CN1304415C - 作为ace和nep抑制剂的吡喃衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开下式的化合物，在该式中，R、R1-R7和alk具有说明书中所述的定义，本发明还公开含有这些化合物的药物组合物以及它们在治疗和/或预防对ACE和NEP抑制和/或ECE抑制产生响应的心血管疾病中的用途。

Description

作为ACE和NEP抑制剂的吡喃衍生物
本发明涉及新的如下所述的血管肽酶抑制剂，这些抑制剂可以用作血管紧张素转化酶(ACE)和中性内肽酶(NEP，EC 3.4.24.11)两者的双重抑制剂。本发明的化合物特别适合用于治疗和/或预防对ACE和NEP抑制作用产生响应的病症。可以证明本发明的化合物还可抑制内皮肽转化酶(ECE)，因此可以有效治疗和/或预防对ECE抑制作用产生响应的病症。
本发明涉及式I的双重ACE和NEP抑制性化合物和这些化合物的药学上可接受的盐：
Figure C0281830100051
其中：
R表示氢、低级烷基、碳环或杂环芳基-低级烷基或环烷基-低级烷基；
R1表示氢、环烷基、碳环或杂环芳基或联芳基；
alk表示低级亚烷基；
R3表示氢或酰基；
R4表示氧杂环烷基、(硫杂-、氧硫杂-或二氧硫杂)-环烷基、氮杂环烷基或氧杂环烷基-、(硫杂-、氧硫杂-或二氧硫杂)-环烷基-或氮杂环烷基-低级烷基；
R5表示氢或低级烷基；
R6表示低级烷基、碳环或杂环芳基、(碳环或杂环芳基)-低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、联芳基或联芳基-低级烷基；
R7表示低级烷基、(碳环或杂环芳基)-低级烷基、环烷基-低级烷基或联芳基-低级烷基；或
R6和R7与它们所连的碳原子一起表示可以被低级烷基或芳基-低级烷基取代或可以与饱和或不饱和碳环5-至7-元环稠合的3-至10-元亚环烷基；或者表示5-或6-元(亚氧杂环烷基、亚硫杂环烷基或亚氮杂环烷基)，它们分别任选被低级烷基或芳基-低级烷基；或者表示2，2-亚降冰片基；
COOR2表示羧基或衍生为药学上可接受的酯形式的羧基；
衍生自其中R3是氢的所述化合物的二硫化物衍生物。
本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的方法、中间体以及通过给需要此种治疗的哺乳动物施用所述化合物治疗哺乳动物中对ACE和NEP抑制作用并且任选地对ECE抑制作用有响应的疾病的方法。
本发明还包括具有游离羧基、巯基或羟基的本发明的化合物的任何前药衍生物，该前药衍生物通过溶剂解作用或在生理条件下可转化为游离羧基、巯基和/或羟基化合物。前药衍生物是例如游离羧酸的酯和硫醇、醇或酚的S-酰基和O-酰基衍生物，其中酰基具有在此定义的含义。
药学上可接受的酯优选为前药酯衍生物，这些衍生物可以通过溶剂解或在生理条件下转化为式1的游离羧酸。
药学上可接受的前药酯优选为，例如，低级烷基酯、芳基-低级烷基酯、α-(低级烷酰氧基)-低级烷基酯如新戊酰氧基甲酯，和α-(低级烷氧基羰基、吗啉基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯。
对于本发明的酸性化合物而言，例如那些其中COOR2表示羧基的化合物，药学上可接受的盐是衍生自药学上可接受的碱的盐。这些碱是例如碱金属盐(例如，钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如，镁盐和钙盐)、胺盐(例如，氨丁三醇盐)。
根据取代基的性质不同，式I的化合物可能具有两个或多个不对称碳原子。因此，本发明也包括由这些不对称碳原子产生的非对映异构体和光学对映体。优选的构型如式Ia所示：
Figure C0281830100071
其中携带取代基-alk-R1和R4的不对称碳通常具有S-构型。
优选如下定义的式I和Ia的化合物和其药学上可接受的盐，其中R和R5表示氢；R1表示氢、C5-或C6-环烷基、碳环或杂环芳基或联芳基；alk表示低级亚烷基；R3表示氢或酰基；R4表示氧杂环烷基或氧杂环烷基-低级烷基；R6和R7表示低级烷基；或R6和R7与它们所连的碳原子一起表示5-或6-元亚环烷基；COOR2表示羧基或衍生为药学上可接受的酯的形式的羧基；衍生自其中R3是氢的所述化合物的二硫化物衍生物。
进一步优选如下定义的式I和Ia的化合物和其药学上可接受的盐，其中R和R5表示氢；R1表示碳环或杂环芳基或联芳基；R3表示氢或任选取代的低级烷酰基；R4表示四氢吡喃基或4-四氢吡喃基甲基；R6和R7表示C1-C4-烷基并且相同；alk表示亚甲基或亚乙基；COOR2表示羧基、低级烷氧基羰基、(二-低级烷基氨基羰基)-低级烷氧基羰基或(吗啉基羰基、哌啶基羰基或吡咯烷基羰基)-低级烷氧基羰基。
特别优选如下定义的式I或Ia的化合物和其药学上可接受的盐，其中R和R5表示氢；R1表示碳环芳基或杂环芳基，其中碳环芳基表示苯基或被1或2个羟基、低级烷酰氧基、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素取代的苯基，且其中杂环芳基表示吲哚基；R3表示氢或低级烷酰基；R4表示4-四氢吡喃基；R6和R7表示甲基；alk表示亚甲基或亚乙基；且COOR2表示羧基或低级烷氧基羰基。
还优选如下定义的式I或Ia的化合物和其药学上可接受的盐，其中R和R5表示氢；R1表示苯基、氟苯基、甲氧基苯基、2-噻吩基-5-吡啶基、4-联苯基或3-吲哚基；R3表示氢或低级烷酰基；R4表示4-四氢吡喃基；R6和R7表示甲基；alk表示亚甲基或亚乙基；且COOR2表示羧基或低级烷氧基羰基。
特别优选如下定义的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐，其中R和R5表示氢；R1表示苯基，其未被取代或被苯基或C1-C4烷氧基取代；或R1表示被噻吩基取代的吲哚基或吡啶基；R2表示氢或C1-C4烷基；R3表示氢或C2-C5烷酰基；R4表示四氢吡喃基或4-四氢吡喃基甲基；R6和R7表示C1-C4烷基；或R6和R7与它们所连的碳原子一起表示亚环戊基；alk表示C1至C2亚烷基。
在本文中，单独或结合使用的定义，除非另外说明，在本发明范围内具有下述含义。
芳基表示碳环或杂环芳基，包括单环的或双环的。
单环碳环芳基表示任选取代的苯基，优选苯基或被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基最好是低级烷基、羟基、低级烷氧基、酰氧基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、低级烷酰基氨基、低级烷基-(硫代、亚磺酰基或磺酰基)、低级烷氧基羰基、一-或二-低级烷基氨基甲酰基或一-或二-低级烷基氨基；或被亚烷二氧基取代的苯基。
双环碳环芳基表示1-或2-萘基，或优选被低级烷基、低级烷氧基或卤素的1-或2-萘基。
单环杂环芳基表示优选噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、唑基、异唑基、吡咯基、咪唑基或二唑基，它们分别任选地被例如低级烷基等取代。
