)进行色谱分离(Waters Prep 2000,5.0cm×25cm10μ Kromasil KR60-10SIL-5025柱)，用3L80∶20至40∶60己烷/EtOAc线性梯度洗脱，产生0.9088g(89％)标题化合物白色固体。tlc Rf0.25[二氧化硅，己烷/EtOAc6∶4]；1H-nmr(300MHz,CDCl3):δ6.61(d,J=7.6Hz,1H,NH),5.60-5.48(m,1H,CH=CHCH3),5.33-5.23(m,1H,CH=CHCH3),5.08(d,J=7.3Hz,1HNH),4.591(dt,Jd=7.8Hz,Jt=5.7Hz,1H,HNCH(CH2CH=CHCH3)),4.19(brm,1H,HNCH(CH3),3.74(s,3H,OCH3),2.56-2.39(对称m,2H,CH2CH=CHCH3),1.658(dd,J=6.4,1.2Hz,3H,CH2CH=CHCH3),1.454(s,9H,OC(CH3)3),1.358(d,J=7.1Hz,3H,HNCH(CH3))。步骤E--N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨
  基己-4-烯酸甲酯的合成
在干燥N2下，将0.811g(2.58mmol)以上步骤D产物的5mL CH2Cl2溶液冷却至0℃，通过注射器于≤4℃加入5mL三氟乙酸。于0℃搅拌溶液40分钟。加入甲苯(15mL)，在旋转蒸发器上真空蒸发混合物。重复甲苯的加入和溶剂的蒸发。在干燥N2下，将残余物溶于20mLCH2Cl2中，将该溶液冷却至0℃。向该溶液中加入1.35mL(1.00g,7.74mmol,3.0equiv.)的乙基二异丙胺(Aldrich)，然后于≤6℃滴加0.728mL(0.938g,5.16mmol,2.0equiv.)3,5-二氟代苯乙酰氯(采用通用方法H’，由3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)制备)。于0℃搅拌产生的溶液2小时。加入过量的饱和NaHCO3水溶液，将两相的混合物在冰浴中搅拌30分钟。混合物用CH2Cl2稀释，顺序用NaHCO3/Na2CO3(pH10)、1N NaHSO4水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。将CH2Cl2溶液干燥(Na2SO4)并真空蒸发，提供1.17g黄色固体。将该固体从EtOAc中重结晶，产生602mg(63％)标题化合物为松软的白色固体。该物质用300mHz 1H NMR分析，发现由92∶8的E和Z异构体的混合物组成。
NMR数据如下：
1H-nmr(300MHz,CDCl3):δ=6.85-6.69(m,3H),6.335(brd,J=7.8Hz,1H),6.289(br d,J=7.0Hz,1H),5.58-5.47(m,1H),5.28-5.18(m,1H),4.58-4.45(m,2H),3.745(s,3H),3.528(s,2H),2.457(明显t,J=6.4Hz,2H),1.650(dd,J=6.5,1.3Hz,3H),1.58(dm,J=6.5Hz,0.08H),1.375(d,J=7.0Hz,3H)。
IR(CDCl3)3421,1742,1667,1626,1597,1503，和1120cm-1
对于C18H22F2N2O4分析计算值：C,58.69；H,6.02；N,7.60。实测值：C,58.83,H,5.89；N,7.67。
C18H22F2N2O5(MW=368)；质谱(MH+)368。
                     实施例189
         N-[N-(环丙基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
             L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成
按照通用方法U，并采用环丙基乙酸(Lancaster)和N-(L-丙氨酰基)-L-苯基甘氨酸叔丁酯(Z-丙氨酸(Bachem)变为苯基甘氨酸叔丁酯(Novabio)的通用方法U，然后采用通用方法0)，制备标题化合物固体(mp=105-107℃)。通过tlc(在1∶1EtOAc/己烷中展开，Rf=0.33，在5％MeOH/DCM中展开，Rf=0.13)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.15(m,2H),0.56(m,2H),0.91(m,1H),1.38(m,12H),2.09(d,J=7.1Hz,2H),4.62(m,1H),5.39(dJ=7.2Hz,1H),6.52(d,J=7.2Hz,1H),7.31(m,6H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=4.53,4.55,6.9,18.4,27.8,41.2,48.4,57.1,82.6,127.0,128.2,128.7,136.8,169.4,171.4,172.3。
C20H28N2O4(MW=360.46)；质谱(MH+)361。
                       实施例190
  N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
       (S)-2-氨基-2-(4-苯基苯基)乙酰胺的合成
按照通用方法AB，并采用3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和4-联苯基甲醛(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=266-267℃)。通过从EtOAc和/或EtOAc/己烷中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6)：δ=8.42(d,1H,J=7Hz),8.31(d,1H,J=7Hz),7.91(s,1H),7.6-7.56(m,4H),7.42-7.59(m,5H),7.2-7.69(m,3H),5.42(d,1H,J=8Hz),4.42(五峰，1H,J=8Hz),3.5(s,1H),1.2(在一单峰顶部上的双峰，12H)。
C29H31N3O3F2(MW=508)；质谱(MH+)508.4。
                  实施例191N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-(S)-2-氨基丁酰基]-
            L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成
按照通用方法D，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和N-[(S)-2-氨基丁酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯(来自以上实施例D13)，制备标题化合物固体(mp=138.7-140.0℃)。通过tlc(在2/1己烷∶EtOAc中展开，Rf=0.24)监测反应，通过快速色谱和HPLC纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6,250MHz):δ=8.66(d,J=6.75Hz,1H),8.30(d,J=8.26Hz,1H),7.37(bs,5H),7.11-6.96(m,3H),5.23(d,J=7.00Hz,1H),4.36(td,J=7.88,5.50Hz,1H),3.53(ABq,JAB=14.05Hz,ΔVAB=7.75Hz,2H),1.85-1.48(m,2H),1.34(s,9H),0.88(t,J=7.38Hz,3H)。
旋光度：[α]20=21.8°(c1.0MeOH)。
C24H28N2O4F2(MW=446.50)；质谱(MH+，减去CO2-tBu)345.2。
                     实施例192
      N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-缬氨酰基]-
             L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成
按照通用方法D，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和N-(L-缬氨酰基)-L-苯基甘氨酸叔丁酯(来自以上实施例D14)，制备标题化合物固体(mp=170.5-171.8℃)。通过tlc(在2/1己烷∶EtOAc中展开，Rf=0.39)监测反应，通过快速色谱和HPLC纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6,250 MHz):δ=8.71(d,J=6.75Hz,1H),8.22(d,J=9.26Hz,1H),7.37(bs,5H),7.11-6.96(m,3H),5.23(d,J=6.50Hz,1H),4.36(dd,J=8.88,6.38 Hz,1H),3.55(ABq,JAB=13.88Hz,ΔVAB=21.56 Hz,2H),2.10-1.95(m,1H),1.34(s,9H),0.88(d,J=6.75Hz,3H),0.86(d,J=6.50Hz,3H)。
旋光度：[α]20=20.8°(c1.0MeOH)。
C25H30N2O4F2(MW=460.53)；质谱(MH+，减去CO2-tBu)359.2。
                     实施例193
     N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-甲硫氨酰基]-
              L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和N-(L-甲硫氨酰基)-L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(采用通用方法E，由N-BOC-L-甲硫氨酸(Sigma)和L苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=189.3℃)。通过tlc(在5∶95MeOH/CH2Cl2中展开，Rf=0.53)监测反应，通过从乙酸乙酯/己烷中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.85(d,J=6.7Hz,1H),8.41(d,J=8.1Hz,1H),7.38(m,5H),7.09(m,1H),6.98(m,2H),5.38(d,J=6.6Hz,1H),4.47(m,J=8.2Hz,1H),3.62(s,3H),3.51(d,2H),2.46(t,2H),2.04(s,3H),1.89(m,2H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=172.036,171.729,169.883,164.658,164.479,161.406,161.227,141.689,141.557,141.427,136.524,129.512,129.213,128.717,126.274,113.187,113.085,112.961,112.862,103.023,102.684,102.340,93.065,57.205,53.063,42.231,33.075,30.221,15.465。
C22H24N2O4F2S(MW=450.51)；质谱(MH+)450。
                     实施例194
      N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-缬氨酰基]-
              L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和N-(L-缬氨酰基)-L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(采用通用方法E，由N-BOC-L-缬氨酸(Sigma)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=226.5℃)。通过tlc(在5∶95MeOH/CH2Cl2中展开，Rf=0.49)监测反应，通过快速色谱，采用MeOH/CH2Cl2作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.84(d,J=6.2Hz,1H),8.23(d,J=8.8Hz,1H),7.38(m,5H),7.07(m,1H),6.98(m,2H),5.37(d,J=6.5Hz,1H),4.34(m,J=8.9Hz,1H),3.55(m,5H),2.01(m,1H),0.87(m,6H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=171.988,171.690,169.861,164.633,164.456,161.382,161.204,141.987,141.859,141.727,136.553,129.470,129.192,128.791,113.128,113.026,112.902,102.803,102.961,102.619,102.281,57.914,57.262,53.935,42.274,31.728,19.845,18.815。
C22H24N2O4F2(MW=418.44)；质谱(MH+)418.1。
                    实施例195
      -[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-2-氨基丁酰基]-
              L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和N-(2-氨基丁酰基)-L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(采用通用方法E，由N-BOC-L-氨基丁酸(Sigma)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(A1drich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=215.3℃)。通过tlc(在5∶95MeOH/CH2Cl2中展开，Rf=0.46)监测反应，通过从乙酸乙酯/己烷中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.83(d,J=6.8Hz,1H),8.32(d,J=8.1Hz,1H),7.38(m,5H),7.08(m,1H),6.98(m,2H),5.38(d,J=6.8Hz,1H),4.35(m,J=7.9Hz,1H),3.61(s,3H),3.52(d,2H),1.64(m,2H),0.88(t,3H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=171.684,170.934,168.984,164.193,163.980,160.295,160.083,141.059,140.902,140.743,135.857,128.689,128.372,127.892,112.387,112.257,112.131,111.999,102.254,101.845,101.438,56.351,53.441,52.212,41.436,25.675,10.067。
C21H22N2O4F2(MW=404.42)；质谱(MH+)405.1。
                     实施例196
      N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-亮氨酰基]-
              L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和N-(L-亮氨酰基)-L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(采用通用方法E，由N-BOC-L-亮氨酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=178.4℃)。通过tlc(在5∶95MeOH/CH2Cl2中展开，Rf=0.51)监测反应，通过快速色谱，采用MeOH/CH2Cl2作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.85(d,J=6.8Hz,1H),8.33(d,J=8.3Hz,1H),7.37(m,5H),7.08(m,1H),6.95(m,2H),5.37(d,J=6.8Hz,1H),4.46(m,J=8.3Hz,1H),3.60(s,3H),3.49(d,2H),1.55(m,3H),0.89(d,3H),0.82(d,3H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=172.225,170.899,168.888,164.197,163.984,160.298,160.086,141.029,140.887,140.723,135.875,128.657,128.348,127.944,112.340,112.207,112.084,111.951,102.251,101.842,101.435,56.343,52.214,50.697,41.510,40.982,24.449,23.056,21.575。
C23H26N2O4F2(MW=432.47)；质谱(MH+)432.1。
                     实施例197
     N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-2-苯丙氨酰基]-
              L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和N-(L-苯丙氨酰基)-L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(采用通用方法E，由N-BOC-L-苯丙氨酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=188.3℃)。通过tlc(在5∶95MeOH/CH2Cl2中展开，Rf=0.59)监测反应，通过快速色谱，采用MeOH/CH2Cl2作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.99(d,J=6.9Hz,1H),8.44(d,J=8.6Hz,1H),7.4(m,5H),7.21(m,5H),7.03(m,1H),6.77(m,2H),5.42(d,J=6.9Hz,1H),4.70(m,J=8.5Hz,1H),3.63(s,3H),3.40(m,2H),3.08(m,1H),2.76(m,1H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=171.428,170.896,168.853,164.127,163.915,160.222,160.010,140.756,140.601,140.438,137.662,135.918,130.638,129.247,128.737,128.415,127.908,126.281,112.147,112.025,111.892,102.189,101.782,101.373,56.411,53.461,52.306,41.513,37.796。
C26H24N2O4F2(MW=466.49)；质谱(MH+)466。
                     实施例198
        N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)甘氨酰基]-
              L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和N-(甘氨酰基)-L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(采用通用方法E，由N-BOC-甘氨酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Aldrieh)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=142.3℃)。通过tlc(在5∶95MeOH/CH2Cl2中展开，Rf=0.33)监测反应，通过从乙醚/己烷中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.82(d,J=7.2Hz,1H),8.39(t,1H),7.37(m,5H),7.05(m,3H),5.44(d,7.1Hz,1H),3.83(d,2H),3.62(s,3H),3.53(s,2H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=170.956,169.427,168.788,164.226,164.013,160.329,160.115,140.817,140.663,140.499,136.222,128.728,128.338,127.687,112.494,112.360,112.238,112.104,102.310,101.900,101.492,56.200,52.321,41.731,41.464。
C19H18N2O4F2(MW=376.36)；质谱(MH+)376.0。
                     实施例199
    N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-
              L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和N-(L-苯基甘氨酰基)-L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(采用通用方法AH，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Novabiochem)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=222.8℃)。通过tlc(在5∶95MeOH/CH2Cl2中展开，Rf=0.61)监测反应，通过从乙酸乙酯中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=9.22(d,J=6.8Hz,1H),8.85(d,J=8.2Hz,1H),7.37(m,10H),7.08(m,1H),6.97(d,2H),5.69(d,J=8.2Hz,1H),5.43(d,J=6.8Hz,1H),3.61(d,2H),3.55(s,3H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=170.606,169.727,168.777,164.194,163.982,160.296,160.082,140.920,140.757,140.603,138.391,135.900,128.732,128.425,128.233,127.871,127.556,127.222,112.467,112.340,112.209,112.082,102.292,101.884,101.475,56.431,55.621,52.203,41.205。
C25H22N2O4F2(MW=452.46)；质谱(MH+)452.2。
                      实施例200
            N-[N-(苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
                 L-丙氨酸甲酯的合成
按照通用方法A，并采用N-(苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B1)和L-丙氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=140.5-142℃)。通过tlc(在50％EtOAc/己烷中展开，Rf=0.17)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=1.3-1.4(m,6H),3.55(s,2H),3.75(s,3H),4.4-4.6(m,2H),6.1-6.3(brd,1H),6.6-6.7(brd,1H),7.2-7.4(m,5H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.4,19.0,44.1,48.6,49.3,53.0,127.9,129.5,129.8,135.1,171.5,172.4,173.6。
C15H20N2O4(MW=292.34)；质谱(MH+)293。
                    实施例201
          N-[N-(苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
                L-亮氨酸甲酯的合成
按照通用方法A，并采用N-(苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B1)和L-亮氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=102.5-105℃)。通过tlc(在50％EtOAc/己烷中展开，Rf=0.25)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.8-0.95(m,6H),1.3(d,J=7Hz,3H),1.4-1.6(m,3H),3.58(s,2H),3.75(s,3H),4.4-4.6(m,2H),6.2(brd,1H),6.7(brd,1H)7.2-7.4(m,5H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.7,22.3,23.4,25.3,41.5,44.1,49.2,51.4,52.8,127.9,129.5,129.8,135.0,171.5,172.6,173.7。
C18H26N2O4(MW=334.42)；质谱(MH+)335。
                     实施例202
           N-[N-(苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
               L-异亮氨酸甲酯的合成
按照通用方法A，并采用N-(笨乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B1)和L-异亮氨酸甲酯盐酸盐(Sigma)，制备标题化合物。通过tlc(在50％EtOAc/己烷中展开，Rf=0.24)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.8-0.95(m,6H),1.0-1.2(m,1H),1.2-1.4(m包括1.3(d,J=7Hz,4H)),1.8-1.9(m,1H),3.58(s,2H),3.75(s,3H),4.4-4.6(m,2H),6.2(brd,1H),6.7(brd,1H),7.2-7.4(m,5H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=12.1,16.0,18.5,25.6,38.1,44.1,49.3,52.7,57.2,127.9,129.6,129.8, 135.0,171.5,172.5,172.6。
C18H26N2O4(MW=334.42)；质谱(MH+)335。
                   实施例203
         N-[N-(苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
               L-脯氨酸甲酯的合成
按照通用方法A，并采用N-(苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B1)和L-脯氨酸甲酯盐酸盐(Bachem)，制备标题化合物油。通过tlc(在50％EtOAc/己烷中展开，Rf=0.12)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=1.33(d,H=7Hz,3H),1.9-2.1(m,3H),2.1-2.25(m,1H)3.5-3.8(m包括3.58(s)和3.75(s)，总共7H),4-4.4(m,1H),4.7-4.8(m,1H),6.5(brd,1H),7.2-7.4(m,5H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.5,25.5,29.5,44.1,47.3,47.4,52.8,59.3,127.8,129.42,129.48,129.9,135.2,170.9,171.8,172.8。
C17H22N2O4(MW=318.38)；质谱(MH+)319。
                     实施例204
           N-[N-(苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
                L-苯丙氨酸甲酯的合成
按照通用方法A，并采用N-(苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B1)和L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=148-149.5℃)。通过tlc(在50％EtOAc/己烷中展开，Rf=0.24)监测反应，该产物不用纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=1.25(d,J=7Hz,3H),3.02(dd,J=7,14Hz,1H),3.12(dd,J=5,14Hz,1H),3.53(s,2H),3.72(s,3H),4.4-4.5(m,1H),4.75-4.85(m,1H),5.9(brd,1H),6.5(brd,1H),7.0-7.5(m,10H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.6,38.3,44.0,49.2,52.9,53.9,127.7,128.0,129.1,129.6,129.8,129.9,135.0,136.3,171.4,172.2,172.3。
C21H24N2O4(MW=368.44)；质谱(MH+)369。
                     实施例205
     N-[N-(苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-N-(叔丁酯基)-
                L-赖氨酸甲酯的合成
按照通用方法A，并采用N-(苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B1)和N-(叔丁酯基)-L-赖氨酸甲酯盐酸盐(Bachem)，制备标题化合物固体(mp=119-121℃)。通过tlc(在90∶10∶1CH2Cl2\MeOH\NH4OH中展开，Rf=0.46)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=1.2-1.9(m,18H)(包括1.3(d,J=7Hz)和1.4(s)),3.0-3.15(m,2H),3.12(dd,J=5,14Hz,1H),3.57(s,2H),3.72(s,3H),4.4-4.5(m,2H),4.75-4.85(m,1H),6.2(brd,1H),6.75(brd,1H),7.2-7.4(m,5H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.6,22.9,29.0,29.9,32.0,40.5,44.0,49.4,52.7,53.0,79.8,127.9,129.5,129.8,135.1,156.7,171.6,172.7,173.0。
C23H35N3O6(MW=449.55)；质谱(MH+)450。
                     实施例206
    N-[N-(苯乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法A，并采用N-(苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B1)和甘氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=152-153.5℃)。通过tlc(在50％EtOAc/己烷中展开，Rf=0.10)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=1.33(d,J=7Hz,3H),3.59(s,2H),3.75(s,3H),3.97(d,J=6.5Hz,2H),4.5-4.6(m,1H),6.1(brd,1H),6.8(brs,1H),7.2-7.6(m,5H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=18.7,41.6,43.9,49.2,52.9,127.9,129.5,129.9,135.0,170.6,171.7,173.2。
C14H18N2O4(MW=278.31)；质谱(MH+)279。
                      实施例207
   N-[N-(苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酸甲酯的合成
按照通用方法A，并采用N-(苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B1)和L-缬氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=112-115℃)。通过tlc(在50％EtOAc/己烷中展开，Rf=0.33)监测反应，该产物不用纯化。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.8-0.9(重叠d似乎为t,J=6Hz,6H),2.0-2.2(m,1H),3.57(s,2H),3.72(s,3H),4.4-4.5(m,1H),4.5-4.65(m,1H),6.2(brd,1H),6.75(brd,1H),7.2-7.4(m,5H).
