JP2005504099A - Aceおよびnepの両阻害剤としてのピラン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アンギオテンシン変換酵素(ACE)および中性エンドペプチダーゼ(NEP、EC3.4.24.11)の両方の二重阻害剤として有用である下記の新規バソペプチダーゼ阻害剤に関するものである。本発明化合物は、ACEおよびNEP阻害に応答性を示す状態の処置および/または予防に特に有用である。本発明化合物はまた、エンドセリン変換酵素(ECE)を阻害し、ECE阻害に応答性を示す状態の処置および/または予防に有用であることが示され得る。
【0002】
本発明は、式(I)
【化1】
[式中、
Rは、水素、低級アルキル、炭素環または複素環アリール−低級アルキルまたはシクロアルキル−低級アルキルを表し、
R1は、水素、シクロアルキル、炭素環または複素環アリール、またはビアリールを表し、
alkは低級アルキレンを表し、
R3は水素またはアシルを表し、
R4は、オキサシクロアルキル、(チア−、オキソチア−またはジオキソチア)−シクロアルキル、アザシクロアルキル、またはオキサシクロアルキル−、(チア−、オキソチア−またはジオキソチア)−シクロアルキル−またはアザシクロアルキル−低級アルキルを表し、
R5は水素または低級アルキルを表し、
R6は、低級アルキル、炭素環または複素環アリール、(炭素環または複素環アリール)−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ビアリールまたはビアリール−低級アルキルを表し、
R7は、低級アルキル、(炭素環または複素環アリール)−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキルまたはビアリール−低級アルキルを表すか、または
R6およびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルにより置換され得るかまたは飽和または不飽和炭素環5−〜7−員環に縮合され得る3−〜10−員シクロアルキリデン、または5−または6−員(オキサシクロアルキリデン、チアシクロアルキリデンまたはアザシクロアルキリデン)(ただし、各々所望により低級アルキルまたはアリール−低級アルキルにより置換されていてもよい)、または2,2−ノルボニリデンを表し、
COOR2は、カルボキシルまたは医薬上許容されるエステル形態で誘導体化されたカルボキシルを表す]
で示されるACEおよびNEP二重阻害性化合物、上記化合物(ただし、R3は水素である)から誘導されるジスルフィド誘導体、およびその医薬上許容される塩類に関するものである。
【0003】
本発明はまた、上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物の製造方法、中間体、および処置を必要とする哺乳類への上記化合物の投与によるACEおよびNEP阻害に、および所望によりECE阻害に応答性を示す哺乳類における疾患の処置方法に関するものである。
【0004】
また、遊離カルボキシル、スルフヒドリルまたはヒドロキシ基を有する本発明化合物のプロドラッグ誘導体も本発明に包含されるものとし、上記プロドラッグ誘導体は、ソルボリシスにより、または生理学的条件下で遊離カルボキシル、スルフヒドリルおよび/またはヒドロキシ化合物に変換され得る。プロドラッグ誘導体は、例えばチオール、アルコールまたはフェノールの遊離カルボン酸およびS−アシルおよびO−アシル誘導体のエステル類である(ただし、アシルは前記の意味を有する)。
【0005】
医薬上許容されるエステル類は、好ましくはプロドラッグエステル誘導体であり、それらはソルボリシスにより、または生理学的条件下で式(I)の遊離カルボン酸に変換され得る。
【0006】
医薬上許容されるプロドラッグエステルは、好ましくは、例えば低級アルキルエステル、アリール−低級アルキルエステル、α−(低級アルカノイルオキシ)−低級アルキルエステル、例えばピバロイルオキシメチルエステル、およびα−(低級アルコキシカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピロリジノカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステルである。
【0007】
医薬上許容される塩類は、本発明の酸性化合物についての医薬上許容される塩基から誘導される塩類、例えばCOOR2がカルボキシルを表す場合のものである。それらは、例えばアルカリ金属塩類(例、ナトリウム、カリウム塩類)、アルカリ土類金属塩類(例、マグネシウム、カルシウム塩類)、アミン塩類(例、トロメタミン塩類)である。
【0008】
式(I)の化合物は、置換基の性質によって、2個またはそれ以上の不斉炭素原子を有する。それらのジアステレオマーおよび光学対掌体も本発明に包含される。好ましい立体配置は、式(Ia)
【化2】
(式中、置換基−alk−R1およびR4をもつ不斉炭素は、典型的にはS−立体配置を有する)
で示される。
【0009】
好ましいのは、式(I)および(Ia)(ただし、RおよびR5は水素を表し、R1は、水素、C5−またはC6−シクロアルキル、炭素環または複素環アリール、またはビアリールを表し、alkは低級アルキレンを表し、R3は水素またはアシルを表し、R4はオキサシクロアルキルまたはオキサシクロアルキル−低級アルキルを表し、R6およびR7は低級アルキルを表すか、またはR6およびR7はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、5−または6−員シクロアルキリデンを表し、COOR2はカルボキシルまたは医薬上許容されるエステル形態で誘導体化されたカルボキシルを表す)で示される化合物、上記化合物(ただし、R3は水素である)から誘導されるジスルフィド誘導体、およびその医薬上許容される塩類である。
【0010】
さらに好ましいのは、式(I)および(Ia)(ただし、RおよびR5は水素を表し、R1は、炭素環または複素環アリール、またはビアリールを表し、R3は水素または所望により置換されていてもよい低級アルカノイルを表し、R4はテトラヒドロピラニルまたは4−テトラヒドロピラニルメチルを表し、R6およびR7はC1−C4−アルキルを表し、同一であり、alkはメチレンまたはエチレンを表し、COOR2は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、(ジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルコキシカルボニルまたは(モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニルまたはピロリジノカルボニル)−低級アルコキシカルボニルを表す)で示される化合物およびその医薬上許容される塩類である。
【0011】
特に好ましいのは、式(I)または(Ia)(ただし、RおよびR5は水素を表し、R1は、炭素環アリールまたは複素環アリールを表し、ここで炭素環アリールは、フェニルまたは1個または2個のヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロにより置換されたフェニルを表し、複素環アリールはインドリルを表すものとし、R3は水素または低級アルカノイルを表し、R4は4−テトラヒドロピラニルを表し、R6およびR7はメチルを表し、alkはメチレンまたはエチレンを表し、COOR2は、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルを表す)で示される化合物およびその医薬上許容される塩類である。
【0012】
同じく好ましいのは、式(I)または(Ia)(ただし、RおよびR5は水素を表し、R1は、フェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、2−チエニル−5−ピリジル、4−ビフェニリル、または3−インドリルを表し、R3は水素または低級アルカノイルを表し、R4は4−テトラヒドロピラニルを表し、R6およびR7はメチルを表し、alkはメチレンまたはエチレンを表し、COOR2は、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルを表す)で示される化合物、およびその医薬上許容される塩類である。
【0013】
特に好ましいのは、式(Ia)(ただし、RおよびR5は水素を表し、R1は、非置換またはフェニルまたはC1−C4アルコキシにより置換されたフェニルを表すか、またはR1はチエニルにより置換されたインドリルまたはピリジルを表し、R2は水素またはC1−C4アルキルを表し、R3は水素またはC2−C5アルカノイルを表し、R4はテトラヒドロピラニルまたは4−テトラヒドロピラニルメチルを表し、R6およびR7はC1−C4アルキルを表すか、またはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチリデンを表し、alkはC1〜C2アルキレンを表す)で示される化合物、またはその医薬上許容される塩である。
【0014】
本明細書で使用されている定義それ自体または組み合わせたものは、特記しない場合、本発明の範囲内では以下の意味を有する。
【0015】
アリールは、単環式または二環式である、炭素環または複素環アリールを表す。
【0016】
単環式炭素環アリールは、所望により置換されていてもよいフェニル、好ましくはフェニルまたは1〜3個の置換基により置換されたフェニル(前記置換基は、有利には低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキル−(チオ、スルフィニル(sufinyl)またはスルホニル)、低級アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノである)、または低級アルキレンジオキシ(alkelenedioxy)により置換されたフェニルを表す。
【0017】
二環式炭素環アリールは、1−または2−ナフチルまたは好ましくは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより置換された1−または2−ナフチルを表す。
【0018】
単環式複素環アリールは、好ましくはチアゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、イミダゾリルまたはオキサジアゾリルを表し、各々所望により例えば低級アルキルなどにより置換されていてもよい。