任选取代的呋喃基表示2-或3-呋喃基，或优选被低级烷基取代的2-或3-呋喃基。
任选取代的吡啶基表示2-、3-或4-吡啶基，或优选被低级烷基、卤素或氰基取代的2-、3-或4-吡啶基。
任选取代的噻吩基表示2-或3-噻吩基，优选被低级烷基取代的2-或3-噻吩基。
二环杂环芳基优选表示任选被羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤素取代的吲哚基或苯并噻唑基，优选3-吲哚基或2-苯并噻唑基。
芳基-低级烷基中的芳基优选为苯基或被1或2个低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷酰氧基、卤素、三氟甲基、氰基、低级烷酰基氨基或低级烷氧基羰基取代的苯基；此外还包括任选取代的萘基。
芳基-低级烷基最好是苄基或1-或2-苯乙基，任选在苯基上被1或2个的低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷酰氧基、卤素或三氟甲基取代。
在有机基团或化合物中使用的术语“低级”分别定义为具有至多且包括7个、优选至多且包括4个并最优选1或2个碳原子。它们可以是直链或支链。
任选取代的低级烷基是指低级烷基或被例如卤素、羟基、低级烷氧基、氨基、(一-或二-低级烷基)氨基、酰基氨基、1-低级烷基-哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基等取代的低级烷基。
低级亚烷基是指优选具有1-4个碳原子的直链或支链二价碳链，它可以被例如低级烷氧基取代，如-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-等。
低级烷基优选含有1-4碳原子，其可以是直链或支链，并且表示例如乙基、丙基、丁基，优选甲基。
低级烷氧基优选含有1-4碳原子，其可以是直链或支链，且表示例如甲氧基、丙氧基、异丙氧基，优选乙氧基。
环烷基表示饱和环状烃基，它优选含有5-至7-个环碳原子，优选环戊基或环己基。
氧杂环烷基优选表示5-至7-元氧杂环烷基，例如，四氢吡喃基，例如4-四氢吡喃基。
硫杂环烷基优选表示5-至7-元硫杂环烷基，例如，四氢噻喃基，例如4-四氢噻喃基。
氮杂环烷基优选表示5-至7-元氮杂环烷基，例如，吡咯烷基或哌啶基，其中的氮原子可以被低级烷基或芳基-低级烷基取代，例如任选被低级烷基N-取代的4-哌啶基或3-吡咯烷基。
术语环烷基-低级烷基优选表示(环戊基或环己基)-甲基，1-或2-(环戊基或环己基)乙基，1-、2-或3-(环戊基或环己基)丙基或1-、2-、3-或4-(环戊基或环己基)-丁基。同样地，(氧杂环烷基(oxacyclyl)、硫杂环烷基或氮杂环烷基)-低级烷基。
低级烷氧基羰基优选在烷氧基部分中含有1-4碳原子，表示例如甲氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基，优选乙氧基羰基。
亚环烷基是3-至10-元、优选5-或6-元的，并且代表环烷烃连接基团，其中两个连接的基团与该环烷烃环的同一碳相连，例如，亚环戊基或亚环己基。
5-或6-元亚氧杂环烷基表示四氢呋喃或四氢吡喃连接基，即，亚四氢呋喃基或亚四氢吡喃基，其中两个连接的基团与各环的同一碳原子相连，例如，在其3-或4-位。
5-或6-元亚硫杂环烷基表示四氢噻吩或四氢噻喃连接基，其中两个连接的基团与各环的同一碳原子相连，例如，在其3-或4-位。
5-或6-元亚氮杂环烷基表示吡咯烷或哌啶连接基，其中两个连接的基团与各环的同一碳原子相连，例如，在其3-或4-位，并且该氮可以被低级烷基例如甲基取代，或被芳基-低级烷基例如苄基取代。
与环稠合的亚环烷基表示，例如，苯并-稠合的亚环烷基，例如，1，1-或2，2-亚四氢化萘基或1，1-或2，2-亚二氢化茚基。
卤素(卤代)优选表示氟或氯，但也可以是溴或碘。
酰基是衍生自羧酸的基团，优选表示任选取代的低级烷酰基、碳环芳基-低级烷酰基、芳酰基、低级烷氧基羰基或芳基-低级烷氧基羰基，优选任选取代的低级烷酰基或芳酰基
低级烷酰基优选是乙酰基、丙酰基、丁酰基或新戊酰基。
任选取代的低级烷酰基表示例如低级烷酰基或被例如低级烷氧基羰基、低级烷酰氧基、低级烷酰基硫代、低级烷氧基、低级烷基硫代、羟基、二-低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或1-低级烷基哌嗪基取代的低级烷酰基。
芳酰基是碳环或杂环芳酰基，优选单环碳环或单环杂环芳酰基。
单环碳环芳酰基优选为苯甲酰基或被低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基取代的苯甲酰基。
单环杂环芳酰基优选为吡啶基羰基或噻吩基羰基。
酰氧基优选任选取代的低级烷酰氧基、低级烷氧基羰氧基、单环碳环芳酰氧基或单环杂环芳酰氧基，任选被例如上述的取代基取代。
芳基-低级烷氧基羰基优选单环碳环-低级芳氧基羰基，优选苄氧基羰基。
联芳基表示基团-Ar-Ar’，其中Ar和Ar’独立地表示单环碳环或杂环芳基，就是(i)单环碳环芳基-单环碳环芳基(任选取代的联苯基)，(ii)单环碳环芳基-单环杂环芳基，(iii)单环杂环芳基-单环碳环芳基或(iv)单环杂环芳基-单环杂环芳基。联芳基中的基团Ar和/或Ar’中的单环杂环芳基优选是任选取代的吡啶基(例如，3-或4-吡啶基)、噻吩基(例如，2-或3-噻吩基)、唑基(例如，2-、4-或5-唑基)、噻唑基(例如，2-、4-或5-噻唑基)、二唑基(例如，3-[1，2，4]二唑基)、呋喃基(例如，2-或3-呋喃基)、异唑基(例如，4-异唑基)或嘧啶基(例如，5-嘧啶基)，特别是吡啶基和噻吩基。实例为4-联苯基，任选在一个或两个苯环上被例如低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基取代；以及任选取代的5-苯基-(2-或3-噻吩基)、5-苯基-(2-或3-呋喃基)、2-苯基-(4-或5-唑基)、2-苯基-(4-或5-噻唑基)、5-苯基-(3-[1，2，4]-二唑基)或6-苯基-3-吡啶基；以及任选取代的4-(5-异唑基)-苯基、4-(2-、3-或4-吡啶基)-苯基、4-(2-或3-吡咯基)-苯基、4-(2-或3-呋喃基)-苯基、4-(2-或3-噻吩基)-苯基或4-(5-嘧啶基)-苯基；以及任选取代的6-(2-或3-噻吩基)-3-吡啶基、6-(3-吡啶基)-3-吡啶基、6-(2-或3-呋喃基)-3-吡啶基或6-(2-噻唑基)-3-吡啶基。苯基上的任选取代基如在联苯基中所述，杂环芳基上的任选取代基优选是低级烷基，例如甲基。
本发明的新化合物是抑制血管紧张素I向增压物质血管紧张素II转化的ACE抑制剂，因此可以降低哺乳动物血压。此外，还证实本发明的化合物具有NEP的抑制作用，并由此加强心钠素(ANF)的心血管作用(例如，利尿和促尿钠排泄)。这种联合效果有益于哺乳动物中心血管疾病的治疗，特别是高血压、心脏病(例如充血性心衰)和肾衰(包括慢性和急性肾衰)。
