CN1378538A - 二氮芳辛－二酮衍生物及其作为类胰蛋白酶抑制剂的应用 - Google Patents

二氮芳辛－二酮衍生物及其作为类胰蛋白酶抑制剂的应用 Download PDF

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T·马丁
J·施塔德尔韦泽
A·多米尼克
D·邦舒
K·策赫
C·索莫霍夫
W·-R·乌尔里希
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Abstract

式(I)化合物是新的有效的类胰蛋白酶抑制剂,其中M表示下述结构基团(a)。

Description

二氮芳辛-二酮衍生物及其作为类胰蛋白酶抑制剂的应用
                    技术领域
本发明涉及在药物工业领域用于制备药物的新的类胰蛋白酶抑制剂
                    背景技术
国际专利申请WO95/32945、WO96/09297、WO98/04537、WO99/12918和WO99/24395记载了用作类胰蛋白酶抑制剂的低分子量化合物。
                     发明内容
现已发现：式I化合物(将在下文作更详细地描述)具有出人意外的和特别有益的性质。
本发明提供式I化合物
Figure A0081410400111
其中：
A1和A2相同或不同，其为-C(O)-、-NH-、-O-(氧)、-S-(硫)、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-NH-S(O)2-、-C(O)-NH-、-NH-(CO)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-或一个化学键。
A3和A4相同或不同，其为-C(O)-、-O-、-S-、-NH-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或一个化学键，或者其选自下列基团：其中：
E为-O-(氧)，-S-(硫)或-CH2-(亚甲基)，
G为-O-(氧)或-CH2-(亚甲基)，和
T为-C(O)-基团或一个化学键，
A5和A6相同或不同，其为-C(O)-、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-NH-或一个化学键，
M为下列结构
K1为-B7-(C(O))m-B9-X1、-B7-(C(O))m-B9-Y1或-B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1，
K2为-B8-(C(O))p-B10-X2、-B8-(C(O))p-B10-Y2或-B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2，
B1、B2、B3、B4、B5和B6相同或不同，它们为一个化学键或1-4C-亚烷基，
B7、B8、B9、B10、B11和B12相同或不同，它们为一个化学键或1-4C-亚烷基，
m为0或1，
p为0或1，
X1和X2相同或不同，它们选自下列基团：-NH2   
Figure A0081410400131
Figure A0081410400132
其中
R8为1-4C-烷基，
Y1和Y2相同或不同，它们为含有至少一个环氮原子的4-11C-杂芳基或2-7C-杂环烷基，
Z1和Z2相同或不同，它们为5-12C-亚芳基、5-12C-亚杂芳基、3-8C-亚环烷基或3-8C-亚杂环烷基，
其中各个亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、杂芳基或杂环烷基可以另外有一个、两个或三个取代基，这些取代基选自：羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷基羰基氧、羧基或氨基羰基，其中在末端氮原子20-40、优选25-40的直达路径上必须存在多个键，
这些化合物的盐以及含氮的杂芳基、杂环烷基、亚杂芳基和亚杂环烷基的N-氧化物及其盐，其中不包括这样的化合物：这些化合物中的一个或多个变量B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11或B12为直接连接两个杂原子或两个羰基的键。
1-4C-烷基代表具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。这样的例子为丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
1-4C-烷氧基代表含有1-4个碳原子的直链或支链烷基和氧原子的基团。可以举出的例子为丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基和优选乙氧基和甲氧基。
1-4C-烷氧基羰基表示上述1-4C-烷氧基连接有羰基。可以举出的例子为甲氧基羰基[CH3O-C(O)-]和乙氧基羰基[CH3CH2O-C(O)-]基团。
1-4C-烷基羰基氧表示上述1-4C烷基连接有羰基氧基团。可以举出的一个例子为乙酰氧[CH3C(O)-O-]基团。
在本发明中，卤素为溴、氯和氟。