【0019】
所望により置換されていてもよいフラニルは、2−または3−フラニルまたは好ましくは低級アルキルにより置換された2−または3−フラニルを表す。
【0020】
所望により置換されていてもよいピリジルは、2−、3−または4−ピリジルまたは好ましくは低級アルキル、ハロゲンまたはシアノにより置換された2−、3−または4−ピリジルを表す。
【0021】
所望により置換されていてもよいチエニルは、2−または3−チエニルまたは好ましくは低級アルキルにより置換された2−または3−チエニルを表す。
【0022】
二環式複素環アリールは、好ましくは、所望によりヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよいインドリルまたはベンゾチアゾリル、有利には3−インドリルまたは2−ベンゾチアゾリルを表す。
【0023】
アリール−低級アルキルにおけるアリールは、好ましくはフェニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルカノイルアミノまたは低級アルコキシカルボニルのうちの1または2個により置換されたフェニル、または所望により置換されていてもよいナフチルである。
【0024】
アリール−低級アルキルは、有利にはベンジルまたは1−または2−フェネチル(所望により低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルのうちの1または2個によりフェニルが置換されていてもよい)である。
【0025】
本明細書で有機基または化合物に関してそれぞれ称される「低級」の語は、7を含む7個以下、好ましくは4を含む4個以下および有利には1または2個の炭素原子を有するものをいう。それらは直鎖または分枝状であり得る。
【0026】
所望により置換されていてもよい低級アルキルは、低級アルキルまたは例えばハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、(モノ−またはジ−低級アルキル)アミノ、アシルアミノ、1−低級アルキル−ピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノなどにより置換された低級アルキルをいう。
【0027】
低級アルキレンは、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝状2価炭素鎖をいい、例えば低級アルコキシにより置換され得、例えば−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2CH2−などである。
【0028】
低級アルキル基は、好ましくは、直鎖または分枝状であり得る1〜4個の炭素原子を含み、例えばエチル、プロピル、ブチルまたは有利にはメチルを表す。
【0029】
低級アルコキシ基は、好ましくは、直鎖または分枝状であり得る1〜4個の炭素原子を含み、例えばメトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたは有利にはエトキシを表す。
【0030】
シクロアルキルは、好ましくは5〜7個の環炭素を含む飽和環状炭化水素基、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す。
【0031】
オキサシクロアルキルは、好ましくは5−〜7−員オキサシクロアルキル、例えばテトラヒドロピラニル、例えば4−テトラヒドロピラニルを表す。
【0032】
チアシクロアルキルは、好ましくは5−〜7−員チアシクロアルキル、例えばテトラヒドロチオピラニル、例えば4−テトラヒドロチオピラニルを表す。
【0033】
アザシクロアルキルは、好ましくは5−〜7−員アザシクロアルキル、例えばピロリジニルまたはピペリジニルを表し、その場合窒素は低級アルキルまたはアリール−低級アルキルにより置換され得、例えば所望により低級アルキルによりN−置換されていてもよい4−ピペリジニルまたは3−ピロリジニルである。
【0034】
シクロアルキル−低級アルキルの語は、好ましくは(シクロペンチルまたはシクロヘキシル)−メチル、1−または2−(シクロペンチルまたはシクロヘキシル)エチル、1−、2−または3−(シクロペンチルまたはシクロヘキシル)プロピル、または1−、2−、3−または4−(シクロペンチルまたはシクロヘキシル)−ブチルを表す。同様に(オキサシクリル、チアシクロアルキルまたはアザシクロアルキル)−低級アルキルを表す。
【0035】
低級アルコキシカルボニル基は、好ましくはアルコキシ部分に1〜4個の炭素原子を含み、例えばメトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルまたは有利にはエトキシカルボニルを表す。
【0036】
シクロアルキリデンは、3−〜10−員、好ましくは5−または6−員であり、2個の結合基がシクロアルカン環の同じ炭素に結合されているシクロアルカン連結基、例えばシクロペンチリデンまたはシクロヘキシリデンを表す。
【0037】
5−または6−員オキサシクロアルキリデンは、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピラン連結基、すなわちテトラヒドロフラニリデンまたはテトラヒドロピラニリデンを表し、その場合2個の結合基は、各環の同じ炭素原子に、例えばその3または4位に結合している。
【0038】
5−または6−員チアシクロアルキリデンは、テトラヒドロチオフェンまたはテトラヒドロチオピラン連結基を表し、その場合2個の結合基は、各環の同じ炭素原子に、例えばその3または4位に結合している。
【0039】
5−または6−員アザシクロアルキリデンは、ピロリジンまたはピペリジン連結基を表し、その場合2個の結合基は、各環の同じ炭素原子に、例えばその3または4位に結合しており、窒素は低級アルキル、例えばメチル、またはアリール−低級アルキル、例えばベンジルにより置換され得る。
【0040】
環に縮合したシクロアルキリデンは、例えばベンゾ縮合シクロアルキリデン、例えば1,1−または2,2−テトラリニリデンまたは1,1−または2,2−インダニリデンを表す。
【0041】
ハロゲン(ハロ)は、好ましくはフルオロまたはクロロを表すが、ブロモまたはヨードでもあり得る。
【0042】
アシルは、カルボン酸から誘導され、好ましくは所望により置換されていてもよい低級アルカノイル、炭素環アリール−低級アルカノイル、アロイル、低級アルコキシカルボニルまたはアリール−低級アルコキシカルボニル、有利には所望により置換されていてもよい低級アルカノイル、またはアロイルを表す。
【0043】
低級アルカノイルは、好ましくはアセチル、プロピオニル、ブチリルまたはピバロイルである。
【0044】
所望により置換されていてもよい低級アルカノイルは、例えば、低級アルカノイルまたは例えば低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルチオ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたは1−低級アルキルピペラジノにより置換された低級アルカノイルを表す。
【0045】
アロイルは、炭素環または複素環アロイル、好ましくは単環式炭素環または単環式複素環アロイルである。
【0046】
単環式炭素環アロイルは、好ましくはベンゾイルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより置換されたベンゾイルである。
【0047】
単環式複素環アロイルは、好ましくはピリジルカルボニルまたはチエニルカルボニルである。
【0048】
アシルオキシは、好ましくは所望により置換されていてもよいアルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、単環式炭素環アロイルオキシまたは単環式複素環アロイルオキシであり、所望により例えば関与する基について記載した通り置換されていてもよい。
【0049】
アリール−低級アルコキシカルボニルは、好ましくは単環式炭素環−低級アルコキシカルボニル、有利にはベンジルオキシカルボニルである。
【0050】
ビアリールは、基−Ar−Ar'(式中、ArおよびAr'は独立して単環式炭素環または複素環アリールを表す)、すなわち(i)単環式炭素環アリール−単環式炭素環アリール(所望により置換されていてもよいビフェニリル)、(ii)単環式炭素環アリール−単環式複素環アリール、(iii)単環式複素環アリール−単環式炭素環アリール、または(iv)単環式複素環アリール−単環式複素環アリールを表す。ビアリールのArおよび/またはAr'基における単環式複素環アリールは、好ましくは所望により置換されていてもよいピリジル(例、3−または4−ピリジル)、チエニル(例、2−または3−チエニル)、オキサゾリル(例、2−、4−または5−オキサゾリル)、チアゾリル(例、2−、4−または5−チアゾリル)、オキサジ(ア)ゾリル(例、3−[1,2,4]オキサジアゾリル)、フラニル(例、2−または3−フラニル)、イソオキサゾリル(例、4−イソオキサゾリル)またはピリミジニル(例、5−ピリミジニル)、特にピリジルおよびチエニルである。例としては、4−ビフェニル(所望により一方または両方のフェニル環が例えば低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい)、所望により置換されていてもよい5−フェニル−(2−または3−チエニル)、5−フェニル−(2−または3−フラニル)、2−フェニル−(4−または5−オキサゾリル)、2−フェニル−(4−または5−チアゾリル)、5−フェニル−(3−[1,2,4]−オキサジアゾリル)または6−フェニル−3−ピリジル、同じく所望により置換されていてもよい4−(5−イソオキサゾリル)−フェニル、4−(2−、3−または4−ピリジル)−フェニル、4−(2−または3−ピロリル)−フェニル、4−(2−または3−フラニル)−フェニル、4−(2−または3−チエニル)−フェニル、または4−(5−ピリミジニル)−フェニル、同じく所望により置換されていてもよい6−(2−または3−チエニル)−3−ピリジル、6−(3−ピリジル)−3−ピリジル、6−(2−または3−フラニル)−3−ピリジルまたは6−(2−チアゾリル)−3−ピリジルがある。フェニルにおける所望による置換基は、ビフェニリルについて示したのと同じであり、複素環アリール基における所望による置換基は、好ましくは低級アルキル、例えばメチルである。
【0051】