13C-nmr(CDCl3):δ=18.3,18.5,19.5,31.5,44.1,49.3,52.7,57.9,127.9,129.5,129.8,135.0,171.5,172.7,172.7。
C17H24N2O4(MW=320.39)；质谱(MH+)321。
                      实施例208
N-[N-(苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-(S)-氨基丁酸甲酯的合成
按照通用方法A，并采用N-(苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B1)和L-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐(采用通用方法H(不用萃取)，由L-2-氨基丁酸(Bachem)制备)，制备标题化合物固体(mp=120℃)。通过tlc(在50％EtOAe/己烷中展开，Rf=0.20)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.85(t,J=6Hz,3H),1.32(d,J=7Hz,3H),1.6-1.9(m,2H),3.57(s,2H),3.72(s,3H),4.4-4.6(m,2H),6.2(brd,1H),6.75(brd,1H),7.2-7.4(m,5H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=10.2,18.9,25.8,44.0,49.3,52.8,54.0,127.9,129.5,129.8,135.1,171.5,172.7,173.0。
C16H22N2O4(MW=306.36)；质谱(MH+)307。
                     实施例209N-[N-(苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-(S)-氨基戊酸甲酯的合成
按照通用方法A，并采用N-(苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B1)和2-(S)-氨基戊酸甲酯盐酸盐(采用通用方法H(不用萃取)，由L-2-氨基戊酸(Bachem)制备)，制备标题化合物固体(mp=135-137℃)。通过tlc(在50％EtOAc/己烷中展开，Rf=0.30)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=0.87(t,J=6Hz,3H),1.2-1.4(m与d,J=7Hz,5H),1.5-1.8(m,2H),3.57(s,2H),3.72(s,3H),4.4-4.5(m,2H),6.4(brd,1H),7.0(brd,1H),7.2-7.4(m,5H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=14.2,19.0,19.2,34.5,44.0,49.2,52.7,52.8,127.8,129.4,129.8,135.2,171.5,172.8,173.3。
C17H24N2O4(MW=320.39)；质谱(MH+)321。
                     实施例210
 N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酸的合成
按照通用方法AF，并采用N-[N-(3-硝基苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酸乙酯(来自以上实施例143)，制备标题化合物固体。通过tlc(在9∶1CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.05)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.41(d,1H),8.13(s,1H),8.09(d,1H),7.91(d,1H),7.68(d,1H),7.56(t,1H),4.4(m,1H),4.10(m,1H),3.63(s,2H),2.01(m,1H),1.19(m,3H),0.89(d,6H)。
旋光度：[α]23=-49°(c1,MeOH)。
C16H21N3O6(MW=351.3)；质谱(MH+)352。
                    实施例211
N-[N-(苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-N-甲基丙氨酸甲酯的合成
按照通用方法A，并采用N-(苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B1)和L-N-甲基丙氨酸甲酯盐酸盐(采用通用方法H(不用萃取)，由L-N-甲基丙氨酸盐酸盐(Bachem)制备)，制备标题化合物油。通过tlc(在50％EtOAc/己烷中展开，Rf=0.13)监测反应，通过柱色谱，采用60％EtOAc/己烷作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=1.2-1.6(m包括1.32(d,J=7Hz,6H),2.97(s(rotomers),3H),3.57(s,2H),3.7-3.8(s(rotomers),3H),4.4-5.2(m,2H),6.6(brd,1H),7.2-7.4(m,5H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=14.7,15.0,18.8,19.1,31.6,32.3,44.3,46.2,46.3,52.7,52.88,52.93,53.6,127.81,127.85,129.45,129.48,129.9,135.2,170.60,170.67,172.19,172.4,173.25,173.31。
C16H22N2O4(MW=306.36)；质谱(MH+)307。
                     实施例212
N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酸(采用通用方法C，由异戊酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)制备，然后采用通用方法AF水解)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(采用通用方法C(用催化性DMAP)，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和2-甲基-1-丙醇(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=181-186℃)。通过tlc(在1∶1 EtOAc/己烷中展开，Rf=0.4)监测反应，通过硅胶色谱，采用1∶1EtOAc/己烷作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=1.31(d,3H),5.59(d,1H)。
旋光度：[α]20=+19°于589nm(c1.03,DMSO)。
C20H30N2O4(MW=362)；质谱(MH+)363。
                     实施例213
N-[N-(异戊酰基)-L-异亮氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(异戊酰基)-L-异亮氨酸(采用通用方法C，由异戊酸(Aldrich)和L-异亮氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)制备，然后采用通用方法AF水解)和L-丙氨酸异丁酯盐酸盐(采用通用方法C(用催化性DMAP)，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和2-甲基-1-丙醇(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=142-146℃)。通过tlc(在1∶1EtOAc/己烷中展开，Rf=0.4)监测反应，通过硅胶色谱，采用1∶1EtOAc/己烷作为洗脱液，纯化所述产物，提供1∶4的非对映体混合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.26(d,3H),7.70(d,1H),7.80(d,1H),8.30(d,1H),8.40(d,1H)。
C18H34N2O4(MW=342.48)；质谱(MH+)343。
                       实施例214
N-环己基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
               L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和N-环己基-L-苯基甘氨酰胺(采用通用方法M，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Advanced Chemtech)和环己胺(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体。通过tlc(在9∶1CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.5)监测反应，通过用乙醇研磨，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.55(m,2H),8.08(d,1H),7.30(m,5H),7.08(m,1H),6.97(d,2H),5.37(m,1H),3.47(s,2H),1.8-1.6(m,6H),1.23-0.98(m,7H)。
旋光度：[α]23=-32.7°(c1,MeOH)。
C25H29F2N3O3(MW=457)；质谱(MH+)458。
                     实施例215
      N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
             L-4-羟基脯氨酸乙酯的合成
按照通用方法F，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和L-4-羟基脯氨酸乙酯盐酸盐(Pfaltz&Bauer)，制备标题化合物泡沫。通过tlc(在59∶5 CH2Cl2/MeOH中展开，Rf=0.32)监测反应，通过用快速柱色谱，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3,250Mz):δ=7.31(d,1H,J=7.00Hz),6.83-6.64(m,3H),4.67(p,1H,J=7.09Hz),4.58(t,1H,J=8.26Hz,4.47(bs,1H),4.25-4.06(m,2H),3.81(bd,1H,J=11.01Hz),3.62(dd,1H,J=10.76,3.75Hz),3.46(s,2H),2.30(dd,1H,J=13.51,8.26Hz),1.96(ddd,1H,J=13.44,8.82,4.56Hz),1.33(d,3H,J=6.75Hz),1.24(t,3H,J=7.13Hz)。
C18H23F2N2O5(MW=384.38)；质谱(MH+)385.1。
                      实施例216
N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-赖氨酸甲酯的合成
按照通用方法Y，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-N-(叔丁酯基)-L-赖氨酸甲酯(来自以上实施例43)，制备标题化合物油。该标题化合物作为三氟乙酸盐分离(含有大约5％过量的三氟乙酸)。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3+2滴CD3OD):δ=6.40-6.52(m,3H),4.17(t,1H),4.40(q,1H),3.42(s,3H),3.23(s,3H),2.53(bs,2H),1.60(m,1H),1.32(m,3H),1.02-1.13(m,2H),1.10(d,2H)。
13C-nmr(CDCl3+2滴CD3OD):δ=174.1,166.4,166.2,163.1,163.0,141.3,113.8,113.7,113.5,103.5,55.2,56.3,43.0,40.9,32.2,28.1,24.0,18.2。
C21H26F5N3O6(MW=511.4)；质谱(MH+)512。
                      实施例217
N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-谷氨酰胺的合成
按照通用方法B，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和L-谷氨酰胺盐酸盐(Bachem)，制备标题化合物固体(mp=260-263℃)。通过tlc(在10％MeOH/DCM中展开，Rf=0.77)监测反应，通过硅胶色谱，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.40(d,1H,J=7.1Hz,1H),8.02(d,J=6.9Hz,1H)7.2(m,2h),7.0(m,4H),6.76(s,1H),4.2(m,1H),3.56(s,2H),2.1(m,2H),1.9(m,2H),1.21(d,J=7.0Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.5,172.4,169.5,112.5,110.4,102.3,52.5,49.0,41.6,35.7,31.8,28.1,18.4。
C16H20F2N4O4(MW=370)；质谱(MH+)371。
                     实施例218
            1-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-
        L-丙氨酰基]哌啶-2-甲酸甲酯的合成
按照通用方法A，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-哌啶酸甲酯盐酸盐(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=114-118℃)。通过tlc(在10％MeOH/DCM中展开，Rf=0.71)监测反应，通过酸/碱洗涤，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.95(dd,J=7.1,7.1,7.1Hz；1H),6.81(d,J=6.1Hz,2H),6.7(m,1H),5.28(dd,J=5.0Hz,12.6,5.4,1H),4.93(q,J=7.0,6.9,7.0Hz,1H),3.75(s,1H),3.70(s,3H),3.50(s,2H),3.2(m,1H),2.27(d,J=3.5Hz,1H),1.5(m,5H),1.31(d,J=5.2Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.8；172.6；171.7；171.6；169.2；169.1；112.9；112.8；112.7；112.6；103.2；102.8；53.0；52.9；52.9；52.7；46.2；46.1；43.9；43.9；27.1；26.8；25.6；21.4；19.9；18.5。
C18H22F2N2O4(MW=368)；质谱(MH+)369。
                     实施例219
           N-[(S)-3-羟基-6-甲基庚-2-基]-
     N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法AA，并采用N-[(S)-6-甲基-3-氧代庚-2-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺(来自以上实施例168)，制备标题化合物固体。通过tlc(在9∶1CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.75)监测反应，通过用硅胶色谱，采用99∶1CHCl3/MeOH作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.81(m,1H),6.72(m,2H),6.39(m,2H),4.45(M,1H),3.97(m,1H),3.60(m,1H),3.52(s,2H),1.54(m,1H),1.4(m,5H),1.09(m,3H),0.9(m,6H)。
旋光度：[α]23=-39°(c1,MeOH)。
C19H28F2N2O3(MW=448)；质谱(MH+)449。
                      实施例220
            N-[(S)-2-羟基-1-苯基乙-1-基]-
      N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和(S)-2-羟基-1-苯基乙-1-基胺(如，(S)-苯基甘氨醇)(Aldrich)制备标题化合物固体(mp=204-206℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.5)监测反应，通过用硅胶色谱，采用5％MeOH/CHCl3作为洗脱液，纯化所述产物，然后从乙腈中重结晶。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.24(d,3H),4.38(m,1H),4.80(m,2H)。
旋光度：[α]20=+3.56°于589nm(c1.10,DMSO)。
C19H20F2N2O3(MW=362.38)；质谱(MH+)363。
                      实施例221
  N-[N-(3,5-二氟代苯基-α-氟代乙酰基)-L-丙氨酰基]-
             L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成
按照通用方法M，并采用3,5-二氟代苯基-α-氟乙酸(来自以上实施例D1)和N-(L-丙氨酰基)-L-苯基甘氨酸叔丁酯(采用通用方法C，用N-BOC-L-丙氨酸(Sgima)和L-苯基甘氨酸叔丁酯盐酸盐(Bachem)制备，然后采用通用方法P除去BOC基团)，制备标题化合物透明油。通过tlc(在1∶1EtOAc/己烷中展开，Rf=0.51)监测反应，通过用LC2000色谱，采用20％EtOAc/己烷作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3)(1∶1非对映体混合物)：δ=1.37(s,9H),1.39(s,9H),1.42(s,J=7.0Hz,3H),1.48(d,J=7.0Hz,3H),3.80(d,J=7.0Hz,1H),4.62(五峰，J=7.0Hz,2H),5.36(d,J=7.1Hz,1H),5.42(d,J=7.2Hz,1H),5.60(d,J=4.7Hz,1H),5.73(d,J=4.7Hz,1H),6.80(m,2H),6.97(m,4H),7.20-7.33(m,12H)。
C23H25F3N2O4(MW=450.2)；质谱(MH+)451。
                     实施例222
           N-[(S)-g-羟基-α’-苯基异丙基]-
      N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和(S)-α-羟基-α’-苯基异丙胺(例如L-苯基丙氨醇)(Aldrich)，制备标题化合物固体。通过tlc(在9∶1CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.5)监测反应，通过用硅胶色谱，采用95∶5 CHCl3/MeOH作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.33-7.17(m,5H),6.72(m,3H),6.62(d,1H),6.32(d,1H),4.43(m,1H)4.10(m,1H),3.61(m,2H),3.45(s,2H),2.84(m,2H),1.32(d,3H)。
旋光度：[α]23=-60°(c1,MeOH)。
C20H22F2N2O3(MW=376)；质谱(MH+)377。
                    实施例223
         N-[(1S,2R)-1-羟基-1-苯基丙-2-基]-
     N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和(1S,2R)-1-羟基-1-苯基丙-2-基胺盐酸盐(例如(1S,2R)-降麻黄碱盐酸盐)(Aldrich)，制备标题化合物固体。通过tlc(在9∶1CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.5)监测反应，通过用硅胶色谱，采用98∶2CHCl3/MeOH作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.31(m,5H),6.84-6.64(m,4H),4.86(m,1H),4.51(m,1H),4.23(m,1H),3.52(s,2H),1.38(d,3H),0.97(d,3H)。
旋光度：[α]23=-44°(c1,MeOH)。
C20H22F2N2O3(MW=376)；质谱(MH+)377。
                      实施例224
    N-2-甲氧基乙基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L
              -丙氨酰基]谷氨酰胺的合成
按照通用方法K，并采用N-[N(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸甲酯(来自以上实施例28)和2甲氧基乙胺(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=148-151℃)。通过tlc(在10％MeOH/DCM+1％TFA中展开，Rf=0.53)监测反应，通过用硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.2(m,1H),7.1(m,1H),6.6(m,8H),4.7(m,1H),4.0(m,1H),3.6(m,2H),3.39(s,2H),3.2(m,4H),3.1(s,3H),1.17(d,J=7.2Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=176.3,173.4,172.2,166.5,163.4,150.4,141.6,114.1,114.0,113.9,113.8,103.9,103.5,72.2,72.1,59.4,51.9,44.0,43.0,40.7,17.9。
C16H21F2N3O4(MW=357)；质谱(MH+)358。
                    实施例225
N-[N-(3,5二氟代苯乙酰基)2(S)氨基环己乙酰基]-
             L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Adrich)和N-[2-(S)-氨基环己乙酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(采用通用方法E，由N-BOG-L-环己基甘氨酸(Sigma)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=234.4℃)。通过tlc(在5∶95MeOH/DCM中展开，Rf=0.65)监测反应，通过从乙酸乙酯中重结晶纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.85(d,J=6.5Hz,1H),8.21(d,J=8.9Hz,1H),7.37(s,5H),7.07(m,1H),6.97(d,2H),5.36(d,J=6.4Hz,1H),4.35(t,J=7.7Hz,1H),3.53(m,5H),1.65(m,6H),1.06(m,5H)。
13C-nmr(DMSO-d6):δ=171.065,170.865,168.953,164.179,163.967,160.282,160.070,141.210,141.058,135.766,128.657,128.374,128.004,112.371,112.238,112.115,111.981,102.217,101.808,101.399,56.568,56.471,41.467,40.354,28.884,28.025,25.926,25.669。
C25H28N2O4F2(MW=458.51)；质谱(MH+)458.1。
                     实施例226
          N-[(1R,2S)-1羟基-1-苯基丙-2-基]-
      N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和(1R,2S)-1-羟基-1-苯基丙-2-基胺盐酸盐(例如(1R,2S)-降麻黄碱盐酸盐)(Aldrich)，制备标题化合物泡沫。通过tlc(在9∶1CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.5)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.35(m,5H),7.75(m,3H),6.57(d,1H),4.47(d,1H),4.26(m,1H),3.48(s,2H),1.32(d,3H),1.01(d,3H)。
旋光度：[α]23=-64°(c1,MeOH)。
C20H22F2N2O3(MW=376)；质谱(MH+)377。
                     实施例227
       N-[(1R,2S)-1-羟基-1,2-二苯基乙-2-基]-
      N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=217-219℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.4)监测反应，采用7％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过用硅胶色谱分离，然后从乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=0.76(d,3H),5.43(d,1H)。
旋光度：[α]20=-6.9°于589nm(c1.10,DMSO)。
C25H24F2N2O3(MW=438.48)；质谱(MH+)439。
                       实施例228N-[(S)-1-羟基己-2-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的
                         合成
按照通用方法S，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酸甲酯(来自以上实施例1)，制备标题化合物固体(mp=157-158.5℃)。通过tlc(在1096 CH3OH/CH2Cl2中展开，Rf=0.62)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(CD3OD):δ=5.9(m,2H),5.8(m,1H),4.37(q,1H),3.8(m,1H),3.58(s,2H),3.5(m,2H),1.4(m,9H),0.9(m,3H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=175.4,172.9,166.7,166.5,163.5,163.2,141.8,141.7,113.9,113.8,113.7,113.6,103.9,103.6,103.2,65.6,53.2,51.2,43.3,32.3,29.7,24.1,18.7,14.9。
C17H24F2N2O3(MW=342.39)；质谱(MH+)343。
                   实施例229
         N-[α-羟基-[α’-(4-羟基苯基)异丙基]-
     N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法S，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-酪氨酸甲酯(来自以上实施例15)，制备标题化合物固体(mp=179-183℃)。通过tlc(在10％MeOH/DCM中展开，Rf=0.42)监测反应，通过从MeOH/乙醚中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.82(d,J=8.3Hz,2H),6.7(m,2H),6.62(t,J=9.1,9.1Hz,1H),6.47(d,J=8.5Hz,2H),4.1(m,1H),3.7(m,1H),3.34(s,2H),3.2(m,2H),2.5(m,2H),1.08-0.94(dd,J=7.1,36.0,7.1Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=175.0,172.8,157.4,131.8,131.8,130.7,116.6,116.5,113.9,113.5,64.1,54.9,51.1,43.4,37.4,18.6。
C20H22F2N2O4(MW=392)；质谱(MH+)393。
                     实施例230
    N-2-吡啶基甲基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-
            L-丙氨酰基]L-苯丙氨酰胺的合成
按照通用方法K，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯(来自以上实施例94)和2-(氨甲基)吡啶(A1drich)，制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CD3OD):δ=8.45(d,1H),7.75(t,1H),7.2-7.4(m,6H),7.1(d,1H),6.8-7.0(m,3H),4.63(t,1H),4.45(s,2H),4.2-4.35(m,1H),3.6(s,2H),3.6(s,2H),3.0-3.25(m,2H),1.30(d,3H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=175.4,174.0,173.3,166.6,163.3,163.2,159.5,150.0,141.4,139.4,138.9,130.9,130.1,128.4,124.2,123.2,114.0,113.9,113.7,113.6,103.9,103.2,56.9,51.4,45.8,43.1,39.0,18.2。
C26H26F2N4O3(MW=480.52)；质谱(MH+)481。
                        实施例231
            N-[α-羟基-α’-吡啶-2-基异丙基]-
      N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法S，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯(来自以上实施例19)，制备标题化合物固体(mp=225-229℃)。通过tlc(在10％MeOH/DCM中展开，Rf=0.66)监测反应，通过从MeOH/乙醚中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.21(d,J=4.5Hz,1H),7.46(t,J=6.3,7.6Hz,1H),7.11(d,J=7.6Hz,1H),7.01(t,J=5.5,7.1Hz,1H),6.70(d,J=6.3Hz,2H),6.62(t,J=9.6,9.0Hz,1H),4.1(m,1H),3.4(m,1H),3.33(s,2H),3.3(m,2H),1.06(d,J=7.0Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.754,160.222,150.134,139.137,126.198,123.680,113.936,113.602,103.578,64.854,53.689,51.191,43.304,40.394,18.769。
C19H21F2N3O3(MW=377)；质谱(MH+)378。
                        实施例232
            N-[α-羟基-α’-吡啶-4-基异丙基]-
      N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法S，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(4-吡啶基)丙酸甲酯(来自以上实施例23)，制备标题化合物固体(mp=189-193℃)。通过tlc(在10％MeOH/DCM中展开，Rf=0.47)监测反应，通过硅胶色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.18(d,J=5.6Hz,2H),7.27(d,J=5.6Hz,2H),6.7(m,2H),6.6(m,1H),4.0(m,1H),3.9(m,1H),3.32(s,2H),3.10(s,2H),2.9(m,2H),1.07(d,J=7.2Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=175.8,150.4,150.2,126.8,113.9,113.6,103.6,103.5,72.0,59.3,55.2,51.6,42.9,40.8,38.3,17.9。
C19H21F2N3O3(MW=377)；质谱(MH+)378。
                       实施例233
             N-[(S)-1-羟基-4-甲基戊-2-基]
      -N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的合成异构体A：
按照通用方法B，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和(S)-1-羟基-4-甲基戊-2-基胺(亮氨醇)(Bachem)，制备标题化合物固体(mp=141-151℃)。通过tlc(在5％MeOH/二氯甲烷中展开，Rf=0.5)监测反应，通过从EtOAc/己烷中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CD3OD):δ=8.15(s,1H),7.5(t,J=8Hz,1H),6.80-6.55(m,3H),4.15(m,J=3.5Hz,1H),3.7(m,1H),3.35(s,2H),3.22(t,J=3 Hz,2H),1.4(m,1H),1.1(m,5H),0.7(m,6H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=175.4,175.3,173.0,113.9,113.9,113.6,113.5,103.9,103.6,103.2,66.1,51.6,51.4,51.3,51.3,43.4,41.7,41.6,26.5,26.3,24.3,22.8,22.7,19.0,18.7,18.6。
C17H24N2O3F2(MW=342.19)；质谱(MH+)343。异构体B：
按照通用方法B，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和(S)-1-羟基-4-甲基戊-2-基胺(亮氨醇)(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=151-153℃)。通过tlc(在10％MeOH/DCM中展开，Rf=0.8)监测反应，通过重结晶，然后通过快速柱色谱，然后通过tlc，采用10％MeOH/DCM作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CD3OD):δ=8.15(s,1H),7.5(t,J=8Hz,1H),6.80-6.55(m,3H),4.15(m,J=3.5 Hz,1H),3.7(m,1H),3.35(s,2H),3.22(L,J=3Hz,2H),1.4(m,1H),1.1(m,5H),0.7(m,6H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=175.2,172.9,166.6,166.5,141.7,113.9,113.9,113.8,113.6,113.6,103.9,103.6,103.2,66.1,51.2,50.4,50.1,50.0,49.8,49.7,49.6,49.4,49.38,49.3,49.0,48.7,43.4,43.3,41.7,26.3,24.3,22.8,18.7。
C17H24N2O3F2(MW=342.19)；质谱(MH+)342。
                      实施例234
                N-[(1-甲氧基丙-2-基]
     -N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法B，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-氨基-1-甲氧基丙烷(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=152℃)。通过tlc(在5％MeOH/DCM中展开，Rf=0.45)监测反应，通过从甲醇/水中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=6.9-6.7(m,3H),6.6(d,J=7Hz,1H),6.3(m,1H),4.5(m,J=7Hz,1H),4.1(m,1H),3.5(s,2H),3.3(m,5H),1.4(d,J=7Hz,3H),1.15(t,J=8Hz,3H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=172.0,113.0,112.9,112.62,112.60,103.7,103.4,78.0,77.6,77.2,75.8,75.7,59.6,59.58,49.6,49.5,45.6,45.6,43.4,19.4,19.38,18.9,18.0。
C17H20N2O3F2(MW=314.14)；质谱(MH+)315。
                      实施例235
             N-[1-甲氧基-3-甲基丁-2-基]
     -N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法B，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和缬氨醇(Bachem)，制备标题化合物固体(mp=176-179℃)。通过tlc(在5％MeOH/DCM中展开，Rf=0.4)监测反应，通过从EtOAc/己烷重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CD3OD):δ=7.5(d,J=9Hz,1H),6.8-6.5(m,3H),4.15(m,1H),3.45(m,2H),3.35(m3H),1.65(m,J=7Hz,1H),1.20(d,J=5Hz,3H),0.7(m,6H)。
13C-nmY(丙酮-d6):δ=113.7,113.4,103.0,63.3,57.7,57.69,50.5,50.4,43.2,31.1,30.8,30.6,30.5,30.3,30.2,30.1,29.9,29.9,29.8,29.7,29.6,20.5,20.4,19.5,19.1,19.0,18.8。
C16H22N2O3F2(MW=329.19)；质谱(MH+)319。
                     实施例236
      N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
     2-氨基-2-(6-氨基吡啶-2-基)乙酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-氨基-2-(6-氨基吡啶-2-基)乙酸甲酯(采用以上通用方法G和AC，由2-(甲氧基亚氨基)-2-(6-氨基吡啶-2-基)乙酸[CAS71470-33-2]制备)，制备标题化合物。通过LC2000制备型柱色谱，采用1∶1EtOAc/己烷作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.65-6.5(m,6H),6.4(d,J=8.19Hz,1H),5.49-5.33(m,1H),4.8-4.5(m,2H),3.7(s,3H),3.6(s,1H),3.5(s,1H),2.06(bs,2H),1.44(d,J=7.06Hz,1.5H),1.35(d,7.06Hz,1.5H)。
C19H20N4O4F2(MW=406.39)；质谱(MH+)406.3。
                      实施例237
                 N-[(1-羟基丙-2-基]
     -N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法B，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和丙氨醇(alanol)(Bachem)，制备标题化合物固体(mp=158-163℃)。通过tlc(在10％MeOH/DCM中展开，Rf=0.7)监测反应，通过从乙酸乙酯中重结晶，然后通过快速柱色谱，采用10％MeOH/DCM纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CD3OD):δ=8.2(m,1H),7.6(m,1H),4.1(m,J=7Hz,1H),3.7(m,J=5Hz,1H),3.35(s,2H),3.25(m,2H),1.15(d,J=7Hz,3H),0.9(d,J=7Hz,3H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=175.1,175.06,172.9,166.6,166.5,163.4,163.2,141.6,113.9,113.8,113.7,113.6,103.9,103.6,103.2,66.5,51.4,51.3,51.3,51.2,50.4,50.1,49.8,49.77,49.6,49.5,49.3,49.1,49.0,48.7,43.3,18.8,17.5。
C14H18N2O3F2(MW=300)；质谱(MH+)301。
                      实施例238
           N-[(S)-2-甲氧基-1-苯基乙-1-基]
     -N’-(3,5-二-氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用3,5-二氟代苯乙酸(OakWood)和N-[(S)-2-甲氧基-1-苯基乙-1-基]-L-丙氨酰胺(采用通用方法C，由N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和(S)-苯基甘氨醇甲醚(来自以上实施例D15)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=180-182℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.4)监测反应，采用5％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，然后通过从1-氯代丁烷/乙腈中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如口下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.22(d,3H),3.23(s,3H)。
旋光度：[α]20=+12.3°于589nm(c1.04,DMSO)。
C20H22F2N2O3(MW=376.41)；质谱(MH+)377。
                      实施例239
           N-[(S)-1-甲氧基-2-苯基丙-2-基]
     -N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法B，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和L-苯基丙氨醇甲醚盐酸盐(Fluka)，制备标题化合物松散状固体。通过自MeOH/EtOAc中重结晶纯化产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=1.31(d,J=7Hz,3H),2.8(d,J=7Hz,2H),3.28(d,J=3Hz,2H),3.32(s,3H),3.47(s,2H),4.15-4.3(m,1H),4.35-4.5(m,1H),6.3-6.5(m,2H),6.6-6.9(m,3H),7.1-7.35(m,5H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=19.1,37.8,43.4,49.6,51.0,59.6,72.7,103.4,112.6,113.0,127.1,129.0,129.9,138.3,169.8,172.1。
C19H26F2N2O4(MW=384.43)；质谱(MH+)385。
                      实施例240
              N-[(S)-1-乙酸基己-2-基]
       -N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法V，并采用N-[(S)-1-羟己-2-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺(来自以上实施例228)，制备标题化合物固体(mp=144-145℃)。通过tlc(在10％CH3OH/CH2Cl2中展开，Rf=0.42)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(CD3OD):δ=6.7(m,2H),6.6(m,1H),4.09(q,1H),3.9-3.7(m,3H),3.35(s,2H),1.79(s,3H),1.4-1.0(m,9H),0.6(m,3H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=175.5,173.2,172.8,166.6,166.5,163.4,163.2,141.8,141.7,141.5,113.9,113.8,113.7,113.6,103.9,103.5,103.2,67.5,51.2,43.28,43.26,32.2,29.6,24.0,21.3,18.8,14.8。
C19H26F2N2O4(MW=384.43)；质谱(MH+)385。
                     实施例241
         N-[(S)-1-(叔丁基羰基氧基)-己-2-基]
     -N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法W，并采用N-[(S)-1-羟己-2-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺(来自以上实施例228)和三甲基乙酰氯(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=104-107.5℃)。通过tlc(在10％CH3OH/CH2Cl2中展开，Rf=0.43)监测反应，通过制备型薄层色谱，采用10％CH3OH/CH2Cl2作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CD3OD):δ=7.67(bd,1H),6.7(m,2H),6.6(m,1H),4.14(q,1H),3.9-3.6(m,3H),3.35(s,2H),1.4-1.0(m,9H),0.98(s,9H),0.6(m,3H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=180.3,175.3,175.2,172.8,166.6,166.5,163.4,163.2,141.8,141.7,141.5,133.9,113.8,113.7,113.6,103.9,103.6,103.2,67.6,51.1,51.0,43.3,40.4,32.4,32.3,29.5,28.2,24.0,19.0,14.9。
C22H32F2N2O4(MW=426.51)；质谱(MH+)427.5。
                     实施例242
            N-[2-羟基-1-(噻吩-2-基)乙基]
     -N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法S，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸甲酯(来自以上实施例178)，制备标题化合物固体(mp=201-202℃)。通过用1∶1己烷/EtOAc研磨，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.4-8.25(m,2H),7.4-7.35(m,2H),7.3-6.91(m,4H),5.1-4.85(m,1H),4.4-4.3(m,1H),3.7-3.5(m,2H),3.51(s,1H),3.50(s,1H),1.23-1.19(重叠双峰，3H)。
C21H23F2N2O3(MW=368.4)；质谱(MH+)368。
                      实施例243
         N-[(S)-2-羟基-2-甲基-1-苯基丙-1-基]
     -N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和(S)-2-羟基-2-甲基-1-苯基丙-1-基胺(来自以上实施例D16)，制备标题化合物固体。通过从甲醇/乙酸乙酯中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.32(d,1H),8.11(d,1H),7.20-7.33(m 5H),7.08(m,1H),6.96(m,2H),4.68(d,1H),4.53(s,1H),4.95(m,1H),3.50(d,2H),1.25(d,3H),1.08(s,3H),0.98(s,3H)。
旋光度：[α]23=-11°(c1,MeOH)。
C21H24F2N2O3(MW=390.42)；质谱(MH+)391。
                     实施例244
N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-(噻吩-2-基)甘氨酰基]-
              L-苯丙氨酸叔丁酯的合成
按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和L-(2-噻吩基)甘氨酰基-L-苯基甘氨酸叔丁酯(采用通用方法AH，由N-(9-芴基甲酯基)-L-(2-噻吩基)甘氨酸(按以下所述方法制备)制备)和L-苯基甘氨酸叔丁酯盐酸盐制备，然后用DMF和THF中的二环己胺去保护)，制备标题化合物固体(mp=176-177℃)。通过快速色谱，采用EtOAc/二氯甲烷作为洗脱液，纯化所述产物。
C26H26N2O4F2(MW=500.56)；质谱(MH+)500。
      N-(9-芴基甲酯基)-L-(2-噻吩基)甘氨酸的制备
在氮气氛围下，于室温向带有磁力搅棒的圆底烧瓶中加入水、二氧六环、碳酸钠(2.5当量)和L-α-(2-噻吩基)甘氨酸(1.0当量)(Sigma)。开始搅拌，在冰浴中冷却淤浆。将氯甲酸9-芴基甲酯分次加入反应中，继续在冰浴中搅拌4小时，然后于室温搅拌8小时。将反应混合物倾注到水上，并用乙醚萃取。将水层在冰浴中冷却并酸化至pH2，同时剧烈搅拌。通过真空过滤分离产生的固体，用水(3×)洗涤，并减压干燥。
                      实施例245
    N-[N-(3,5-二-氟代苯乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-
                L-苯基甘氨醇的合成
按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酰基-L-苯基甘氨醇(采用通用方法AH，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Novabiochem)和L-苯基甘氨醇(Novabiochem)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=231.4℃)。通过从乙酸乙酯中重结晶，纯化所述产物。
C24H22N2O3F2(MW=424.45)；质谱(mH+)424.9。
                      实施例246
        N-[N-(环丙基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-
                 L-苯甘氨醇的合成