1-4C-亚烷基表示直链或支链1-4C-亚烷基，例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、三亚甲基(-CH2-CH2-CH2-)、四亚甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)、1，2-二甲基亚乙基[-CH(CH3)-CH(CH3)-]、1，1-二甲基亚乙基[-C(CH3)2-CH2-]、2，2-二甲基亚乙基[-CH2-C(CH3)2-]、亚异丙基[-C(CH3)2-]或1-甲基亚乙基[-CH(CH3)-CH2-]。
如果m为0，基团-(C(O))m-为一个化学键。
如果p为0，基团-(C(O))p-为一个化学键。
4-11C-杂芳基表示单环或双环芳烃(如果需要，其可以被取代)，其含有4-11个碳原子和至少1个环氮原子；另外，其中的一个或多个碳原子可以被选自O、N和S的环杂原子取代。如果是双环，至少其中的一个环为芳环。可以举出的例子为吡啶-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、咪唑-1-基和苯并咪唑-5-基。
2-7C-杂环烷基表示单环饱和或部分饱和烃基(如果需要，其可以被取代)，其含有2-7个碳原子和至少一个环氮原子；另外，其中的一个或多个碳原子可以被选自O、N和S的环杂原子所取代。可以举出的例子为哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基和吗啉-2-基。
5-12C-亚芳基表示含5-12个碳原子的二价单环或双环芳烃(如果需要，可以被取代)，其中的双环芳烃中至少含有一个芳香环。其自由价可以都在芳基上、都在非芳基上或者其中的一个在芳基上而另一个在非芳环上。可以提到的例子为1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚萘基和2，6-亚萘基。
5-12C-亚杂芳基表示上述定义的亚芳基，其中有1-4个碳原子被选自O、N和S的杂原子所取代。可以提到的例子有2，5-亚呋喃基、2，5-亚吡咯基、4，2-亚吡啶基、5，2-亚吡啶基、2，5-亚吲哚基，2，6-亚吲哚基，3，5-亚吲哚基，3，6-亚吲哚基，3，5-亚吲唑基，3，6-亚吲唑基，2，5-亚苯并呋喃基，2，6-亚喹啉基和4，2-亚噻唑基。
3-8C-亚环烷基表示含有3-8个碳原子的双价的饱和或者部分饱和的单环烃基(如果需要，可以被取代)。可以举出的例子为1，3-亚环戊基、1，3-亚环己基和优选的1，4-亚环己基。
3-8C-亚杂环烷基表示上述定义的亚环烷基，其中的1-3个碳原子被选自O、N和S的杂原子所取代。可以举出的例子为1，4-亚哌啶基、1，4-亚哌嗪基、2，5-亚吡咯烷基、4，2-亚咪唑烷基、和优选的4，1-亚哌啶基。
基团X1和X2的优选意义为氨基、氨基羰基、脒基和胍基。
根据定义，基团Z1和Z2分别位于基团B9和B11之间(-B9-Z1-B11-)以及B10和B12之间(-B10-Z2-B12-)。因此，在上述举例提到的双价基团中，(例如2，6-亚吲哚基)，第1个数分别表示基团B9和B10的连接点，第2个数分别表示基团B11和B12的连接点。
M、A3、A4、X1和X2的定义含有化学式，例如：
Figure A0081410400151
其中，有一端未连接的键表示该骨架通过该部位连接于分子的其余部分；两端均未连接的键表示该骨架通过多个连接部位连接于分子的其余部分。
在本申请的上下文中，各种情况中，术语“末端氮原子”指定基团X1、X2、Y1和Y2中的氮原子。
如果基团X1或X2只含有一个氮原子，则该氮原子为末端氮原子。
如果基团X1或X2含有多个氮原子，则离连接于基团B9(B11)或B10(B12)的原子最远的氮原子为末端氮原子。
如果基团Y1或Y2仅仅含有一个环氮原子，则该环氮原子为末端氮原子。
如果基团Y1或Y2含有多个环氮原子，则离连接有B9或B10的原子最远的环氮原子为末端氮原子。
根据本发明，作为X1(Y1)或X2(Y2)基团中的末端氮原子之间的直达路径被认为是键的数目，该数目通过计算末端氮原子之间可能的最短连接的化学键而获得的。
下列例子举例说明两个末端氮原子间直达路径的化学键数目的确定。
Figure A0081410400161
此处，直达路径含有34个键。
合适的式I化合物盐为所有的酸加成盐或所有与碱形成的盐(根据情况而定)。特别可以提及的为通常用于药物领域中的可药用无机酸盐或有机酸盐。一方面，这些合适的盐为与酸形成的水可溶性酸加成盐或水不溶性酸加成盐。其中所述的酸为例如：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸。在盐的制备中，这些酸以一个等摩尔当量比或其它摩尔比应用(具体用量取决于所涉及的是一元酸还是多元酸，并且取决于需要什么盐)。
另一方面，与碱形成的盐也是合适的。与碱形成的盐的例子可以提到的有碱金属(锂、钠、钾)盐或钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、铵盐、葡甲胺或胍盐，其中在盐制备中，同样以等摩尔比或其它摩尔比应用这些碱。
可药用盐起初可作为待加工产物的形式获得，例如在工业规模制备本发明化合物中得到的形式，本领域技术人员通过已知的方法可以将其转变成可药用盐。
本领域技术人员知道：本发明的化合物及其盐可以含有各种含量的溶剂，例如将其从结晶形式中分离时可以含有各种量的溶剂。