本発明の新規化合物は、アンギオテンシンIから昇圧物質アンギオテンシンIIへの変換を阻害するACE阻害剤であるため、哺乳類において血圧を低下させる。さらに、本発明化合物は、NEPの阻害を立証しており、心房性ナトリウム利尿因子(ANF)の心臓血管(例、利尿およびナトリウム排泄増加)効果を増強する。効果を合わせると、哺乳類における心臓血管疾患、特に高血圧、例えばうっ血性心不全といった心臓状態、および慢性および急性腎不全を含む腎不全の処置に有益である。
【0052】
上記特性は、有利には哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、サルまたはその摘出臓器、組織および調製物を用いたインビトロおよびインビボ試験で立証され得る。上記化合物は、インビトロでは溶液、例えば好ましくは水溶液形態で、およびインビボでは腸溶的、非経口的、有利には経口または静脈内(i.v.)経路で例えば懸濁液または水溶液として適用され得る。インビトロ用量は、約10−6モルおよび10−9モル間の濃度範囲であり得る。インビボ用量は、投与経路により、約0.01および50mg/kg間、有利には約0.1および25mg/kg間の範囲であり得る。
【0053】
インビトロ試験は、本発明の遊離カルボン酸に最も適切である。試験化合物をジメチルスルホキシド、エタノールまたは0.25M重炭酸ナトリウム溶液に溶かし、溶液を緩衝液で所望の濃度に希釈する。
【0054】
本発明化合物によるACEのインビトロ阻害は、Biochem.Pharmacol.、第20巻、1637頁(1971)と類似した方法により立証され得る。ACE検定用の緩衝液は、300mMのNaCl、100mMのKH2PO4(pH8.3)である。150μLの容量中に酵素および薬剤を含む管に100μLのヒップリル−ヒスチジル−ロイシン(2mg/mL)を加えることにより、反応を開始させ、管を37℃で30分間インキュベーションする。0.75mLの0.6NのNaOHを加えることにより反応を終結させる。100μLの新たに調製したo−フタルアルデヒド溶液(メタノール中2mg/mL)を管に加え、内容物を混合し、そのまま室温で放置する。10分後、100μLの6NのHClを加える。管を遠心分離し、上清光学密度を360nmで読み取る。結果を薬剤濃度に対してプロットし、IC50、すなわち薬剤不含有対照試料の活性の半分を与える薬剤濃度を測定する。
【0055】
典型的には、本発明化合物は、ACE阻害について約0.1〜50nMの範囲でのIC50を示す。
【0056】
本発明の実例として、実施例2gの化合物は、ACEインビトロ検定法で約5.9nMのIC50を示す。
【0057】
ACE阻害は、経口または静脈内投与で正常血圧ラットにおけるアンギオテンシンI誘導昇圧応答の阻害を測定することによりインビボで立証され得る。
【0058】
静脈内投与された化合物についてのインビボ試験を、ナトリウムメトファンで麻酔した雄の正常血圧ラットで実施する。大腿動脈および静脈にそれぞれカニューレを挿入し、アンギオテンシンIの静脈内投与および本発明化合物の静脈内または経口投与時に直接血圧を測定する。基礎血圧を安定させた後、15分間隔で3攻撃の300ng/kgアンギオテンシンI(i.v.)に対する昇圧応答が得られる。上記昇圧応答を、通常再び試験される化合物の静脈内または経口投与の15、30、60および90分後、次いで1時間ごとに6時間まで得、初回応答と比較する。上記昇圧応答の何らかの減少が観察されるということは、ACE阻害の指標である。
【0059】
本発明の実例として、実施例1fの化合物は、10mg/kgの経口用量で4時間アンギオテンシンI誘発昇圧応答を98%阻害する。
【0060】
NEP(EC3.4.24.11)のインビトロ阻害は、以下の要領で立証され得る:
OrlowskiおよびWilk(1981)の改良された手順を用いて、基質グルタリル−Ala−Ala−Phe−2−ナフチルアミド(GAAP)の加水分解により、NEP3.4.24.11活性を測定する。インキュベーション混合物(総量125μL)は、4.2μLのタンパク質(Maeda et al.(1983)の方法により調製したラット腎臓皮質膜)、50mMのトリス緩衝液、25℃でpH7.4、500μMの基質(最終濃度)、およびロイシンアミノペプチダーゼM(2.5μg)を含む。混合物を25℃で10分間インキュベーションし、100μLのファストガーネット(250μgファストガーネット/mL(1M酢酸ナトリウム、pH4.2中10%のトウィーン20))を加える。酵素活性を分光光度計により540nmで測定する。1単位のNEP24.11活性を、pH7.4、25℃で1分間当たりに放出される1nmolの2−ナフチルアミンとして定義する。IC50値、すなわち2−ナフチルアミンの放出の50%阻害に必要とされる試験化合物の濃度を測定する。
【0061】
典型的には、本発明化合物は、NEP阻害について約0.1〜50nMの範囲でIC50を示す。
【0062】
本発明の実例として、実施例2gの化合物は、GAAPインビトロ検定で約4.8nMのIC50を示す。
【0063】
抗高血圧活性は、例えばTrapani et al.、J.Cardiovasc.Pharmacol.、第14巻、419−424頁(1989)にしたがって、例えば自然発症高血圧ラット(SHR)およびデスオキシ−コルチコステロン酢酸(DOCA)−塩高血圧ラットで測定され得る。
【0064】
本発明の実例として、実施例1(f)の化合物は、意識のあるSHRにおいて平均動脈圧を11.6mg/kg経口用量で約16mmHg低下させる。
【0065】
利尿(塩排泄)活性は、例えば“New Anti-hypertensive Drugs”、スペクトラム・パブリケーションズ、307−321頁(1976)に記載された要領で、標準利尿スクリーンにおいて、またはラットにおける心房性ナトリウム利尿因子−誘導ナトリウム排泄増加および利尿の増強作用を測定することにより測定され得る。
【0066】
ECEのインビトロ阻害は、例えば以下の手順で測定され得る:
ECEを、DE52アニオン交換カラムクロマトグラフィーによりブタ一次大動脈内皮細胞から部分精製し、Anal.Biochem.、第212巻、434−436頁(1993)に記載された通りRIAによりその活性を定量する。別法として、例えばCell、第78巻、473−485頁(1994)に記載された要領で、天然酵素はECEの組換え形態と置き換えられ得る。ヒトECE−1は、幾つかのグループにより報告されている(Schmidt et al.、FEBS Letters、第356巻、238−243頁(1994);Kaw et al.、4th Int.Conf. on Endothelin;4月23〜25日、ロンドン、英国(1995)C6;Valdenaire et al.、J.Biol.Chem.、第270巻、29794−29798頁(1995);Shimada et al.、Biochem.Biophys.Res.Commun.、第207巻、807−812頁(1995)参照)。ECE阻害は、Biochem.Mol.Biol.Int.、第31巻、第5号、861−867頁(1993)に記載された要領で、ビッグET−1から形成されるET−1を測定するRIAにより測定され得る。
【0067】
ECE−1活性に対する阻害剤の効果を評価するため、10μgのタンパク質を、10μLの容量で50mMのTES、pH7.0および0.005%のトリトンX−100中において室温で20分間所望濃度の化合物とプレインキュベーションする。次いで、ヒトビッグET−1(5μL)を加えて0.2μMの最終濃度とし、反応混合物をさらに37℃で2時間インキュベーションする。リン酸緩衝食塩水中に0.1%トリトンX−100、0.2%のウシ血清アルブミン、および0.02%のNaN3を含む500μLのRIA緩衝液を加えることにより、反応を停止させる。
【0068】
上記酵素検定から得られた希釈試料(200μL)を、各25μLの[125I]ET−1(10000cpm/管)およびET−1のカルボキシル末端トリプトファンを特異的に認識する1:20000倍希釈ウサギ抗体と4℃で一晩インキュベーションする。次いで、磁気ビーズ(70μg)に結合させたヤギ抗ウサギ抗体を各管に加え、反応混合物をさらに室温で30分間インキュベーションする。磁気ラックを用いてビーズを沈澱させる。上清を傾瀉し、ペレットにおける放射能をガンマ計数管で計数する。非放射性ET−1および抗ET抗体のそれぞれ非存在下で、合計および非特異的結合を測定する。これらの条件下で、ET−1およびビッグET−1は、抗体に結合している[125I]ET−1と置き換わり、IC50値はそれぞれ21±2および260000±66000fmol(平均±SEM、n=3〜5)である。
【0069】
阻害剤のIC50値を測定するため、各阻害剤の濃度応答曲線を決定する。ALLFITプログラムのIBMコンパチバージョンを用いて、1サイトモデルにデータを適合させる。
【0070】
ECE阻害はまた、下記の通り、麻酔されているかまたは意識のあるラットにおいてビッグET−1誘導昇圧応答の阻害を測定することにより、インビボで測定され得る。ビッグET−1攻撃から生じる昇圧応答に対する阻害剤の効果を、Biochem.Mol.Biol.Int.、第31巻、第5号、861−867頁(1993)に記載された要領でスプラーグ−ドーリーラットにおいて測定する。結果を、賦形剤の場合と比べたビッグET−1誘導昇圧応答の阻害パーセントとして表す。
【0071】
雄スプラーグ‐ドーリーラットにイナクチン(100mg/kg腹腔内)で麻酔をかけ、大腿動脈および静脈にカテーテルを設置して、平均動脈圧(MAP)を記録し、それぞれ化合物を投与する。気管切開を実施し、カニューレを気管に挿入し、エアウェイ(気管切開チューブ)開通性を確保する。電気毛布により動物の体温を37±1℃に維持する。手術後、MAPを安定させた後、クロリソンダミン(3mg/kg静脈内)で自律神経の神経伝達を中断する。次いで、ラットを10mg/kg(静脈内)の試験化合物または賦形剤で処理し、15および90分後にビッグET−1(1nmol/kg静脈内)で攻撃する。一般的に、試験化合物または賦形剤で処理した動物においてビッグET−1により誘発されたMAPの最大増加としてデータを記録する。
【0072】
ECE阻害はまた、例えばBiochem.Biophys.Res.Commun.、第204巻、407−412頁(1994)に記載された要領で、意識のあるSHRにおいてビッグET−1誘導昇圧応答の阻害を測定することにより、インビボで測定され得る。
【0073】
