JP4263095B2 - Aceおよびnepの両阻害剤としてのピラン誘導体 - Google Patents
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Description
Rは、水素、低級アルキル、炭素環または複素環アリール−低級アルキルまたはシクロアルキル−低級アルキルを表し、
R1は、水素、シクロアルキル、炭素環または複素環アリール、またはビアリールを表し、
alkは低級アルキレンを表し、
R3は水素またはアシルを表し、
R4は、オキサシクロアルキル、(チア−、オキソチア−またはジオキソチア)−シクロアルキル、アザシクロアルキル、またはオキサシクロアルキル−、(チア−、オキソチア−またはジオキソチア)−シクロアルキル−またはアザシクロアルキル−低級アルキルを表し、
R5は水素または低級アルキルを表し、
R6は、低級アルキル、炭素環または複素環アリール、(炭素環または複素環アリール)−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ビアリールまたはビアリール−低級アルキルを表し、
R7は、低級アルキル、(炭素環または複素環アリール)−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキルまたはビアリール−低級アルキルを表すか、または
R6およびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルにより置換され得るかまたは飽和または不飽和炭素環5−〜7−員環に縮合され得る3−〜10−員シクロアルキリデン、または5−または6−員(オキサシクロアルキリデン、チアシクロアルキリデンまたはアザシクロアルキリデン)(ただし、各々所望により低級アルキルまたはアリール−低級アルキルにより置換されていてもよい)、または2,2−ノルボニリデンを表し、
COOR2は、カルボキシルまたは医薬上許容されるエステル形態で誘導体化されたカルボキシルを表す]
で示されるACEおよびNEP二重阻害性化合物、上記化合物(ただし、R3は水素である)から誘導されるジスルフィド誘導体、およびその医薬上許容される塩類に関するものである。
で示される。
OrlowskiおよびWilk(1981)の改良された手順を用いて、基質グルタリル−Ala−Ala−Phe−2−ナフチルアミド(GAAP)の加水分解により、NEP3.4.24.11活性を測定する。インキュベーション混合物(総量125μL)は、4.2μLのタンパク質(Maeda et al.(1983)の方法により調製したラット腎臓皮質膜)、50mMのトリス緩衝液、25℃でpH7.4、500μMの基質(最終濃度)、およびロイシンアミノペプチダーゼM(2.5μg)を含む。混合物を25℃で10分間インキュベーションし、100μLのファストガーネット(250μgファストガーネット/mL(1M酢酸ナトリウム、pH4.2中10%のトウィーン20))を加える。酵素活性を分光光度計により540nmで測定する。1単位のNEP24.11活性を、pH7.4、25℃で1分間当たりに放出される1nmolの2−ナフチルアミンとして定義する。IC50値、すなわち2−ナフチルアミンの放出の50%阻害に必要とされる試験化合物の濃度を測定する。
ECEを、DE52アニオン交換カラムクロマトグラフィーによりブタ一次大動脈内皮細胞から部分精製し、Anal.Biochem.、第212巻、434−436頁(1993)に記載された通りRIAによりその活性を定量する。別法として、例えばCell、第78巻、473−485頁(1994)に記載された要領で、天然酵素はECEの組換え形態と置き換えられ得る。ヒトECE−1は、幾つかのグループにより報告されている(Schmidt et al.、FEBS Letters、第356巻、238−243頁(1994);Kaw et al.、4th Int.Conf. on Endothelin;4月23〜25日、ロンドン、英国(1995)C6;Valdenaire et al.、J.Biol.Chem.、第270巻、29794−29798頁(1995);Shimada et al.、Biochem.Biophys.Res.Commun.、第207巻、807−812頁(1995)参照)。ECE阻害は、Biochem.Mol.Biol.Int.、第31巻、第5号、861−867頁(1993)に記載された要領で、ビッグET−1から形成されるET−1を測定するRIAにより測定され得る。
a)式(II)
の化合物を、式(III)
で示されるカルボン酸またはその反応性官能誘導体と縮合するか、または
b)式(IV)
の化合物またはその反応性官能誘導体を、式(V)
のアミノ酸エステルと縮合するか、または
c)塩基性条件下、式(VI)
の化合物を、式
R3'SH (VII)
(式中、R3'は、不安定S−保護基、例えばアシル、t−ブチルまたは所望により置換されていてもよいベンジルを表す)
の化合物またはその塩と縮合し、そしてその生成物を式(I)(ただし、R3は水素である)の化合物に変換する
ことにより製造され得、
で示される適切にN−保護されたアミノ酸(または反応性官能誘導体)により、式(VIII)
のエステルをアシル化することにより、式(II)の対応するN−保護化合物を得る工程を含む。
で示される酸と反応させることにより製造され得る。
(a)N−[1−[(S)−2−アセチルチオ−2−(4−テトラヒドロピラニル)アセチルアミノ]−シクロペンタンカルボニル]−L−ホモフェニルアラニンエチルエステル
35mLの水中の硝酸ナトリウム(4.71g、68.3mmol)の溶液を、35mLの水中の(D)−α−(4−テトラヒドロピラニル)−グリシン(J.Am.Chem.Soc.、第117巻、9375−9376(1995))(7.05g、44.3mmol)および48%HBr(水溶液)(70mL)の冷却(0℃)溶液に滴下する。滴下完了後、混合物をそのまま室温に温め、室温で3時間攪拌する。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液、およびブラインで連続洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥する。混合物を濾過し、真空下濃縮することにより、固体として(D)−α−ブロモ−α−(4−テトラヒドロピラニル)−酢酸を得る。