按照通用方法E，并采用环丙基乙酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酰基-L-苯基甘氨醇(采用通用方法AH，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Novabiochem)和L-苯基甘氨醇(Novabiochem)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=202.5℃)。通过从乙酸乙酯中重结晶，纯化所述产物。
C21H24N2O3(MW=352.43)；质谱(MH+)353.2。
                     实施例247
       N-[N-(环戊基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-
                L-苯甘氨醇的合成
按照通用方法E，并采用环戊基乙酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酰基-L-苯基甘氨醇(采用通用方法AH，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Novabiochem)和L-苯基甘氨醇(Novabiochem)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=201.4℃)。通过快速色谱，采用MeOH/CH2Cl2作为洗脱液，纯化所述产物。
C23H28N2O3(MW=380.49)；质谱(MH+)381.4。
                     实施例248
   N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-D,L-苯基甘氨酰基]-
               L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法AO，并采用N-[N-(3,5-二2氟代苯乙酰基)-D,L-苯基甘氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸甲酯(来自以上实施例99)，制备标题化合物固体(mp=285.5-288.5℃)。
C24H21N3O3F2(MW=437.45)；质谱(MH+)437.1。
                     实施例249
     N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-D,L-缬氨酰基]-
               D,L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法AO，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-缬氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯(来自以上实施例94)，制备标题化合物固体(mp=260.3-264.3℃)。通过从乙酸乙酯/甲醇中重结晶，纯化所述产物。
C21H23N3O3F2(MW=403.43)；质谱(MH+)404。
                     实施例250 N-[N-(2-噻吩基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺的合成
按照本文描述的通用方法，制备标题化合物。
                    实施例251
N-[N-(正己酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺的合成
按照本文描述的通用方法，制备标题化合物。
               实施例252
     N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-正亮氨酰基]-
              L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酰基-L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(采用通用方法E，由N-BOC-L-正亮氨酸(Lancaster)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=188-189.5℃)。通过快速色谱，采用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，纯化所述产物。
C23H26N2O4F2(MW=432.47)；质谱(MH+)432。
                    实施例253
     N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-正缬氨酰基]-
              L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和L-正缬氨酰基-L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(采用通用方法E，由N-BOC-L-正缬氨酸(Lancaster)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=204-205℃)。通过快速色谱，采用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，纯化所述产物。
C22H24N2O4F2(MW=418.44)；质谱(MH+)418.3。
                      实施例254
     N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-叔亮氨酰基]-
              L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和L-叔亮氨酰基-L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(采用通用方法E，由N-BOC-L-叔亮氨酸(Bachem)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=176.4℃)。通过快速色谱，采用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，纯化所述产物。
C23H26N2O4F2(MW=432.47)；质谱(MH+)432。
                      实施例255
     N-[N-(3,5-2二氟代苯乙酰基)-L-异亮氨酰基]-
              L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和L-异亮氨酰基-L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(采用通用方法E，由N-BOC-L-异亮氨酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=228.8℃)。通过快速色谱，采用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，纯化所述产物。
C23H26N2O4F2(MW=432.46)；质谱(MH+)433.4。
                     实施例256
   N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-环乙基丙氨酰基]-
              L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和L-环己基丙氨酰基-L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(采用通用方法E，由N-BOC-L-环己基丙氨酸(Sigma)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=174.8℃)。通过快速色谱，采用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，纯化所述产物。
C26H30N2O4F2(MW=472.53)；质谱(MH+)473.2。
                     实施例257N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-(S)-2-氨基-2-(环丙基)乙酰基]-
              L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Mdrich)和(S)-2-氨基-2-(环丙基)乙酰基-L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(采用通用方法E，由N-BOC-(S)-2-氨基-2-环丙基乙酸(采用EVZns等(J.A.Am.Chem.Soc.,1990,112,4011-4030和其中所引用的文献描述的方法，由环丙基乙酸(Lancaster)和(4S)-4-苄基-2-噁唑烷酮(oxaxolidinone)(Aldrich)制备)，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=225-226.5℃)。通过快速色谱，采用MeOH/CHCl3作为洗脱液，纯化所述产物。
C22H22N2O4F2(MW=416.42)；质谱(MH+)417.3。
                     实施例258N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-(S)-2-氨基-2-(噻吩-3-基)乙酰基]-
              L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和L-(S)-2-氨基-2-(噻吩-3-基)乙酰基-L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(采用通用方法E，由N-BOC-L-噻吩-3-基甘氨酸(采用通用方法AJ，由L-α-2-噻吩甘氨酸(Sigma)制备)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=229.3℃)。从乙酸乙酯/己烷中结晶，纯化所述产物。
C23H20N2O4SF2(MW=458.49)；质谱(MH+)458。
                     实施例259N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-(S)-2-氨基-2-(噻吩-2-基)乙酰基]-
              L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法AH，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和L-(S)-2-氨基-2-(噻吩-2-基)乙酰基-L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(采用通用方法E，由N-BOC-L-噻吩-2-基甘氨酸(采用通用方法Al，由L-α-(噻吩-2-基)甘氨酸(Sigma)制备)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC-基团)，制备标题化合物固体(mp=230.8℃)。通过快速色谱，采用MeOH/CH2Cl2作为洗脱液，纯化所述产物。
C23H20N2O4F2S(MW=458.49)；质谱(MH+)458。
                    实施例260
N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-(4-氟代苯基)甘氨酰基]-
              L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和L-(4-氟代苯基)甘氨酰基-L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(采用通用方法E，由N-Cbz-(4-氟代苯基)甘氨酸(采用通用方法AK，由(4-氟代苯基)甘氨酸(按以下描述的方法制备)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)制备，然后采用5％乙酸乙酯/甲苯作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，并采用通用方法AJ除去Cbz-基团)，制备标题化合物固体(mp=213.1℃)。通过快速色谱，采用乙酸乙酯/CHCl3作为洗脱液，纯化所述产物。
C25H21N2O4F2(MW=470.44)；质谱(MH+)470.1。(4-氟代苯基)甘氨酸的制备：
将(S)-(-)-4-苄基-2-噁唑烷酮(15.0g,93mmol)(Aldrich)溶于THF(100mL)中。将该溶液冷却至-70℃，反应烧瓶用氮气清洗2次。加入正丁基锂(44.6mL,2.0M,89mmol)，形成固体沉淀，搅拌时将沉淀打散，获得淤浆。加入4-氟代苯乙酰氯(16.1g,93mmol)(Aldrich)，获得浅绿色溶液，继续搅拌45分钟。然后于室温下将该反应混合物搅拌1小时。然后用饱和硫酸氢钠(100mL)和乙酸乙酯(100mL)处理反应混合物。有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤。然后有机相经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，获得油。将该油结晶，获得24.4g1-(4-氟代苯乙酰基)-(S)-(-)-4-苄基-2-噁唑烷酮。
将六甲基二硅氮烷钾(140mL,0.5M,70.0mmol)加入THF(80mL)中。在氮气下将溶液冷却至-50℃，加入1-(4-氟代苯乙酰基)-(S)-(-)-4-苄基-2-噁唑烷酮(15.0g,46mmol)的THF(100mL)冷溶液(-60℃)。将产生的混合物于-70℃搅拌1小时，然后温至大约-20℃。将混合物再冷却至-70℃，加入trasyl azide(21.6g,70.0mmol)的冷溶液(-65℃)。将混合物搅拌大约15分钟。当温至-45℃时，加入冰醋酸(18mL)。然后于大约30℃搅拌混合物3小时。形成沉淀，过滤除去沉淀。将滤液浓缩50倍，然后用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩，获得37.7g粗1-[2-(4-氟代苯基)-2-叠氮基乙酰基]-(S)-(-)-4-苄基-2-噁唑烷酮。
将粗1-[2-(4-氟代苯基)-2-叠氮基乙酰基]-(S)-(-)-4-苄基-2-噁唑烷酮(10.0g,28.0mmol)溶于100mL THF和100mL甲醇中，加入三氟乙酸(4.31mL,75.3mmol)。加入钯碳(10％,2.0g)，在Parr摇动器上，于50psi、室温下氢化混合物过夜。然后反应混合物通过硅藻土塞过滤，固体滤饼用100mL甲醇冲洗。将滤液浓缩，获得1-[2-(4-氟代苯基)-2-氨基乙酰基]-(S)-(-)-4-苄基-2-噁唑烷酮三氟乙酸盐微黄色油。
向THF和去离子水(50mL/50mL)的混合物中，加入1-[2-(4-氟代苯基)-2-氨基乙酰基]-(S)-(-)-4-苄基-2-噁唑烷酮三氟乙酸盐(4.14g,9.7mmol)和氢氧化钾一水合物(1.22g,29mmol)。将均相溶液于室温搅拌2小时，此时Tlc显示原材料完全消失。混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取，将水相酸化至pH2-3，同时在冰浴中冷却。形成沉淀。然后混合物在冰浴中冷却1.5小时，然后过滤。固体用水洗涤，然后用戊烷洗涤，获得4-氟代苯基甘氨酸盐酸盐。
                     实施例261
N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-D-(4-氟代苯基)甘氨酰基]-
              L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和D-(4-氟代苯基)甘氨酰基-L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(采用通用方法E，由N-Cbz-(4-氟代苯基)甘氨酸(采用通用方法AK，由(4-氟代苯基)甘氨酸(按实施例260所述方法制备)制备)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)制备，然后采用5％乙酸乙酯/甲苯作为洗脱液，通过硅胶色谱分离，并采用通用方法AJ除去Cbz-基团)，制备标题化合物固体(mp=188.0℃)。通过快速色谱，采用乙酸乙酯/CHCl3作为洗脱液，纯化所述产物。
C25H21N2O4F3(MW=470.44)；质谱(MH+)470.1。
                     实施例262N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-(4-甲氧基苯基)甘氨酰基]-
              L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和L-(4-甲氧基苯基)甘氨酰基-L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(采用通用方法E，由N-Cbz-L-(4-甲氧基苯基)甘氨酸(采用通用方法AK，由(4-甲氧基苯基)甘氨酸(按Greenstein等，“The Chemistry of Amino Acids”,vol.1,p.698,Wiley,New York(1961)中描述的Streeker方法的Bucherer修改方法制备)和L-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)制备，然后采用通用方法AJ除去Cbz-基团)，制备标题化合物固体(mp=224.6℃)。通过快速色谱，采用MeOH/CHCl3作为洗脱液，纯化所述产物。
C26H24N2O5F2(MW=482.48)；质谱(MH+)482.1。
                      实施例263
     N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-
              L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成
按照通用方法E，并采用3,5-二氟代苯乙酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酰基-L-苯基甘氨酸叔丁酯(采用通用方法AH，由N-Cbz-L-苯基甘氨酸(Novabiochem)和L-苯基甘氨酸叔丁酯盐酸盐(Novabiochem)制备，然后采用通用方法AJ除去Cbz-基团)，制备标题化合物固体(mp=185.0℃)。通过快速色谱，采用乙酸乙酯/CH2Cl2作为洗脱液，纯化所述产物。
C28H28N2O4F2(MW=494.54)；质谱(MH+，减去CO2-t-Bu)393。
                   实施例264
     N-[N-(环丙基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-
           L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成
按照通用方法E，并采用环丙基乙酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酰基-L-苯基甘氨酸叔丁酯盐酸盐(采用通用方法AH，由N-Cbz-L-苯基甘氨酸(Novabiochem)和L-苯基甘氨酸叔丁酯盐酸盐(Novabiochem)制备，然后采用通用方法AJ除去Cbz-基团)，制备标题化合物固体(mp=187.5℃)。通过从乙酸乙酯中重结晶，纯化所述产物。
C25H30N2O4(MW=422.53)；质谱(MH+)423.4。
                     实施例265
       N-[N-(环戊基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-
              L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成
按照通用方法E，并采用环丙基乙酸(Aldrich)和L-苯基甘氨酰基-L-苯基甘氨酸叔丁酯盐酸盐(采用通用方法AH，由N-Cbz-L-苯基甘氨酸(Novabiochem)和L-苯基甘氨酸叔丁酯盐酸盐(Novabiochem)制备，然后采用通用方法AJ除去Cbz-基团)，制备标题化合物固体(mp=190.8℃)。通过从乙酸乙酯中结晶，纯化所述产物。
C27H34N2O4(MW=450.58)；质谱(MH+)451。
                     实施例266
         N-[N-(叔丁基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
               L-苯基甘氨酰胺的合成
按照本文描述的通用方法，制备标题化合物固体。
                      实施例267
 N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
          L-(5-溴噻吩-2-基)甘氨酰胺的合成
按照通用方法AB，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)、5-溴-2-噻吩甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基苄胺(Aldrich)和异氰基叔丁烷(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=227-228℃)。通过从乙酸乙酯/己烷中重结晶，纯化所述产物。
C21H24N3O3BrS(MW=515)；质谱(MH+)515,415。
                     实施例268
 N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
          D-(5-溴噻吩-2-基)甘氨酰胺的合成
按照通用方法AB，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)、5-溴-2-噻吩甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基苄胺(Aldrich)和异氰基叔丁烷(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=216-217℃)。通过从乙酸乙酯/己烷中重结晶，纯化所述产物。
C21H24N3O3BrS(MW=515)；质谱(MH+)515,415。
                      实施例269
 N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
          L-(4-溴噻吩-2-基)甘氨酰胺的合成
按照通用方法AB，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)、4-溴-2-噻吩甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基苄胺(Aldrich)和异氰基叔丁烷(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=246-247℃)。通过从乙酸乙酯/己烷中重结晶，纯化所述产物。
C21H24N3O3BrS(MW=515)；质谱(MH+)515,415。
                       实施例270
 N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
            L-(噻吩-2-基)甘氨酰胺的合成
按照通用方法AB，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L丙氨酸(来自以上实施例B2)、2-噻吩甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基苄胺(Aldrich)和异氰基叔丁烷(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=241-242℃)。通过从乙酸乙酯/己烷中重结晶，纯化所述产物。
C21H25N3O3F2S(MW=438)；质谱(MH+)438,338。
                     实施例271
 N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
            D-(噻吩-2-基)甘氨酰胺的合成
按照通用方法AB，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)、2-噻吩甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基苄胺(Aldrich)和异氰基叔丁烷(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=235-236℃)。通过从乙酸乙酯/己烷中重结晶，纯化所述产物。
C21H25N3O3F2S(MW=438)；质谱(MH+)438,338。
                      实施例272
 N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
            L-(噻吩-3-基)甘氨酰胺的合成
按照通用方法AB，并采用N-(3,5二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)、3-噻吩甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基苄胺(Aldrich)和异氰基叔丁烷(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=240-241℃)。通过从乙酸乙酯/己烷中重结晶，纯化所述产物。
C21H25N3O3F2S(MW=438)；质谱(MH+)438,338。
                      实施例273
N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
            D-(噻吩-3-基)甘氨酰胺的合成
按照通用方法AB，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)、3-噻吩甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基苄胺(Aldrich)和异氰基叔丁烷(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=245-246℃)。通过从乙酸乙酯/己烷中重结晶，纯化所述产物。
C21H25N3O3F2S(MW=438)；质谱(MH+)438,338。
                      实施例274
 N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
                 D-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法AB，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)、苯甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基苄胺(Aldrich)和异氰基叔丁烷(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=239-240℃)。通过tlc(在50％乙酸乙酯/己烷中展开，Rf=0.25)监测反应。
C23H27N3O3F2(MW=431.53)；质谱(MH+)432。
                    实施例275
 N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
                L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法AL，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)、苯甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基苄胺(Aldrich)和异氰基叔丁烷(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=240-241℃)。
C23H27N3O3F2(MW=431.53)；质谱(MH+)432。
                      实施例276
N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
         D,L-(5-氯噻吩-2-基)甘氨酰胺的合成
按照通用方法AB，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)、5-氯-2-噻吩甲醛(来自以上实施例D17)、(S)-(+)-α-甲基苄胺(Aldrich)和异氰基叔丁烷(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=195-198℃)。通过tlc(在50％乙酸乙酯/己烷中展开，Rf=0.15)监测反应。
C21H24N3O3F2Cl(MW=472)；质谱(MH+)472。
                      实施例277
N-环己基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
            L-4-(苯基)苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法AB，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)、4-联苯基甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基苄胺(Aldrich)和环己基异氰化物(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=300℃分解)。通过tlc(在50％乙酸乙酯/己烷中展开，Rf=0.23)监测反应。
C31H33N3O3F2(MW=533.62)；质谱(MH+，减去环己酰胺)408.2。
                    实施例278
N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
            L-3-(苯氧基)苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法AM，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)、3-苯氧基苯甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基苄胺(Aldrich)和异氰基叔丁烷(Aldrich)，制备标题化合物固体。通过tlc(在50％乙酸乙酯/己烷中展开，Rf=0.29)监测反应。
C29H31N3O4F2(MW=523.63)；质谱(MH+)524.24。
                      实施例279
N-(S)-(-)-α-甲基苄基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰
                         基]-
               D,L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法AB，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)、苯甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基苄胺(Aldrich)和(S)-(-)-α-甲基苄基异氰化物(来自以上实施例D18)，制备标题化合物。
C27H27N3O3F2(MW=479.53)；质谱(MH+)480.21。
按照以上提出的方法，仅仅通过取代合适的异构体，制备N-(R)-(+)-α-甲基苄基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺。
C27H27N3O3F2(MW=479.53)；质谱(MH+)480.1。
                      实施例280
N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
           L-3-(苯基)苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法AM，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)、3-苯基苯甲醛(来自以上实施例D20)、(S)-(+)-α-甲基苄胺(Aldrich)和异氰基叔丁烷(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc(在50％乙酸乙酯/己烷中展开，Rf=0.25)监测反应。
C29H31N3O3F2(MW=507.63)；质谱(MH+)508.2。
                      实施例281
N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
           L-4-(乙基)苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法AM，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)、4-乙基苯甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基苄胺(Aldrich)和异氰基叔丁烷(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc(在50％乙酸乙酯/己烷中展开，Rf=0.20)监测反应。
C25H31N3O3F2(MW=459.59)；质谱(MH+)460.2。
                      实施例282
N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
           L-2-(苯基)苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法AM，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)、2-苯基苯甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基苄胺(Aldrich)和异氰基叔丁烷(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc(在50％乙酸乙酯/己烷中展开，Rf=0.15)监测反应。
C29H31N3O3F2(MW=507.63)；质谱(MH+，减去叔丁酰胺)409。
                      实施例283
N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
           L-2-(苄基)苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法AM，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)、2-(苄基)苯甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基苄胺(Aldrich)和异氰基叔丁烷(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc(在50％乙酸乙酯/己烷中展开，Rf=0.19)监测反应。
C30H33N3O3F2(MW=521.66)；质谱(MH+)522.26。
                      实施例284
 N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
            D,L-4-溴苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法AM，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和4-溴苯甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基苄胺(Aldrich)和异氰基叔丁烷(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc(在50％乙酸乙酯/己烷中展开，Rf=0.06)监测反应。
C23H26N3O3F2(MW=510.42)；质谱(MH+)512.1。
                      实施例285
N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
           L-4-(环己基)苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法AL，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)、4-(环己基)苯甲醛(来自以上实施例D21)、(S)-(+)-α-甲基苄胺(Aldrich)和异氰基叔丁烷(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=232-235℃)。
C29H37N3O3F2(MW=513.69)；质谱(MH+)514.29。
                      实施例286
N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
         L-4-(4-乙基苯基)苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法AL，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)、4,4’-乙基联苯基甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基苄胺(Aldrich)和异氰基叔丁烷(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=231-233℃)。
C31H35N3O3F2(MW=513.69)；质谱(MH+)514.29。
                      实施例287
N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
          D,L-4-(叔丁基)苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法AL，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)、4-(叔丁基)苯甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基苄胺(Aldrich)和异氰基叔丁烷(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=280℃分解)。通过tlc(在50％乙酸乙酯/己烷中展开，Rf=0.13)监测反应。
C27H35N3O3F2(MW=487.65)；质谱(MH+)488.27。
                      实施例288
N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
       D,L-3-(4-氯苯氧基)苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法AL，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)、3-(4-氯苯氧基)苯甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基苄胺(Aldrich)和异氰基叔丁烷(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=192-195℃)。
C29H30N3O4F2Cl(MW=558.07)；质谱(MH+)558.20。
                      实施例289
N-环己基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
           D-4-(苯基)苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法AB，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)、4-联苯基甲醛(Aldrich)、(S)-(+)-α-甲基苄胺(Aldrich)和环己基异氰化物(Aldrich)，制备标题化合物固体(mp=290-291℃)。
C31H33N3O3F2(MW=533.62)；质谱(MH+)534.3。
                    实施例290
N-[N-(3,5-二氟代苯基-α-羟基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
             L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成
按照通用方法C，并采用3,5-二氟代扁桃酸(Fluorochem)和N-(L-丙氨酰基)-L-苯基甘氨酸叔丁酯(采用通用方法C，用N-BOC-L丙氨酸(Sigma)和L-苯基甘氨酸叔丁酯盐酸盐(Bachem)制备，然后采用通用方法P除去BOC基团)，制备标题化合物。
C23H26N2O5F2(MW=479.53)。元素分析：计算值(％)C,61.60；H5.84；N,6.25。实测值(％)C,61.32；H,6.02；N,6.17。
                     实施例291
N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯基-α,α-二氟代乙酰基)-
         L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用3,5-二氟代苯基-α,α-二氟代乙酸(来自以上实施例D23)和N-(L-丙氨酰基)-L-苯基甘氨酸叔丁酯(采用通用方法C，用N-BOC-L丙氨酸(Sigma)和L-苯基甘氨酸叔丁酯盐酸盐(Bachem)制备，然后采用通用方法P除去BOC基团)，制备标题化合物。通过tlc(在30％乙酸乙酯/己烷中展开，Rf=0.39)监测反应，通过HPLC，采用17％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，纯化所述产物。
C23H24N2O4F4(MW=468.49)；质谱(MH+)469.17。
                     实施例292
      N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
              D-苯基甘氨酸叔丁酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和D-苯基甘氨酸叔丁酯(采用通用方法J，由D-苯基甘氨酸(Sigma)制备)，制备标题化合物。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.1)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nme(DMSO-d6):δ=8.64(d,1H),8.38(d,1H),7.34(m,5H),7.09(m,1H),6.99(m,2H),5.27(d,1H),4.45(m,1H),3.32(s,2H),1.28(s,9H),1.18(d,3H)。
旋光度：[α]20=-103.58(c=1,MeOH)。
C23H26N2O4F2(MW=432.47)；质谱(MH+)433。
                   实施例293
N-[(S)-1-氧代-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-
                 L-丙氨酰胺的合成
通过采用丙酮中的Jones试剂，氧化N-[(1R,2S)-1-羟基-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺(来自以上实施例226)，制备标题化合物。通过tlc(在9∶1CHCl3/MeOH中展开，Rf=0.7)监测反应，通过快速色谱，采用97∶3氯仿/甲醇作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.98(m,2H),7.26(m,1H),7.50(m,2H),6.84(m,2H),6.72(m,1H),6.25(d,1H),5.49(m,3H),4.54(m,3H),3.54(s,2H),1.41(d,3H),1.38(d,3H)。
旋光度：[α]20=-106°于589nm(c=1,MeOH)。
C20H20F2N2O3(MW=374.39)；质谱(MH+)374。
                     实施例294
          N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-]-
         D,L-(吡啶-3-基)甘氨酸叔丁酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-氨基-2-(3-吡啶基)乙酸叔丁酯(在Kolar等，J.Heterocyclic Chem.,28,171(1991)和其中文献引用的方法制备)，制备标题化合物。通过tlc(在5％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.2)监测反应，通过快速色谱，采用5％MeOH/CHCl3作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=8.63(m,1H),8.54(m,1H),7.62(m,1H),7.45(t,1H),7.26(m,1H),6.82(m,2H),6.71(m,1H),6.47和6.36(d,1H),5.42(d,1H),4.59(m,1H),3.52和3.47(双s,2H),1.38和1.36(s,9H),1.34和1.28(双d,3H)。
C22H25N3O4F2(MW=433.46)；质谱(MH+)434。
                      实施例295
      [N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
            D,L-苯基甘氨酰基]吗啉的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(来自以上实施例D25)和吗啉(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.4)监测反应，通过快速色谱，采用5％MeOH/CHCl3作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.60和8.49(双d,1H),8.49(m,1H),7.25(m,5H),7.18(m,2H),6.95(m,1H),5.82(m,1H),4.38(m,1H),3.52(m,10H),1.21和1.12(双d,3H)。
C23H25N3O4F2(MW=445.47)；质谱(MH+)446。
                     实施例296
      N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
         D,L-(2-甲氧基)苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-氨基-2-(2-甲氧基)乙酸甲酯(采用J.P.Greenstein等，“The Chemistry of Amino Acids”,Wiley:New York,1961,vol.1,p.698中所述的Strecker方法的Bucherer的修改方法，由2-甲氧基苯甲醛(Aldrich)制备)，制备标题化合物。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.3)监测反应，通过快速色谱，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.28(m2H),6.93(d,1H),6.88(m,2H),6.69(m,2H),6.34(m,1H),5.67(m,1H),4.52(m,1H),3.81(双s,3H),3.68(双s,3H),3.59和3.45(双s,3H),1.41和1.28(双d,3H)。
C21H22N2O5F2(MW=420.42)；质谱(MH+)420。
                     实施例297
      N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
      D,L-苯基甘氨酸N-叔丁酯基(羟胺)酯的合成
按照通用方法C，并采用N[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(来自以上实施例D25)和N-BOC羟胺(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.35)监测反应，通过快速色谱，采用2％MeOH/CHCl3作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.79(m,1H),7.41-7.28(m 5H),6.78-6.59(m 3H),5.52(m,1H),4.69(m 1H),3.38(双s,1H),1.38(d,3H),1.30(s,9H)。
C24H27N3O6F2(MW=491.49)；质谱(MH+)492。
                      实施例298
N-新戊基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
               D,L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法M，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(来自以上实施例D25)和新戊胺(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.4)监测反应，通过快速色谱，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.44(m,1H),7.41(m,2H),7.31(m,3H),7.12(m,1H),6.99(m,2H),5.50(m,1H),4.47(m,1H),3.52(双s,2H),2.84(m,2H),1.22(m,3H),0.71(s,9H)。
C24H29N3O3F2(MW=460)；质谱(MH+)460。
                实施例299
N-四氢糠基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
              D,L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法M，并采用N[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(来自以上实施例D25)和四氢糠基胺(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.4)监测反应，通过快速色谱，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.41(m,2H),7.32(m,5H),7.08(m,1H),6.99(m,2H),5.48(m,1H),4.42(m,1H),3.85-3.54(m,3H),3.48(双s,2H),3.1 4(m,2H),1.76(m,4H),1.21(m,3H)。
C24H27N3O4F2(MW=459.49)；质谱(MH+)460。
                      实施例300
N-甲氧基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