本発明化合物の望ましくない免疫刺激潜在性の程度または欠如は、Toxicology Letters、第112/113巻、453−459頁(2000)に記載されたネズミ膝窩リンパ節検定法で測定され得る。
【0074】
本発明化合物は、阻害特性を有するが故に、心臓血管疾患、例えば高血圧、腎不全(浮腫および塩貯留を含む)、例えば慢性または急性腎不全、肺水腫、心不全(うっ血性心不全を含む)、アテローム性動脈硬化、疼痛、うつ病、ある種の精神病状態、認知障害、アンギナ、月経前症候群、メニエール病、高アルドステロン症、高カルシウム尿症、腹水、緑内障、喘息、胃腸疾患、例えば下痢、過敏性腸症候群および胃酸過多、脳虚血(卒中)、クモ膜下出血、外傷性脳損傷、脳血管痙攣、動脈(壁)肥厚、再狭窄、レーノー病、心筋梗塞、肥満、前立腺肥大、片頭痛、真性糖尿病、例えば糖尿病性ネフロパシー、子癇前症、例えば大動脈または固体臓器移植における移植拒絶および勃起不全の処置および/予防に有用であり得る。
【0075】
さらに本発明は、式(I)による化合物の中間体、特に下記に示す式(VI)の化合物に関するものであり、式中、可変記号alk、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7は、それぞれの場合において式(I)または(Ia)の化合物の対応するそれぞれの可変記号についての意味と同じ意味を有する。
【0076】
本発明化合物は、例えば、
a)式(II)
【化3】
(式中、記号alk、R、R1、R6およびR7は、前記と同じ意味を有し、COOR2は、エステル化カルボキシルを表す)
の化合物を、式(III)
【化4】
(式中、R4およびR5は、前記と同じ意味を有し、R3'は、水素または不安定S−保護基、例えばアシル、t−ブチルまたは所望により置換されていてもよいベンジルを表す)
で示されるカルボン酸またはその反応性官能誘導体と縮合するか、または
b)式(IV)
【化5】
(式中、記号R3'、R4−R5およびR6−R7は前記と同じ意味を有する)
の化合物またはその反応性官能誘導体を、式(V)
【化6】
(式中、alk、RおよびR1は前記と同じ意味を有し、COOR2はエステル化カルボキシルを表す)
のアミノ酸エステルと縮合するか、または
c)塩基性条件下、式(VI)
【化7】
(式中、記号R、R1、COOR2、R4−R7およびalkは前記の意味であり、Yは脱離基として反応性エステル化ヒドロキシル基(例、クロロまたはブロモ)を表す)
の化合物を、式
R3'SH (VII)
(式中、R3'は、不安定S−保護基、例えばアシル、t−ブチルまたは所望により置換されていてもよいベンジルを表す)
の化合物またはその塩と縮合し、そしてその生成物を式(I)(ただし、R3は水素である)の化合物に変換する
ことにより製造され得、
【0077】
そして、上記方法において、干渉性反応基(複数も可)を一時的に保護する場合、上記保護基(複数も可)を除去し、次いで生成した本発明化合物を単離し、そして所望ならば、本発明化合物を別の本発明化合物に変換、および/または、所望ならば、遊離カルボン酸官能基を医薬上許容されるエステル誘導体に変換、または生成したエステルを遊離酸または別のエステル誘導体に変換、および/または、所望ならば、生成した遊離化合物を塩に、または生成した塩を遊離化合物または別の塩に変換、および/または、所望ならば異性体またはラセミ体混合物を分離、および/または、所望ならば、得られたラセミ体を光学対掌体に分割してもよい。
【0078】
本明細書記載の方法で本発明化合物に変換される出発化合物および中間体において、存在する官能基、例えばチオール、カルボキシル、アミノおよびヒドロキシ基は、所望により調製的有機化学で一般的な慣用的保護基により保護されていてもよい。保護チオール、カルボキシル、アミノおよびヒドロキシ基は、緩やかな条件下で他の望ましくない副反応の発生を伴うことなく遊離チオール、カルボキシル、アミノおよびヒドロキシ基に変換され得るものである。
【0079】
保護基を導入する目的は、所望の化学的変換の実施に使用される条件下で反応成分との望ましくない反応から官能基を保護することである。特定反応についての保護基の必要性および選択は、当業者には公知であり、保護される官能基(例、チオール、カルボキシル、アミノ基など)の性質、置換基がその一部である分子の構造および安定性、および反応条件により異なる。
【0080】
これらの条件を満たすよく知られている保護基およびそれらの導入および除去は、例えば、J.F.W.McOmie、“Protective Groups in Organic Chemistry”、プレナム・プレス、ロンドン、ニューヨーク(1973);T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、“Protective Groups in Organic Synthesis”、ワイリー、ニューヨーク、第3版(1999)、およびまた“The Peptides”、第1巻、SchroederおよびLuebke、アカデミック・プレス、ロンドン、ニューヨーク(1965)に記載されている。
【0081】
式(II)のアミンと式(III)の酸またはその官能性反応誘導体の縮合を含む工程(a)による本発明化合物の製造は、ペプチド合成についてよく知られている方法により実施される。
【0082】
式(II)のアミノエステルと式(III)の遊離カルボン酸の工程(a)による縮合は、有利には縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、クロロジメトキシトリアジン、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP試薬)、またはO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)を単独または組み合わせ組み合わせたもの、およびトリエチルアミンまたはN−メチルモルホリンの存在下、不活性極性溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはメチレンクロリド中、好ましくは室温で実施される。
【0083】
酸ハライド、有利には酸塩化物、または混合無水物形態である式(III)の酸の反応性官能誘導体と式(II)のアミノエステルの縮合は、不活性溶媒、例えばトルエンまたはメチレンクロリド中、有利には塩基、例えば無機塩基、例えば炭酸カリウムまたは有機塩基、例えばトリエチルアミン、N−メチルモルホリンまたはピリジンの存在下、好ましくは室温で実施される。
【0084】
式(III)で示されるカルボン酸の反応性官能誘導体は、好ましくは酸ハライド(例、酸塩化物)および混合無水物、例えばピバロイルまたはイソブチルオキシカルボニル無水物、または活性化エステル、例えばベンゾトリアゾール、7−アザベンゾトリアゾールまたはヘキサフルオロフェニルエステルである。
【0085】
式(II)の出発物質は、本明細書に記載され、実施例で説明されている方法にしたがって製造され得る。
【0086】
式(II)の出発物質の製造は、式(IX)
【化8】
(式中、R6およびR7は前記の意味であり、R8は不安定アミノ保護基、例えばt−ブトキシカルボニルである)
で示される適切にN−保護されたアミノ酸(または反応性官能誘導体)により、式(VIII)
【化9】
[式中、alk、RおよびR1は、前記と同じ意味を有し、COOR2は、エステル化カルボキシル(例、式中、R2は低級アルキルまたはベンジルである)を表す]
のエステルをアシル化することにより、式(II)の対応するN−保護化合物を得る工程を含む。
【0087】
式(VIII)の化合物と式(IX)の化合物の縮合は、ペプチド合成でよく知られている方法により、例えば式(II)の化合物と式(III)の化合物との縮合に関する上記方法で実施される。N−保護基は、当業界でよく知られている方法にしたがって除去され、例えばt−ブトキシカルボニルは、無水酸、例えばトリフルオロ酢酸またはHClにより除去される。
【0088】
それぞれ式(VIII)および(IX)で示される化合物の出発アミノエステルおよび酸は、当業界では公知であるか、または新規の場合、当業界で熟知されているかまたは例えば本明細書で説明されている方法にしたがって製造され得る。式(VIII)のアミノ酸エステルは、好ましくはS−鏡像異性体である。
【0089】
式(III)の出発物質は公知であるか、または新規の場合、慣用的方法にしたがって製造され得る。出発物質は、例えば欧州特許出願第524553号(1993年1月27日公開)で説明されている要領で、例えば対応するラセミまたは光学活性α−アミノ酸から、それをα−ブロモ誘導体へ変換し、次いで塩基性条件下、式(VII)の適切なチオール誘導体を用いて立体配置の反転でそれを置換することにより製造される。得られた最終生成物のS−脱ベンジル化は、例えばエタノール中でのラネーニッケルによる還元的開裂により実施される。S−脱アシル化は、例えば、希水酸化ナトリウム水溶液による塩基触媒加水分解により実施される。式(III)の環状出発物質は、強塩基、例えばリチウムジエチルアミドの存在下、硫黄による環状カルボン酸(例、シクロペンタンカルボン酸)の処理により製造され得る。
【0090】
式(IV)の酸と式(V)のアミノ酸エステルとの縮合を含む工程(b)による本発明化合物の製造は、工程(a)と類似した方法で実施される。同様に、式(IV)の出発物質は、上記と同様の条件下、式(III)で示される酸と式(IX)(ただし、R8は現時点で水素である)のジェミナル‐ジ置換アミノ酸に対応するエステルとの縮合、次いでカルボキシル保護基の除去により製造される。
【0091】
その塩としてのチオール誘導体R3'−SHによる式(VI)の化合物における脱離基Yの置換を含む工程(c)による本発明化合物の製造は、当業界で熟知されている方法にしたがって実施される。
【0092】
Yにより表されている、反応性エステル化ヒドロキシル基は、強無機または有機酸によりエステル化されたヒドロキシル基である。対応するY基は、特にハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨード、同じくスルホニルオキシ基、例えば低級アルキル−またはアリールスルホニルオキシ基、例えば(メタン−、エタン−、ベンゼン−またはトルエン−)スルホニルオキシ基、同じくトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である。
【0093】