塩化水素ガスを、5分間エタノール100mL中の(L)−ホモフェニルアラニン(5.13g、28.7mmol)の溶液中に吹き込む。混合物を室温で16時間攪拌する。混合物を真空下濃縮して、L−ホモフェニルアラニンエチルエステル塩酸塩を白色固体として得る。
(b)N−[1−[(S)−2−アセチルチオ−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−シクロペンタンカルボニル]−(L)−トリプトファンエチルエステル;m.p.67−77℃;[α]D−49.13°(c1.079、DMSO)。
(c)N−[1−[(S)−2−アセチルチオ−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−シクロペンタンカルボニル]−4−メトキシフェニルアラニンエチルエステル;m.p.125−126℃。
(d)N−[1−[2−アセチルチオ−3−(4−テトラヒドロピラニル)−プロピオニルアミノ]−シクロペンタンカルボニル]−(L)−ホモフェニルアラニンエチルエステル;m.p.33−38℃。
(e)N−[2−[(S)−2−アセチルチオ−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−2−メチルプロピオニル]−(L)−ホモフェニルアラニンエチルエステル;m.p.83−85℃;[α]D−45.48°(c1.0、メタノール);CBZ−シクロロイシンの代わりにBOC−α−メチルアラニンを使用。
(f)N−[2−[(S)−2−アセチルチオ−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−2−メチルプロピオニル]−(L)−4−メトキシフェニルアラニンエチルエステル;m.p.39−42℃;[α]D−44.3°(c1.05、メタノール)。
(g)N−[2−[(S)−2−アセチルチオ−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−2−メチルプロピオニル]−(L)−4−ビフェニルアラニンエチルエステル;m.p.121−122℃。
(h)N−[2−[(S)−2−アセチルチオ−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−2−メチルプロピオニル]−(L)−[2−(2−チエニル)−5−ピリジル]−アラニンn−ブチルエステル;m.p.55−60℃。
(i)N−[1−[2−アセチルチオ−3−(4−テトラヒドロピラニル)−プロピオニルアミノ]−シクロペンタンカルボニル]−(L)−ホモフェニルアラニンエチルエステル;m.p.33−38℃。
(j)N−[1−[2−[(S)−2−アセチルチオ−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−2−メチルプロピオニル]−(L)−トリプトファンエチルエステル;m.p.55−63℃。
(a)N−[1−[(S)−2−メルカプト−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−シクロペンタンカルボニル]−L−トリプトファン
(b)N−[1−[(S)−2−メルカプト−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−シクロペンタンカルボニル]−(L)−ホモフェニルアラニン;m.p.193−195℃;[α]D−23.33°(c1.05、メタノール)。
(c)N−[2−[(S)−2−メルカプト−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−2−メチルプロピオニル]−(L)−ホモフェニルアラニン;m.p.194−195℃;[α]D−8.2°(c0.3、メタノール)。
(d)N−[2−[(S)−2−メルカプト−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−2−メチルプロピオニル]−(L)−[2−(2−チエニル)−5−ピリジル]アラニン;m.p.192−193℃。
(e)N−[2−[(S)−2−メルカプト−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−2−メチルプロピオニル]−(L)−ビフェニルアラニン;m.p.199−200℃。
(f)N−[1−[(S)−2−メルカプト−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−シクロペンタンカルボニル]−(L)−4−メトキシフェニルアラニン;m.p.220−221℃。
(g)N−[2−[(S)−2−メルカプト−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−2−メチルプロピオニル]−(L)−4−メトキシフェニルアラニン;m.p.182−183℃。
(h)N−[1−[(S)−2−メルカプト−3−(4−テトラヒドロピラニル)−プロピオニルアミノ]−シクロペンタンカルボニル]−(L)−ホモフェニルアラニン;m.p.145−147℃。
(i)N−[2−[(S)−2−メルカプト−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−2−メチルプロピオニル]−(L)−トリプトファン;m.p.195−201℃。
(a)N−[2−[(S)−2−メルカプト−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−2−メチルプロピオニル]−L−ホモフェニルアラニンエチルエステル
(b)N−[2−[(S)−2−メルカプト−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−2−メチルプロピオニル]−(L)−トリプトファンエチルエステル;m.p.138−145℃;[α]D−34.31°(c1.057、DMSO)。