上述性质可在体外和体内试验中加以证实，最好利用哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或离体器官、组织及其标本。所述的化合物在体外可以以溶液的形式使用，例如，优选水溶液，在体内可以经肠内或肠道外途经使用，优选经口服或静脉内(i.v.)，例如，以混悬液或水溶液的形式使用。体外的剂量可以在约10-6摩尔至10-9摩尔浓度的范围内。根据选择的给药途径的不同，体内剂量可以在约0.01至50mg/kg的范围内，优选约0.1至25mg/kg。
体外试验最适合采用本发明的游离羧酸。可以将试验化合物溶解在二甲基亚砜、乙醇或0.25M碳酸氢钠溶液中，并且该溶液可以用缓冲液稀释至所需浓度。
本发明化合物对ACE的体外抑制作用可以通过类似于Biochem.Pharmacol.，Vol.20，p.1637(1971)给出的方法来证实。ACE试验的缓冲液是300mM NaCl、100mM KH2PO4(pH 8.3)。通过将100μL的马尿酰基-组氨酰基-亮氨酸(2mg/mL)加入到含有酶和药物的体积为150μL的管内来引发该反应，随后将该管在37℃下孵育30分钟。通过向该管内加入0.75mL 0.6N NaOH、100μL新制备的邻苯二醛溶液(2mg/mL在甲醇中)终止该反应，将内容物混合且在室温下放置。10分钟后，加入100μL的6NHCl。将管离心，在360nm下读取上清液的光密度。将结果相对于药物浓度绘图来测定IC50，即产生半数不含药物的对照样本的活性时的药物浓度。
典型地，本发明的化合物对于ACE抑制作用的IC50在约0.1-50nM的范围内。
例如，本发明的实施例2g的化合物在ACE体外试验中证实IC50为约5.9nM。
经口服或i.v.给药，通过在正常血压大鼠中测量对血管紧张素I诱发的增压反应的抑制作用来证明体内对ACE的抑制作用。
静脉内给药的化合物的体内试验使用雄性、正常血压的大鼠，将其用metofan钠麻醉。在静脉内给予血管紧张素I和静脉内或口服给予本发明的化合物时，分别在股骨动脉和股骨静脉插管用于直接测量血压。基础血压稳定后，在15分钟间隔下，通过3次静脉内给予300ng/kg血管紧张素I获得增压反应。这种血压反应通常可在15、30、60和90分钟时再次获得，并且在静脉内或口服给予被测化合物后每小时可以获得，直至6小时，并与初始反应比较。观察到的增压反应的减弱是ACE抑制作用的指征。
例如，本发明的实施例1f的化合物在10mg/kg的口服剂量下，可抑制98％的血管紧张素I诱发的增压反应达4小时。
NEP(EC 3.4.24.11)的体外抑制作用可以按照下列方法进行测定：
利用Orlowski和Wilk(1981)的改进方法，通过底物戊二酰基-Ala-Ala-Phe-2-萘基酰胺(GAAP)的水解，测定NEP 3.4.24.11活性。温育的混合物(总体积125μL)含有4.2μL的蛋白(通过Maeda等(1983)的方法制备的大鼠肾皮质膜，50mM tris缓冲液，pH 7.4，在25℃下)、500μM底物(终浓度)和亮氨酸氨基肽酶M(2.5μg)。将该混合物在25℃下温育10分钟，加入100μL的固酱紫(fast garnet)(250μg固酱紫/mL的10％吐温20在1M醋酸钠中，pH 4.2)。利用分光光度法，在540nm下测定酶活性。一个单位的NEP 24.11活性定义为25℃、pH 7.4下每分钟释放的1nmol的2-萘基胺。测定IC50值，即抑制50％2-萘基胺的释放所需的试验化合物浓度。
典型地，本发明的化合物对NEP抑制作用的IC50在约0.1-50nM的范围内。
例如，本发明的实施例2g的化合物证实在GAAP的体外试验中IC50为约4.8nM。
可以测定抗高血压活性，例如，在自发性高血压大鼠(SHR)和醋酸脱氧皮质酮(DOCA)-盐高血压大鼠中，例如，按照Trapani等在J.Cardiovasc.Pharmacol.，Vol.14，pp.419-424(1989)中所述的方法。
例如，本发明的实施例1(f)的化合物在11.6mg/kg的口服剂量下，使清醒SHR中的平均动脉血压降低了约16mmHg。
可以根据标准利尿剂筛选方法测定利尿(saluretic)活性，例如，如同“New Anti-hypertensive Drugs”，Spectrum Publications，pp.307-321(1976)中所述，或通过测定心钠素在大鼠中诱发的尿钠排泄和利尿作用的强化。
ECE的体外抑制作用可以例如按照下列方法测定：
ECE是由猪初级主动脉内皮细胞、通过DE52阴离子交换柱色谱法部分纯化且其活性通过RIA按照Anal.Biochem.，Vol.212，pp.434-436(1993)所述定量测定。另外，可以用重组形式的ECE代替天然酶，如同例如Cell，Vol.78，pp.473-485(1994)中所述。人ECE-1据称有数个研究小组介绍(参见Schmidt等，FEBS Letters，Vol.356，pp.238-243(1994)；Kaw等，4thInt.Conf.on Endothelin；April 23-25，London，UK(1995)C6；Valdenaire等，J.Biol.Chem.，Vol.270，pp.29794-29798(1995)；Shimada等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，Vol.207，pp.807-812(1995))。可以按照Biochem.Mol.Biol.Int.，Vol.31，No.5，pp.861-867(1993)所述的方法，通过RIA测量由巨ET-1形成的ET-1来测定ECE抑制作用。
为了评估抑制剂对ECE-1活性的作用，将10μg的蛋白质与预期浓度的化合物在室温下于50mM TES(pH 7.0)和0.005％Triton X-100中以10μL的体积预温育20分钟。随后加入人体巨ET-1(5μL)达到0.2μM的终浓度，并且将该反应混合物进一步在37℃下温育2小时。通过加入500μL的RIA缓冲液终止该反应，该缓冲液在磷酸盐缓冲盐水中含有0.1％TritonX-100、0.2％牛血清白蛋白和0.02％NaN3。
将由上述酶试验获得的稀释样本(200μL)在4℃下与各25μL的[125I]ET-1(10000cpm/管)和1∶20000-倍稀释的兔抗体温育过夜，所述的抗体特异性识别ET-1的羧基末端的色氨酸。此后向各管内加入与磁珠偶联的山羊抗兔抗体(70μg)，并且在室温下将该反应混合物进一步温育30分钟。利用磁架使上述珠沉淀。弃去上清液，并且在γ计数器中对沉淀中的放射性计数。分别是在不存在非放射性ET-1和抗-ET抗体的条件下测定总的和非特异性的结合。在这些条件下，ET-1和巨ET-1对该抗体表现出[125I]ET-1结合作用且IC50值分别是21±2和260000±66000fmol(平均值±SEM，n＝3-5)。
为了测定抑制剂的IC50值，测定各抑制剂作用的浓度-反应曲线。用ALLFIT程序的IBM-兼容版来将数据拟合为单侧模型。
也可以通过体外测量在麻醉或清醒大鼠中巨ET-1-诱发的增压反应的抑制作用来测定ECE抑制作用，如下所述。所述抑制剂对于由巨ET-1刺激导致的增压反应的抑制增压作用是在Sprague-Dawley大鼠中按照Biochem.Mol.Biol.Int.，Vol.31，No.5，pp.861-867(1993)所述方法测定。结果表示为与溶媒相比对巨ET-1-诱发的增压反应的抑制百分率。