因此，本发明还涉及式I化合物的各种溶剂合物，特别是其各种水合物；以及其盐的各种溶剂合物，特别是其各种水合物。
在着重强调的式I化合物中，各基团意义如下：
A1和A2相同或不同，它们为-C(O)-、-NH-、-O-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-或一个化学键，
A3和A4相同或不同，它们为-C(O)-、-O-、-NH-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或一个化学键，或者它们选自：
Figure A0081410400171
其中：
E为-O-(氧)，-S-(硫)或-CH2-(亚甲基)和
T为-C(O)-或一个化学键，
A5和A6相同或不同，它们为-C(O)-、-NH-、-O-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-NH-或一个化学键，
M为下列结构：
Figure A0081410400172
K1为-B7-(C(O))m-B9-X1、-B7-(C(O))m-B9-Y1或-B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1，
K2为-B8-(C(O))p-B10-X2、-B8-(C(O))p-B10-Y2或-B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2，
B1、B2、B3、B4、B5和B6相同或不同，它们为一个化学键或1-4C-亚烷基，
B7，B8，B9，B10，B11和B12相同或不同，它们为一个化学键或1-4C-亚烷基，
m为0或1，
p为0或1，
X1和X2相同或不同，它们选自下列基团：-NH2                       
Figure A0081410400181
Figure A0081410400182
其中
R8为1-4C-烷基，
Y1和Y2相同或不同，它们为哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吗啉-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、2-咪唑啉-3-基、2-咪唑啉-2-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、吲哚-3-基、苯并咪唑-4-基或苯并咪唑-5-基，
Z1和Z2相同或不同，它们为1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚萘基、2，6-亚萘基、1，4-亚环己基、1，3-亚环己基、1，3-亚环戊基、1，4-亚哌嗪基、4，1-亚哌啶基、1，4-亚哌啶基、2，5-亚吡咯烷基、4，2-亚咪唑烷基、2，5-亚呋喃基、2，5-亚吡咯基、4，2-亚吡啶基、5，2-亚吡啶基、2，5-亚吲哚基、2，6-亚吲哚基、3，5-亚吲哚基、3，6-亚吲哚基、3，5-亚吲唑基、3，6-亚吲唑基、2，6-亚喹啉基、2，5-亚苯并呋喃基或4，2-亚噻唑基；其中各个亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、杂芳基或杂环烷基还可以另外被1、2或3个取代基所取代，其中的取代基选自：羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷基羰基氧、羧基或氨基羰基；
其中末端碳原子20-40、优选25-40的直达路径上必须存在化学键；
在这些化合物的盐和含氮的杂芳基、杂环烷基、亚杂芳基和亚杂环烷基的N-氧化物及其盐中，如果其满足下列条件，则这些化合物不在本发明范围之内，在这些化合物中，B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11或B12中的一个或多个变量为一个化学键，从而使两个杂原子或羰基之间直接连接。
在式I化合物的一个方案中，可以着重强调的是这样的一些化合物，在这些化合物中：
A1和A2相同或不同，它们是-C(O)-NH-、-C(O)-或一个化学键，
A3和A4相同或不同，它们选自下列基团：
Figure A0081410400191
其中：
T为-C(O)-或一个化学键，
A5和A6相同或不同，它们为-O-、-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或-NH-C(O)-NH-，
M为下列结构：
K1为-B7-(C(O))m-B9-Y1或-B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1，
K2为-B8-(C(O))p-B10-Y2或-B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2，
B1和B2相同或不同，它们为一个化学键或亚甲基，
B3、B4、B5和B6相同或不同，它们为一个化学键或1-3C-亚烷基，
B7、B8、B9和B10相同或不同，它们为一个化学键或1-4C-亚烷基，
B11和B12相同或不同，它们为一个化学键或亚甲基，
m为0，
p为0，
X1和X2相同或不同，它们选自下列基团：-NH2   
Figure A0081410400202
Y1和Y2为咪唑-1-基，