置換は、塩基、例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンなどの存在下、室温またはそれより高温で、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはメチレンクロリド中で実施される。
【0094】
同様に、式(VI)の出発物質は、工程(a)について記載した条件下、式(II)のジペプチド誘導体を、式
【化10】
(式中、R4およびR5およびYは、前記と同じ意味を有する)
で示される酸と反応させることにより製造され得る。
【0095】
式(X)(ただし、Yはハロである)の化合物、例えばα−ブロモカルボン酸は、公知であり、例えば国際出願公開第WO99/55726号(1999年11月4日公開)記載の方法で製造される。
【0096】
本発明のある種の化合物および中間体は、当業界で公知の一般的反応にしたがって互いに変換され得る。
【0097】
遊離メルカプタンは、好ましくは不活性溶媒、例えばアセトニトリルまたはメチレンクロリド中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、カルボン酸(R3に対応するのは式Iにおけるアシルである)の反応性誘導体、例えば酸無水物または上記塩化物との反応によりS−アシル誘導体に変換され得る。
【0098】
遊離アルコールおよびフェノールは、例えば塩基、例えばトリエチルアミンの存在下における対応する酸塩化物との反応により、対応するアシル誘導体に変換され得る。
【0099】
遊離メルカプタン(ただし、R3は水素を表す)は、例えば空気酸化または緩い酸化剤、例えばアルコール性溶液中のヨウ素の使用により、対応するジスルフィドに酸化され得る。逆に、ジスルフィドは、例えば還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、亜鉛および酢酸、またはトリブチルホスフィンにより、対応するメルカプタンに還元され得る。
【0100】
カルボン酸エステルは、当業界で公知の方法にしたがって、カルボン酸から、例えば塩基の存在下R2−OHに対応するハライドと、または酸触媒の存在下過剰のアルコールとの縮合により製造され得る。
【0101】
カルボン酸エステルおよびS−アシル誘導体は、例えばアルカリ、例えばアルカリ金属炭酸塩または水酸化物の水溶液により加水分解され得る。S−アシルおよびエステル基は、本明細書で説明されている通り選択的に除去され得る。
【0102】
好ましくは、そして可能な場合は常に、式(Ia)で示される本発明の好ましい異性体は、純粋な鏡像体から製造される。
【0103】
立体異性体(例、ジアステレオマー)の混合物が得られる場合、これらは公知手順、例えば分画結晶化およびクロマトグラフィー(例、薄層、カラム、フラッシュクロマトグラフィー)により分離され得る。ラセミ遊離酸は、d−またはl−(α−メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、キニーネ、キニジン、デヒドロアビエチルアミン、ブルシンまたはストリキニン)塩の分画結晶化などにより光学対掌体に分割され得る。ラセミ生成物は、ジアステレオマーではない場合、まず光学活性試薬、例えば光学活性アルコールによりジアステレオマーに変換されてエステルを形成し、次いでそれらは上記と同様に分離され、そして例えば個々の鏡像体に加水分解され得る。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を用いた高速液体クロマトグラフィー、同じく例えばアルカラーゼによるエステルの酵素分解により分解され得る。
【0104】
上述の反応は、希釈剤、好ましくは例えば試薬に不活性であり、その溶媒であるもの、触媒、アルカリ性または酸性縮合剤または上記の他薬剤の各々、(および/またはそれぞれ試薬に不活性であり、その溶媒であるもの、触媒、アルカリ性または酸性縮合剤または上記他薬剤)および/または不活性雰囲気の存在または非存在下、低温、室温または高温、好ましくは使用溶媒の沸点付近で、大気圧または大気圧より高圧で標準方法にしたがって実施される。
【0105】
さらに本発明は上記工程の変形を包含し、例えば工程のいずれかの段階で得られる中間生成物を出発物質として使用し、残りの工程があればそれを実施するか、または工程をそのいずれかの段階で中止するか、または出発物質を反応条件下で形成させるか、または反応成分をそれらの塩または光学純粋対掌体形態で使用する。主にそれらの出発物質を上記反応で使用することにより、好ましいとされている上記化合物を形成させるべきである。
【0106】
さらに本発明は、本発明化合物およびそれらの医薬上許容される非毒性酸付加塩を単独または1種またはそれ以上の他の医薬活性剤と組み合わせて含む医薬組成物に関するものである。それらは抗高血圧剤、抗アテローム性動脈硬化剤、強心剤、利尿剤、コレステロール低下薬などであり得る。他の治療剤と組み合わせて使用するとき、それらは別々に、または組み合わせて投与され得る。
【0107】
組み合わせて使用され得る治療剤の例には、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、例えばバルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、サプリサルタン、タソサルタンおよびテルミサルタン、β−遮断薬、例えばビソプロロール、プロパノロール、アテノロール、ソタロールおよびメトプロロール、レニン阻害剤、例えばアリスキレン、デチキレン、テルラキレンおよびザンキレン、カルシウムチャンネル遮断薬、例えばアムロジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ベプリジル、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、リオシジン、ニモジピンおよびニソルジピン、アルドステロンシンターゼ阻害剤/アルドステロンアンタゴニスト、例えばエプレレノン、(+)−ファドロゾール(国際公開第WO01/76574号)、スピロノラクトン、アナストロゾール、エキセメサルタンおよびカンレノン、利尿剤、例えばブメタニド、エタクリル酸、フロセミド、トルセミド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メタゾロン、アミロリド、ヒドロフルメトアジド、メチルクロチアジド、メトラゾン、ジクロルフェナミド、トリアムテレン、クロロチアリドンおよびクロロチアジド、バソプレッシン受容体アンタゴニスト、例えばOPC21268、SR49059、SR121463A、VPA985、WAY140288、OPC31260およびYM087、強心剤、例えばエノキシモンおよびレボシメンダン、エンドセリンアンタゴニストおよびECE阻害剤、例えばアトラセンタン、ボセンタン、ダルセンタン、シタキセンタン、テゾセンタン、BMS193884、J104132、S0139、TBC3711、YM598および国際公開第WO99/55726号に開示された化合物、抗アテローム性動脈硬化剤、特にコレステロール低下剤、例えば胆汁酸吸着薬(sequestrant)(例、コレスチラミンおよびコレスチポル)、コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミベ、フィブラート剤、例えばフェノフィブラートおよびゲムフィブロジル、スタチンHMG CoAレダクターゼ阻害剤、例えばアトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、ベロスタチン、シムバスタチンおよびピタバスタチン、およびニコチン酸誘導体、甲状腺ホルモン様作用(thyromimetic)薬、例えば米国特許第5569674号および国際公開第WO00/58279号に開示されたもの、同じく抗糖尿病薬、例えばレパグリニド、ナテグリニド、メトホルミン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、AD5075、AY31637、BM13.1246、DN108、DRF2189、KRP297、MCC555、T174、YM268、カルブタミド、クロロプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリブゾール、グリクラジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリコピラミド、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、1−ブチル−3−メアニル尿素、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、イソロイシン−チアゾリジド、DPP728、LAF237、KAF1229、NH622、グリメピリド、ミチグリニド、GLP-1(7-36)、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)NH2、GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、アセチル LYS9-GLP-1((7-37)、LYS18-GLP-1((7-37)、GLP-1(7-37)OH、GLY8-GLP-1(7-37)、VAL8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、Thr16-Lys18-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)、4−イミダゾプロピオニル−GLP−1、エキセジン−4、アミリン、プラムリンチド、CCK8、ミグリトール、ボグリボース、アカルボース、インシュリンおよび国際公開第WO99/20614号に開示された化合物、特に以下の構造を有するDRF4158がある:
【化11】
【0108】
また、本発明は、本明細書で既に開示されている状態または疾患の処置または予防を目的とする、本発明化合物およびそれらの医薬上許容される非毒性酸付加塩を単独または前記で名を挙げた1種またはそれ以上の他の医薬活性剤と組み合わせて含む医薬組成物に関するものである。
【0109】
さらに本発明は、ACEおよびNEP活性の阻害および、所望によりECE活性の阻害を目的とする、式(I)で示される化合物単独または本明細書記載の1種またはそれ以上の医薬活性剤と組み合わせたものに関するものである。
【0110】
本発明はまた、医薬組成物製造についての本発明化合物または組み合わせの使用、および本明細書記載の状態または疾患の処置および/または予防を目的とする医薬組成物にそれぞれ関するものである。