雄性Sprague-Dawley大鼠用仲丁硫巴比妥(Inactin)(100mg/kg i.p.)麻醉并在股骨动脉和静脉中安装插管来分别记录平均动脉压(MAP)和给予的化合物。实施气管造口术并将套管插入气管以确保呼吸道开放。动物的体温通过加热毯装置保持在37±1℃。手术后，使MAP稳定，之后用chlorisondamine(3mg/kg i.v.)阻断自主性神经传递。此后用试验化合物在10mg/kg i.v下或用溶媒处理大鼠且随后在15和90分钟后，用巨ET-1(1nmol/kg i.v.)刺激。通常，数据报告为用试验化合物或溶媒处理的动物中由巨ET-1产生的MAP的最大增加。
ECE抑制作用也可以体内通过测量清醒SHR中巨ET-1诱发的增压反应的抑制作用来测定，例如，如Biochem.Biophys.Res.Commun.，Vol.204，pp.407-412(1994)所述的方法。
按照Toxicology Letters，Vols.112/113，pp.453-459(2000)所述的方法，用鼠科膝后弯淋巴结可以测定本发明化合物的非预期免疫刺激效能的程度或不足。
由于本发明的化合物的抑制性质，所以，它们可以有效治疗和/或预防心血管疾病，例如高血压、肾衰(包括水肿和盐潴留，例如慢性或急性肾衰)、肺水肿、心衰(包括充血性心衰)、动脉粥样硬化、疼痛、抑郁、某些精神病、认知障碍、绞痛、经前综合征、梅尼尔氏病、醛甾酮过多症、高钙尿症、腹水、青光眼、哮喘、胃肠道病(例如腹泻、刺激性肠综合征和胃酸过多)、脑局部缺血(中风)、蛛网膜下出血、创伤性脑损伤、中枢血管痉挛、动脉增生、再狭窄、雷诺氏病、心肌梗塞、肥胖、前列腺肥大、偏头痛、糖尿病(例如糖尿病性肾病)、惊厥前期、移植排斥反应(例如在主动脉或实体器官移植)以及勃起障碍。
本发明进一步涉及式I的化合物的中间体，特别是如下所述的式VI的化合物，其中可变基团alk、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7在各种情况中分别具有与式I或Ia的化合物的相应可变基团给出的含义。
可以通过例如下面的方法制备本发明的化合物：
通过缩合式II的化合物
Figure C0281830100151
其中符号alk、R、R1、R6和R7具有上述含义，并且COOR2表示酯化的羧基，与式III的羧酸
或其反应性官能衍生物，其中R4和R5具有上述含义；R3’表示氢或不稳定的S-保护基，例如酰基、叔丁基或任选取代的苄基；或
b)通过缩合式IV的化合物
Figure C0281830100162
或其反应性官能衍生物，其中符号R3’、R4-R5和R6-R7具有上述含义，与式V的氨基酸酯
其中alk、R和R1具有上述含义，并且COOR2表示酯化的羧基；或
c)通过在碱性条件下缩合式VI的化合物
其中符号R、R1、COOR2、R4-R7和alk具有上述含义，并且Y表示反应性酯化的羟基(例如，氯或溴)作为离去基团，与式的化合物
                   R3′SH            (VII)
或其盐，其中R3’表示不稳定的S-保护基，例如酰基、叔丁基或任选取代的苄基；和将所得产物转化为其中R3是氢的式I的化合物；
并且在上述方法中，如果临时地保护任何干扰性反应性基团，那么则先脱除该保护基，随后再分离得到的本发明化合物；和，如果需要，将任何得到的本发明化合物转化为本发明的另一种化合物；和/或，如果需要，将游离羧酸官能团转化为药学上可接受的酯衍生物，或将得到的酯转化为游离酸或另一种酯衍生物；和/或，如果需要，将得到的游离化合物转化为盐或将所得盐转化为游离化合物或另一种盐，和/或，如果需要，分离异构体或外消旋体的混合物，和/或，如果需要，将外消旋体拆分为光学异构体。
在以所述方式得到本发明的化合物的起始化合物和中间体中，存在的官能团，例如硫羟基、羧基、氨基和羟基，可以利用制备有机化学中常规的一般保护基进行任选地保护。保护硫羟基、羧基、氨基和羟基的基团是那些可以在温和条件下转化为游离硫羟基、羧基、氨基和羟基同时不发生其他不期望的副反应的基团。
引入保护基的目的是保护官能团在进行所需化学转化的条件下不与反应组分发生不希望的反应。对于特定反应来说，保护基的需要和选择是所属领域技术人员公知的且取决于被保护的官能团(硫羟基、羧基、氨基等)的性质、该取代基是其组成部分的分子的结构和稳定性以及反应条件。
符合这些条件的已知保护基及其引入和脱除方法公开在，例如，J.F.W.McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，London，N.Y.(1973)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，Wiley，N.Y.3rd Ed.(1999)；以及“The Peptides”，Vol.I，Schroeder和Luebke，Academic Press，London，N.Y.(1965)中。
按照方法(a)制备本发明的化合物的方法包括缩合式II的胺与式III酸或其官能反应性衍生物，该方法可以通过肽合成中公知的方法完成。
按照方法(a)，式II的氨基酯与式III的游离羧酸的缩合适宜在单用或合用的缩合剂例如二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺、羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑、氯二甲氧基三嗪、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(BOP试剂)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和三乙胺或N-甲基吗啉的存在下、在惰性极性溶剂(例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中、优选在室温下进行。
式II的氨基酯与式III的酸的酰卤(最好为酰氯)或混和酐形式的反应性官能衍生物的缩合，是在惰性溶剂(例如甲苯或二氯甲烷)中、优选在碱[例如无机碱(如碳酸钾)或有机碱(如三乙胺、N-甲基吗啉或吡啶)]的存在下、优选在室温下进行。
式III的羧酸的反应性官能衍生物优选为酰卤(例如酰氯)和混合酐(例如新戊酰基或异丁氧基羰基酐)或活化的酯(例如苯并三唑、7-氮杂苯并三唑或六氟苯基酯)。
式II的起始原料可以按照本文所述方法制备且在实施例中举例说明。
式II的起始原料的制备包括式VIII的酯的酰化
Figure C0281830100181
其中alk、R和R1具有上述含义，COOR2表示酯化的羧基(例如，其中R2是低级烷基或苄基)与式IX的适当N-保护的氨基酸(或反应性官能衍生物)
Figure C0281830100182
其中R6和R7具有上述含义，R8是不稳定的氨基保护基，例如，叔丁氧基羰基，得到式II的相应N-保护的化合物。