              D,L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法M，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(来自以上实施例D25)和甲氧胺盐酸盐(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.35)监测反应，通过快速色谱，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.63(m,1H),8.35(m,1H),7.34(m,5H),7.12(m,1H),6.99(m,2H),5.23(d,1H),4.42(m,1H),3.58(s,3H),3.51(双s,2H),1.22(m,3H)。
C20H21N3O4F2(MW=405)；质谱(MH+)405。
                     实施例301
      N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
         D,L-苯基甘氨酰基]氮杂环丁烷的合成
按照通用方法M，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(来自以上实施例D25)和氮杂环丁烷(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.6)监测反应，通过快速色谱，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.61和8.46(双d,1H),8.33(m,1H),7.34(m,5H),7.19(m,1H),6.99(m,2H),5.36(双d,1H),4.42(m,1H),4.31(m,1H),3.88(m,3H),3.5(双s,2H),2.36(m,2H),1.18(双d,3H)。
C22H23N3O3F2(MW=415.44)；质谱(MH+)416。
                      实施例302
N-异丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
              D,L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法M，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(来自以上实施例D25)和异丁胺(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.65)监测反应，通过快速色谱，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.41(m,1H),8.22(m,1H),7.38(m,2H),7.09(m,1H),6.98(m,2H),5.52(双d,1H),4.41(m,1H),3.34(双s,2H),2.85(s,2H),1.61(m,1H),1.20(m,3H),0.92(m,6H)。
C23H27N3O3F2(MW=431.48)；质谱(MH+)432。
                   实施例303
N-环丙烷甲基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
              D,L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法M，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(来自以上实施例D25)和(氨甲基)环丙烷(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.25)监测反应，通过快速色谱，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，纯化所述产物。
C23H25N3O3F2(MW=429.47)；质谱(MH+)374。
                     实施例304
N-甲氧基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
              D,L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(来自以上实施例D25)和N-甲氧基-N-甲胺盐酸盐(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.3)监测反应，通过快速色谱，采用2％MeOH/CHCl3作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.65和8.53(双d,1H),8.37(m,1H),7.31(m,5H),7.12(m,1H),6.98(m,2H),5.91和5.82(双d,1H),4.49(m,1H),3.60-3.42(m,5H),3.08(双s,3H),1.21和1.16(双d,3H)。
C21H23N3O4F2(MW=419)；质谱(MH+)420。
                       实施例305
N-2-甲基丙-2-烯基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
              D,L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法M，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(来自以上实施例D25)和1-氨基-2-甲基丙-2-烯(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.45)监测反应，通过快速色谱，采用3％MeOH/CHCl3作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.43(m,2H),7.40(m,2H),7.29(m,3H),7.11(m,1H),6.98(m,2H),5.46(d,1H),4.68(m,2H),4.42(m,1H),3.6(m,2H),3.49(s,2H),1.56(s,3H),1.21(d,3H)。
C23H25N3O3F2(MW=429.47)；质谱(MH+)430。
                      实施例306
N-(吡啶-3-基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
               D,L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(来自以上实施例D25)和3-(氨甲基)吡啶(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.1)监测反应，通过快速色谱，采用3％MeOH/CHCl3作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如口下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.82(m,1H),8.55(m,1H),8.42(m,3H),7.52(m,1H),7.35(m,5H),7.10(m,1H),6.99(m,2H),5.43(d,2H),4.44(m,1H),4.30(bd,2H),3.52(s,2H),1.26(d,3H)。
C23H24N4O3F2(MW=466.49)；质谱(MH+)467。
                      实施例307
N-(吡啶-4-基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
               D,L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(来自以上实施例D25)和4-(氨甲基)吡啶(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.1)监测反应，通过快速色谱，采用3％MeOH/CHCl3作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.88(m,1H),8.54(d,1H),8.43(m,3H),7.37(m,4H),7.12(m,3H),6.9(m,1H),5.44(d,1H),4.45(m,1H),4.31(d,2H),3.51(s,2H),1.25(d,3H)。
C23H24N4O3F2(MW=466.49)；质谱(MH+)467。
                     实施例308
  N-糠基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
              D,L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(来自以上实施例D25)和四氢糠基胺(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.5)监测反应，通过快速色谱，采用3％MeOH/CHCl3作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.66(m,1H),8.45(d,1H),8.39(m,1H),7.57(s,1H),7.33(m 5H),7.09(m,1H),6.99(m,2H),6.36(m,1H),6.12(s,1H),5.41(d,1H),4.22(m,1H),3.52(s,2H),1.24(d,3H)。
C24H23N3O4F2(MW=455)；质谱(MH+)456。
                      实施例309
N-环戊基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
              D,L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(来自以上实施例D25)和环戊胺(Aldrich)，制备标题化合物。通过从乙醇中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.32(m,2H),8.16(m,1H),7.33-7.20(m,5H),7.04(m,1H),6.93(m,2H),5.34(d,1H),4.37(m,1H),3.9(m,1H),3.49(s,2H),1.80-1.29(m,8H),1.19(d,3H)。
C24H27N3O3F2(MW=443.49)；质谱(MH+)444。
                       实施例310
N-1-苄基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
              D,L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(来自以上实施例D25)和4-氨基-1-苄基哌啶(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.2)监测反应，通过快速色谱，采用3％MeOH/CHCl3作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.39(m,2H),8.21(m,1H),7.30(m,5H),7.11(m,1H),6.98(m,2H),5.39(d,1H),4.21(m,1H),3.54(bm,3H),3.42(bs,2H),2.70(bm,2H),1.89(bm,2H),1.71(bm,2H),1.43(3H),1.22(m,3H)。
C31H34N4O3F2(MW=548.64)；质谱(MH+)548。
                      实施例311
N,N-二甲基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
               D,L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(来自以上实施例D25)和二甲胺(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.65)监测反应，通过快速色谱，采用5％MeOH/CHCl3作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.13和8.01(双d,1H),7.32(m,5H),6.78(m,2H),6.63(m,1H),5.88(m,1H),4.72(m,1H),3.45(双s,2H),2.94(双s,6H),1.32和1.17(双d,3H)。
C21H23N3O3F2(MW=403.43)；质谱(MH+)404。
                   实施例312
N-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-
         L-丙氨酰基-D,L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(来自以上实施例D25)和4-氨基-2,2,6,6,-四甲基哌啶(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc(在2％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.2)监测反应，通过快速色谱，采用2％MeOH/CHCl3作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.46(d,1H),8.33(d,1H),8.12(bm,1H),7.33(m,5H)7.13(m,1H),6.99(m,2H),5.37(d,1H),4.41(m,1H),3.98(m,1H),3.52(s,2H),1.67(bm,1H),1.44(bm,1H),1.22(d,3H),1.01(bm,14H)。
C28H36N4O3F2(MW=514.62)；质谱(MH+)514。
                     实施例313
N-2-甲基环己基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
              D,L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(来自以上实施例D25)和2-甲基环己胺(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc(在2％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.4)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.41(m,2H),8.0(m,1H),7.33(m,5H),7.11(m,1H),6.99(m,2H),5.35(m,1H),4.41(m,1H),3.52(s,2H),3.18(m,1H),1.78-0.82(m,11H),0.81(m,3H)。
C26H31N3O3F2(MW=472.5)；质谱(MH+)472。
                   实施例314
N-4-甲基环己基-N’[N(3,5二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
              D,L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(来自以上实施例D25)和4-甲基环己胺(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc(在2％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.2)监测反应并通过快速色谱采用2％MeOH/CHCl3作为洗脱液，纯化该产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.38(m,2H),8.08(m,1H),7.33(m,5H),7.09(m,1H),7.01(m,2H),5.54和5.36(双d,1H),4.43(m,2H),3.76(m,1H),3.52(s,2H),1.79-1.17(m,11H),0.84(d,3H)。
C26H31N3O3F2(MW=472.5)；质谱(MH+)472。
                    实施例315
N-1-乙酯基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰
                     基]-
            D,L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(来自以上实施例D25)和4-氨基-1-乙酯基哌啶(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc(在2％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.2)监测反应，通过快速色谱，采用2％MeOH/CHCl3作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.42(m,2H),8.23(m,1H),7.33(m,5H),7.09(m,1H),6.98(m,2H),5.38(m,1H),4.41(m,1H),4.01(q,2H),3.9-3.64(m,3H),3.49(s,2H),2.88(bm,2H),1.75(m,1H),1.54(m,1H),1.2(m,6H)。
C27H32N4O5F2(MW=530.57)；质谱(MH+)531。
                    实施例316
N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
              D,L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和N-甲基-(S)-2-氨基-2-苯基乙酰胺[CAS129213-83-8]，制备标题化合物。通过tlc(在5％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.2)监测反应，通过快速色谱，采用5％MeOH/CHCl3作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.43(m,2H),8.21(m,1H),7.36(m,5H),7.09(m,1H),6.95(m,2H),5.36(m,1H),4.40(m,1H),3.41(s,2H),2.56(d,3H),1.22(d,3H)。
旋光度：[α]20=-67(c=1,MeOH)。
C20H21N3O3F2·0.75H2O(MW=403.43)；质谱(MH+)404。
                      实施例317
N-叔丁氧基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
               D,L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺]-D,L-苯基甘氨酸(来自以上实施例D25)和O-(叔丁氧基)羟胺(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.65)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.72和8.58(双d,1H),8.39(m,1H),7.37(m,5H),7.10(m,1H),6.99(m,2H),5.41(m,1H),4.46(m,1H),3.51(双s,3H),1.22(m,3H),1.09(s,9H)。
C23H27N3O4F2(MW=447.48)；质谱(MH+)448。
                      实施例318
       N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
        D,L-苯基甘氨酸N-叔丁基(羟胺)酯的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(来自以上实施例D25)和N-(叔丁氧基)羟胺(Aldrich)，制备标题化合物。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.65)监测反应。
C23H27N3O4F2.0.25H2O(MW=447.48)；质谱(MH+)448。
                     实施例319
      N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
              L-苯基甘氨酸酰肼的合成
在乙醇(40ml)中搅拌N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯(2.0g5.1mmol)(来自以上实施例111)，加入无水肼(0.3mL,10mmol)(Aldrich)。将溶液回流加热12小时，然后让其冷却至室温，同时搅拌。过滤收集标题化合物白色固体，用乙醇洗涤，并在真空烘箱中干燥(得率为52％)。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6:δ=1.20(t,3H),5.41(m,1H)。
C19H20N3O4F2(MW=390.39)；质谱(MH+)390。
                     实施例320
      N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
           L-苯基甘氨酸乙酰腙酸盐的合成
在原乙酸三乙酯(40ml)中回流加热N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸酰肼(0.5g,1.3mmol)(来自以上实施例319)。14小时后，减压浓缩该反应混合物，获得标题化合物白色固体(得率为84％)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.65)监测反应，通过硅胶色谱，采用5％MeOH/CHCl3作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=4.03(q,2H),5.54(m,1H)。
C23H26N4O4F2(MW=460.49)；质谱(MH+)460。
                      实施例321
            N-[N-(苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
              L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成
按照通用方法C，并采用苯乙酸(Aldrich)和L-丙氨酰基-L-苯基甘氨酸叔丁酯(采用通用方法C，用N-BOC-L-丙氨酸(Sigma)和L-苯基甘氨酸叔丁酯盐酸盐(Bachem)制备，然后采用通用方法P除去BOC基团)，制备标题化合物。通过tlc(在3％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.25)监测反应并从氯丁烷/己烷中结晶，纯化该产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=4.43(m,1H),5.20(d,1H)。
C23H28N2O4(MW=396.49)；质谱(MH+)397。
                     实施例322N-4-(苯基)丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
               L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和N-4-(苯基)丁基-L-苯基甘氨酰胺(采用通用方法C，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Advanced Chemtech)和4-苯基丁胺(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC基团)，制备标题化合物。通过tlc(在5％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.45)监测反应，通过在水中研磨，然后在乙腈中研磨，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=4.42(m,1H),5.37(d,1H)。
C29H31N3O3F2(MW=507.5)；质谱(MH+)507。
                       实施例323
N-3-(4-碘苯基)丙基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
              D,L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和N-3-(4-碘苯基)丙基-L-苯基甘氨酰胺(采用通用方法C，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Advanced Chemtech)和3-(4-碘苯基)丙胺(来自以上实施例D26)制备，然后采用通用方法P除去BOC基团)，制备标题化合物。通过在水中研磨，然后在乙醇中研磨，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=4.41(q,2H),5.35(m,1H)。
C28H28N3O4F2I(MW=635.45)；质谱(MH+)635。
                    实施例324
N-6-(氨基)己基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
            D,L-苯基甘氨酰胺盐酸盐的合成
按照通用方法C，并采用N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸(来自以上实施例D25)和N-BOC-1,6-己二胺(Fluka)，然后采用通用方法P除去BOC基团，制备标题化合物。分离白色固体的所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-a6):δ=4.41(m,1H),5.40(t,1H)。
C25H32N4O3F2(MW=474.56)；质谱(MH+)475。
                     实施例325
N-1-(苯二酰亚氨基)戊-2-基-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-
                 L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和2-氨基-1-苯二酰亚氨基戊烷盐酸盐(来自以上实施例D27)，制备标题化合物。通过tlc(在5％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.3)监测反应，通过硅胶色谱，采用5％MeOH/CHCl3作为洗脱液，纯化所述产物，然后从氯丁烷/乙腈中重结晶。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=4.1(m,2H),7.83(bs,4H)。
C24H25N3O4F2(MW=457.48)；质谱(MH+)457。
                    实施例326
N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-(3,5-二氟代苯基)甘氨酰基]-
L-(3,5-二氟代苯基)甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法AN，并采用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-(3,5-二氟代苯基)甘氨酸(来自以上实施例D30)和L-3,5-二氟代苯基甘氨酸甲酯(来自以上实施例D29)，制备标题化合物。通过结晶纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=9.40(m,1H),9.0(m,1H),6.80-7.70(m 9H),5.45(d,1H),5.25(m,1H),3.55-3.65(m,5H)。
                     实施例327
      N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
                 L-正亮氨酸的合成
按照通用方法AF，并对N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-正亮氨酸甲酯采用THF∶H2O(1∶1)，制备标题化合物固体(mp=158.5-160.5℃)。通过tlc(在10％MeOH/CH2Cl2中展开，Rf=0.29)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(CD3OD):δ=8.46(bd,J=6.71,1H),8.25(bd,J=7.69,1H),7.00-6.79(m,3H),4.50-4.35(m,2H),3.61(d,2H),1.94-1.79(m,1H),1.78-1.60(m，包括d于1.40,J=7.14,3H),0.92(m,3H)。
13C-nmr(CD3OD):δ=176.0,175.5,172.9,166.6,166.5,163.4,163.2,141.7,141.6,141.5,113.9,113.8,113.7,113.6,103.9,103.6,103.2,54.1,50.9,43.3,32.9,29.4,23.8,18.6,14.8。
C17H22N2O4F2(MW=356.37)；质谱(MH+)357。
                        实施例328
           N-[N-(环戊基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
               L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成
按照通用方法D，并采用环戊基乙酸(Aldrich)和L-丙氨酰基-L-苯基甘氨酸叔丁酯(采用通用方法C，由N-CBZ-L-丙氨酸(Sigma)和L-苯基甘氨酸叔丁酯盐酸盐(Bachem)制备，然后采用通用方法Y除去CBZ基团)，制备标题化合物固体(mp=133-138℃)。通过tlc(在50％EtOAc/己烷中展开，Rf=0.48)监测反应，通过快速色谱，采用25-50％EtOAc/己烷作为洗脱液，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):δ=7.86(bd,J=7.2Hz,1H),7.30-7.15(m,5H),6.81(bd,J=7.82Hz,1H),5.34(d,J=7.20Hz,1H),4.72(quint,J=7.2Hz,1H),2.04(m,3H),1.75-1.28(m(包括s于1.34,9H)18H),1.1-0.9(m,2H)。
13C-nmr(CDCl3):δ=173.3,172.8,170.0,137.1,129.2,128.6,127.7,82.7,57.7,48.9,43.0,37.6,32.9,28.3,25.4,19.3。
C22H32N2O4(MW=388.51)；质谱(MH+)389.5。
                     实施例329
   N-[N-(2,5-二氯代苯基巯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
                L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法A”所述，将2,5-二氯代苯基巯基乙酸(TCI America,Portland,OR)(237mg)转化为酰氯，并按通用方法B”所述，用来酰化L-丙氨酰基-L-苯基甘氨酸甲酯。从乙醚中分离结晶的标题化合物(210mg)。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.85(d,1H),8.20(d,1H),6.70-7.45(m,8H),5.45(d,1H),4.45-4.65(m,3H),3.65(s,3H),1.30(d,3H)。
C20H20Cl2N2O4S(MW=455.363)；质谱(MH+)454.1。
C20H20Cl2N2O4S的分析计算值：C,52.75H,4.42N,6.15；实测值：C,53.58H,5.01N,6.34。
                    实施例330
   N-[N-(3,4-二氯代苯基巯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
             L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法A”所述，将3,4-二氯代苯基巯基乙酸(J.Med.Chem.,15(9),940-944(1972))(237mg))转化为酰氯，并按通用方法B”所述，用来酰化L-丙氨酰基-L-苯基甘氨酸甲酯。从乙醚中分离结晶的标题化合物(182mg)。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.8(d,1H),8.40(d,1H),725-7.65(m,8H),5.40(d,1H),4.45(m,1H),3.80(m,2H),3.65(s,3H),1.25(d,3H)。
C20H20Cl2N2O4S(MW=455.363)；质谱(MH+)454.1。
C20H20Cl1N2O4S的分析计算值：C,52.75H,4.42N,6.15；实测值：C,53.05H,4.67N,6.26。
                       实施例331
    N-[N-(3,5-二氟代苯氧基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
               L-苯基甘氨酸甲酯的合成
按照通用方法A”所述，将3,5-二氟代苯氧基乙酸[通过将3,5-二氟代苯酚(Aldrich)、2-氯乙酸和NaOH含水混合物回流制备](210mg)转化为酰氯，并按通用方法B”所述，用来酰化L-丙氨酰基-L-苯基甘氨酸甲酯。从乙醚中分离结晶的标题化合物(182mg)。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.85(d,1H),8.20(d,1H),6.70-7.45(m,8H),5.45(d,1H),4.45-4.65(m,3H),3.65(s,3H),1.30(d,3H)。
C20H20F2N2O5(MW=406.39)；质谱(MH+)406.3。
C20H20F2N2O5的分析计算值：C,59.11H,4.96N,6.89；实测值：C,53.34H,4.80N,6.94。
                     实施例332
    N-[N-(3,5-二氟代苯氧基乙酰基)-L-丙氨酰基]-
         L-2,3-二氢异吲哚-1-甲酸甲酯的合成
按照通用方法AN，将L-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸甲酯盐酸盐(Gazz.Chim.Ital,106(1-2)p.65-75(1976))(417mg)与N-(3,5-二氟代苯乙酰基-L-丙氨酸(来自实施例B2)，提供标题化合物(150mg)。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=8.55(d,1H),6.85-7.47(m,7H),5.50(m,1H),4.95(s,1H),4.55-490(m,2+H),3.65(m,3H),1.30(m,3H)。
C21H20F2N2O4(MW=402.40；质谱(MH+)402.3。
                    实施例333
     N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
         1-氨基-1,3-二苯基丙-2-酮的合成
于0℃，向200mg N-甲氧基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺(来自以上实施例304)的THF溶液中，加入1.91mL2M溴化苄基镁的THF(Aldrich)溶液。将反应混合物于室温搅拌72小时，随后加入水骤冷。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用1N HCl溶液洗涤。减压除去溶剂后，粗酮通过硅胶色谱，用乙酸乙酯洗脱进行纯化，获得62 mg标题化合物为1∶1苯基非对映体混合物。
NMR数据如下：
1H-nmr(CDCl3):(约1∶1的非对映体混合物)δ=7.2-7.5(m,8H),7.0-7.1(m,2H),6.7-6.9(m,4H),6.2(m,1H),5.5(t,1H),3.5-3.6(m,2H),1.28-1.45(1∶1双峰，3H)。
                     实施例334
     N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-
         D,L-苯基甘氨酸硫代甲酰胺的合成
步骤A-叔丁酯基-苯基甘氨酸硫代甲酰胺的制备
向500mg(2.00mmol)叔丁酯基-L-苯基甘氨酸甲酰胺(按实施例141制备)的50mL干燥甲苯悬浮液中，加入808mg(2.00mmol)Lawesson试剂(Aldrich)。将反应混合物加热至95℃5分钟。冷却至室温，用1∶1乙酸乙酯/己烷稀释，导致不溶性物质沉淀。除去可溶相，然后再洗涤固体，合并可溶相，并除去溶剂，获得粗硫代甲酰胺半固体。通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得364mg硫代甲酰胺。
步骤B-苯基甘氨酸硫代甲酰胺氢溴酸盐的制备：
将364mg叔丁酯基苯基甘氨酸硫代甲酰胺的4mL30％HBr的乙酸溶液搅拌1小时。减压除去挥发性物质，获得粗苯基甘氨酸硫代甲酰胺氢溴酸盐粉红色固体。该物质不用进一步纯化而使用。
向486mg(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自B2)的30mL二氯甲烷搅拌溶液中，加入383mg EDCI、270mg HOBT水合物，然后加入350μL二异丙基乙胺。向该悬浮液中加入二氯甲烷中的苯基甘氨酸硫代甲酰胺氢溴酸盐。将反应混合物于室温搅拌72小时。反应混合物在水和二氯甲烷之间分配，有机相用1N HCl洗涤，然用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。除去溶剂，获得粗产物，该产物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得271mg标题化合物(大约3∶2苯基甘氨酸非对映体混合物)粉红色固体。
NMR数据如下：
1H-Nmr(CDCl3)(大约3∶2非对映体混合物):δ=7.3-7.7(m,8H),6.7-6.8(m,4H)。
                     实施例335
N-[N-(3,5-二氟代苯基-2-氧代乙酰基)-L-丙氨酰基]-
              L-苯基甘氨酸叔丁酯的合成
按照通用方法C，用L-丙氨酰基-L-苯基甘氨酸叔丁酯(按实施例321所述方法制备)和3,5-二氟代苯基二羟乙酸酯(按J.Org.Chem.,45(14),28883(1980)制备)，制备标题化合物固体。通过用EtOAc/己烷制成淤浆，纯化所述产物
元素分析：计算值(％):C,61.88,H,5.42,N,6.27；实测值：C,62.15,H,5.51,N,6.18。
                    实施例336
N-(2-羟基-1-苯基乙-1-基)-N’[N-(3,5-二氟代苯基乙酰基)-
          L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酰胺的合成
按照通用方法C，用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-苯基甘氨酰基-L-丙氨酸(由N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-苯基甘氨酰基-L-丙氨酸乙酯制备)和(S)-苯基甘氨醇(Aldrich)，制备标题化合物(m.p.=269-272℃)。通过tlc(在10％MeOH/CHCl3中展开，Rf=0.3)监测反应，采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过色谱纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.25(d,3H),8.01(d,1H),8.52(d,1H),8.82(d,1H)。
旋光度：[α]20=-62.7°于589nm(c1.02,DMSO)。
C27H27N3O3F2(MW=495.53)；质谱(MH+)496。
                     实施例337
N-(2-羟基乙-1-基)-N’-[N-(3,5-二氟代苯基乙酰基)-
          L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法C，用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)和L-苯基甘氨酸(2-羟乙基)酰胺盐酸盐(采用通用方法C，由N-BOC-L-苯基甘氨酸(Bachem)和2-氨基乙醇(Aldrich)制备，然后采用通用方法P除去BOC基团)，制备标题化合物。采用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液，通过色谱分离，然后从EtOH中重结晶，纯化所述产物。
NMR数据如下：
1H-nmr(DMSO-d6):δ=1.22(d,3H),5.42(d,1H)。
旋光度：[α]20=+8.77°于589 nm(c1.03,DMSO)。
C21H23N3O4F2(MW=419.43)；质谱(MH+)420。
                      实施例338
N-(4-(4-叠氮基-2-羟基苯甲酰氨基)丁-1-基)-N’-[N-(3,5-二氟代
                    苯基乙酰基)-
          L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺的合成
按照通用方法A，用N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基-L-苯基甘氨酸(按本文所述方法制备)和4-(4-叠氮基水杨酰氨基)丁胺(Pierce Chemical)，制备标题化合物为光敏固体。在低光度条件下进行反应，将反应容器避光。通过tlc(在2.5％MeOH/二氯甲烷中展开，Rf=0.2)监测反应。
NMR数据如下：
1H-nmr(CD3OH/CDCl3):δ=7.72(d,2H),7.30(m,5H),6.84(m,2H),6.73(m,1H),6.54(m,2H),5.34(s,1H),4.39(q,1H),3.56(s,2H),3.31(bs,2H),3.21(bs,2H),1.57(bs,4H),1.35(d,2H)。
                  实施例339
N-(甲磺酰基)-N’-[N-(3,5-二氟代苯基乙酰基)-
        L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺的合成
采用二氯甲烷中的DCC，将N-Cbz-L-苯基丙氨酸(Sigma)与N-羟基琥珀酰亚胺(Aldrich)偶联。产生的中间产物与含有二异丙基乙胺的DMF中的甲磺酰胺反应，提供N-甲磺酰基-N’-Cbz-L-苯丙氨酰胺酰胺。采用通用方法O除去Cbz基团，采用通用方法B，将产生的中间产物与N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酸(来自以上实施例B2)偶联，产生标题化合物，m.p.=203-205℃。
               实施例340-407
按照以上提出的方法，制备以下另外的化合物：N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酸甲酯(实施例340)N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(3-α-苯基)脯氨酸甲酯(实施例341)N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-氮杂环丁烷甲酯(实施例342)N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-(5-氯代苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯(实施例343)N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(噻唑-4-基)丙酸叔丁酯(实施例344)叔丁基N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺(实施例345)N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-(噻吩-2-基)甘氨酰胺(实施例346)N-[N-(3,4-二氯代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺(实施例347)N-[N-(3-氯代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺(实施例348)N-[N-(3-溴代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺(实施例349)N-[N-(3-氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺(实施例350)N-[N-(4-氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺(实施例351)N-[N-(3-甲基苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺(实施例352)N-[N-(4-甲基苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺(实施例353)N-[N-(3-三氟甲基苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺(实施例354)N-[N-(3-甲氧基苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺(实施例355)N-[N-(2-氯代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺(实施例356)N-[N-(1-萘乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺(实施例357)N-[N-(2-萘乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺(实施例358)N-[N-(苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺(实施例359)N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸(实施例360)N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-呋喃基)乙酰胺(实施例361)N’-[N-(3,4-二氟苯乙酰基)-D-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺(实施例362)N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸-N-甲磺酰胺(实施例363)N”-甲基-N”-苯基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-甘氨酰胺(实施例364)N”-甲基-N”-苯基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺(实施例365)N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-甲硫氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺(实施例366)N”-甲基-N”-苄基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-甘氨酰胺(实施例367)N”-4-氟代苄基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺(实施例368)N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(4-氟代)苯基甘氨酸新戊酯(实施例369)N-[N-(2,3,4,5,6-五氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(吡啶-3-基)甘氨酸甲酯(实施例370)N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-(O-苄基)丝氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯(实施例371)N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L(O-苄基)苏氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯(实施例372)N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-苏氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯(实施例373)N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丝氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯(实施例374)N”-4-甲基苯基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺(实施例375)N”-四氢糠基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺(实施例376)N，-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-氟代苯基甘氨酰胺(实施例377)N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-甲硫氨酰基-L-苯基甘氨酰胺(实施例378)N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-2-氨基丁酰基-L-苯基甘氨酰胺(实施例379)N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺(实施例380)N-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-缬氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺(实施例381)N-[(R)-α-甲基苄基]-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺(实施例382)N-[1-苯基-2-氧代-3-甲基丁-1-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺(实施例383)N-[1-苯基-2-氧代-丙-1-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺(实施例384)N-[1-苯基-2-氧代-戊-1-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺(实施例385)N-[1-苯基-2-氧代-2-苯基乙-1-基]N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺(实施例386)N-[1-苯基-2-氧代-丁-1-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺(实施例387)N-[1-苯基-2-氧代-4-甲基戊-1-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺(实施例388)N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-α-羟基苯丙氨酸甲酯(实施例389)N”-[4-((2-羟基-4-叠氮基)-苯基)-NHC(O)-)丁基]N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺(实施例390)N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-氟代苯基甘氨酸叔丁酯(实施例391)N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)L-丙氨酰基]-L-4-苯基苯丙氨酸叔丁酯(实施例392)[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(2,3-苯并[b]脯氨酸)甲酯(实施例393)N”-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-正丁基苯基甘氨酰胺(实施例394)N”-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-4-(苯基乙炔基)苯基甘氨酰胺(实施例395)N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨硫代酰胺(实施例396)N-[1,3-二苯基-2-氧代-丙-1-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺(实施例397)N-[1-苯基-2-氧代-环戊基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺(实施例398)N-[1-苯基-2-氧代-己-1基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺(实施例399)N-[1-苯基-2-氧代-3-甲基戊-1-基]-N’-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰胺(实施例400)N”-正己基-6-生物素酰胺基-N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨硫代酰胺(实施例401)N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-甲硫氨酰基]-L-甲硫氨酸(实施例402)N’-[N-(2-t-BOC-氨基)丙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯(实施例403)N”-叔丁基NL[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-2-氟代苯基甘氨酰胺(实施例404)N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-2-苯基甘氨酸甲酯(实施例405)N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-D,L-噻吩-3-基甘氨酰基]-D,L-2-苯基甘氨酸(实施例406)N’-[N-(3,5-二氟代苯乙酰基)-D,L-噻吩-3-基甘氨酰基]-D,L-2-苯基甘氨酸叔丁酯(实施例407)