Z1和Z2相同或不同，它们为5，2-亚吡啶基、6-甲基-5，2-亚吡啶基、4，1-亚哌啶基、3，6-亚吲唑基、3，6-亚吲哚基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、1，3-亚环己基或1，4-亚环己基，
其中末端氮原子20-40、优选25-40之间必须存在化学键，
在这些化合物的盐和含氮的杂芳基、亚杂芳基和亚杂环烷基的N-氧化物及其盐中，如果其满足下列条件，则这些化合物不在本发明范围之内：在这些化合物中，B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11或B12中的一个或多个变量为一个化学键，从而使两个杂原子或羰基之间直接连接。
在式I化合物的另外实施方案中，着重强调的是这样一些化合物，在这些化合物中：
A1和A2相同或不同，它们为-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)-O-或一个化学键，
A3和A4相同或不同，它们为1，4-亚哌嗪基、1，4-亚哌啶基、1，4-亚环己基、1，3-亚苯基或一个化学键，
A5和A6相同或不同，它们为-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或-NH-C(O)-NH-，
M为下列结构：
Figure A0081410400211
K1为-B7-(C(O))m-B9-Y1或-B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1
K2为B8-(C(O))p-B10-Y2或-B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2，
B1和B2相同或不同，它们为一个化学键或亚甲基，
B3，B4，B5和B6相同或不同，它们为一个化学键或1-3C-亚烷基，
B7，B8，B9和B10相同或不同，它们为一个化学键或1-4C-亚烷基，
B11和B12相同或不同，它们为一个化学键或亚甲基，
m为0，
p为0，
X1和X2相同或不同，它们选自下列基团：-NH2   
Y1和Y2为咪唑-1-基，
Z1和Z2相同或不同，它们为5，2-亚吡啶基、6-甲基-5，2-亚吡啶基、4，1-亚哌啶基、3，6-亚吲唑基、3，6-亚吲哚基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、1，3-亚环己基或1，4-亚环己基，
其中末端氮原子20-40、优选25-40之间必须存在化学键。
在这些化合物的盐和含氮的杂芳基、亚杂芳基和亚杂环烷基的N-氧化物及其盐中，如果其满足下列条件，则这些化合物不在本发明范围之内，在这些化合物中：B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11或B12中的一个或多个变量为一个化学键，从而使两个杂原子或羰基之间直接连接。
优选的式I化合物是这样一些化合物，在这些化合物中，-B1-A1-B3-A3-B5-A5-和-B2-A2-B4-A4-B6-A6-相同或不同，它们选自：
Figure A0081410400221
M为下列结构：
K1为-B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1，
K2为B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2，
B7，B8，B9和B10相同或不同，它们为一个化学键或亚甲基，
B11和B12为亚甲基，
m为0，
p为0，
X1和X2为氨基，
Z1和Z2相同或不同，它们为1，3-亚苯基或1，4-亚苯基，
和这些化合物的盐。
特别优选的式I化合物为
1，5-双-{2-[4-[(4-氨甲基苄基氨基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-全氢化-1，5-二氮杂吖辛因(diazocin)-2，6-二酮；
1，5-双-{2-[4-(3-(4-氨甲基苯基)丙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-全氢化-1，5-二氮杂吖辛因-2，5-二酮；
1，5-双-{2-[4-(3-(3-氨甲基苯基)丙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-全氢化-1，5-二氮杂吖辛因-2，6-二酮；
1，5-双-{2-[4-(2-(4-氨甲基苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}全氢化-1，5-二氮杂吖辛因-2，6-二酮；
和这些化合物的盐。
式I化合物是有许多双价结构(即M、A1、A2、A3、A4、A5、A6、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12、Z1和Z2)组成。通常来说，它们可以用任意的上述结构合成得到。如果式I化合物主要为对称结构，则有利的是由中枢结构M开始合成；如果式I化合物主要为不对称化合物，则其从末端基团K1或K2开始合成是有利的。
在此，总是利用本领域技术人员已知的相同模式连接这些结构片断。
本领域技术人员理解：式I化合物可以把各个结构片断一个接一个地合成，或者也可以首先合成相对大的片断，这些片断含有若干结构片断，然后再将其连接得到整个分子。