式VIII的化合物与式IX的化合物的缩合是通过肽合成中的已知方法进行，例如，如同上面对于式II的化合物与式III的化合物的缩合的描述。N-保护基按照所属领域的已知方法进行脱除，例如，叔丁氧基羰基用无水酸脱除，例如三氟乙酸或HCl。
式VIII和IX的化合物的起始氨基酯和酸分别是所属领域已知的，或者如果是新的，可以按照所属领域的公知方法制备，例如本文中例举的方法。式VIII的氨基酸酯优选为S-对映体。
式III的起始物质是已知的，或如果是新的，可以按照常规方法制备。起始原料是由例如相应的外消旋或旋光α-氨基酸，通过其向α-溴衍生物的转化、随后通过用式VII的适当硫醇衍生物在碱性条件下将其置换同时反转构型来制备，例如，按照1993年1月27日公开的欧洲专利申请524,553所述的方法。所得终产物的S-脱苄基化是通过还原性裂解来实现，例如，用乙醇中的Raney镍。S-去酰化是通过，例如，用稀氢氧化钠水溶液的碱催化水解来进行。式III的环状起始原料可以通过用硫在强碱如二乙基氨化锂的存在下处理环状羧酸(例如，环戊烷甲酸)来制备。
按照方法(b)，制备本发明的化合物的方法包括式IV的酸与式V的氨基酸酯的缩合，可以类似于方法(a)的方式进行。同样地，通过式III的酸与相应于式IX的偕-二取代的氨基酸(其中R8现在是氢)的酯在类似于上述那些条件下的缩合，随后脱除羧基保护基来制成式IV的起始原料。
按照方法(c)，制备本发明的化合物的方法包括式VI的化合物中的离去基团Y被盐形式的硫醇衍生物R3’-SH置换的反应，可以按照所属领域的已知方法进行。
由Y表示的反应性酯化的羟基是用强无机或有机酸酯化的羟基。相应的Y特别是卤素，例如，氯、溴或碘，也可以是磺酰氧基，例如低级烷基-或芳基磺酰氧基，例如(甲烷-、乙烷-、苯-或甲苯-)磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基。
该置换反应是在惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中、在碱(例如碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等)的存在下、在室温或高温下进行。利用R3’SH的盐(例如，硫代醋酸钾)，该反应在碱的存在下、在惰性溶剂(例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中进行。
同样地，式VI的起始原料可以通过式II的二肽衍生物与下式的酸
其中R4、R5和Y具有上述含义，在方法(a)所述的条件下反应来制成。
其中Y是卤素的式X的化合物，例如α-溴代羧酸类是已知的，并且可以按照例如1999年11月4日公开的国际申请WO 99/55726所述的方法制备。
本发明的某些化合物和中间体可以按照所属领域的已知通用反应相互转化。
游离硫醇可以通过与羧酸的反应性衍生物(相当于在式I中R3是酰基)，例如酸酐或所述的氯化物，反应转化为S-酰基衍生物，优选在碱的存在下，例如惰性溶剂(例如乙腈或二氯甲烷)中的三乙胺。
游离醇和酚可以转化为相应的酰基衍生物，例如，通过与相应酰氯在碱例如三乙胺的存在下反应。
其中R3表示氢的游离硫醇可以氧化为相应的二硫化物，例如，通过空气氧化反应或适宜温和的氧化剂，例如碘的醇溶液。相反，二硫化物可以用例如还原剂(例如硼氢化钠、锌和乙酸、三丁膦)还原为相应的硫醇。
可以由羧酸通过与例如R2-OH相应的卤化物在碱的存在下或与过量的醇在酸催化剂的存在下，按照所属领域的已知方法缩合来制备羧酸酯。
羧酸酯和S-酰基衍生物可以被水解，例如，用含水碱，例如碱金属碳酸盐或氢氧化物水溶液。S-酰基和酯基可以选择性地按照本文所述方法脱除。
优选地并且当可以时，本发明式Ia的优选异构体是由纯对映异构体制成。
在得到立体异构体(例如，非对映异构体)的混合物的情况中，这些异构体是通过已知方法分离，例如分级结晶和色谱法(例如，薄层、柱、快速色谱)。外消旋的游离酸可以通过分级结晶拆分为光学异构体d-或l-(α-甲基苄基胺、辛可尼丁、辛可宁、喹宁、奎尼丁、dehydroabiethylamine、士的宁或马钱子碱番木鳖碱)盐等。外消旋产物，如果不是非对映异构体，首先可以用旋光试剂(例如旋光醇)转化为非对映异构体，形成酯，随后它可以按照上述方法分离，并且，例如，可以水解成各对映体。外消旋产物也可以通过手性色谱法拆分，例如，利用手性吸附剂的高压液相色谱；还可以通过酶拆分酯，例如，用碱性蛋白酶拆分。
上述反应是按照标准方法，在稀释剂存在或不存在下进行，稀释剂优选为例如对反应物呈惰性的稀释剂且分别是反应物、催化剂、碱性或酸性缩合剂或其他试剂的溶剂；和/或对反应物呈惰性且分别是反应物、催化剂、碱性或酸性缩合或所述其他试剂的溶剂；和/或在惰性气氛、在低温、室温或高温下(优选接近所用溶剂的沸点)、在大气压或高压下进行。
本发明还包括所述方法的任何变通方案，其中在所述方法的任何阶段获得的中间体产物均可以用作起始原料且完成其余步骤，或者在其任何阶段中止该过程，或者其中起始原料是在所述反应条件下形成的，或其中反应组分是以其盐或光学纯异构体的形式使用。在所述反应中，主要采用那些能够形成那些上面优选的化合物的起始原料。
本发明还涉及含有单用或与一种或多种其他药学活性物质合用的本发明化合物及其药学可接受、无毒酸加成盐的药物组合物。所述其他药学活性物质可以是抗高血压药、抗动脉粥样硬化药、心脏病药物、利尿药、降胆固醇药物等。当与其他治疗剂合用时，它们可以分开或以固定的联合形式给药。
可以联合使用的治疗剂的实例是血管紧张素II受体拮抗剂，例如缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、伊贝沙坦、奥美沙坦、沙普利沙坦(saprisartan)、他索沙坦和替米沙坦；β-阻滞剂，例如比索洛尔、普萘洛尔、阿体洛尔、索他洛尔和美托洛尔；肾素抑制剂，例如阿利吉仑、detikiren、特拉吉仑和占吉仑；钙通道阻断剂，例如氨氯地平、维拉帕米、地尔硫卓、苄普地尔、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、ryosidine、尼莫地平和尼索地平；醛固酮合酶抑制剂/醛固酮拮抗剂，例如依普利酮、(+)-法卓唑(WO 01/76574)、螺内酯、阿那曲唑、依西美坦和坎利酮；利尿剂，例如布美他尼、依他尼酸、速尿、托拉塞米、氢氯噻嗪、吲达帕胺、metazolone、阿米洛利、氢氟噻嗪、methylchlothiazide、美扎拉宗、双氯非那胺、氨苯喋啶、chlorothialidone和氯噻嗪；后叶加压素受体拮抗剂，例如OPC 21268、SR 49059、SR121463A、VPA985、WAY140288、OPC31260和YM087；强心药，例如依诺西蒙和左西孟旦；内皮素拮抗剂和ECE抑制剂，例如阿曲生坦、波生坦、达卢生坦、西他生坦、替唑生坦、BMS193884、J 104132、S 0139，TBC3711、YM 598和公开在WO 99/55726中的化合物；抗动脉粥样硬化药，特别是降胆固醇药，例如胆酸螯合剂(例如，考来烯胺和考来替泊)；胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝；贝特类，例如非诺贝特和吉非贝齐；抑制素HMG