                 实施例408
按照以上提出的方法，制备或可以制备以下式Ⅰ化合物：
R1为3,5-二氟代苯基；X’和X”为氢；R2为甲基；R3为氢；R4为对氟代苯基；R5为氢；Z为键，X为-C(O)OCH2C(CH3)3；而n为1；
R1为3,5-二氟代苯基；X’和X”为氢；R2为甲基；R3为氢；R4为对(苯基)苯基；R5为氢；X为-C(O)NHC(CH3)3；Z为键；而n为1；
R1为环戊基；X’和X”为氢；R2为甲基；R3为氢；R4为苯基；R5为氢；X为-C(O)OC(CH3)3；Z为键；而n为1；
R1为环丙基；X’和X”为氢；R2为甲基；R3为氢；R4为苯基；R5为氢；X为-C(O)OC(CH3)3；Z为键；而n为1；和
R1为3,5-二氟代苯基；X’和X”为氢；R2为甲基；R3为氢；R4为苯基；R5为氢；X为-C(O)OCH2C(CH3)3；Z为键；而n为1。
                   实施例409
用于检测β-淀粉状蛋白产生的抑制剂的细胞筛选
在具有Swedish突变的细胞系中测定上述多种式Ⅰ化合物，以评价它们抑制β-淀粉状蛋白产生的能力。该筛选测定使用细胞(K293=人肾脏细胞系)，可以根据国际专利申请公布号94/105698和Citron等12所述的方法，用淀粉状蛋白前体蛋白751(APP751)基因对该细胞系进行稳定转染，所述前体蛋白具有双突变，即由Lys651Met652突变为Asn651Leu652(编号为APP751)。该突变通常被称为Swedish突变，将命名为“293751SWE”的细胞以每孔1.5-2.5×104细胞的浓度接种至Corning96孔板的各孔中，所述各孔中含有Dulbecco氏极限必需培养基+10％胎牛血清。为了在测定的线性范围内(约0.2-2.5ng/mL)获得β-淀粉状蛋白的ELISA结果，细胞的数目是很重要的。
于37℃、在用10％二氧化碳平衡的培养箱内孵育过夜后，去除培养基，每孔加入200μl含有式Ⅰ化合物(药物)的培养基替代进行两个小时的预处理，并如前孵育细胞。在100％的二甲基亚砜中制备药物储备液，使在处理时所用的药物终浓度下，二甲基亚砜的浓度不超过0.5％，事实上通常为0.1％。
在预处理结束后，再次去除培养基，如前用含有药物的新培养基代替，将细胞再孵育两个小时。处理后，于室温、以1200rpm，将培养板在Beckman GPR上离心5分钟，以从条件培养基中沉淀细胞碎片。根据国际专利申请公布号94/105698所述方法，从各孔中取100μl条件培养基或其适当的稀释液，转移至用针对β-淀粉样肽氨基酸13-28的抗体26614预包被的ELISA培养板上，将上述培养板于4℃储存过夜。在第二天，用针对β-淀粉样肽氨基酸1-16的标记抗体6C614进行ELISA测定，以测定β-淀粉样肽产生的量。
根据Hansen等13方法的改良方法，测定化合物的细胞毒效应。向组织培养板中残留的细胞中加入25μl的3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)储备液(5mg/ml)，至终浓度为1mg/ml。于37℃，将细胞孵育1小时，加入等体积的MTT裂解缓冲液(20％w/v十二烷基硫酸钠的50％二甲基甲酰胺溶液，pH4.7)终止细胞活性。于室温振摇过夜以达到完全萃取。在Molecular Device的UVmax微量培养板读板仪上测定OD562nm和OD650nm的差值，作为细胞生存率的指标。
将β-淀粉样肽ELISA的结果拟合为标准曲线，并以ng/ml的β-淀粉样肽表示。为进行细胞毒性的归一化，将这些结果除以MTT的结果，并以不含药物的对照结果的百分比表示。所有的结果为至少六个重复测定的平均值和标准差。
用该测定检测受试化合物对β-淀粉样肽产生的抑制活性。该测定的结果证明与对照相比，本发明中受试的每个化合物均至少减少30％β-淀粉样肽的产生。
                     实施例410
       β-淀粉状蛋白释放和/或合成的体内抑制
该实施例说明如何检测本发明的化合物对β-淀粉状蛋白释放和/或合成的体内抑制。在这些实验中，使用3-4月龄的PDAPP小鼠[Games等(1995)Nature373∶523-527]。根据待测试的化合物的不同，通常将化合物配制为5或10mg/ml的浓度。由于这些化合物的低溶解度的因素，所以可以在各种溶媒中进行配制，如玉米油(Safeway,South San Francisco,CA)；10％乙醇玉米油(Safeway)；2-羟丙基-β-环糊精(Research Biochemicals International,Natick MA)以及羧甲基纤维素(Sigma Chemical Co.,St.LouisMO)。具体地说，对于实施例141，所述溶媒为羧甲基纤维素(Sigma)。
用26号针皮下给予小鼠药物，3小时后，经二氧化碳窒息使所述动物安乐死，用1cc25G5/8”结核菌素注射器/针(涂有0.5M EDTA溶液，pH8.0)进行心脏穿刺取血。将血液置于含有EDTA的Becton-Dickinson真空(vacutainer)管中，于5℃、以1500×g离心5分钟。然后取出小鼠脑，解剖出皮层和海马，置于冰上。1．脑测定
用Kontes电动研棒(Fisher,Pittsburgh PA)，将每个脑区域在10倍体积的冰冷的胍缓冲液(5.0M盐酸胍，50mM Tris-HCl,pH8.0)中匀浆，以制备用于酶联免疫吸附测定(ELISA)的海马和皮层组织。于室温下，将匀浆液于室温在旋转台上轻轻摇动3-4小时，于-20℃储存待进行β-淀粉状蛋白的定量。
用冰冷的酪蛋白缓冲液[0.25％酪蛋白，磷酸缓冲盐水(PBS),0.05％叠氮化钠，20μg/ml抑酶肽，5mM EDTA,pH8.0,10gg/ml亮抑蛋白酶肽]以1∶10稀释脑匀浆液，因此胍的终浓度降低为0.5M，然后于4℃、以16,000×g离心20分钟。制备β-淀粉状蛋白标准品(1-40或1-42个氨基酸)，使终组成含有0.5M胍和0.1％牛血清白蛋白(BSA)。
总的β-淀粉状蛋白夹层ELISA含有针对β-淀粉状蛋白的两个单克隆抗体(mAb)，该夹层ELISA定量β-淀粉状蛋白(aa1-40)和β-淀粉状蛋白(aa1-42)。捕捉抗体26614为β-淀粉状蛋白的氨基酸13-28的特异抗体。将β-淀粉状蛋白的氨基酸1-5的特异抗体抗体3D615生物素化，在测定中用作报告抗体。3D6生物素化的方法采用厂商(Pierce,Rockford IL)关于免疫球蛋白的NHS-生物素标记的方法，但是用100mM碳酸氢钠的pH为8.5的缓冲液。3D6抗体不能识别分泌的淀粉状蛋白前体蛋白(APP)或全长的APP，而仅检测具有氨基末端天冬氨酸的β-淀粉状蛋白类。该测定的敏感度下限约为50pg/ml(11pM)，在高至1ng/ml的浓度下对内源性鼠β-淀粉样肽不显示交叉反应性。
定量β-淀粉样肽(aa1-42)水平的夹层ELISA结构使用mAb21F1215(它识别β-淀粉样肽的氨基酸33-42)作为捕捉抗体。在该测定中使用的生物素化的3D6也是报告抗体，其敏感度下限约为125pg/ml(28pM)。
于室温下，将266和21F12捕捉mAbs在96孔免疫测定板(Costar,Cambidge MA)中以10μg/mL包被过夜。然后吸出测定板中的培养基，于室温下，用0.25％人血清白蛋白的PBS缓冲液封闭至少1小时，然后于4℃干燥储存待用。使用前，测定板用洗涤缓冲液(Tris缓冲盐水，0.05％吐温20)再水化。将样品和标准品加至测定板中，于4℃孵育过夜。在测定的每个步骤之间均用洗涤缓冲液将所述培养板洗涤至少3次。于室温下，将生物素化的3D6(用酪蛋白孵育缓冲液(0.25％酪蛋白，PBS,0.05％吐温20,pH7.4)稀释至0.5μg/ml)在各孔中孵育1小时。于室温下，将用酪蛋白孵育缓冲液以1∶4000稀释的抗生物素蛋白-HRP(Vector,Burlingame CA)加至各孔中1小时。加入生色底物Slow TMB-ELISA(Pierce,Cambridge MA)，使其反应15分钟，然后加入2N硫酸终止酶反应。用Molecular DevicesVmax(Molecular Devjces,Menlo Park CA)，于450nm和650nm处测定吸收度的差异，以对反应产物进行定量。2．血液测定
将EDTA血浆在样品稀释液(0.2g/L磷酸钠一水合物(一元碱)、2.16g/L磷酸钠七水合物(二元碱)、0.5g/L硫柳汞、8.5g/L氯化钠、0.5ml Triton X-405、6.0g/L不含球蛋白的牛血清白蛋白和水)中进行1∶1稀释。采用上述脑测定中所述的总β-淀粉状蛋白测定(266捕捉/3D6报告抗体)，测定样品稀释液中的样品和标准品，但是用样品稀释液代替所述的酪蛋白稀释液。
从上述的描述中可以看出，本领域的技术人员可以对所述组合物和方法进行各种修改和改变。所有此类修改均在所附的权利要求书包括的范围内。

Claims (89)

1．抑制细胞内β-淀粉样肽的释放和/或其合成的方法，该方法包括给予这种细胞一种化合物或化合物的混合物，该化合物的给予量足以抑制细胞释放和/或合成β-淀粉样肽，其中所述化合物由式Ⅰ表示：
Figure A9719980300021
其中R1选自烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、取代烷基、取代链烯基、取代链炔基、芳基、杂芳基和杂环基；
R2选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、链炔基、取代链炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
每个R3独立地选自氢和甲基，而R3和R4一起可以结合形成3-8个原子的环结构，该环结构可任选地与芳基或杂芳基稠合；
每个R4独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、取代烷基、取代链烯基和取代链炔基；
每个R5选自氢和甲基，或与R4一起形成3-6个碳原子的环烷基；
X选自-C(O)Y和-C(S)Y，这里Y选自：
(a)烷基或环烷基，
(b)取代烷基，条件是在所述取代烷基上的取代不包括α-卤代烷基、α-重氮烷基、α-OC(O)烷基或α-OC(O)芳基，
(c)烷氧基或硫代烷氧基，
(d)取代烷氧基或取代硫代烷氧基，
(e)羟基，
(f)芳基，
(g)杂芳基，
(h)杂环基，
(i)-NR’R”这里R’和R”独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、取代烷基、取代链烯基、取代链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，这里R’或R”之一为羟基或烷氧基，而R’和R”结合形成2-8个碳原子的环基，所述环基可任选地含有选自氧、硫和氮的1-2个另外的杂原子，并可任选地用一个或多个烷基、烷氧基或羧基烷基取代，
(j)-NHSO2-R8，这里R8选自烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(k)-NR9NR10R10，这里R9为氢或烷基，而每个R10独立地选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，以及
(1)-ONR9[C(O)O]zR10，这里z为0或1,R9和R10如上所定义；
X也可以为-CR6R6Y’，这里每个R6独立地选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，而Y’选自羟基、氨基、硫羟、烷氧基、取代烷氧基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、-OC(O)R7、-SSR7、-SSC(O)R7，这里R7选自烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
X’为氢、羟基或氟代；
X”为氢、羟基或氟代，或X’和X”一起形成氧代基，
Z选自将R1共价连接至-CX’X”-上的键、氧和硫；
n为等于1或2的整数；以及其药学上可接受的盐，
条件是：
A．当R1为苯基或3-硝基苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为-CH(OH)CH3,R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)OH；
B．当R1为苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为来源于D-苏氨酸的-CH(OH)CH3,R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)OH或-C(O)OCH3；
C．当R1为苯基，R2为甲基，R4为苄基，R5为氢，X为甲酯基，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，R3不是甲基；
D．当R1为异丙基，R2为-CH2C(O)NH2,R3为氢，R4为异丁基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)OCH3；
E．当R1为苯基，R2为甲基，R5为氢，X为-C(O)OCH3,X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，R3、连接R3的氮原子和R4不形成1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基或吡咯烷-2-基；
F．当R1为苯基，R2为甲基，R3为氢，R5为氢，X为-C(O)OCH3,X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，R4不是4-氨基正丁基；
G．当R1为3-硝基苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为-CH(OH)CH3,R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)NH2或-CH2OH；
H．当R1为苯基，R2为甲基，R3为氢，R5为氢，X为-CH2OCH3,X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，R4不是苄基或乙基；
I．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为甲基，R4为甲基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-CHOHφ；
J．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为来源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-CHOHφ或-CH2OH；
K．当R1为N(2-吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl))，R2为甲基，R3为氢，R4为苄基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)OCH3；
L．当R1为3,5-二氟苯基，R2为来源于D-丙氨酸的甲基，R3为氢，R4为来源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)NH-苄基；
M．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为氢，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-CH2OH；
N．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为4-苯基苯基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)NHC(CH3)3；和
O．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为来源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)NHCH(CH3)φ。
2．防止有发展AD危险的病人AD发作的方法，该方法包括给予这种病人一种药用组合物，该组合物包含药学上惰性的载体和有效量的式Ⅰ化合物或式Ⅰ化合物的混合物：
Figure A9719980300051
其中R1选自烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、取代烷基、取代链烯基、取代链炔基、芳基、杂芳基和杂环基；
R2选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、链炔基、取代链炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
每个R3独立地选自氢和甲基，而R3和R4一起可以结合形成3-8个原子的环结构，该环结构可任选地与芳基或杂芳基稠合；
每个R4独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、取代烷基、取代链烯基和取代链炔基；
每个R5选自氢和甲基，或与R4一起形成3-6个碳原子的环烷基；
X选自-C(O)Y和-C(S)Y，这里Y选自：
(a)烷基或环烷基，
(b)取代烷基，条件是在所述取代烷基上的取代不包括α-卤代烷基、α-重氮烷基、α-OC(O)烷基或α-OC(O)芳基，
(c)烷氧基或硫代烷氧基，
(d)取代烷氧基或取代硫代烷氧基，
(e)羟基，
(f)芳基，
(g)杂芳基，
(h)杂环基
(i)-NR’R”，这里R’和R”独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、取代烷基、取代链烯基、取代链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，这里R’或R”之一为羟基或烷氧基，而R’和R”结合形成2-8个碳原子的环基，所述环基可任选地含有选自氧、硫和氮的1-2个另外的杂原子，并可任选地用一个或多个烷基、烷氧基或羧基烷基取代，
(j)-NHSO2-R8，这里R8选自烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(k)-NR9NR10R10，这里R9为氢或烷基，而每个R10独立地选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，以及
(1)-ONR9[C(O)O]zR10，这里z为O或1,R9和R10如上所定义；
X也可以为-CR6R6Y’，这里每个R6独立地选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，而Y’选自羟基、氨基、硫羟、烷氧基、取代烷氧基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、-OC(O)R7、-SSR7、-SSC(O)R7，这里R7选自烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
X’为氢、羟基或氟代；
X”为氢、羟基或氟代，或X’和X”一起形成氧代基，
Z选自将R1共价连接至-CX’X”-上的键、氧和硫；
n为等于1或2的整数；以及其药学上可接受的盐，
条件是：
A．当R1为苯基或3-硝基苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为-CH(OH)CH3,R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)OH；
B．当R1为苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为来源于D-苏氨酸的-CH(OH)CH3,R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)OH或-C(O)OCH3；
C．当R1为苯基，R2为甲基，R4为苄基，R5为氢，X为甲酯基，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，R3不是甲基；
D．当R1为异丙基，R2为-CH2C(O)NH2,R3为氢，R4为异丁基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)OCH3；
E．当R1为苯基，R2为甲基，R5为氢，X为-C(O)OCH3,X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，R3、连接R3的氮原子和R4不形成1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基或吡咯烷-2-基；
F．当R1为苯基，R2为甲基，R3为氢，R5为氢，X为-C(O)OCH3,X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，R4不是4-氨基正丁基；
G．当R1为3-硝基苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为-CH(OH)CH3,R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)NH2或-CH2OH；
H．当R1为苯基，R2为甲基，R3为氢，R5为氢，X为-CH2OCH3,X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，R4不是苄基或乙基；
I．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为甲基，R4为甲基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-CHOHφ；
J．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为来源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-CHOHφ或-CH2OH；
K．当R1为N(2-吡咯烷酮基)，R2为甲基，R3为氢，R4为苄基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)OCH3；
L．当R1为3,5-二氟苯基，R2为来源于D-丙氨酸的甲基，R3为氢，R4为来源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)NH-苄基；
M．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为氢，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-CH2OH；
N．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为4-苯基苯基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)NHC(CH3)3；和
O．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为来源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)NHCH(CH3)φ。
3．治疗患有AD的病人以便抑制该病人病情进一步恶化的方法，该方法包括给予这种病人一种药用组合物，该药用组合物包含药学上惰性的载体和有效量的式Ⅰ化合物或式Ⅰ化合物的混合物：
Figure A9719980300081
其中R1选自烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、取代烷基、取代链烯基、取代链炔基、芳基、杂芳基和杂环基；
R2选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、链炔基、取代链炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
每个R3独立地选自氢和甲基，而R3和R4一起可以结合形成3-8个原子的环结构，该环结构可任选地与芳基或杂芳基稠合；
每个R4独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、取代烷基、取代链烯基和取代链炔基；
每个R5选自氢和甲基，或与R4一起形成3-6个碳原子的环烷基；
X选自-C(O)Y和-C(S)Y，这里Y选自：
(a)烷基或环烷基，
(b)取代烷基，条件是在所述取代烷基上的取代不包括α-卤代烷基、α-重氮烷基、α-OC(O)烷基或α-OC(O)芳基，
(c)烷氧基或硫代烷氧基，
(d)取代烷氧基或取代硫代烷氧基，
(e)羟基，
(f)芳基，
(g)杂芳基，
(h)杂环基
(i)-NR’R”，这里R’和R”独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、取代烷基、取代链烯基、取代链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，这里R’或R”之一为羟基或烷氧基，而R’和R”结合形成2-8个碳原子的环基，所述环基可任选地含有选自氧、硫和氮的1-2个另外的杂原子，并可任选地用一个或多个烷基、烷氧基或羧基烷基取代，
(j)-NHSO2-R8，这里R8选自烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(k)-NR9NR10R10，这里R9为氢或烷基，而每个R10独立地选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，以及
(1)-ONR9[C(O)O]zR10，这里z为0或1,R9和R10如上所定义；
X也可以为-CR6R6Y’，这里每个R6独立地选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，而Y’选自羟基、氨基、硫羟、烷氧基、取代烷氧基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、-OC(O)R7、-SSR7、-SSC(O)R7，这里R7选自烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
X’为氢、羟基或氟代；
X”为氢、羟基或氟代，或X’和X”一起形成氧代基，
Z选自将R1共价连接至-CX’X”-上的键、氧和硫；
n为等于1或2的整数；以及其药学上可接受的盐，
条件是：
A．当R1为苯基或3-硝基苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为-CH(OH)CH3,R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)OH；
B．当R1为苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为来源于D-苏氨酸的-CH(OH)CH3,R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)OH或-C(O)OCH3；
C．当R1为苯基，R2为甲基，R4为苄基，R5为氢，X为甲酯基，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，R3不是甲基；
D．当R1为异丙基，R2为-CH2C(O)NH2,R3为氢，R4为异丁基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)OCH3；
E．当R1为苯基，R2为甲基，R5为氢，X为-C(O)OCH3,X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，R3、连接R3的氮原子和R4不形成1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基或吡咯烷-2-基；
F．当R1为苯基，R2为甲基，R3为氢，R5为氢，X为-C(O)OCH3,X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，R4不是4-氨基正丁基；
G．当R1为3-硝基苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为-CH(OH)CH3,R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)NH2或-CH2OH；
H．当R1为苯基，R2为甲基，R3为氢，R5为氢，X为-CH2OCH3,X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，R4不是苄基或乙基；
I．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为甲基，R4为甲基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-CHOHφ；
J．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为来源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-CHOHφ或-CH2OH；
K．当R1为N(2-吡咯烷酮基)，R2为甲基，R3为氢，R4为苄基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)OCH3；
L．当R1为3,5-二氟苯基，R2为来源于D-丙氨酸的甲基，R3为氢，R4为来源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)NH-苄基；
M．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为氢，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-CH2OH；
N．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为4-苯基苯基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)NHC(CH3)3；和
O．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为来源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)NHCH(CH3)φ。
4．按照权利要求1、2或3的方法，其中R1为未取代芳基，而Z为将R1与-CX’X”共价连接的键。
5．按照权利要求4的方法，其中所述未取代R1芳基选自苯基、1-萘基和2-萘基。
6．按照权利要求1、2或3的方法，其中R1为取代芳基，而Z为将R1与-CX’X”共价连接的键。
7．按照权利要求6的方法，其中所述取代芳基为单取代、二取代或三取代苯基。
8．按照权利要求7的方法，其中所述取代苯基选自4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-硫代甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-羟基苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3，4-二氟苯基、2,3,4,5,6-五氟苯基、3,4-二溴苯基、3,4-二氯苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、2,4-二氯苯基和2,5-二氟苯基。
9．按照权利要求1、2或3的方法，其中R1为烷芳基，而Z为将R1与-CX’X”共价连接的键。
10．按照权利要求9的方法，其中所述R1烷芳基选自苄基、2-苯基乙基和3-苯基正丙基。
11．按照权利要求1、2或3的方法，其中R1选自烷基、链烯基、环烷基和环烯基，而Z为将R1与-CX’X”共价连接的键。
12．按照权利要求11的方法，其中R1为烷基。
13．按照权利要求11的方法，其中R1为环烷基。
14．按照权利要求11的方法，其中R1为链烯基。
15．按照权利要求11的方法，其中R1为环烯基。
16．按照权利要求11的方法，其中R1烷基、环烷基、链烯基和环烯基选自异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2CH=CH2、-CH2CH=CH(CH2)4CH3、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环己-1-烯基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环己基、-CH2-环戊基、-CH2CH2-环丙基、-CH2CH2-环丁基、-CH2CH2-环己基、-CH2CH2-环戊基、氨甲基和N-叔丁氧羰基氨基甲基。
17．按照权利要求1、2或3的方法，其中R1选自杂芳基和取代杂芳基，而Z为将R1与-CX’X”-共价连接的键。
18．按照权利要求17的方法，其中R1杂芳基和取代杂芳基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、氟吡啶基(包括5-氟吡啶-3-基)、氯吡啶(包括5-氯吡啶-3-基)、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并噻唑-4-基、2-苯基苯并噁唑-5-基、呋喃-2-基、苯并呋喃-2-基、硫茚-2-基、2-氯噻吩-5-基、3-甲基异噁唑-5-基、2-(噻吩基)噻吩-5-基、6-甲氧基硫茚2-基、3-苯基-1,2,4-硫代噁二唑-5-基和2-苯基噁唑-4-基。
19．按照权利要求1、2或3的方法，其中R2选自烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。
20．按照权利要求9的方法，其中R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯基、4-氟苯基、3,5-二氟苯基、4-甲氧基苯基、苄基、环丙基、环己基、环戊基、环庚基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、-CH2CH2SCH3、-CH2OCH2φ、-CH(CH3)OCH2φ、-CH(OH)CH3和-CH2OH。
21．按照权利要求1、2或3的方法，其中X’和X”为氢，而Z为将R1与-CX’X”共价连接的键。
22．按照权利要求21的方法，其中R3选自氢、甲基或与R4以及连接R3的氮一起形成吡咯烷-2-基、2,3-二氢吲哚-2-基、哌啶-2-基、4-羟基吡咯烷-2-基和1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基。
23．按照权利要求1、2或3的方法，其中R4取代基选自氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、环戊基、环己基、烯丙基、异丁-2-烯基、3-甲基戊基、-CH2-环丙基、-CH2-环己基、-CH2-吲哚-3-基、苯基、对(苯基)苯基、间(苯基)苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、对溴苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、苯乙基、苄基、间羟基苄基、对羟基苄基、对硝基苄基、间三氟甲基苯基、对-(CH3)2NCH2CH2CH2O-苄基、对-(CH3)3COC(O)CH2O-苄基、对苯基苯基、3,5-二氟苯基、对-(HOOCCH2O)-苄基、2-氨基吡啶-6-基、4-(N-吗啉代-CH2CH2O)-苄基、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2-咪唑-4-基、-CH2-(3-四氢呋喃基)、-CH2-噻吩-2-基、-CH2-噻唑-4-基、-CH2(1-甲基)环丙基、-CH2-噻吩-3-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、-CH2-C(O)O-叔丁基、-CH2-C(CH3)3、-CH2CH(CH2CH3)2、2-甲基环戊基、-环己-2-烯基、-CH[CH(CH3)2]COOCH3、-(CH2)2SCH3、-CH3CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)=CH2、-CH2CH=CHCH3(顺式和反式)、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH(O-叔丁基)CH3、-CH2OCH3、-(CH2)4NH-Boc、-(CH2)4NH2、-(CH2)4N(CH3)2、-CH2-吡啶基、吡啶基、-CH2-萘基、-CH2-(N-吗啉代)、对-(N-吗啉代-CH2CH2O)-苄基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、5-氯苯并[b]噻吩-2-基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、四唑-5-基、5-氯苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-5-基、6-甲氧基萘-2-基、-CH2-N-苯二甲酰亚氨基、2-甲基噻唑-4-基以及噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基、5-溴噻吩-2-基、4-溴噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、3-苯氧基苯基、2-苯氧基苯基、4-乙基苯基、2-苄基苯基、(4-乙基苯基)苯基、4-叔丁基苯基、4-正丁基苯基、邻-(4-氯苯氧基)苯基、呋喃-2-基和4-苯基乙炔基苯基。
24．按照权利要求1、2或3的方法，其中Z为将R1与-CX’X”共价连接的键，而R4和R5结合形成选自环丙基和环丁基的环烷基。
25．按照权利要求1、2或3的方法，其中Z为将R1与-CX’X”共价连接的键，X为-C(O)Y，而Y选自羟基、烷氧基或取代烷氧基。
26．按照权利要求25的方法，其中Y为烷氧基或取代烷氧基，选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、苄氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基正丙氧基、3-碘正丙氧基、4-溴正丁氧基、-ONHC(O)OC(CH3)3、-ONHC(CH3)3和羟基。
27．按照权利要求1、2或3的方法，其中Z为将R1与-CX’X”共价连接的键，X为-C(O)Y，而Y为-NR’R”。
28．按照权利要求27的方法，其中Y选自氨基(-NH2)、-NH(异丁基)、-NH(仲丁基)、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、N-苄基氨基、N-吗啉代、氮杂环丁基(azetjdino)、N-硫代吗啉代、N-哌啶基、N-六亚甲基亚氨基、N-七亚甲基亚氨基、N-吡咯烷基、NH-甲代烯丙基、-NHCH2-(呋喃-2-基)、-NHCH2-环丙基、-NH(叔丁基)、-NH(对甲基苯基)、-NHOCH3、-NHCH2(对氟苯基)、-NHCH2CH2OCH3、-NH-环戊基、-NH-环己基、-NHCH2CH2N(CH3)2、-NHCH2C(CH3)3、-NHCH2-(吡啶-2-基)、-NHCH2-(吡啶-3-基)、-NHCH2-(吡啶-4-基)、N-噻唑烷基、-N(CH2CH2CH3)2、-N[CH2CH(CH3)2]2、-NHOH、-NH(p-NO2-φ)、-NHCH2(p-NO2-φ)、-NHCH2(m-NO2-φ)、-N(CH3)OCH3、-N(CH3)CH2-φ、-NHCH2-(3,5-二氟苯基)、-NHCH2CH2F、-NHCH2(p-CH3O-φ)、-NHCH2(m-CH3O-φ)、-NHCH2(p-CF3-φ)、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-NHCH2CH2φ、-NHCH(CH3)φ、-NHCH2-(p-F-φ)、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-NHCH2-(四氢呋喃-2-基)、-NHCH2(对三氟甲基苯基)、-NHCH2C(CH3)=CH2、-NH-[(p-苄基)吡啶-4-基]、-NH-[(2,6-二甲基)吡啶-4-基]、-NH-(2-甲基环己基)、-NH-(4-甲基环己基)、-NH-[N-乙酯基]-哌啶-4-基、-NHOC(CH3)3、-NHCH2CH2CH2CH2-φ、-C(O)NH(CH2)3O-(p-CH3)φ、-C(O)NH(CH2)6NH2、-NH-(四氢呋喃-2-基)、-N(CH3)φ、-NH(CH2)4NHC(O)-(2-羟基-4-叠氮基)-苯基和-NH(CH2)6-(生物素酰胺基)。
29．按照权利要求1、2或3的方法，其中X为-C(O)Y，而Y选自-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH(OH)CH2CH2CH(CH3)2、-CH(OH)φ、-CH(OH)CH2C(O)OCH3、-C(OH)(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OC(O)OCH3和-CH2OC(O)C(CH3)3、甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2-吡啶-2-基、-CH2-吡啶-3-基、-CH2-吡啶-4-基、-CH2-呋喃-2-基、苄基、环戊基、苯基和-NH-SO2-CH3。
30．按照权利要求1、2或3的方法，其中Z为将R1与-CX’X”连接的共价键。
31．按照权利要求1、2或3的方法，其中式Ⅰ化合物选自：N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-组氨酸甲酯N-苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-(4-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-(3-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-(4-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酸叔丁酯N-[N-(戊-4-烯酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(癸-4-烯酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)L-丙氨酰基]-L-4-[3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基]苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-[(叔丁酯基)甲氧基]苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-酪氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(羧基甲氧基)苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(2-吗啉代乙氧基)苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-6-(N,N-二甲基氨基)己酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-脯氨酸甲酯1-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]哌啶-2-甲酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(4-吡啶基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-甲氧基丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-吗啉代丙酸甲酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(2-吗啉代乙氧基)苯丙氨酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-甲氧基丙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸甲酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-(4-吡啶基)丙酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(噻唑-4-基)丙酸甲酯2-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯N-(3-甲氧基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-[N -(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(1-萘基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(2-噻吩基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸苄酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸3-溴代-丙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸3-碘代丙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-吡啶基)乙酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-吡啶基)乙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-Nε-(叔丁酯基)-L-赖氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-4-苯基丁酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸2-苯基乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸3-苯基丙酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4-吡啶基)乙酰胺N-[N-(苯基乙酰基)L-丙氨酰基]-L苏氨酸甲酯N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酰胺N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-吡啶基)乙酸乙酯N-甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酰胺N-甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酰胺N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-吡啶基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4-吡啶基)乙酸乙酯N-[N-(环己基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(环戊基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(环己-1-烯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-1-氨基环丙基-1-甲酸甲酯N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[N-(环丙基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸苄酯N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸乙酯N-羟基-N’-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苏氨酰胺N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-酪氨酸乙酯N-[N-(异戊酰基)-L-异亮氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯N-[N-[N-(异戊酰基)-L-缬氨酰基]-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯N-[N-(异戊酰基)-L-苯丙氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸乙酯1-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-二氢吲哚-(S)-2-甲酸乙酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-甲氧基-N-甲基-N’-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酰胺N-异丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N,N-二正丙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酰胺N-(4-硝基苯基)-N’-[N-(3,5二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N’-[N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-异丁基-N’-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-(4-硝基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-硝基苯基)-N’-[N-[N’(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-硝基苯基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-苄基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(3,5-二氟苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(3-硝基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-硝基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-色氨酸甲酯N-(4-甲氧基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[N-(苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯N[N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(环己基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯N[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-(2-苯乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-色氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-环己基丙酸甲酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酰胺N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丝氨酸乙酯N-[(R)-α-甲基苄基]-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[(S)-α-甲基苄基]-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-氟苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-吡啶基甲基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-三氟甲基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-苯基丙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基丙氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-甲基丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-环己基乙酸乙酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(异戊酰基)-2-氨基-2-环己基乙酰基]-L-丙氨酸乙酯N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-(2-吡啶基甲基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-吡啶基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(2-吡啶基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(4-吡啶基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-氟苯基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-苯二酰亚氨基丙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸新戊酯N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺4-[N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酰基]吗啉N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苏氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基戊酸甲酯4-[N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-叔丁氧基丁酰基]吗啉4-[N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-异亮氨酰基]吗啉N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-异亮氨酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-异亮氨酸N-[N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苏氨酰基]-L-缬氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基戊酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酸甲酯N-2-甲氧基乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-环己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-新戊基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-四氢糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-2-吡啶基甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺3-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰基]噻唑烷N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基丁酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基丁酸甲酯N-(R)-仲丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺1-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰基]吡咯烷N-(S)-仲丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酸甲酯N-2-氟乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[(S)-6-甲基-3-氧代庚-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-4-硝基苄基-N’-[N(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基丁酰胺N-4-硝基苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基戊酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-氟苯基)乙酸甲酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(5-氯苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(苯并噻吩-2-基)乙酸乙酯N-[N-(3,5二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(苯并噻吩-5-基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(1H-四唑-5-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(6-甲氧基-2-萘基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-三氟甲基苯基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4,5,6,7-四氢苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酸甲酯(3S,4S)-N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-4-氨基-3-羟基5-苯基戊酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己-4-烯酸甲酯N-[N-(环丙基乙酰基)L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(4-苯基苯基)乙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-(S)-2-氨基丁酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-缬氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-甲硫氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-缬氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)2-氨基丁酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-亮氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-异亮氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-脯氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-Nε-(叔丁酯基)-L-赖氨酸甲酯N[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基丁酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基](S)-2-氨基戊酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酸N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-N-甲基丙氨酸甲酯N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯N-[N-(异戊酰基)-L-异亮氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯N-环己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-羟脯氨酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-赖氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-谷氨酰胺1-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]哌啶-2-甲酸甲酯N-[(S)-3-羟基-6-甲基庚-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-羟基-1-苯基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基-α-氟乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-2-(S)-氨基环己基乙酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[(1R,2S)-1-羟基-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(1R,2S)-1-羟基-1,2-二苯基乙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(1S,2R)-1-羟基-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-2-甲氧基乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-甘氨酰胺N-[(S)-α-羟基-α-苯基异丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-羟己-2基]-N’-(3,5二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[α-羟基-α’-(4-羟苯基)异丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-2-吡啶基甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-[α-羟基-α’-吡啶-2-基-异丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[α-羟基-α’-吡啶-4-基-异丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-羟基-4-甲基戊-2-基]-N’-(3,5二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[α-甲氧基丙-2-基]-N’-(3,5二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-羟基-3-甲基-丁-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(6-氨基吡啶-2-基)乙酸甲酯N-[1-羟基-丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-甲氧基-1-苯基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-甲氧基-2-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-乙酸基己-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-(叔丁基羰基氧基)-己-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[2-羟基-1-(噻吩-2-基)乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-羟基-2-甲基-1-苯基丙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(噻吩-2-基)甘氨酰基]-L-苯丙氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨醇N-[N-(环丙烷乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨醇N-[N-(环戊烷乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨醇N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D,L-苯基甘氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D,L-缬氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-[N-(2-噻吩基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(正己酰基(caprotyl)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-正亮氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-正缬氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-叔亮氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-异亮氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-环己基丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-(S)-2-氨基-2-(环丙基)乙酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-(S)-2-氨基-2-(噻吩-3-基)乙酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-(S)-2-氨基-2-(噻吩-2-基)乙酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(4-氟苯基)甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D-(4-氟苯基)甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(4-甲氧基苯基)甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(环丙基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(环戊基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(叔丁基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(5-溴噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-(5-溴噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(4-溴噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(噻吩-3-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-(5-氯噻吩-2-基)甘氨酰胺N-环己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-4-(苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-3-(苯氧基)苯基甘氨酰胺N-(S)-(-)-α-甲基苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-3-(苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(乙基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-2-(苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-2-(苄基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-4-溴苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(环己基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(4-乙基苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-4-(叔丁基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-3-(4-氯苯氧基)苯基甘氨酰胺N-环己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(苯基)苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基-α-羟基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基-α,α-二氟乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酸叔丁酯N-[(S)-1-氧代-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-(吡啶-3-基)甘氨酸叔丁酯[N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰基]吗啉N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-(2-甲氧基)苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸N-叔丁酯基(羟胺)酯N-新戊基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-四氢糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-甲氧基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺[N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰基]氮杂环丁烷N-异丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-环丙甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-甲氧基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]D,L-苯基甘氨酰胺N-2-甲基丙-2-烯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-(吡啶-3-基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-(吡啶-4-基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-环戊基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-1-苄基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-2-甲基环己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-4-甲基环己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-1-乙酯基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-叔丁氧基-N’-[N-(3,5二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸N-叔丁基(羟胺)酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰肼N-(1-乙氧基乙烯-1-基)-[N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰肼N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-4-(苯基)丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-3-(4-碘苯氧基)丙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-6-(氨基)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺盐酸盐N-1-(苯二酰亚氨基)戊-2-基-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(3,5-二氟苯基)甘氨酰基]-L-(3,5-二氟苯基)甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-正亮氨酸N-[N-(环戊烷乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-氟苯基甘氨酸异丙酯N-(异丙基)N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(环戊基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基丙氨酸叔丁酯N-[N-(环丙基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基丙氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸异丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(3-α-苯基)脯氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-氮杂环丁烷甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-(5-氯苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(噻唑-4-基)丙酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-氯苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-溴苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(4-氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-甲基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(4-甲基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-三氟甲基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-甲氧基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(2-氯苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(1-萘基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(2-萘基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酸N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-呋喃基)乙酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,4-二氟苯基乙酰基)-D-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸-N-甲基磺酰胺N”-甲基-N”-苯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-甘氨酰胺N”-甲基-N”-苯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-甲硫氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N”-甲基-N”-苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-甘氨酰胺N”-4-氟苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(4-氟)苯基甘氨酸新戊酯N-[N-(2,3,4,5,6-五氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(吡啶-3-基)甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(吡啶-3-基)甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(O-苄基)丝氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(O-苄基)苏氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苏氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丝氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N”-4-甲基苯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N”-四氢糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-氟苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-甲硫氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-2-氨基丁酰基]-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-缬氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[(R)-α-甲基苄基]-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-3-甲基丁-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-丙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-戊-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-2-苯基-乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-丁-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-4-甲基戊-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-α-羟基苯丙氨酸甲酯N”-[4-((2-羟基-4-叠氮基)-苯基-NHC(O)-)丁基]N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[(S)-1-苯基-2-氧代-2-苯基-乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-氟苯基甘氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-苯基苯基甘氨酸叔丁酯[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(2,3-苯并[b]脯氨酸)甲酯N”-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-正丁基苯基甘氨酰胺N”-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-4-(苯基乙炔基)苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨硫代酰胺N-[1,3-二苯基-2-氧代-丙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-2-环戊基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-己-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-3-甲基戊-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N”-正己基-6-生物素酰胺基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨硫代酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-甲硫氨酰基]-L-甲硫氨酸N’-[N-(2-叔-BOC-氨基)丙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N”-叔丁基N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-2-氟苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-2-苯基甘氨酸甲酯N-[(S)-1-苯基-2-氧代-3-苯基丙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D,L-噻吩-3-基甘氨酰基]-D,L-2-苯基甘氨酸N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D,L-噻吩-3-基甘氨酰基]-D,L-2-苯基甘氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-噻吩-3-基甘氨酰基]-L-2-苯基甘氨酸N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-噻吩-3-基甘氨酰基]-L-2-苯基甘氨酸叔丁酯N-[2-羟基-1-(S)苯基乙-1-基]-N’-[(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[2-羟基乙-1-基]-N’-[(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基-2-氧代-乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-2-苯基甘氨酸叔丁酯[N-(2,5-二氯苯氧基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯[N-(3,5-二氟苯氧基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯[N-(3,4-二氯硫代苯氧基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯[N-(3-氨基丙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯和[N-(3-叔丁氧羰基氨基)丙酰基-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯。
32．药用组合物，它包含药学上惰性的载体和药学有效量的式Ⅰ化合物：
Figure A9719980300401
其中R1选自烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、取代烷基、取代链烯基、取代链炔基、芳基、杂芳基和杂环基；
R2选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、链炔基、取代链炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
每个R3独立地选自氢和甲基，而R3和R4一起可以结合形成3-8个原子的环结构，该环结构可任选地与芳基或杂芳基稠合；
每个R4独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、取代烷基、取代链烯基和取代链炔基；
每个R5选自氢和甲基，或与R4一起形成3-6个碳原子的环烷基；
X选自-C(O)Y和-C(S)Y，这里Y选自：
(a)烷基或环烷基，
(b)取代烷基，条件是在所述取代烷基上的取代不包括α-卤代烷基、α-重氮烷基、α-OC(O)烷基或α-OC(O)芳基，
(c)烷氧基或硫代烷氧基，
(d)取代烷氧基或取代硫代烷氧基，
(e)羟基，
(f)芳基，
(g)杂芳基，
(h)杂环基
(i)-NR’R”，这里R’和R”独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、取代烷基、取代链烯基、取代链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，这里R’或R”之一为羟基或烷氧基，而R’和R”结合形成2-8个碳原子的环基，所述环基可任选地含有选自氧、硫和氮的1-2个另外的杂原子，并可任选地用一个或多个烷基、烷氧基或羧基烷基取代，
(j)-NHSO2-R8，这里R8选自烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基
(k)-NR9NR10R10，这里R9为氢或烷基，而每个R10独立地选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，以及
(1)-ONR9[C(O)O]2R10，这里z为0或1，R9和R10如上所定义；
X也可以为-CR6R6Y’，这里每个R6独立地选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，而Y’选自羟基、氨基、硫羟、烷氧基、取代烷氧基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、-OC(O)R7、-SSR7、-SSC(O)R7，这里R7选自烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
X’为氢、羟基或氟代；
X”为氢、羟基或氟代，或X’和X”一起形成氧代基，
Z选自将R1共价连接至-CX’X”-上的键、氧和硫；
n为等于1或2的整数；以及其药学上可接受的盐，
条件是：
A．当R1为苯基或3-硝基苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为-CH(OH)CH3,R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)OH；
B．当R1为苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为来源于D-苏氨酸的-CH(OH)CH3,R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)OH或-C(O)OCH3；
C．当R1为苯基，R2为甲基，R4为苄基，R5为氢，X为甲酯基，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，R3不是甲基；
D．当R1为异丙基，R2为CH2C(O)NH2,R3为氢，R4为异丁基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)OCH3；
E．当R1为苯基，R2为甲基，R5为氢，X为-C(O)OCH3,X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，R3、连接R3的氮原子和R4不形成1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基或吡咯烷-2-基；
F．当R1为苯基，R2为甲基，R3为氢，R5为氢，X为-C(O)OCH3,X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，R4不是4-氨基正丁基；
G．当R1为3-硝基苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为-CH(OH)CH3,R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)NH2或-CH2OH；
H．当R1为苯基，R2为甲基，R3为氢，R5为氢，X为-CH2OCH3,X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，R4不是苄基或乙基；
I．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为甲基，R4为甲基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-CHOHφ；
J．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为来源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-CHOHφ或-CH2OH；
K．当R1为N(2-吡咯烷酮基)，R2为甲基，R3为氢，R4为苄基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)OCH3；
L．当R1为3,5-二氟苯基，R2为来源于D-丙氨酸的甲基，R3为氢，R4为来源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)NH-苄基；
M．当R1为3,5-二氟苯基，R3为甲基，R3为氢，R4为氢，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-CH2OH；
N．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为4-苯基苯基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)NHC(CH3)3；和
O．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为来源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)NHCH(CH3)φ。
33．按照权利要求32的药用组合物，其中R1为未取代芳基，而Z为将R1与-CX’X”共价连接的键。
34．按照权利要求33的药用组合物，其中所述未取代R1芳基选自苯基、1-萘基和2-萘基。
35．按照权利要求32的药用组合物，其中R1为取代芳基，而Z为将R1与-CX’X”共价连接的键。
36．按照权利要求35的药用组合物，其中所述取代芳基为单取代、二取代或三取代苯基。
37．权利要求36的药用组合物，其中所述取代苯基选自4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-硫代甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-羟基苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3,4-二氟苯基、2,3,4,5,6-五氟苯基、3,4二溴苯基、3,4-二氯苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、2,4-二氯苯基和2,5-二氟苯基。
38．按照权利要求32的药用组合物，其中R1为烷芳基，而Z为将R1与-CX’X”共价连接的键。
39．按照权利要求38的药用组合物，其中所述R1烷芳基选自苄基、2-苯基乙基和3-苯基正丙基。
40．按照权利要求32的药用组合物，其中R1选自烷基、链烯基、环烷基和环烯基，而Z为将R1与-CX’X”共价连接的键。
41．按照权利要求40的药用组合物，其中R1为烷基。
42．按照权利要求40的药用组合物，其中R1为环烷基。
43．按照权利要求40的药用组合物，其中R1为链烯基。
44．按照权利要求40的药用组合物，其中R1为环烯基。
45．按照权利要求40的药用组合物，其中R1烷基、环烷基、链烯基和环烯基选自异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2CH=CH2、-CH2CH=CH(CH3)4CH3、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环己-1-烯基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环己基、-CH2-环戊基、-CH2CH2-环丙基、-CH2CH2-环丁基、-CH2CH2-环己基、-CH2CH2-环戊基、氨甲基和N-叔丁氧羰基氨基甲基。
46．按照权利要求32的药用组合物，其中R1选自杂芳基和取代杂芳基，而Z为将R1与-CX’X”共价连接的键。
47．按照权利要求46的药用组合物，其中R1杂芳基和取代杂芳基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、氟吡啶基(包括5-氟吡啶-3-基)、氯吡啶(包括5-氯吡啶-3-基)、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并噻唑-4-基、2-苯基苯并噁唑-5-基、呋喃-2-基、苯并呋喃-2-基、硫茚-2-基、2-氯噻吩-5-基、3-甲醇异噁唑-5-基、2-(噻吩基)噻吩-5-基、6-甲氧基硫茚-2-基、3-苯基-1,2,4-硫代噁二唑-5-基和2-苯基噁唑-4-基。
48．按照权利要求32的药用组合物，其中R2选自烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。
49．按照权利要求48的药用组合物，其中R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯基、4-氟苯基、3,5-二氟苯基、4-甲氧基苯基、苄基、环丙基、环己基、环戊基、环庚基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、-CH2CH2SCH3、-CH2OCH2φ、-CH(CH3)OCH2φ、-CH(OH)CH3和-CH2OH。
50．按照权利要求32的药用组合物，其中X’和X”为氢，而Z为将R1与-CX’X”-共价连接的键。
51．按照权利要求50的药用组合物，其中R3选自氢、甲基或与R4以及连接R3的氮一起形成吡咯烷-2-基、2,3-二氢吲哚-2-基、哌啶-2-基、4-羟基吡咯烷-2-基和1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基。
52．按照权利要求32的药用组合物，其中R4取代基选自氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、环戊基、环己基、烯丙基、异丁-2-烯基、3-甲基戊基、-CH2-环丙基、-CH2-环己基、-CH2-吲哚-3-基、苯基、对(苯基)苯基、间(苯基)苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、对溴苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、苯乙基、苄基、间羟基苄基、对羟基苄基、对硝基苄基、间三氟甲基苯基、对-(CH3)2NCH2CH2CH2O-苄基、对-(CH3)3COC(O)CH2O-苄基、对苯基苯基、3,5-二氟苯基、对-(HOOCCH2O)-苄基、2-氨基吡啶-6-基、4-(N-吗啉代-CH2CH2O)-苄基、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2-咪唑-4-基、-CH2-(3-四氢呋喃基)、-CH2-噻吩-2-基、-CH2-噻唑-4-基、-CH2(1-甲基)环丙基、-CH2-噻吩-3-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、-CH2-C(O)O-叔丁基、-CH2-C(CH3)3、-CH2CH(CH2CH3)2、2-甲基环戊基、-环己-2-烯基、-CH[CH(CH3)2]COOCH3、-(CH2)2SCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)=CH2、-CH2CH=CHCH3(顺式和反式)、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH(O-叔丁基)CH3、-CH2OCH3、-(CH2)4NH-Boc、-(CH2)4NH2、-(CH2)4N(CH3)2、-CH2-吡啶基、吡啶基、-CH2-萘基、-CH2-(N-吗啉代)、对-(N-吗啉代-CH2CH2O)-苄基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、5-氯苯并[b]噻吩-2-基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、四唑-5-基、5-氯苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-5-基、6-甲氧基萘-2-基、-CH2-N-苯二酰亚氨基、2-甲基噻唑-4-基以及噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基、5-溴噻吩-2-基、4-溴噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、3-苯氧基苯基、2-苯氧基苯基、4-乙基苯基、2-苄基苯基、(4-乙基苯基)苯基、4-叔丁基苯基、4-正丁基苯基、邻-(4-氯苯氧基)苯基、呋喃-2-基和4-苯基乙炔基苯基。
53．按照权利要求32的药用组合物，其中Z为将R1与-CX’X”共价连接的键，而R4和R5结合形成选自环丙基、环丁基的环烷基。
54．按照权利要求32的药用组合物，其中Z为将R1与-CX’X”共价连接的键，X为-C(O)Y，而Y选自羟基、烷氧基或取代烷氧基。
55．按照权利要求54的药用组合物，其中Y为烷氧基或取代烷氧基，选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、苄氧基、2-苯基乙氧基、2-苯基正丙氧基、3-碘正丙氧基、4-溴正丁氧基、-ONHC(O)OC(CH3)3、-ONHC(CH3)3和羟基。
56．按照权利要求32的药用组合物，其中Z为将R1与-CX’X”共价连接的键，X为-C(O)Y，而Y为-NR’R”。
57．按照权利要求56的药用组合物，其中Y选自氨基(-NH2)、-NH(异丁基)、-NH(仲丁基)、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、N-苄基氨基、N-吗啉代、氮杂环丁基、N-硫代吗啉代、N-哌啶基、N-六亚甲基亚氨基、N-七亚甲基亚氨基、N-吡咯烷基、NH-甲代烯丙基、-NHCH2-(呋喃-2-基)、-NHCH2-环丙基、-NH(叔丁基)、-NH(对甲基苯基)、-NHOCH3、-NHCH2(对氟苯基)、-NHCH2CH2OCH3、-NH-环戊基、-NH-环己基、-NHCH2CH2N(CH3)2、-NHCH2C(CH3)3、-NHCH2-(吡啶-2-基)、-NHCH2-(吡啶-3-基)、-NHCH3-(吡啶-4-基)、N-噻唑烷基、-N(CH2CH2CH3)2、-N[CH2CH(CH3)2]2、-NHOH、-NH(p-NO2-φ)、-NHCH2(p-NO2-φ)、-NHCH2(m-NO2-φ)、-N(CH3)OCH3、-N(CH3)CH2-φ、-NHCH2-(3,5-二氟苯基)、-NHCH2CH2F、-NHCH2(p-CH3O-φ)、-NHCH2(m-CH3O-φ)、-NHCH2(p-CF3-φ)、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-NHCH2CH2φ、-NHCH(CH3)φ、-NHCH2-(p-F-φ)、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-NHCH2-(四氢呋喃-2-基)、-NHCH2(对三氟甲基苯基)、-NHCH2C(CH3)=CH2、-NH-[(p-苄基)吡啶-4-基]、-NH-[(2,6-二甲基)吡啶-4-基]、-NH-(2-甲基环己基)、-NH-(4-甲基环己基)、-NH-[N-乙酯基]-哌啶-4-基]、-NHOC(CH3)3、-NHCH2CH2CH2CH2-φ、-C(O)NH(CH2)3O-(p-CH3)φ、-C(O)NH(CH2)6NH2、-NH-(四氢呋喃-2-基)、-N(CH3)φ、-NH(CH2)4NHC(O)-(2-羟基-4-叠氮基)-苯基和-NH(CH2)6-(生物素酰胺基)。