【0111】
さらに、本発明は、ヒトを含む哺乳類におけるアンギオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼの阻害方法であって、阻害を必要とする哺乳類に本発明化合物単独または上記で示されている1種またはそれ以上の他の医薬活性剤との組み合わせの有効量を投与することを含む方法に関するものである。
【0112】
本発明医薬組成物は、ヒトを含む哺乳類への腸溶、例えば経口または直腸、経皮および非経口投与に適切であり、有効量の本発明薬理学的活性化合物またはその医薬上許容される塩を単独または1種またはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて、および上記で示されている状態または疾患の処置または予防に同じく有用な他の治療剤と組み合わせて含むものである。
【0113】
本発明薬理学的活性化合物は、腸溶または非経口適用に適切な賦形剤または担体と連係的または混合した形でその有効量を含む医薬組成物の製造において有用である。好ましいのは、a)希釈剤、例えば乳糖、デキストロース、しょ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン、b)滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩類および/またはポリエチレングリコール、錠剤についてはc)結合剤、例えば珪酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン、所望ならばd)崩壊剤、例えば澱粉類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物、および所望ならば吸収剤、着色剤、風味改良剤および甘味料と一緒に有効成分を含む錠剤およびゼラチンカプセル剤である。注射可能組成物は、好ましくは等張性水溶液または懸濁液であり、坐剤は、有利には脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から調製される。上記組成物は、滅菌され、および/またはアジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解推進剤、浸透圧調節塩類および/または緩衝液を含み得る。さらに、組成物はまた、他の治療上価値のある物質を含み得る。上記組成物は、慣用的混合、造粒またはコーティング方法にしたがってそれぞれ製造され、約0.1〜75%、好ましくは約1〜50%の割合で有効成分を含む。
【0114】
適切な経皮適用処方物は、有効量の本発明化合物を担体と共に含む。有利な担体には、宿主の皮膚への浸透を助ける吸収可能な薬理学的に許容される溶媒が含まれる。特徴的には、経皮装置は、裏当て部分、所望により担体と共に化合物を含むレザバー、所望により予め定められた制御速度で長期間にわたって化合物を宿主の皮膚へ送達する速度制御バリアーおよび装置を皮膚に確保する手段を含む包帯形態である。
【0115】
約50〜70kgの哺乳類についての単位用量は、約10〜200mg間の有効成分を含有し得る。活性化合物の用量は、温血動物(哺乳類)の種、体重、年齢および個々の状態、および投与形態により異なる。
【0116】
以下、実施例により本発明を説明するが、それを制限するものとしてみなすべきではない。温度は摂氏で与えられている。特記しない場合、蒸発(濃縮)は全て減圧下、好ましくは約15〜100mmHgで実施する。旋光性(度で表す)は、589nM(ナトリウムのD線)または実施例で具体的に記載されている他の波長、室温で測定される。化合物の構造は、標準的分析方法、例えばマススペクトル、元素分析、NMR、IR分光法などにより確認される。
【0117】
接頭辞L、DまたはRおよびSは、不斉炭素での絶対的立体配置を示すのに用いられる。
【0118】
コード番号、属名または商標名により識別される活性剤の構造は、標準的概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例、IMSワールド・パブリケーションズ)から得られる。その対応する内容は、出典明示により援用する。当業者であれば、十分に活性剤を同定することができ、そしてこれらの参考文献に基いて、同じく製造し、標準試験モデルにおいてインビトロおよびインビボの両方で医薬的指標および特性を試験することができるはずである。
【0119】
対応する有効成分またはその医薬活性塩類はまた、溶媒和物、例えば水和物、または結晶化に使用される他の溶媒を含む形態で使用され得る。
【0120】
実施例1
(a)N−[1−[(S)−2−アセチルチオ−2−(4−テトラヒドロピラニル)アセチルアミノ]−シクロペンタンカルボニル]−L−ホモフェニルアラニンエチルエステル
【化12】
50mLのテトラヒドロフラン中のチオ酢酸カリウム(1.66g、14.6mmol)およびN−[1−[(R)−2−ブロモ−2−(4−テトラヒドロピラニル)アセチルアミノ]−シクロペンタンカルボニル]−L−ホモフェニルアラニンエチルエステル(1.84g、3.52mmol)の混合物を、室温で4時間攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。混合物を濾過し、真空下で濃縮乾固する。残留油状物を、ヘキサン:酢酸エチル(50:50)でのシリカゲルクロマトグラフィーにかけることにより標記化合物を得る、m.p. 107-111℃; [αD] 56.27° (c=0.994、メタノール)。
【0121】
出発材料を以下の手順で製造する:
35mLの水中の硝酸ナトリウム(4.71g、68.3mmol)の溶液を、35mLの水中の(D)−α−(4−テトラヒドロピラニル)−グリシン(J.Am.Chem.Soc.、第117巻、9375−9376(1995))(7.05g、44.3mmol)および48%HBr(水溶液)(70mL)の冷却(0℃)溶液に滴下する。滴下完了後、混合物をそのまま室温に温め、室温で3時間攪拌する。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液、およびブラインで連続洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥する。混合物を濾過し、真空下濃縮することにより、固体として(D)−α−ブロモ−α−(4−テトラヒドロピラニル)−酢酸を得る。
【0122】
他の中間体は以下の手順で製造される:
塩化水素ガスを、5分間エタノール100mL中の(L)−ホモフェニルアラニン(5.13g、28.7mmol)の溶液中に吹き込む。混合物を室温で16時間攪拌する。混合物を真空下濃縮して、L−ホモフェニルアラニンエチルエステル塩酸塩を白色固体として得る。
【0123】
150mLのメチレンクロリド中のL−ホモフェニルアラニンエチルエステル塩酸塩(6.87g、28.3mmol)、N−CBZ−シクロロイシン(7.69g、29.2mmol)、1−(3−ジエチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(5.44g、28.5mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.96g、29.3mmol)およびトリエチルアミン(2.90mL、28.7mmol)の混合物を、室温で16時間攪拌する。混合物を真空下濃縮し、残さを酢酸エチル中に取り、溶液を水、1NのHCl(水溶液)、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。混合物を濾過し、真空下濃縮することにより、白色固体としてN−(1−CBZ−アミノシクロペンタンカルボニル)−(L)−ホモフェニルアラニンエチルエステルを得る;MS:M+1=453。
【0124】
150mLのエタノール中のN−(1−CBZ−アミノシクロペンタンカルボニル)−(L)−ホモフェニルアラニン(4.85g、10.7mmol)の溶液を、3時間パールボトル中45psiの水素圧で10%パラジウム・炭素(0.5g)の存在下で水素化する。混合物をセライトパッドで濾過し、真空下濃縮して、N−(1−アミノシクロペンタンカルボニル)−(L)−ホモフェニルアラニンエチルエステルを得る;MS:M+1=319。
【0125】
メチレンクロリド(100mL)中のN−(1−アミノシクロペンタンカルボニル)−(L)−ホモフェニルアラニンエチルエステル(3.62g、11.4mmol)、(D)−α−ブロモ−α−(4−テトラヒドロピラニル)−酢酸(2.37g、10.7mmol)、1−(3−ジエチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.07g、0.8mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(1.49g、11.0mmol)を、室温で16時間攪拌する。混合物を真空下蒸発乾固し、残さを酢酸エチル中に取り、酢酸エチル溶液を水、1NのHCl(水溶液)、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで連続洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下蒸発乾固する。生成した固体をヘキサンおよび酢酸エチル(50:50)によるシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、N−[1−[(R)−2−ブロモ−2−(4−テトラヒドロピラニル)アセチルアミノ]シクロペンタンカルボニル]−(L)−ホモフェニルアラニンエチルエステルを得る;MS:M+1=522。
【0126】
同様にして、以下のものが製造される:
(b)N−[1−[(S)−2−アセチルチオ−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−シクロペンタンカルボニル]−(L)−トリプトファンエチルエステル;m.p.67−77℃;[α]D−49.13°(c1.079、DMSO)。
(c)N−[1−[(S)−2−アセチルチオ−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−シクロペンタンカルボニル]−4−メトキシフェニルアラニンエチルエステル;m.p.125−126℃。