(c)N−[1−[(S)−2−メルカプト−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−シクロペンタンカルボニル]−(L)−トリプトファンエチルエステル;m.p.186−190℃;[α]D−25.72°(c1.01、DMSO)。
(d)N−[1−[2−メルカプト−2−(4−テトラヒドロピラニル)−プロピオニルアミノ]−シクロペンタンカルボニル]−(L)−ホモフェニルアラニンエチルエステル;m.p.92−94℃;[α]D−9.28°(c1.14、メタノール)。
Claims (13)
- 式
Rは、水素、低級アルキル、炭素環または複素環アリール−低級アルキルまたはシクロアルキル−低級アルキルを表し、
R1は、水素、シクロアルキル、炭素環または複素環アリール、またはビアリールを表し、
alkは低級アルキレンを表し、
R3は水素またはアシルを表し、
R4は、テトラヒドロピラニルを表し、
R5は水素または低級アルキルを表し、
R6は、低級アルキル、炭素環または複素環アリール、(炭素環または複素環アリール)−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ビアリールまたはビアリール−低級アルキルを表し、
R7は、低級アルキル、(炭素環または複素環アリール)−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキルまたはビアリール−低級アルキルを表すか、または
R6およびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルにより置換され得るかまたは飽和または不飽和炭素環5−〜7−員環に縮合され得る3−〜10−員シクロアルキリデン、または5−または6−員(オキサシクロアルキリデン、チアシクロアルキリデンまたはアザシクロアルキリデン)(ただし、各々非置換であるか、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルにより置換されている )、または2,2−ノルボニリデンを表し、
COOR2は、カルボキシルまたは医薬上許容されるエステル形態で誘導体化されたカルボキシルを表す]
で示される化合物、上記化合物(ただし、R3は水素である)から誘導されるジスルフィド誘導体、またはその医薬上許容される塩。 - 式(I)(ただし、RおよびR5は水素を表し、R1は、水素、C5−またはC6−シクロアルキル、炭素環または複素環アリール、またはビアリールを表し、alkは低級アルキレンを表し、R3は水素またはアシルを表し、R4はテトラヒドロピラニルを表し、R6およびR7は低級アルキルを表すか、またはR6およびR7はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、5−または6−員シクロアルキリデンを表し、COOR2はカルボキシルまたは医薬上許容されるエステル形態で誘導体化されたカルボキシルを表す)で示される、請求項1記載の化合物、上記化合物(ただし、R3は水素である)から誘導されるジスルフィド誘導体、またはその医薬上許容される塩。
- 式(Ia)(ただし、RおよびR5は水素を表し、R1は、水素、C5−またはC6−シクロアルキル、炭素環または複素環アリール、またはビアリールを表し、alkは低級アルキレンを表し、R3は水素またはアシルを表し、R4はテトラヒドロピラニルを表し、R6およびR7は低級アルキルを表すか、またはR6およびR7はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、5−または6−員シクロアルキリデンを表し、COOR2はカルボキシルまたは医薬上許容されるエステル形態で誘導体化されたカルボキシルを表す)で示される、請求項2記載の化合物、上記化合物(ただし、R3は水素である)から誘導されるジスルフィド誘導体、またはその医薬上許容される塩。
- 式(I)(ただし、RおよびR5は水素を表し、R1は、炭素環または複素環アリール、またはビアリールを表し、R3は水素または非置換もしくは置換低級アルカノイルを表し、R4はテトラヒドロピラニルを表し、R6およびR7はC1−C4−アルキルを表し、同一であり、alkはメチレンまたはエチレンを表し、COOR2は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、(ジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルコキシカルボニルまたは(モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニルまたはピロリジノカルボニル)−低級アルコキシカルボニルを表す)で示される、請求項1記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- 式(Ia)(ただし、RおよびR5は水素を表し、R1は、炭素環または複素環アリール、またはビアリールを表し、R3は水素または非置換もしくは置換低級アルカノイルを表し、R4はテトラヒドロピラニルを表し、R6およびR7はC1−C4−アルキルを表し、同一であり、alkはメチレンまたはエチレンを表し、COOR2は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、(ジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルコキシカルボニルまたは(モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニルまたはピロリジノカルボニル)−低級アルコキシカルボニルを表す)で示される、請求項2記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- 