根据式I化合物的结构片断所具有的意义，式I化合物中存在有氨基[-NH-]、醚[-O-]、硫醚[-S-]、酮基[-C(O)-]、磺酰基[-S(O)2-]、酯[-O-C(O)-、-C(O)-O-]、酰胺[-C(O)-NH-、-NH-C(O)-]、磺酰胺[-SO2-NH-，-NH-SO2-]、氨基甲酸酯[-NH-C(O)-O-、-O-C(O)-NH-]、脲[-NH-C(O)-NH-]或碳酸酯桥[-O-C(O)-O-]。
如果制备这些桥对本领域技术人员来说是已知的；例如，在March，Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanisms andStructure第3版，1985年，John Wily&Sons中记载了合适的制备方法和制备原料。
例如，可以通过Williamson方法制备醚和硫醚桥。
例如，可以引入酮桥作为较大结构片断的成分，例如1，3-二氯丙酮。
例如，可以通过氧化硫代醚桥制备得到磺酰基桥。
已知制备酯桥存在许多方法。此处可以提到的一个例子是酸与醇的反应，优选地应用硫酸或对甲苯磺酸作为催化剂；或者还加入脱水剂例如分子筛或碳二亚胺。另外，还可以提到的反应有酰氯和醇的反应。
同样存在大量已知方法制备酰胺桥。这里可以提到的一个例子为：酰氯与伯胺或仲胺的反应。另外，还可以参照所有开发用于肽类化学的方法。因此，可以从磺酰氯和伯胺或仲胺反应得到磺酰胺桥。
例如，可以通过氯甲酸酯与胺类反应制备得到氨基甲酸酯。可以从醇类和光气合成得到氯甲酸酯部分。合成氨基甲酸酯的另一种方法是把醇类加入到异氰酸酯中进行反应。
与氨基甲酸酯桥相类似，可以从氯甲酸酯和醇类(代替胺类)反应合成得到碳酸酯桥。
例如，可以通过异氰酸酯和胺类反应制备得到脲桥。
可以通过下列反应方案以实施例方式制备式I化合物。可以通过类似的方式制备式I其它化合物，或者应用本领域技术人员已知的上述方法制备式I的其它化合物。反应方案1：
Figure A0081410400251
反应方案1显示式I化合物的合成例子。
也可以把式I化合物衍生变成式I的其它化合物。因此，那些具有含氮的杂芳基、亚杂芳基、杂环烷基或亚杂环烷基的式I化合物可以被氧化成相应的N-氧化物。
以本领域技术人员已知的类似方式进行N-氧化，例如应用过氧化氢的甲醇或间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液在室温下进行该反应。本领域技术人员根据他们自己的专业知识知道在进行该方法时按照具体情况选择具体的反应条件。
本领域技术人员还知道：如果在起始原料和中间产物中存在多个活性中心，为了使反应在需要的活性中心进行反应，可能需要用保护基团临时封闭一个或多个活性中心。例如，T.W.Greene在ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中详细描述了大量已知保护性基团的应用。
按照本领域技术人员已知的方式进行本发明物质的分离和纯化，例如通过减压蒸馏溶剂，或者用合适的溶剂进行重结晶，或者应用常规的纯化方法，例如在合适的载体物质上进行柱色谱纯化。
把游离的化合物溶解于含所需酸或碱的合适溶剂(例如酮类如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮；醚类例如乙醚、四氢呋喃或二氧六环；卤代烃类例如二氯甲烷或氯仿，或低分子量脂肪醇例如乙醇或异丙醇)中得到盐，或者也可以把所需酸或碱随后加入到所述溶剂中。经过滤、用不溶解所述盐的溶剂沉淀、再沉淀得到盐，或者通过蒸发溶剂得到盐。得到的盐可以通过碱化或酸化转变成游离化合物，其同样又可以转变成盐。通过此方式，可以把不能药用的盐转变成可药用盐。
下列实施例将更详细地描述本发明，其并不对本发明构成任何限制。类似地，对于那些没有详细描述制备方法的式I其它化合物，本领域技术人员可以应用常规方法技术以熟知的方式或类似的方式进行制备。
在下列实施例中，缩写字母RT表示室温，h表示小时，min表示分钟，DMF表示二甲基甲酰胺，HBTU表示O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟硫酸盐。这些实施例中提到的化合物及其盐是本发明优选的化合物。
                        实施例终产物：1、1，5-双-{2-[4-(4-氨甲基苄基氨基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-全氢化-1，5-二氮杂吖辛因-2，6-二酮二盐酸盐
Figure A0081410400261
把0.2g 1，5-双-{2-[4-(4-叔丁基氧羰基氨甲基苄基氨基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-全氢化-1，5-二氮杂吖辛因-2，6-二酮(起始原料A1)悬浮于2ml二氯甲烷中，然后加入2ml三氟乙酸。将该化合物在室温下搅拌过夜，然后加入2ml HCI的二氧六环溶液。用旋转蒸发仪将该混合物蒸发至干。用乙醚将该残余物研磨两次，然后倾出溶剂。再在真空下干燥该残余物。得到0.17g标题混合物，熔点90℃(分解)。质谱显示分子峰MH+位于719Da处。2、1.5-双-{2-[4-(3-(4-氨甲基苯基)丙酰基)哌嗪-1-基]-2-氢代乙基}-全氢化-1，5-二氮杂吖辛因-2，6-二酮二盐酸盐
Figure A0081410400271