58．按照权利要求32的药用组合物，其中X为-C(O)Y，而Y选自-CH2CH2CH3CH(CH3)2、-CH2OH、-CH(OH)CH2CH2CH(CH3)2、-CH(OH)φ、-CH(OH)CH2C(O)OCH3、-C(OH)(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OG(O)OCH3和-CH2OC(O)C(CH3)3、甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2-吡啶-2-基、-CH2-吡啶-3-基、-CH2-吡啶-4-基、-CH2-呋喃-2-基、苄基、环戊基、苯基和-NH-SO2-CH3。
59．按照权利要求32的药用组合物，其中Z为将R1与-CX’X”连接的共价键。
60．按照权利要求32的药用组合物，其中式Ⅰ化合物选自：N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-组氨酸甲酯N-苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-(4-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-(3-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-(4-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酸叔丁酯N-[N-(戊-4-烯酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(癸-4-烯酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-[3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基]苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-[(叔丁酯基)甲氧基]苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-酪氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(羧基甲氧基)苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(2-吗啉代乙氧基)苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-6-(N,N-二甲基氨基)己酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-脯氨酸甲酯1-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]哌啶-2-甲酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(4-吡啶基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-甲氧基丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-吗啉代丙酸甲酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(2-吗啉代乙氧基)苯丙氨酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-甲氧基丙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸甲酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-(4-吡啶基)丙酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(噻唑-4-基)丙酸甲酯2-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯N-(3-甲氧基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(1-萘基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(2-噻吩基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸苄酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸3-溴-丙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸3-碘丙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-吡啶基)乙酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-吡啶基)乙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-Nε-(叔丁酯基)-L-赖氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-4-苯基丁酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸2-苯基乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸3-苯基丙酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4-吡啶基)乙酰胺N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苏氨酸甲酯N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酰胺N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-吡啶基)乙酸乙酯N-甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酰胺N-甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酰胺N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-吡啶基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4-吡啶基)乙酸乙酯N-[N-(环己基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(环戊基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(环己-1-烯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-1-氨基环丙基-1-甲酸甲酯N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[N-(环丙基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸苄酯N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸乙酯N-羟基-N’-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苏氨酰胺N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-酪氨酸乙酯N-[N-(异戊酰基)-L-异亮氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯N-[N-[N-(异戊酰基)-L-缬氨酰基]-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯N-[N-(异戊酰基)-L-苯丙氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸乙酯1-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-二氢吲哚-(S)-2-甲酸乙酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-甲氧基-N-甲基-N’-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酰胺N-异丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N,N-二正丙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酰胺N-(4-硝基苯基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N’-[N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-异丁基-N’-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-(4-硝基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-硝基苯基)-N’-[N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-硝基苯基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-苄基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(3,5-二氟苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(3-硝基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-硝基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-色氨酸甲酯N-(4-甲氧基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[N-(苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯N-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(环己基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-(2-苯乙基)-N’-[N-(3,5二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-色氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-环己基丙酸甲酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酰胺N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丝氨酸乙酯N-[(R)-α-甲基苄基]-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[(S)-α-甲基苄基]-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-氟苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-吡啶基甲基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-三氟甲基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-苯基丙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基丙氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-甲基丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-环己基乙酸乙酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(异戊酰基)-2-氨基-2-环己基乙酰基]-L-丙氨酸乙酯N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-(2-吡啶基甲基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-吡啶基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(2-吡啶基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(4-吡啶基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-氟苯基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-苯二酰亚氨基丙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸新戊酯N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺4-[N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酰基]吗啉N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苏氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基戊酸甲酯4-[N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-叔丁氧基丁酰基]吗啉4-[N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-异亮氨酰基]吗啉N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-异亮氨酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-异亮氨酸N-[N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苏氨酰基]-L-缬氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基戊酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酸甲酯N-2-甲氧基乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-环己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-新戊基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-四氢糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-2-吡啶基甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺3-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰基]噻唑烷N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基丁酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基丁酸甲酯N-(R)-仲丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺1-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰基]吡咯烷N-(S)-仲丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酸甲酯N-2-氟乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[(S)-6-甲基-3-氧代庚-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-4-硝基苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基丁酰胺N-4-硝基苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基戊酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-氟苯基)乙酸甲酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(5-氯苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(苯并噻吩-2-基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(苯并噻吩-5-基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(1H-四唑-5-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(6-甲氧基-2-萘基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-三氟甲基苯基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4,5,6,7-四氢苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酸甲酯(3S,4S)-N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-4-氨基-3-羟基-5-苯基戊酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己-4-烯酸甲酯N-[N-(环丙基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(4-苯基苯基)乙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-(S)-2-氨基丁酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-缬氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-甲硫氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-缬氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-2-氨基丁酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-亮氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-异亮氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-脯氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-Nε-(叔丁酯基)-L-赖氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基丁酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基戊酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酸N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-N-甲基丙氨酸甲酯N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯N-[N-(异戊酰基)-L-异亮氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯N-环己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-羟脯氨酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-赖氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-谷氨酰胺1-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]哌啶-2-甲酸甲酯N-[(S)-3-羟基-6-甲基庚-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-羟基-1-苯基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基-α-氟乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-2-(S)-氨基环己基乙酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[(1R,2S)-1-羟基-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(1R,2S)-1-羟基-1,2-二苯基乙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(1S,2R)-1-羟基-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-2-甲氧基乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-甘氨酰胺N-[(S)-α-羟基-α-苯基异丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-羟己-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[α-羟基-α’-(4-羟苯基)异丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-2-吡啶基甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-[α-羟基-α’-吡啶-2-基-异丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[α-羟基-α’-吡啶-4-基-异丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-羟基-4-甲基戊-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[α-甲氧基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-羟基-3-甲基-丁-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(6-氨基吡啶-2-基)乙酸甲酯N-[1-羟基-丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-甲氧基-1-苯基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-甲氧基-2-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-乙酸基己-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-(叔丁基羰基氧基)-己-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[2-羟基-1-(噻吩-2-基)乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-羟基-2-甲基-1-苯基丙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(噻吩-2-基)甘氨酰基]-L-苯丙氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨醇N-[N-(环丙烷乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨醇N-[N-(环戊烷乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨醇N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D,L-苯基甘氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D,L-缬氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-[N-(2-噻吩基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(正己酰基-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-正亮氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-正缬氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-叔亮氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-异亮氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-环己基丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-(S)-2-氨基-2-(环丙基)乙酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-(S)-2-氨基-2-(噻吩-3-基)乙酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-(S)-2-氨基-2-(噻吩-2-基)乙酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(4-氟苯基)甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D-(4-氟苯基)甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(4-甲氧基苯基)甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(环丙基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(环戊基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(叔丁基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(5-溴噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-(5-溴噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(4-溴噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(噻吩-3-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-(5-氯噻吩-2-基)甘氨酰胺N-环己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-4-(苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-3-(苯氧基)苯基甘氨酰胺N-(S)-(-)-α-甲基苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-3-(苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(乙基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-2-(苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-2-(苄基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-4-溴苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(环己基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(4-乙基苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-4-(叔丁基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-3-(4-氯苯氧基)苯基甘氨酰胺N-环己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(苯基)苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基-α-羟基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基-α,α-二氟乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酸叔丁酯N-[(S)-1-氧代-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-(吡啶-3-基)甘氨酸叔丁酯[N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰基]吗啉N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-(2-甲氧基)苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸N-叔丁酯基(羟胺)酯N-新戊基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-四氢糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-甲氧基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺[N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰基]氮杂环丁烷N-异丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-环丙甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-甲氧基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-2-甲基丙-2-烯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-(吡啶-3-基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-(吡啶-4-基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-环戊基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-1-苄基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-2-甲基环己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-4-甲基环己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-1-乙酯基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-叔丁氧基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸N-叔丁基(羟胺)酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰肼N-(1-乙氧基乙烯-1-基)-[N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰肼N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-4-(苯基)丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-3-(4-碘苯氧基)丙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-6-(氨基)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺盐酸盐N-1-(苯二酰亚氨基)戊-2-基-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(3,5-二氟苯基)甘氨酰基]-L-(3,5-二氟苯基)甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-正亮氨酸N-[N-(环戊烷乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-氟苯基甘氨酸异丙酯N-(异丙基)N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(环戊基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基丙氨酸叔丁酯N-[N-(环丙基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基丙氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸异丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(3-α-苯基)脯氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-氮杂环丁烷甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-(5-氯苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(噻唑-4-基)丙酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-氯苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-溴苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(4-氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-甲基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(4-甲基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-三氟甲基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-甲氧基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(2-氯苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(1-萘基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(2-萘基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酸N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-呋喃基)乙酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,4-二氟苯基乙酰基)-D-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸-N-甲基磺酰胺N”-甲基-N”-苯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-甘氨酰胺N”-甲基-N”-苯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-甲硫氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N”-甲基-N”-苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-甘氨酰胺N”-4-氟苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(4-氟)苯基甘氨酸新戊酯N-[N-(2,3,4,5,6-五氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(吡啶-3-基)甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(吡啶-3-基)甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(O-苄基)丝氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)L-(O-苄基)苏氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苏氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丝氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N”-4-甲基苯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N”-四氢糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-氟苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-甲硫氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-2-氨基丁酰基]-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-缬氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[(R)-α-甲基苄基]-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-3-甲基丁-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-丙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-戊-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-2-苯基-乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-丁-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-4-甲基戊-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-α-羟基苯丙氨酸甲酯N”-[4-((2-羟基-4-叠氮基)-苯基-NHC(O)-)丁基]N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[(S)-1-苯基-2-氧代-2-苯基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-氟苯基甘氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-苯基苯基甘氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-噻吩-3-基甘氨酰基]-L-2-苯基甘氨酸N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-噻吩-3-基甘氨酰基]-L-2-苯基甘氨酸叔丁酯N-[2-羟基-1-(S)苯基乙-1-基]-N’-[(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[2-羟基乙-1-基]-N’-[(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基-2-氧代-乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-2-苯基甘氨酸叔丁酯[N-(2,5-二氯苯氧基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯[N-(3,5-二氟苯氧基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯[N-(3,4-二氯硫代苯氧基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯[N-(3-氨基丙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯和[N-(3-叔丁氧羰基氨基)丙酰氨-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯。
61．式Ⅰ化合物：
Figure A9719980300721
其中R1选自烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、取代烷基、取代链烯基、取代链炔基、芳基、杂芳基和杂环基；
R2选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、链炔基、取代链炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
每个R3独立地选自氢和甲基，而R3和R4一起可以结合形成3-8个原子的环结构，该环结构可任选地与芳基或杂芳基稠合；
每个R4独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、取代烷基、取代链烯基和取代链炔基；
每个R5选自氢和甲基，或与R4一起形成3-6个碳原子的环烷基；
X选自-C(O)Y和-C(S)Y，这里Y选自：
(a)烷基或环烷基，
(b)取代烷基，条件是在所述取代烷基上的取代不包括α-卤代烷基、α-重氮烷基、α-OC(O)烷基或α-OC(O)芳基，
(c)烷氧基或硫代烷氧基，
(d)取代烷氧基或取代硫代烷氧基，
(e)羟基，
(f)芳基，
(g)杂芳基，
(h)杂环基，
(i)-NR’R”，这里R’和R”独立地选自氢、烷基、链烯基、链炔基、取代烷基、取代链烯基、取代链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，这里R’或R”之一为羟基或烷氧基，而R’和R”结合形成2-8个碳原子的环基，所述环基可任选地含有选自氧、硫和氮的1-2个另外的杂原子，并可任选地用一个或多个烷基、烷氧基或羧基烷基取代，
(j)-NHSO2-R8，这里R8选自烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
(k)-NR9NR10R10，这里R9为氢或烷基，而每个R10独立地选自氢、烷基、取代烷基、链烯基、取代链烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，以及
(1)-ONR9[C(O)O]2R10，这里z为0或1,R9和R10如上所定义；
X也可以为-CR6R6Y’，这里每个R6独立地选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，而Y’选自羟基、氨基、硫羟、烷氧基、取代烷氧基、硫代烷氧基、取代硫代烷氧基、-OC(O)R7、-SSR7、-SSC(O)R7，这里R7选自烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，
X’为氢、羟基或氟代；
X”为氢、羟基或氟代，或X’和X”一起形成氧代基，
Z选自将R1共价连接至-CX’X”-上的键、氧和硫；
n为等于1或2的整数；以及其药学上可接受的盐，
条件是：
A．当R1为苯基或3-硝基苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为-CH(OH)CH3,R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)OH；
B．当R1为苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为来源于D-苏氨酸的-CH(OH)CH3,R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)OH或-C(O)OCH3；
C．当R1为苯基，R2为甲基，R4为苄基，R5为氢，X为甲酯基，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，R3不是甲基；
D．当R1为异丙基，R2为-CH2C(O)NH2,R3为氢，R4为异丁基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)OCH3；
E．当R1为苯基，R2为甲基，R5为氢，X为-C(O)OCH3,X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，R3、连接R3的氮原子和R4不形成1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基或吡咯烷-2-基；
F．当R1为苯基，R2为甲基，R3为氢，R5为氢，X为-C(O)OCH3,X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，R4不是4-氨基正丁基；
G．当R1为3-硝基苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为-CH(OH)CH3,R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)NH2或-CH2OH；
H．当R1为苯基，R2为甲基，R3为氢，R5为氢，X为-CH2OCH3，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，R4不是苄基或乙基；
I．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为甲基，R4为甲基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-CHOHφ；
J．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为来源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-CHOHφ或-CH2OH；
K．当R1为N(2-吡咯烷酮基)，R2为甲基，R3为氢，R4为苄基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)OCH3；
L．当R1为3,5-二氟苯基，R2为来源于D-丙氨酸的甲基，R3为氢，R4为来源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)NH-苄基；
M．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为氢，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-CH2OH；
N．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为4-苯基苯基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)NHC(CH3)3；和
O．当R1为3,5-二氟苯基，R2为甲基，R3为氢，R4为来源于D-苯基甘氨酸的苯基，R5为氢，X’和X”为氢，Z为键，并且n为1时，X不是-C(O)NHCH(CH3)φ。
62．按照权利要求61的化合物，其中R1为未取代芳基，而Z为将R1与-CX’X”共价连接的键。
63．按照权利要求62的化合物，其中所述未取代R1芳基选自苯基、1-萘基和2-萘基。
64．按照权利要求61的化合物，其中R1为取代芳基，而Z为将R1与-CX’X”共价连接的键。
65．按照权利要求64的化合物，其中所述取代R1芳基为单取代、二取代或三取代苯基。
66．权利要求65的化合物，其中所述取代苯基选自4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-硫代甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-羟基苯基、2-甲基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3,4-二氟苯基、2,3,4,5,6-五氟苯基、3,4-二溴苯基、3,4-二氯苯基、3,4-亚甲基二氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、2,4-二氯苯基和2,5-二氟苯基。
67．按照权利要求61的化合物，其中R1为烷芳基，而Z为将R1与-CX’X”共价连接的键。
68．按照权利要求67的化合物，其中所述R1烷芳基选自苄基、2-苯基乙基和3-苯基正丙基。
69．按照权利要求61的化合物，其中R1选自烷基、链烯基、环烷基和环烯基，而Z为将R1与-CX’X”共价连接的键。
70．按照权利要求69的化合物，其中R1为烷基。
71．按照权利要求69的化合物，其中R1为环烷基。
72．按照权利要求69的化合物，其中R1为链烯基。
73．按照权利要求69的化合物，其中R1为环烯基。
74．按照权利要求69的化合物，其中R1烷基、环烷基、链烯基和环烯基选自异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2CH=CH2、-CH2CH=CH(CH2)4CH3、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环己-1-烯基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环己基、-CH2-环戊基、-CH2CH2-环丙基、-CH2CH2-环丁基、-CH2CH2-环己基、-CH2CH2-环戊基、氨甲基和N-叔丁氧羰基氨基甲基。
75．按照权利要求61的化合物，其中R1选自杂芳基和取代杂芳基，而Z为将R1与-CX’X”共价连接的键。
76．按照权利要求75的化合物，其中R1杂芳基和取代杂芳基选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、氟吡啶基(包括5-氟吡啶-3-基)、氯吡啶(包括5-氯吡啶-3-基)、噻吩-2-基、噻吩-3-基、苯并噻唑-4-基、2-苯基苯并噁唑-5-基、呋喃-2-基、苯并呋喃-2-基、硫茚-2-基、2-氯噻吩-5-基、3-甲醇异噁唑-5-基、2-(噻吩基)噻吩-5-基、6-甲氧基硫茚-2-基、3-苯基-1,2,4-硫代噁二唑-5-基和2-苯基噁唑-4-基。
77．按照权利要求61的化合物，其中R2选自烷基、取代烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。
78．按照权利要求77的化合物，其中R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯基、4-氟苯基、3,5-二氟苯基、4-甲氧基苯基、苄基、环丙基、环己基、环戊基、环庚基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、-CH2CH2SCH3、-CH2OCH2φ、-CH(CH3)OCH2φ、-CH(OH)CH3和-CH2OH。
79．按照权利要求61的化合物，其中X’和X”为氢，而Z为将R1与-CX’X”共价连接的键。