(d)N−[1−[2−アセチルチオ−3−(4−テトラヒドロピラニル)−プロピオニルアミノ]−シクロペンタンカルボニル]−(L)−ホモフェニルアラニンエチルエステル;m.p.33−38℃。
(e)N−[2−[(S)−2−アセチルチオ−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−2−メチルプロピオニル]−(L)−ホモフェニルアラニンエチルエステル;m.p.83−85℃;[α]D−45.48°(c1.0、メタノール);CBZ−シクロロイシンの代わりにBOC−α−メチルアラニンを使用。
(f)N−[2−[(S)−2−アセチルチオ−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−2−メチルプロピオニル]−(L)−4−メトキシフェニルアラニンエチルエステル;m.p.39−42℃;[α]D−44.3°(c1.05、メタノール)。
(g)N−[2−[(S)−2−アセチルチオ−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−2−メチルプロピオニル]−(L)−4−ビフェニルアラニンエチルエステル;m.p.121−122℃。
(h)N−[2−[(S)−2−アセチルチオ−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−2−メチルプロピオニル]−(L)−[2−(2−チエニル)−5−ピリジル]−アラニンn−ブチルエステル;m.p.55−60℃。
(i)N−[1−[2−アセチルチオ−3−(4−テトラヒドロピラニル)−プロピオニルアミノ]−シクロペンタンカルボニル]−(L)−ホモフェニルアラニンエチルエステル;m.p.33−38℃。
(j)N−[1−[2−[(S)−2−アセチルチオ−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−2−メチルプロピオニル]−(L)−トリプトファンエチルエステル;m.p.55−63℃。
【0127】
実施例2
(a)N−[1−[(S)−2−メルカプト−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−シクロペンタンカルボニル]−L−トリプトファン
【化13】
アルゴン雰囲気下、MeOH(5.0mL)中のN−[1−[(S)−2−アセチルチオ−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−シクロペンタンカルボニル]−L−トリプトファン(0.54g、1.0mmol)の溶液を、1NのNaOH(5.0mL)で処理し、室温で3時間攪拌する。溶液を1NのHClで酸性化し、真空下濃縮して、MeOHの大部分を除去する。水性残さをEtOAc(3×5.0mL)へ抽出し、抽出物を合わせ、水(5.0mL)およびブライン溶液(5.0mL)で洗浄する。溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。生成物をt−ブチルメチルエーテル−ヘキサンから結晶化させ、標記化合物を得る;m.p.212−215℃;[α]D−6.58°(c1.026、DMSO)。
【0128】
同様にして、以下のものが製造される:
(b)N−[1−[(S)−2−メルカプト−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−シクロペンタンカルボニル]−(L)−ホモフェニルアラニン;m.p.193−195℃;[α]D−23.33°(c1.05、メタノール)。
(c)N−[2−[(S)−2−メルカプト−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−2−メチルプロピオニル]−(L)−ホモフェニルアラニン;m.p.194−195℃;[α]D−8.2°(c0.3、メタノール)。
(d)N−[2−[(S)−2−メルカプト−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−2−メチルプロピオニル]−(L)−[2−(2−チエニル)−5−ピリジル]アラニン;m.p.192−193℃。
(e)N−[2−[(S)−2−メルカプト−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−2−メチルプロピオニル]−(L)−ビフェニルアラニン;m.p.199−200℃。
(f)N−[1−[(S)−2−メルカプト−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−シクロペンタンカルボニル]−(L)−4−メトキシフェニルアラニン;m.p.220−221℃。
(g)N−[2−[(S)−2−メルカプト−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−2−メチルプロピオニル]−(L)−4−メトキシフェニルアラニン;m.p.182−183℃。
(h)N−[1−[(S)−2−メルカプト−3−(4−テトラヒドロピラニル)−プロピオニルアミノ]−シクロペンタンカルボニル]−(L)−ホモフェニルアラニン;m.p.145−147℃。
(i)N−[2−[(S)−2−メルカプト−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−2−メチルプロピオニル]−(L)−トリプトファン;m.p.195−201℃。
【0129】
実施例3
(a)N−[2−[(S)−2−メルカプト−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−2−メチルプロピオニル]−L−ホモフェニルアラニンエチルエステル
【化14】
アルゴン雰囲気下、実施例1(e)の化合物(0.49g、1.0mmol)を無水エタノール(5mL)に溶かし、溶液を1NのNaOH(1.0mL、1.0mmol)で処理する。混合物を室温で4時間攪拌し、次いで1NのHClで処理してpH3にする。混合物を濃縮してエタノールの大部分を除去し、生成物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を、水、次いでブラインで洗浄する。次いで、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。生成物をメチル−t−ブチルエーテルおよびヘキサン中で磨砕し、次いで濾過により集め、標記化合物を得る;m.p.157−158℃;[α]D−21.93°(c0.66、メタノール)。
【0130】
同様にして、以下のものが製造される:
(b)N−[2−[(S)−2−メルカプト−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−2−メチルプロピオニル]−(L)−トリプトファンエチルエステル;m.p.138−145℃;[α]D−34.31°(c1.057、DMSO)。
(c)N−[1−[(S)−2−メルカプト−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−シクロペンタンカルボニル]−(L)−トリプトファンエチルエステル;m.p.186−190℃;[α]D−25.72°(c1.01、DMSO)。
(d)N−[1−[2−メルカプト−2−(4−テトラヒドロピラニル)−プロピオニルアミノ]−シクロペンタンカルボニル]−(L)−ホモフェニルアラニンエチルエステル;m.p.92−94℃;[α]D−9.28°(c1.14、メタノール)。
Claims (19)
- 式
Rは、水素、低級アルキル、炭素環または複素環アリール−低級アルキルまたはシクロアルキル−低級アルキルを表し、
R1は、水素、シクロアルキル、炭素環または複素環アリール、またはビアリールを表し、
alkは低級アルキレンを表し、
R3は水素またはアシルを表し、
R4は、オキサシクロアルキル、(チア−、オキソチア−またはジオキソチア)−シクロアルキル、アザシクロアルキル、またはオキサシクロアルキル−、(チア−、オキソチア−またはジオキソチア)−シクロアルキル−またはアザシクロアルキル−低級アルキルを表し、
R5は水素または低級アルキルを表し、
R6は、低級アルキル、炭素環または複素環アリール、(炭素環または複素環アリール)−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ビアリールまたはビアリール−低級アルキルを表し、
R7は、低級アルキル、(炭素環または複素環アリール)−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキルまたはビアリール−低級アルキルを表すか、または
R6およびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルにより置換され得るかまたは飽和または不飽和炭素環5−〜7−員環に縮合され得る3−〜10−員シクロアルキリデン、または5−または6−員(オキサシクロアルキリデン、チアシクロアルキリデンまたはアザシクロアルキリデン)(ただし、各々所望により低級アルキルまたはアリール−低級アルキルにより置換されていてもよい)、または2,2−ノルボニリデンを表し、
COOR2は、カルボキシルまたは医薬上許容されるエステル形態で誘導体化されたカルボキシルを表す]
で示される化合物、上記化合物(ただし、R3は水素である)から誘導されるジスルフィド誘導体、またはその医薬上許容される塩。 - 式(I)(ただし、RおよびR5は水素を表し、R1は、水素、C5−またはC6−シクロアルキル、炭素環または複素環アリール、またはビアリールを表し、alkは低級アルキレンを表し、R3は水素またはアシルを表し、R4はオキサシクロアルキルまたはオキサシクロアルキル−低級アルキルを表し、R6およびR7は低級アルキルを表すか、またはR6およびR7はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、5−または6−員シクロアルキリデンを表し、COOR2はカルボキシルまたは医薬上許容されるエステル形態で誘導体化されたカルボキシルを表す)で示される、請求項1記載の化合物、上記化合物(ただし、R3は水素である)から誘導されるジスルフィド誘導体、またはその医薬上許容される塩。