以类似实施例1的方式，从0.08g 1，5-双-{2-[4-(3-(4-叔丁氧基羰基氨甲基苯基)丙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}全氢化-1，5-二氮杂吖辛因-2，6-二酮(起始原料B1)在2ml二氯甲烷/2ml三氟乙酸中的混合物制备得到标题化合物。产量：0.055g；质谱显示分子峰位于MH+717Da处。3、1，5-双-{2-[4-(3-(3-氨甲基苯基)丙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-全氢化-1，5-二氮杂吖辛因-2，6-二酮二盐酸盐
Figure A0081410400272
按照实施例1中描述的方法，从0.083g 1，5-双-{2-[4-(3-(3-叔丁氧基羰基氨甲基苯基)丙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1，5-二氮杂吖辛因-2，6-二酮(起始原料C1)制备得到标题化合物。产量：0.063g；质谱：MH+＝717Da。4、1，5-双-{2-[4-(2-(4-氨甲基苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基]-2-氢代乙基}全氢化-1，5-二氯杂吖辛因-2，6-二酮二盐酸盐
Figure A0081410400281
从0.142g 1，5-双-{2-[4-(2-(4-叔丁氧基羰基氨甲基苯氧基)-乙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1，5-二氮杂吖辛因-2，6-二酮(起始原料D1)按照实施例1所述方法，产量：0.115g；质谱：MH+＝721Da。起始原料：A1、1，5-双-{2-[4-(4-叔丁基氧羰基氨甲基苄基氨基羰基)哌嗪-1-基]-2氧代乙基}全氢化-1，5-二氮杂吖辛因-2，6-二酮
在搅拌下，把0.538ml三乙胺在10ml DMF中的溶液依次与0.4g(5-羧甲基-2，6-二氧代全氢化-1，5-二氮杂吖辛因-1-基)乙酸(起始原料A2)和1.23g HBTU混合。经1小时后，加入1.13g 1-[4-(叔丁基氧羰基氨甲基)苄基氨基羰基]哌嗪(起始原料A4)，将该混合物搅拌过夜。用二氯甲烷稀释该混合物，然后加入水。经相分离后，有机相依次用1N盐酸溶液、1N氢氧化钠水溶液和水洗涤。浓缩该有机相，残余物与丙酮/乙酸乙酯一起研磨。抽滤后用甲醇/乙醚重结晶。减压干燥得到0.75g标题化合物，熔点：156-160℃。质谱显示分子峰MH+位于919Da处。A2、(5-羧甲基-2，6-二氧代全氢化-1，5-二氮杂吖辛因-1-基)乙酸
把1.4g叔丁基-(5-叔丁氧基羰基甲基-2，6-二氧代全氢化-1，5-二氮杂吖辛因-1-基)乙酸酯(起始原料A3)溶解于6ml二氯甲烷中，然后加入6ml三氟乙酸。将该混合物搅拌过夜。然后用旋转蒸发仪浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)研磨。抽滤残余物，减压干燥。得到0.89g标题化合物，熔点：250℃(分解)。质谱显示分子峰MH+和MNH4 +位于259和276Da处。A3、叔丁基(5-叔丁氧基羰基甲基-2，6-二氧代全氢化-1，5-二氮杂吖辛因-1-基)乙酸酯
把3.3g全氢化-1，5-二氮杂吖辛因-2，6-二酮悬浮于30ml无水DMF中，然后加入732mg氢化钠(80％)。在室温下搅拌该混合物15分钟，然后冷却至0℃，再加入3.76ml溴乙酸叔丁基酯。将该混合物在0℃搅拌15分钟，然后在室温下搅拌30分钟。然后再次冷却至0℃，再加入732mg氢化钠(80％)。15分钟后，用移液管加入3.76ml溴乙酸叔丁酯，15分钟后移开冰浴，将该混合物在室温下搅拌过夜。然后用二氯甲烷稀释该混合物，加入水，将水相和有机相分开，用水洗涤有机相两次。然后用MgSO4干燥有机相，浓缩，将残余物在高真空下干燥，用正己烷重结晶。得到2.5g标题混合物，熔点：180℃。质谱显示分子峰MH+和MNH4 +位于371和388Da处。A4、1-[4-(叔丁基氧羰基氨甲基)苄基氨基羰基]哌嗪
将41.7g 4-[4-(叔丁基氧羰基氨基甲基)苄基氨基羰基]哌嗪-1-甲酸苄酯(起始原料A5)在1.01甲醇中的混合物用钯/碳(5％)氢化4小时。过滤掉催化剂，除去溶剂，得到30.3g无色油状标题化合物。A5、4-[4-(叔丁氧羰基氨甲基)苄基氨基羰基]哌嗪-1-甲酸苄酯
在0℃下，把25.0g(106mmol)4-(叔丁氧羰基氨甲基)苄胺在150ml二氯甲烷中的化合物滴入到22.4g(111mmol)4-硝基苯基氯甲酸酯溶解于200ml二氯甲烷的溶液中，将混合物搅拌10分钟，然后滴入15.6ml(111mmol)三乙胺，将该混合物在室温下搅拌1.5小时。在0℃下，首先滴入24.5g(111mmol)哌嗪-1-甲酸苄酯在80ml二氯甲烷中的混合物，然后滴入15.6ml(111mmol)三乙胺。将该混合物在室温下搅拌16小时。从反应混合物中除去溶剂，用硅胶色谱处理粗产物(甲苯/乙酸乙酯＝1∶1)。用二异丙基醚结晶得到41.7g无色固体标题混合物，熔点：108-112C。B1、1，5-双-{2-[4-(3-(4-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基)丙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}全氢化-1，5-二氮杂吖辛因-2，6-二酮