CoA还原酶抑制剂，例如阿伐他汀、西立伐他汀、compactin、达伐他汀、dihydrocompactin、fluindostatin、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀(、普伐他汀、瑞伐他汀、罗素他汀、velostatin、辛找他汀和匹伐他汀；烟酸衍生物；拟甲状腺剂，例如公开在美国专利5,569,674和WO 00/58279中的那些；和糖尿病治疗剂，例如瑞格列奈、那格列奈、二甲双胍、罗格列酮、匹格列酮、达格列酮、恩格列酮、环格列酮、AD 5075、AY 31637、BM 13.1246、DN 108、DRF 2189、KRP 297、MCC 555、T 174、YM 268、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列波脲、glibuzole、格列齐特、格列喹酮、格列哌特、格列噻唑、glycopyramide、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、格列环脲、1-丁基-3-meanylurea、优降糖、格列吡嗪、格列美脲、异亮氨酸-thiazolidide、DPP728、LAF237、KAF 1229、NH622、格列美脲、米格列奈、GLP-1(7-36)、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)NH2、GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙酰基LYS9-GLP-1((7-37)、LYS18-GLP-1((7-37)、GLP-1(7-37)OH、GLY8-GLP-1(7-37)、VAL8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、Thr16-Lys18-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)、4-咪唑丙酰基-GLP-1、exedin-4、糊精、普兰林肽、CCK 8、米格列醇、伏格列波糖、阿卡糖、胰岛素和公开在WO 99/20614中的化合物，特别是具有下列结构的DRF4158：
另外，本发明涉及含有本发明的化合物及其药学可接受、无毒酸加成盐的药物组合物，其单用或与一种或多种在本文前面公开的用于治疗或预防病症或疾病的其他药学活性剂合用。
而且，本发明还涉及式I的化合物，单用或与一种或多种如上所述用于抑制ACE和NEP活性并且选择性地抑制ECE活性的药学活性剂合用。
本发明也涉及本发明的化合物或联合形式在药物组合物的制备中的用途和分别用于治疗和/或预防上述病症或疾病的药物组合物。
而且，本发明还涉及一种抑制包括人在内的哺乳动物中血管紧张素转化酶和中性内肽酶的方法，该方法包括给需要其的哺乳动物单独或与一种或多种上述其他药学活性剂联合施用的有效量的本发明化合物。
本发明的药物组合物是那些适合肠道内(例如口服或直肠)、透皮和非肠道给予包括人在内的哺乳动物的组合物，该组合物含有有效量的本发明的药理学活性化合物或其药学上可接受的盐，单用或与一种或多种药学可接受载体合用，以及与也有效治疗或预防上述病症或疾病的其他治疗剂的联合形式。
本发明的药理学活性化合物适合于生产含有有效量的药理学活性化合物并且还结合或混合有适合肠道内或肠道外使用的赋形剂或载体的药物组合物。优选片剂或明胶胶囊，其中含有活性成分，以及a)稀释剂，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还有c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还可含有d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐，或泡腾剂混合物；并且如果需要，还可含有吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射组合物优选为等渗水溶液或混悬液，栓剂适宜由脂肪乳剂或混悬剂制备。该组合物可以灭菌和/或含有助剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，该组合物还可以含有其他具有治疗价值的物质。所述的组合物是分别按照常规混合、制粒或包衣方法来制备，并且含有约0.1-75％、优选约1-50％的活性成分。
适合透皮使用的制剂包括有效量的本发明化合物和载体。适宜的载体包括药理学上可接受的吸收性溶剂来协助穿过宿主的皮肤。就特征而言，透皮装置呈绷带的形式，其中含有衬、所述化合物储库、任选包括载体、任选包括控制化合物向宿主皮肤释放速率的装置，由此可以在较长时间内以控制和预定速率释放所述化合物，并且还包括将上述装置固定在皮肤上的装置。
对于约50-70kg的哺乳动物来说，单位剂量可以含有约10-200mg的活性成分。活性化合物的剂量依赖于温血动物(哺乳动物)的种类、体重、年龄和个体状况以及和给药的方式。
下列实施例用于举例说明本发明，而不是用于限制本发明。温度是以摄氏度给出。如果不另外指出，所有蒸发是在减压下进行，优选在约15-100mmHg。旋光度(用度数表示)是在室温下、于589nM(钠的D线)或实施例中具体规定的波长下测定。化合物的结构通过标准分析法例如质谱、元素分析、NMR、IR光谱等证实。
前缀L、D或R和S用来表示不对称中性的绝对构型。
通过编码号、种类或商品名表示的活性剂的结构可以是源自标准纲要“默克索引”的当前版本或源自数据库，例如国际专利(例如IMS WorldPublications)，所有这些文献的相应内容在此引入作为参考。所属技术领域的技术人员完全能够确定所述的活性剂，并且基于这些参考文献，还能够制造并在标准体外和体内试验模型中测试药用适应症和性质。
相应的活性成分或其药学活性盐也可以为溶剂化物的形式，例如水合物，或包括用于结晶的其他溶剂。实施例1
(a)N-[1-[(S)-2-乙酰基硫代-2-(4-四氢吡喃基)乙酰基氨基]-环戊烷羰基]-L-高苯丙氨酸乙酯
将硫代乙酸钾(1.66g，14.6mmol)和N-[1-[(R)-2-溴-2-(4-四氢吡喃基)乙酰基氨基]-环戊烷羰基]-L-高苯丙氨酸乙酯(1.84g，3.52mmol)在50mL的四氢呋喃中的混合物在室温下搅拌4小时。该混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用盐水洗涤并且随后用硫酸镁干燥。过滤该混合物并真空浓缩至干。残余的油在硅胶上用己烷∶乙酸乙酯(50∶50)层析得到标题化合物，m.p.107-111℃；[αD]-56.27°(c＝0.994，甲醇)。
起始原料制备如下：