- 式(Ia)(ただし、RおよびR5は水素を表し、R1は、水素、C5−またはC6−シクロアルキル、炭素環または複素環アリール、またはビアリールを表し、alkは低級アルキレンを表し、R3は水素またはアシルを表し、R4はオキサシクロアルキルまたはオキサシクロアルキル−低級アルキルを表し、R6およびR7は低級アルキルを表すか、またはR6およびR7はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、5−または6−員シクロアルキリデンを表し、COOR2はカルボキシルまたは医薬上許容されるエステル形態で誘導体化されたカルボキシルを表す)で示される、請求項2記載の化合物、上記化合物(ただし、R3は水素である)から誘導されるジスルフィド誘導体、またはその医薬上許容される塩。
- 式(I)(ただし、RおよびR5は水素を表し、R1は、炭素環または複素環アリール、またはビアリールを表し、R3は水素または所望により置換されていてもよい低級アルカノイルを表し、R4はテトラヒドロピラニルまたは4−テトラヒドロピラニルメチルを表し、R6およびR7はC1−C4−アルキルを表し、同一であり、alkはメチレンまたはエチレンを表し、COOR2は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、(ジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルコキシカルボニルまたは(モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニルまたはピロリジノカルボニル)−低級アルコキシカルボニルを表す)で示される、請求項1記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- 式(Ia)(ただし、RおよびR5は水素を表し、R1は、炭素環または複素環アリール、またはビアリールを表し、R3は水素または所望により置換されていてもよい低級アルカノイルを表し、R4はテトラヒドロピラニルまたは4−テトラヒドロピラニルメチルを表し、R6およびR7はC1−C4−アルキルを表し、同一であり、alkはメチレンまたはエチレンを表し、COOR2は、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、(ジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルコキシカルボニルまたは(モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニルまたはピロリジノカルボニル)−低級アルコキシカルボニルを表す)で示される、請求項2記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- 式(I)(ただし、RおよびR5は水素を表し、R1は、炭素環アリールまたは複素環アリールを表し、ここで炭素環アリールは、フェニルまたは1個または2個のヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロにより置換されたフェニルを表し、複素環アリールはインドリルを表すものとし、R3は水素または低級アルカノイルを表し、R4は4−テトラヒドロピラニルを表し、R6およびR7はメチルを表し、alkはメチレンまたはエチレンを表し、COOR2は、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルを表す)で示される、請求項1記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- 式(Ia)(ただし、RおよびR5は水素を表し、R1は、炭素環アリールまたは複素環アリールを表し、ここで炭素環アリールは、フェニルまたは1個または2個のヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロにより置換されたフェニルを表し、複素環アリールはインドリルを表すものとし、R3は水素または低級アルカノイルを表し、R4は4−テトラヒドロピラニルを表し、R6およびR7はメチルを表し、alkはメチレンまたはエチレンを表し、COOR2は、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルを表す)で示される、請求項2記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- 式(I)(ただし、RおよびR5は水素を表し、R1は、フェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、4−ビフェニリル、2−チエニル−5−ピリジルまたは3−インドリルを表し、R3は水素または低級アルカノイルを表し、R4は4−テトラヒドロピラニルを表し、R6およびR7はメチルを表し、alkはメチレンまたはエチレンを表し、COOR2は、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルを表す)で示される、請求項1記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- 式(Ia)(ただし、RおよびR5は水素を表し、R1は、非置換またはフェニルまたはC1−C4アルコキシにより置換されたフェニルを表すか、またはR1はチエニルにより置換されたインドリルまたはピリジルを表し、R2は水素またはC1−C4アルキルを表し、R3は水素またはC2−C5アルカノイルを表し、R4はテトラヒドロピラニルまたは4−テトラヒドロピラニルメチルを表し、R6およびR7はC1−C4アルキルを表すか、またはR6およびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチリデンを表し、alkはC1〜C2アルキレンを表す)で示される、請求項2記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- 式(Ia)(ただし、RおよびR5は水素を表し、R1は、フェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、4−ビフェニリル、2−チエニル−5−ピリジルまたは3−インドリルを表し、R3は水素または低級アルカノイルを表し、R4は4−テトラヒドロピラニルを表し、R6およびR7はメチルを表し、alkはメチレンまたはエチレンを表し、COOR2は、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニルを表す)で示される、請求項2記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- N−[2−[(S)−2−アセチルチオ−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−2−メチルプロピオニル]−(L)−4−メトキシフェニルアラニンエチルエステル、N−[2−[(S)−2−メルカプト−2−(4−テトラヒドロピラニル)−アセチルアミノ]−2−メチルプロピオニル]−(L)−4−メトキシフェニルアラニン、またはその医薬上許容される塩である、請求項2記載の化合物。
- 式(VI)
Rは、水素、低級アルキル、炭素環または複素環アリール−低級アルキルまたはシクロアルキル−低級アルキルを表し、
R1は、水素、シクロアルキル、炭素環または複素環アリール、またはビアリールを表し、
alkは低級アルキレンを表し、
R4は、オキサシクロアルキル、(チア−、オキソチア−またはジオキソチア)−シクロアルキル、アザシクロアルキル、またはオキサシクロアルキル−、(チア−、オキソチア−またはジオキソチア)−シクロアルキル−またはアザシクロアルキル−低級アルキルを表し、
R5は水素または低級アルキルを表し、
R6は、低級アルキル、炭素環または複素環アリール、(炭素環または複素環アリール)−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ビアリールまたはビアリール−低級アルキルを表し、
R7は、低級アルキル、(炭素環または複素環アリール)−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキルまたはビアリール−低級アルキルを表すか、または
R6およびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、低級アルキルまたはアリール−低級アルキルにより置換され得るかまたは飽和または不飽和炭素環5−〜7−員環に縮合され得る3−〜10−員シクロアルキリデン、または5−または6−員(オキサシクロアルキリデン、チアシクロアルキリデンまたはアザシクロアルキリデン)(ただし、各々所望により低級アルキルまたはアリール−低級アルキルにより置換されていてもよい)、または2,2−ノルボニリデンを表し、
COOR2は、カルボキシルまたは医薬上許容されるエステル形態で誘導体化されたカルボキシルを表し、そして
Yは、脱離基として反応性エステル化ヒドロキシル基、クロロまたはブロモ、ヨードまたはスルホニルオキシを表す]
で示される化合物。 - 哺乳類におけるアンギオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼの阻害方法であって、阻害を必要とする哺乳類に、請求項1記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
- エンドセリン変換酵素の阻害を含む、請求項14記載の方法。
- 1種またはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて請求項1記載の化合物の有効量を含む医薬組成物。
- アンギオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼを阻害するための請求項16記載の医薬組成物、
- エンドセリン変換酵素を阻害するための請求項16記載の医薬組成物。
- さらに、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、アルドステロンシンターゼ阻害剤/アルドステロンアンタゴニスト、利尿剤、バソプレッシン受容体アンタゴニスト、強心剤、エンドセリンアンタゴニスト、ECE阻害剤、抗アテローム性動脈硬化剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート、スタチン、甲状腺ホルモン様作用薬および抗糖尿病剤から成る群から選択される少なくとも1種の化合物を含む、請求項16記載の医薬組成物。
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