在搅拌下，将0.3ml乙基二异丙基胺在4ml DMF中的混合物依次与0.15g(5-羧甲基-2，6-二氧代全氢化-1，5-二氮杂吖辛因-1-基)乙酸(起始原料A2)和0.463g HBTU混合。10分钟后，加入0.404g1-[3-(4-叔丁氧羰基氨甲基-苯基)丙酰基)哌嗪(起始原料B2)，然后将该混合物搅拌3小时，再用二氯甲烷稀释该混合物，然后加入水。经相分离后，用1N盐酸溶液、1N氢氧化钠水溶液和水洗涤有机相。经硫酸镁干燥后，浓缩该有机相溶液，残余物进行硅胶色谱处理(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)。浓缩纯的组份，真空干燥得到0.29g无色粉末状标题化合物。质谱显示分子峰MH+和MNa+分别位于917和939Da处。B2、1-[3-(4-叔丁氧羰基氨甲基苯基)丙酰基)哌嗪
将溶解于100ml甲醇中的3.64g 1-苄氧基羰基-4-[3-(4-叔丁氧羰基氨甲基苯基)丙酰基]哌嗪(起始原料B3)用钯/碳(10％)进行氢化反应3小时。滤除催化剂，真空除去溶剂，得到2.55g标题化合物。质谱显示分子峰MH+位于348Da处。B3、1-苄氧基羰基-4-[3-(4-叔丁氧羰基氨甲基苯基)丙酰基]-哌嗪
搅拌下，将11.4ml乙基二异丙基胺在20ml DMF中的混合物依次与3.11g 3-(4-叔丁氧羰基氨甲基苯基)丙酸(起始原料B4)和4.64g HBTU混合。经10分钟后，加入2.45g 1-苄氧基羰基哌嗪，然后将该混合物在室温下搅拌5小时。用乙酸乙酯和水稀释该混合物。经相分离后，用1N盐酸溶液、1N氢氧化钠溶液和水洗涤有机相。用硫酸镁干燥后，浓缩有机溶液，将残余物进行硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯/丙酮4∶5∶1)。浓缩纯组份，真空干燥得到3.91g淡黄色粉末状标题化合物。质谱显示分子峰MH+位于481.8Da处。B4、3-(4-叔丁氧羰基氨甲基苯基)丙酸
将4.65g 3-(4-氨甲基苯基)丙酸甲酯盐酸盐(起始原料B5)和6.17ml三乙胺在20ml二氯甲烷中混合。在0℃和搅拌下，把4.62g二碳酸二叔丁基酯在10ml二氯甲烷中的溶液缓缓地加入到上述混合物中。继续在0℃下搅拌1小时和在室温搅拌3小时。然后用1N盐酸溶液洗涤两次，再用碳酸钠溶液和水洗涤。用硫酸镁干燥后，除去溶剂，将残余物(5.6g)溶解于50ml四氢呋喃中。加入13.4ml 2N氢氧化钠水溶液，将该混合物搅拌过夜，用6.7ml 4N盐酸溶液中和，蒸掉有机溶剂。抽滤白色沉淀，用水洗涤，干燥得到4.65g标题化合物。质谱显示分子峰MNH4 +位于297Da处。B5、3-(4-氨甲基苯基)丙酸甲酯盐酸盐
将5.6g 4-(羟基亚氨基-甲基)桂皮酸甲酯(起始原料B6)溶解于由170ml甲醇和50ml乙酸组成的混合物中，用0.5g钯/碳(10％)氢化4小时。过滤除去催化剂，然后除去溶剂。残余物用乙醚搅拌，再加入氯化氢乙醚溶液。抽滤白色沉淀，真空干燥得到4.65g标题化合物。质谱显示分子峰MH+位于194Da处。B6、4-(羟基亚氨基-甲基)桂皮酸甲酯
将4.0g 4-甲酰基桂皮酸甲酯溶解于40ml甲醇中，然后加入1.6g羟胺盐酸和1.9g乙酸钠。将该混合物搅拌过夜。然后用300ml水稀释。抽滤沉淀物，真空干燥，用乙酸乙酯/石油醚结晶得到3.56g标题化合物。质谱显示分子峰MH+位于206Da处。C1、1，5-双-{2-[4-(3-(3-叔丁氧羰基氨甲基苯基)丙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}全氢化-1，5-二氮杂吖辛因-2，6-二酮
将0.358g 3-(3-叔丁氧羰基氨甲基苯基)丙酸(起始原料C2)、0.445ml三乙胺和0.485mg HBTU依次溶解于3ml DMF中。搅拌10分钟后，加入0.3g 1，5-双-[2-氧代-2-(哌嗪-1-基)-乙基]-全氢化-1，5-二氮杂吖辛因-2，6-二酮二盐酸盐(起始原料C5)，然后将该混合物在室温下搅拌24小时。用二氯甲烷稀释该混合物，然后加入水。经相分离后，用1N盐酸溶液、1N氢氧化钠溶液和水洗涤有机相。经硫酸镁干燥后，浓缩该有机溶液，残余物用硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇＝98∶2)处理，浓缩纯组份，真空干燥得到0.1g无色粉末状标题化合物。质谱显示分子峰MH+和MNa+分别位于917和939Da处。C2、3-(3-叔丁氧羰基氨甲基苯基)丙酸
把14.8ml 1N氢氧化钠水溶液加入到3.6g 3-(3-叔丁氧羰基氨甲基苯基)丙酸甲酯(C3)在36ml四氢呋喃中的混合物中，将该混合物在室温下搅拌2天。经14.8ml 1N盐酸溶液中和并用水稀释后，用乙酸乙酯提取该混合物3次。把提取物合并后用硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂得到3.5g棕色油状标题化合物，其在冰箱中放置后发生固化。质谱显示分子峰MNH4 +位于297Da处。C3、3-(3-叔丁氧羰基氨甲基苯基)丙酸甲酯