80．按照权利要求79的化合物，其中R3选自氢、甲基或与R4以及连接R3的氮一起形成吡咯烷-2-基、2,3-二氢吲哚-2-基、哌啶-2-基、4-羟基吡咯烷-2-基和1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基。
81．按照权利要求61的化合物，其中R4取代基选自氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、环戊基、环己基、烯丙基、异丁-2-烯基、3-甲基戊基、-CH2-环丙基、-CH2-环己基、-CH2-吲哚-3-基、苯基、对(苯基)苯基、间(苯基)苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、对溴苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、苯乙基、苄基、间羟基苄基、对羟基苄基、对硝基苄基、间三氟甲基苯基、对-(CH3)2NCH2CH2CH2O-苄基、对-(CH3)3COC(O)CH2O-苄基、对苯基苯基、3,5-二氟苯基、对-(HOOCCH2O)-苄基、2-氨基吡啶-6-基、4-(N-吗啉代-CH2CH2O)-苄基、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2-咪唑-4-基、-CH2-(3-四氢呋喃基)、-CH2-噻吩-2-基、-CH2-噻唑-4-基、-CH2(1-甲基)环丙基、-CH2-噻吩-3-基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、-CH2-C(O)O-叔丁基、-CH2-C(CH3)3、-CH2CH(CH2CH3)2、2-甲基环戊基、-环己-2-烯基、-CH[CH(CH3)2]COOCH3、-(CH2)2SCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2C(CH3)=CH2、-CH2CH=CHCH3(顺式和反式)、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH(O-叔丁基)CH3、-CH2OCH3、-(CH2)4NH-Boc、-(CH2)4NH2、-(CH2)4N(CH3)2、-CH2-吡啶基、吡啶基、-CH2-萘基、-CH2-(N-吗啉代)、对-(N-吗啉代-CH2CH2O)-苄基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、5-氯苯并[b]噻吩-2-基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、四唑-5-基、5-氯苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-5-基、6-甲氧基萘-2-基、-CH2-N-苯二酰亚氨基、2-甲基噻唑-4-基以及噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基、5-溴噻吩-2-基、4-溴噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、3-苯氧基苯基、2-苯氧基苯基、4-乙基苯基、2-苄基苯基、(4-乙基苯基)苯基、4-叔丁基苯基、4-正丁基苯基、邻-(4-氯苯氧基)苯基、呋喃-2-基和4-苯基乙炔基苯基。
82．按照权利要求61的化合物，其中Z为将R1与-CX’X”共价连接的键，而R4和R5结合形成选自环丙基、环丁基的环烷基。
83．按照权利要求61的化合物，其中Z为将R1与-CX’X”共价连接的键，X为-C(O)Y，而Y选自羟基、烷氧基或取代烷氧基。
84．按照权利要求83的化合物，其中Y为烷氧基或取代烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、苄氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基正丙氧基、3-碘正丙氧基、4-溴正丁氧基、-ONHC(O)OC(CH3)3、-ONHC(CH3)3和羟基。
85．按照权利要求61的化合物，其中Z为将R1与-CX’X”共价连接的键，X为-C(O)Y，而Y为-NR’R”。
86．按照权利要求85的化合物，其中Y选自氨基(-NH2)、-NH(异丁基)、-NH(仲丁基)、N-甲基氨基、N,N-二甲基氨基、N-苄基氨基、N-吗啉代、氮杂环丁基、N-硫代吗啉代、N-哌啶基、N-六亚甲基亚氨基、N-七亚甲基亚氨基、N-吡咯烷基、NH-甲代烯丙基、-NHCH2-(呋喃-2-基)、-NHCH2-环丙基、-NH(叔丁基)、-NH(对甲基苯基)、-NHOCH3、-NHCH2(对氟苯基)、-NHCH2CH2OCH3、-NH-环戊基、-NH-环己基、-NHCH2CH2N(CH3)2、-NHCH2C(CH3)3、-NHCH2-(吡啶-2-基)、-NHCH2-(吡啶-3-基)、-NHCH2-(吡啶-4-基)、N-噻唑烷基、-N(CH2CH2CH3)2、-N[CH2CH(CH3)2]2、-NHOH、-NH(p-NO2-φ)、-NHCH2(p-NO2-φ)、-NHCH2(m-NO2-φ)、-N(CH3)OCH3、-N(CH3)CH2-φ、-NHCH2-(3,5-二氟苯基)、-NHCH2CH2F、-NHCH2(p-CH3O-φ)、-NHCH2(m-CH3O-φ)、-NHCH2(p-CF3-φ)、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-NHCH2CH2φ、-NHCH(CH3)φ、-NHCH2-(p-F-φ)、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-NHCH2-(四氢呋喃-2-基)、-NHCH2(对三氟甲基苯基)、-NHCH2C(CH3)=CH2、-NH-[(p-苄基)吡啶-4-基]、-NH-[(2,6-二甲基)吡啶-4-基]、-NH-(2-甲基环己基)、-NH-(4-甲基环己基)、-NH-[N-乙酯基]-哌啶-4-基]、-NHOC(CH3)3、-NHCH2CH2CH2CH2-φ、-C(O)NH(CH2)3O-(p-CH3)φ、-C(O)NH(CH2)6NH2、-NH-(四氢呋喃-2-基)、-N(CH3)φ、-NH(CH2)4NHC(O)-(2-羟基-4-叠氮基)-苯基和-NH(CH2)6-(生物素酰胺基)。
87．按照权利要求61的化合物，其中X为-C(O)Y，而Y选自-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH(OH)CH2CH2CH(CH3)2、-CH(OH)φ、-CH(OH)CH2C(O)OCH3、-C(OH)(CH3)2、-CH2OCH3、-CH2OC(O)OCH3和-CH2OC(O)C(CH3)3、甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2CHCH(CH3)2、-CH2-吡啶-2-基、-CH2-吡啶-3-基、-CH2-吡啶-4-基、-CH2-呋喃-2-基、苄基、环戊基、苯基和-NH-SO2-CH3。
88．按照权利要求61的化合物，其中Z为将R1与-CX’X”连接的共价键。
89．按照权利要求61的化合物，其中式Ⅰ化合物选自：N-[N(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-组氨酸甲酯N-苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-(4-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-(3-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-(4-吡啶基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酸叔丁酯N-[N-(戊-4-烯酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(癸-4-烯酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-[3-(N,N-二甲基氨基)丙氧基]苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-[(叔丁酯基)甲氧基]苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-酪氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(羧基甲氧基)苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(2-吗啉代乙氧基)苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-6-(N,N-二甲基氨基)己酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-脯氨酸甲酯1-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]哌啶-2-甲酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(4-吡啶基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-甲氧基丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-吗啉代丙酸甲酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(2-吗啉代乙氧基)苯丙氨酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-甲氧基丙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸甲酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-(4-吡啶基)丙酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(噻唑-4-基)丙酸甲酯2-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯N-(3-甲氧基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(1-萘基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(2-萘基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(2-噻吩基)丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸苄酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸3-溴-丙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸3-碘丙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-吡啶基)乙酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-吡啶基)乙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)L-丙氨酰基]-Nε-(叔丁酯基)-L-赖氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-4-苯基丁酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸2-苯基乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸3-苯基丙酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4-吡啶基)乙酰胺N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苏氨酸甲酯N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酰胺N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-吡啶基)乙酸乙酯N-甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酰胺N-甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-甲基-N’-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酰胺N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-吡啶基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4-吡啶基)乙酸乙酯N-[N-(环己基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(环戊基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(环己-1-烯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-1-氨基环丙基-1-甲酸甲酯N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[N-(环丙基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸苄酯N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸乙酯N-羟基-N’-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苏氨酰胺N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-酪氨酸乙酯N-[N-(异戊酰基)-L-异亮氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯N-[N-[N-(异戊酰基)-L-缬氨酰基]-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯N-[N-(异戊酰基)-L-苯丙氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸乙酯1-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-二氢吲哚-(S)-2-甲酸乙酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-甲氧基-N-甲基-N’-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酰胺N-异丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N,N-二正丙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酰胺N-(4-硝基苯基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N’-[N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-异丁基-N’-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-(4-硝基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-硝基苯基)-N’-[N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-硝基苯基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-苄基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(3,5-二氟苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(3-硝基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-硝基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-色氨酸甲酯N-(4-甲氧基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[N-(苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯N-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(环己基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-(2-苯乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-色氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-环己基丙酸甲酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酰胺N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丝氨酸乙酯N-[(R)-α-甲基苄基]-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[(S)-α-甲基苄基]-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-氟苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-吡啶基甲基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-(4-三氟甲基苄基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-苯基丙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基丙氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-甲基丙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-环己基乙酸乙酯N-(2-甲氧基乙基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(异戊酰基)-2-氨基-2-环己基乙酰基]-L-丙氨酸乙酯N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-(2-吡啶基甲基)-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-吡啶基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(2-吡啶基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(4-吡啶基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-氟苯基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-苯二酰亚氨基丙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸新戊酯N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺4-[N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酰基]吗啉N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苏氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基戊酸甲酯4-[N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-叔丁氧基丁酰基]吗啉4-[N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-异亮氨酰基]吗啉N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-异亮氨酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-异亮氨酸N-[N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苏氨酰基]-L-缬氨酸乙酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基戊酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酸甲酯N-2-甲氧基乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-2-(N,N-二甲基氨基)乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-环己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-新戊基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-四氢糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-2-吡啶基甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺3-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰基]噻唑烷N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基丁酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基丁酸甲酯N-(R)-仲丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺1-[N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰基]吡咯烷N-(S)-仲丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酸甲酯N-2-氟乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[(S)-6-甲基-3-氧代庚-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-4-硝基苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基丁酰胺N-4-硝基苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基戊酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-氟苯基)乙酸甲酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(5-氯苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(苯并噻吩-2-基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(苯并噻吩-3-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(苯并噻吩-5-基)乙酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酸N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(1H-四唑-5-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(6-甲氧基-2-萘基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(3-三氟甲基苯基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(4,5,6,7-四氢苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酸甲酯(3S,4S)-N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-4-氨基-3-羟基-5-苯基戊酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基己-4-烯酸甲酯N-[N-(环丙基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(4-苯基苯基)乙酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-(S)-2-氨基丁酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-缬氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-甲硫氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-缬氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-2-氨基丁酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-亮氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-亮氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-异亮氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-脯氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-Nε-(叔丁酯基)-L-赖氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]甘氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基丁酸甲酯N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基戊酸甲酯N-[N-(3-硝基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-缬氨酸N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-N-甲基丙氨酸甲酯N-[N-(异戊酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯N-[N-(异戊酰基)-L-异亮氨酰基]-L-丙氨酸异丁酯N-环己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-羟脯氨酸乙酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-赖氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L丙氨酰基]-L-谷氨酰胺1-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]哌啶-2-甲酸甲酯N-[(S)-3-羟基-6-甲基庚-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-羟基-1-苯基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基-α-氟乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-2-(S)-氨基环己基乙酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[(1R,2S)-1-羟基-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(1R,2S)-1-羟基-1,2-二苯基乙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(1S,2R)-1-羟基-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-2-甲氧基乙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-甘氨酰胺N-[(S)-α-羟基-α-苯基异丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-羟基-1,2-二苯基乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-羟己-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[α-羟基-α’-(4-羟苯基)异丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-2-吡啶基甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酰胺N-[α-羟基-α’-吡啶-2-基-异丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[α-羟基-α’-吡啶-4-基-异丙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-羟基-4-甲基戊-2-基]-N’(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[α-甲氧基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-羟基-3-甲基-丁-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-2-(6-氨基吡啶-2-基)乙酸甲酯N-[1-羟基-丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-甲氧基-1-苯基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-甲氧基-2-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-乙酸基己-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-1-(叔丁基羰基氧基)-己-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[2-羟基-1-(噻吩-2-基)乙基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[(S)-2-羟基-2-甲基-1-苯基丙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(噻吩-2-基)甘氨酰基]-L-苯丙氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨醇N-[N-(环丙烷乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨醇N-[N-(环戊烷乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨醇N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D,L-苯基甘氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D,L-缬氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-[N-(2-噻吩基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(正己酰基-1-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-正亮氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-正缬氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-叔亮氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-异亮氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-环己基丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-(S)-2-氨基-2-(环丙基)乙酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-(S)-2-氨基-2-(噻吩-3-基)乙酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-(S)-2-氨基-2-(噻吩-2-基)乙酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(4-氟苯基)甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D-(4-氟苯基)甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(4-甲氧基苯基)甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(环丙基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(环戊基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(叔丁基乙酰基)-L丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(5-溴噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-(5-溴噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(4-溴噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(噻吩-3-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-(5-氯噻吩-2-基)甘氨酰胺N-环己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-4-(苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-3-(苯氧基)苯基甘氨酰胺N-(S)-(-)-α-甲基苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-3-(苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(乙基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-2-(苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-2-(苄基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-4-溴苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(环己基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(4-乙基苯基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-4-(叔丁基)苯基甘氨酰胺N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-3-(4-氯苯氧基)苯基甘氨酰胺N-环己基-N’-[N-(3,5二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-(苯基)苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基-α-羟基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基-α,α-二氟乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酸叔丁酯N-[(S)-1-氧代-1-苯基丙-2-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-(吡啶-3-基)甘氨酸叔丁酯[N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰基]吗啉N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-(2-甲氧基)苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸N-叔丁酯基(羟胺)酯N-新戊基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-四氢糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-甲氧基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺[N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰基]氮杂环丁烷N-异丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-环丙甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-甲氧基-N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-2-甲基丙-2-烯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-(吡啶-3-基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-(吡啶-4-基)甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-环戊基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-1-苄基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N,N-二甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-2-甲基环己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-4-甲基环己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-1-乙酯基哌啶-4-基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-甲基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-叔丁氧基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酸N-叔丁基(羟胺)酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰肼N-(1-乙氧基乙烯-1-基)-[N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰肼N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-4-(苯基)丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-3-(4-碘苯氧基)丙基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-6-(氨基)己基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨酰胺盐酸盐N-1-(苯二酰亚氨基)戊-2-基-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(3,5-二氟苯基)甘氨酰基]-L-(3,5-二氟苯基)甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-正亮氨酸N-[N-(环戊烷乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-氟苯基甘氨酸异丙酯N-(异丙基)N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(环戊基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基丙氨酸叔丁酯N-[N-(环丙基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基丙氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸异丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(3-α-苯基)脯氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-氮杂环丁烷甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-2-氨基-3-(5-氯苯并噻吩-2-基)乙酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-3-(噻唑-4-基)丙酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-(噻吩-2-基)甘氨酰胺N-[N-(3,4-二氯苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-氯苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-溴苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(4-氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-甲基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(4-甲基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-三氟甲基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3-甲氧基苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(2-氯苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(1-萘基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(2-萘基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酸N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-(S)-2-氨基-2-(2-呋喃基)乙酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,4-二氟苯基乙酰基)-D-丙氨酰基]-D-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯丙氨酸-N-甲基磺酰胺N”-甲基-N”-苯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-甘氨酰胺N”-甲基-N”-苯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-甲硫氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N”-甲基-N”-苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-甘氨酰胺N”-4-氟苄基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N,-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(4-氟)苯基甘氨酸新戊酯N-[N-(2,3,4,5,6-五氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(吡啶-3-基)甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(吡啶-3-基)甘氨酸叔丁酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(O-苄基)丝氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-(O-苄基)苏氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苏氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丝氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N”-4-甲基苯基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N”-四氢糠基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-氟苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-甲硫氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-2-氨基丁酰基]-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-缬氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[(R)-α-甲基苄基]-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-3-甲基丁-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-丙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-戊-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-2-苯基-乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-丁-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-4-甲基戊-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-α-羟基苯丙氨酸甲酯N”-[4-((2-羟基-4-叠氮基)-苯基)-NHC(O)-)丁基]N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N-[(S)-1-苯基-2-氧代-2-苯基-乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-氟苯基甘氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-苯基苯基甘氨酸叔丁酯[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-(2,3-苯并[b]脯氨酸)甲酯N”-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-4-正丁基苯基甘氨酰胺N”-叔丁基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-4-(苯基乙炔基)苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨硫代酰胺N-[1,3-二苯基-2-氧代-丙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-2-环戊基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-己-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N-[1-苯基-2-氧代-3-甲基戊-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N”-正己基-6-生物素酰胺基-N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-苯基甘氨硫代酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-甲硫氨酰基]-L-甲硫氨酸N’-[N-(2-叔-BOC-氨基)丙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯N”-叔丁基N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-2-氟苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-D,L-2-苯基甘氨酸甲酯N-[(S)-1-苯基-2-氧代-3-苯基丙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D,L-噻吩-3-基甘氨酰基]-D,L-2-苯基甘氨酸N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-D,L-噻吩-3-基甘氨酰基]-D,L-2-苯基甘氨酸叔丁酯N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-噻吩-3-基甘氨酰基]-L-2-苯基甘氨酸N’-[N-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-噻吩-3-基甘氨酰基]-L-2-苯基甘氨酸叔丁酯N-[2-羟基-1-(S)苯基乙-1-基]-N’-[(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-苯基甘氨酰基]-L-丙氨酰胺N-[2-羟基乙-1-基]-N’-(3,5-二氟苯基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酰胺N’-[N-(3,5-二氟苯基-2-氧代-乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-2-苯基甘氨酸叔丁酯[N-(2,5-二氯苯氧基乙酰基)-L丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯[N-(3,5-二氟苯氧基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯[N-(3,4-二氯硫代苯氧基乙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸甲酯[N-(3-氨基丙酰基)-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯和[N-(3-叔丁氧羰基氨基)丙酰基-L-丙氨酰基]-L-苯基甘氨酸叔丁酯。
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