将亚硝酸钠(4.71g，68.3mmol)在35mL水中的溶液滴加到(D)-α-(4-四氢吡喃基)-甘氨酸(J.Am.Chem.Soc.，Vol.117，pp.9375-9376(1995)(7.05g，44.3mmol)和35mL水中的48％HBr(aq)(70mL)的冷冻(0℃)溶液中。加料完毕后，使该混合物升至室温，室温下搅拌3小时。该混合物用乙酸乙酯萃取；有机层依次用水、5％硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，随后用无水硫酸镁。过滤该混合物和真空浓缩得到(D)-α-溴-α-(4-四氢吡喃基)-乙酸，其为固体。
其他中间体制备如下：
将氯化氢气吹入(L)-高苯丙氨酸(5.13g，28.7mmol)在100mL乙醇中的溶液内5分钟。室温下搅拌该混合物16小时。将该混合物真空浓缩得到L-高苯丙氨酸乙酯盐酸盐，其为白色固体。
(L)-高苯丙氨酸乙酯盐酸盐(6.87g，28.3mmol)、N-CBZ-环亮氨酸(7.69g，29.2mmol)、1-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.44g，28.5mmol)、1-羟基苯并三唑(3.96g，29.3mmol)和三乙胺(2.90mL，28.7mmol)在150mL的二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物真空浓缩，残余物溶于乙酸乙酯，该溶液用水、1N HCl(aq)、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，并且随后用硫酸镁干燥。过滤该混合物和真空浓缩得到N-(1-CBZ-氨基环戊烷羰基)-(L)-高苯丙氨酸乙酯，其为白色固体；MS：M+1＝453。
N-(1-CBZ-氨基环戊烷羰基)-(L)-高苯丙氨酸(4.85g，10.7mmol)在150mL乙醇中的溶液在10％披钯炭(0.5g)的存在下、在45psi氢压下、于Parr瓶内氢化3小时。经硅藻土垫过滤该混合物且真空浓缩得到N-(1-氨基环戊烷羰基)-(L)-高苯丙氨酸乙酯；MS：M+1＝319。
将N-(1-氨基环戊烷羰基)-(L)-高苯丙氨酸乙酯(3.62g，11.4mmol)、(D)-α-溴-α-(4-四氢吡喃基)乙酸(2.37g，10.7mmol)、1-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.07g，0.8mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(1.49g，11.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物真空蒸发至干，残余物溶于乙酸乙酯，该乙酸乙酯溶液依次用水、1NHCl(aq)、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，随后用无水硫酸镁干燥，并且真空蒸发至干。所得固体在硅胶上用己烷和乙酸乙酯(50∶50)层析得到N-[1-[(R)-2-溴-2-(4-四氢吡喃基)乙酰基氨基]环戊烷羰基]-(L)-高苯丙氨酸乙酯；MS：M+1＝522。
同样地制备：
(b)N-[1-[(S)-2-乙酰基硫代-2-(4-四氢吡喃基)-乙酰基氨基]-环戊烷羰基]-(L)-色氨酸乙酯；m.p.67-77℃；[α]D-49.13°(c 1.079，DMSO)。
(c)N-[1-[(S)-2-乙酰基硫代-2-(4-四氢吡喃基)-乙酰基氨基]-环戊烷羰基]-4-甲氧基苯丙氨酸乙酯，m.p.125-126℃。
(d)N-[1-[2-乙酰基硫代-3-(4-四氢吡喃基)-丙酰基氨基]-环戊烷羰基]-(L)-高苯丙氨酸乙酯；m.p.33-38℃。
(e)N-[2-[(S)-2-乙酰基硫代-2-(4-四氢吡喃基)-乙酰基氨基]-2-甲基丙酰基]-(L)-高苯丙氨酸乙酯；m.p.83-85℃；[α]D-45.48°(c 1.0，甲醇)；用BOC-α-甲基丙氨酸代替CBZ-环亮氨酸。
(f)N-[2-[(S)-2-乙酰基硫代-2-(4-四氢吡喃基)-乙酰基氨基]-2-甲基丙酰基]-(L)-4-甲氧基苯丙氨酸乙酯，m.p.39-42℃；[α]D-44.3°(c 1.05，甲醇)。
(g)N-[2-[(S)-2-乙酰基硫代-2-(4-四氢吡喃基)-乙酰基氨基]-2-甲基丙酰基]-(L)-4-联苯基丙氨酸乙酯；m.p.121-122℃。
(h)N-[2-[(S)-2-乙酰基硫代-2-(4-四氢吡喃基)-乙酰基氨基]-2-甲基丙酰基]-(L)-[2-(2-噻吩基)-5-吡啶基]-丙氨酸正丁酯；m.p.55-60℃。
(i)N-[1-[2-乙酰基硫代-3-(4-四氢吡喃基)-丙酰基氨基]-环戊烷羰基]-(L)-高苯丙氨酸乙酯；m.p.33-38℃。
(j)N-[1-[2-[(S)-2-乙酰基硫代-2-(4-四氢吡喃基)-乙酰基氨基]-2-甲基丙酰基]-(L)-色氨酸乙酯；m.p.55-63℃。
                           实施例2
(a)N-[1-[(S)-2-巯基-2-(4-四氢吡喃基)-乙酰基氨基]-环戊烷羰基]-L-色氨酸
在氩气氛下，将N-[1-[(S)-2-乙酰基硫代-2-(4-四氢吡喃基)-乙酰基氨基]-环戊烷羰基]-L-色氨酸(0.54g，1.0mmol)在MeOH(5.0mL)中的溶液用1N NaOH(5.0mL)处理且在室温下搅拌3小时。该溶液用1N HCl酸化且真空浓缩除去大部分的MeOH。含水残余物被萃取到EtOAc(3×5.0mL)中且合并萃取液，用水(5.0mL)和盐水溶液(5.0mL)洗涤。该溶液用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。产物由叔丁基甲基醚-己烷结晶得到标题化合物；m.p.212-215℃；[α]D-6.58°(c 1.026，DMSO)。
同样地制备：
(b)N-[1-[(S)-2-巯基-2-(4-四氢吡喃基)-乙酰基氨基]-环戊烷羰基]-(L)-高苯丙氨酸；m.p.193-195℃；[α]D-23.33°(c 1.05，甲醇)。
(c)N-[2-[(S)-2-巯基-2-(4-四氢吡喃基)-乙酰基氨基]-2-甲基丙酰基]-(L)-高苯丙氨酸；m.p.194-195℃；[α]D-8.2°(c 0.3，甲醇)。
(d)N-[2-[(S)-2-巯基-2-(4-四氢吡喃基)-乙酰基氨基]-2-甲基丙酰基]-(L)-[2-(2-噻吩基)-5-吡啶基]丙氨酸；m.p.192-193℃。
(e)N-[2-[(S)-2-巯基-2-(4-四氢吡喃基)-乙酰基氨基]-2-甲基丙酰基]-(L)-联苯基丙氨酸；m.p.199-200℃。
(f)N-[1-[(S)-2-巯基-2-(4-四氢吡喃基)-乙酰基氨基]-环戊烷羰基]-(L)-4-甲氧基苯丙氨酸；m.p.220-221℃。
(g)N-[2-[(S)-2-巯基-2-(4-四氢吡喃基)-乙酰基氨基]-2-甲基丙酰基]-(L)-4-甲氧基苯丙氨酸；m.p.182-183℃。
(h)N-[1-[(S)-2-巯基-3-(4-四氢吡喃基)-丙酰基氨基]-环戊烷羰基]-(L)-高苯丙氨酸；m.p.145-147℃。
(i)N-[2-[(S)-2-巯基-2-(4-四氢吡喃基)-乙酰基氨基]-2-甲基丙酰基]-(L)-色氨酸；m.p.195-201℃。