式(I)(ただし、RおよびR5は水素を表し、R1は、炭素環アリールまたは複素環アリールを表し、ここで炭素環アリールは、フェニルまたは1個または2個のヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロにより置換されたフェニルを表し、複素環アリールはインドリルを表すものとし、R3は水素または低級アルカノイルを表し、R4は4−テトラヒドロピラニルを表し、R6およびR7はメチルを表し、alkはメチレンまたはエチレンを表し、COOR2は、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルを表す)で示される、請求項1記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- 式(Ia)(ただし、RおよびR5は水素を表し、R1は、炭素環アリールまたは複素環アリールを表し、ここで炭素環アリールは、フェニルまたは1個または2個のヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロにより置換されたフェニルを表し、複素環アリールはインドリルを表すものとし、R3は水素または低級アルカノイルを表し、R4は4−テトラヒドロピラニルを表し、R6およびR7はメチルを表し、alkはメチレンまたはエチレンを表し、COOR2は、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルを表す)で示される、請求項2記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- 式(I)(ただし、RおよびR5は水素を表し、R1は、フェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、4−ビフェニリル、2−チエニル−5−ピリジルまたは3−インドリルを表し、R3は水素または低級アルカノイルを表し、R4は4−テトラヒドロピラニルを表し、R6およびR7はメチルを表し、alkはメチレンまたはエチレンを表し、COOR2は、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルを表す)で示される、請求項1記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- 式(Ia)(ただし、RおよびR5は水素を表し、R1は、非置換またはフェニルまたはC1−C4アルコキシにより置換されたフェニルを表すか、またはR1はチエニルにより置換されたインドリルまたはピリジルを表し、R2は水素またはC1−C4アルキルを表し、R3は水素またはC2−C5アルカノイルを表し、R4はテトラヒドロピラニルを表し、R6およびR7はC1−C4アルキルを表すか、またはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチリデンを表し、alkはC1〜C2アルキレンを表す)で示される、請求項2記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- 式(Ia)(ただし、RおよびR5は水素を表し、R1は、フェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、4−ビフェニリル、2−チエニル−5−ピリジルまたは3−インドリルを表し、R3は水素または低級アルカノイルを表し、R4は4−テトラヒドロピラニルを表し、R6およびR7はメチルを表し、alkはメチレンまたはエチレンを表し、COOR2は、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルを表す)で示される、請求項2記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- N−[2−[(S)−2−アセチルチオ−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−2−メチルプロピオニル]−(L)−4−メトキシフェニルアラニンエチルエステルまたはN−[2−[(S)−2−メルカプト−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−2−メチルプロピオニル]−(L)−4−メトキシフェニルアラニンである、請求項2記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- 式(VI)
Rは、水素、低級アルキル、炭素環または複素環アリール−低級アルキルまたはシクロアルキル−低級アルキルを表し、
R1は、水素、シクロアルキル、炭素環または複素環アリール、またはビアリールを表し、
alkは低級アルキレンを表し、
R4は、テトラヒドロピラニルを表し、
R5は水素または低級アルキルを表し、
R6は、低級アルキル、炭素環または複素環アリール、(炭素環または複素環アリール)−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ビアリールまたはビアリール−低級アルキルを表し、
R7は、低級アルキル、(炭素環または複素環アリール)−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキルまたはビアリール−低級アルキルを表すか、または
R6およびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルにより置換され得るかまたは飽和または不飽和炭素環5−〜7−員環に縮合され得る3−〜10−員シクロアルキリデン、または5−または6−員(オキサシクロアルキリデン、チアシクロアルキリデンまたはアザシクロアルキリデン)(ただし、各々非置換であるか、または低級アルキルまたはアリール−低級アルキルにより置換されている)、または2,2−ノルボニリデンを表し、
COOR2は、カルボキシルまたは医薬上許容されるエステル形態で誘導体化されたカルボキシルを表し、そして
Yは、脱離基として反応性エステル化ヒドロキシル基、クロロまたはブロモ、ヨードまたはスルホニルオキシを表す]
で示される化合物。
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