                           实施例3
(a)N-[2-[(S)-2-巯基-2-(4-四氢吡喃基)-乙酰基氨基]-2-甲基丙酰基]-L-高苯丙氨酸乙酯
在氩气氛下，将实施例1(e)的化合物(0.49g，1.0mmol)溶解在无水乙醇(5mL)中，该溶液用1N NaOH(1.0mL，1.0mmol)处理。将该混合物在室温下搅拌4小时，随后用1N HCl处理至pH 3。蒸发该混合物除去大部分的乙醇且产物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水洗涤且随后用盐水洗涤。该溶液用硫酸钠干燥并蒸发至干。产物在甲基-叔丁基醚和己烷中研制，此后通过过滤收集得到标题化合物；m.p.157-158℃；[α]D-21.93°(c.0.66，甲醇)。
同样地制备：
(b)N-[2-[(S)-2-巯基-2-(4-四氢吡喃基)-乙酰基氨基]-2-甲基丙酰基]-(L)-色氨酸乙酯；m.p.138-145℃；[α]D-34.31°(c 1.057，DMSO)。
(c)N-[1-[(S)-2-巯基-2-(4-四氢吡喃基)-乙酰基氨基]-环戊烷羰基]-(L)-色氨酸乙酯；m.p.186-190℃；[α]D-25.72°(c 1.01，DMSO)。
(d)N-[1-[2-巯基-2-(4-四氢吡喃基)-丙酰基氨基]-环戊烷羰基]-(L)-高苯丙氨酸乙酯；m.p.92-94℃；[α]D-9.28°(c 1.14，甲醇)。

Claims (12)

1.下式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C028183010002C1
其中：
R表示氢；
R1表示氢、单环碳环芳基、单环杂环芳基、双环杂芳基或联芳基；
alk表示C1-C7亚烷基；
R3表示氢或C1-C7烷酰基；
R4表示氧杂环烷基或氧杂环烷基-C1-C7烷基；
R5表示氢；
R6表示C1-C7烷基；
R7表示C1-C7烷基；或者
R6和R7与它们所连接的碳原子一起代表3-10元亚环烷基；
COOR2表示羧基或C1-C7烷氧基羰基；
其中单环碳环芳基表示任选取代的苯基，所述取代基选自C1-C7烷基、羟基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷酰氧基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、C1-C7烷酰基氨基、C1-C7烷基-硫代、C1-C7烷基-亚磺酰基、C1-C7烷基-磺酰基、C1-C7烷氧基羰基、一-或二-C1-C7烷基氨基甲酰基或一-或二-C1-C7烷基氨基；或被C1-C7亚烷二氧基取代的苯基；
单环杂环芳基表示噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、唑基、异唑基、吡咯基、咪唑基或二唑基，它们分别任选地被C1-C7烷基取代；
双环杂环芳基表示任选被羟基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基或卤素取代的吲哚基或苯并噻唑基；
氧杂环烷基表示5-至7-元氧杂环烷基；
联芳基表示基团-Ar-Ar’，其中Ar和Ar’独立地表示单环碳环或杂环芳基。
2.权利要求1的下式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C028183010003C1
其中携带取代基-alk-R1和R4的不对称碳通常具有S-构型。
3.权利要求1的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R和R5表示氢；R1表示单环碳环芳基、单环杂芳基、双环杂芳基或联芳基；R3表示氢或C1-C7烷酰基；R4表示四氢吡喃基或4-四氢吡喃基甲基；R6和R7表示C1-C4-烷基并且相同；alk表示亚甲基或亚乙基；COOR2表示羧基或C1-C7烷氧基羰基。
4.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R和R5表示氢；R1表示单环碳环芳基、单环杂芳基、双环杂芳基或联芳基；R3表示氢或C1-C7烷酰基；R4表示四氢吡喃基或4-四氢吡喃基甲基；R6和R7表示C1-C4-烷基并且相同；alk表示亚甲基或亚乙基；COOR2表示羧基或C1-C7烷氧基羰基。
5.权利要求1的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R和R5表示氢；R1表示苯基、氟苯基、甲氧基苯基、4-联苯基、2-噻吩基-5-吡啶基或3-吲哚基；R3表示氢或C1-C7烷酰基；R4表示4-四氢吡喃基；R6和R7表示甲基；alk表示亚甲基或亚乙基，且COOR2表示羧基或C1-C7烷氧基羰基。
6.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R和R5表示氢；R1表示苯基，其未被取代或被苯基或C1-C4烷氧基取代；或R1表示吲哚基或被噻吩基取代的吡啶基；R2表示氢或C1-C4烷基；R3表示氢或C2-C5烷酰基；R4表示四氢吡喃基或4-四氢吡喃基甲基；R6和R7表示C1-C4烷基；或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起代表亚环戊基，alk表示C1-C2亚烷基。
7.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R和R5表示氢；R1表示苯基、氟苯基、甲氧基苯基、4-联苯基、2-噻吩基-5-吡啶基或3-吲哚基；R3表示氢或C1-C7烷酰基；R4表示4-四氢吡喃基；R6和R7表示甲基；alk表示亚甲基或亚乙基，且COOR2表示羧基或C1-C7烷氧基羰基。
8.权利要求2的化合物，它们是N-[2-[(S)-2-乙酰基硫代-2-(4-四氢吡喃基)-乙酰基氨基]-2-甲基丙酰基]-(L)-4-甲氧基苯丙氨酸乙酯或N-[2-[(S)-2-巯基-2-(4-四氢吡喃基)-乙酰基氨基]-2-甲基丙酰基]-(L)-4-甲氧基苯丙氨酸或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1的化合物在制备用于治疗和/或预防通过抑制血管紧张素转化酶和中性内肽酶调节的疾病的药物中的用途。
10.权利要求9的用途，该用途还包括制备用于治疗和/或预防通过抑制对内皮肽转化酶调节的疾病的药物中的用途。
11.药物组合物，该组合物含有有效量的与一种或多种药学可接受载体组合的权利要求1的化合物。
12.权利要求11的药物组合物，该组合物还含有至少一种选自下列的化合物：血管紧张素II受体拮抗剂、肾素抑制剂、钙通道阻滞剂、醛固酮合酶抑制剂/醛固酮拮抗剂、利尿剂、后叶加压素受体拮抗剂、强心药、内皮素拮抗剂、ECE抑制剂、抗动脉粥样硬化药、胆固醇吸收抑制剂、贝特类、HMG CoA还原酶抑制剂、拟甲状腺药物和抗糖尿病药。
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