将6.9g 3-(3-氨甲基苯基)丙酸甲酯乙酸盐(hydroacetate)(起始原料C4)和9.46ml三乙胺在75ml二氯甲烷中继续混合物，然后在搅拌下把5.94g二碳酸二叔丁酯分次加入到该混合物中。继续在室温下搅拌5小时。然后用1N盐酸溶液洗涤两次，再用碳酸氢钠溶液和水洗涤。用硫酸镁干燥后，除去溶剂，将残余物用硅胶色谱处理(石油醚/乙酸乙酯＝7∶3)。浓缩纯组份，真空干燥得到3.93g油状标题化合物。质谱显示分子峰MNH4 +位于311Da处。C4、3-(3-氨甲基苯基)丙酸甲酯乙酸盐(hydroacetate)
在由80ml甲醇和5ml乙酸组成的混合物中，把8.22g 3-(3-氰基苯基)丙烯酸甲酯用0.8g钯/碳(10％)进行氢化20小时。过滤除掉催化剂，然后除去溶剂。将残余物与甲苯共同蒸发3次。真空干燥得到7.5g标题化合物。质谱显示分子峰MH+位于194Da处。C5、1，5-双-[2-氧代-2-(哌嗪-1-基)-乙基]-全氢化-1，5-二氮杂吖辛因-2，6-二酮二盐酸盐
在搅拌下，把10ml三氟乙酸加入到2.95g 1，5-双[2-氧代-2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)乙基]全氢化-1，5-二氮杂吖辛因-2，6-二酮(起始原料C6)在10ml二氯甲烷中的混合物中。4天后，用乙醚稀释该混合物，加入氯化氢的乙醚溶液使标题化合物沉淀。抽滤该沉淀，用乙醚洗涤，真空干燥得到产物2.2g。质谱显示分子峰MH+位于395Da处。C6、1，5-双-[2-氧代-2-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)乙基]-全氢化-1，5-二氮杂吖辛因-2，6-二酮
在搅拌下，把2.5ml乙基二异丙基胺和4.62g HBTU依次加入到1.5g(5-羧甲基-2，6-二氧代全氢化-1，5-二氮杂吖辛因-1-基)乙酸(起始原料A2)在10ml二甲基甲酰胺的溶液中。15分钟后加入2.27g 1-叔丁氧基羰基哌嗪，将该混合物室温搅拌过夜。用乙酸乙酯和水稀释后，分离有机相，用1N氢氧化钠水溶液和1N盐酸溶液洗涤两次，最后用碳酸氢钠和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后过滤，除去溶剂，减压干燥得到3.1g标题化合物。质谱显示分子峰MH+和MNa+位于595和617Da处。D1、1，5-双-2-[4-(2-{4-叔丁氧基羰基氨基苯氧基)-乙酰基)哌嗪-1-基-2-氧代乙基}-1，5-二氮杂吖辛因-2，6-二酮
在搅拌下，把0.5ml三乙胺和0.485g HBTU依次加入到0.36g2-(4-叔丁氧基羰基氨甲基苯氧基)乙酸(起始原料D2)溶于3ml二甲基甲酰胺的溶液中。15分钟后加入0.3g 1，5-双-[2-氧代-2-(哌嗪-1-基)-乙基]-全氢化-1，5-二氮杂吖辛因-2，6-二酮二盐酸盐(起始原料C5)，然后将该化合物在室温下搅拌48小时。用二氯甲烷稀释该混合物，然后加入水。经相分离后，用1N氢氧化钠水溶液和1N盐酸溶液洗涤有机相，最后用碳酸氢钠和盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，浓缩该有机相溶液，将残余物用硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇＝88∶12)处理。浓缩纯组份，真空干燥得到0.175g粉末状标题化合物。质谱显示分子峰MH+和MNa+分别位于921和943Da处。D2、2-(4-叔丁氧基羰基氨甲基-苯氧基)乙酸
按照上述记载起始原料C2所述的方法，用4.1ml 1N氢氧化钠水溶液在10ml四氢呋喃中将1g 2-(4-叔丁氧基羰基氨甲基-苯氧基)乙酸甲酯(起始原料D3)进行皂化反应。产量：0.7g；质谱显示分子峰MNa+位于304Da处。D3、2-(4-叔丁氧基羰基氨甲基-苯氧基)乙酸甲酯
在搅拌下，将21.1ml三乙胺加入到14.1g 2-(4-氨甲基-苯氧基)-乙酸甲酯盐酸盐(起始原料D4)在150ml二氯甲烷中的悬浮液中，然后滴入13.93g二碳酸二叔丁基酯在30ml二氯甲烷中的溶液中，将该化合物室温搅拌过夜。然后用1N氢氧化钠水溶液和1N盐酸溶液洗涤两次，最后用碳酸氢钠和盐水洗涤。经硫酸镁干燥后过滤，除去溶剂，将残余物减压干燥得到16.7g标题化合物，质谱显示分子峰MNH4 +位于313Da处。D4.2-(4-氨甲基-苯氧基)乙酸甲酯盐酸盐
将18.3g of 2-(4-羟基亚氨基甲基苯氧基)乙酸甲酯(起始原料D5)和45ml乙酸在150ml甲醇中的溶液用2g钯/碳(10％)进行氢化反应5小时。滤除催化剂，然后除去溶剂。将残余物和甲苯一起共蒸三次，然后用氯化氢的乙醚溶液研磨。抽滤形成的沉淀，用乙醚洗涤数次，减压干燥得到15.9g标题化合物。质谱显示分子峰MH+位于196Da处。D5、2-(4-羟基亚氨基甲基苯氧基)乙酸甲酯
将24.4g 2-(4-甲酰基苯氧基)乙酸甲酯溶解于300ml甲醇中，然后加入9.6g盐酸羟胺和11.33g乙酸钠。将该混合物搅拌过夜，用1.2L水稀释，冷却。抽滤产生的沉淀，用冷水洗涤，减压干燥。得到18.43g标题化合物，质谱显示分子峰MH+位于210Da处。
                    商业应用
作为类胰蛋白酶抑制剂，本发明化合物具有有用的药理特性，从而使其具有商业应用价值。人的类胰蛋白酶为丝氨酸蛋白酶，其属于人肥大细胞中的主要蛋白。类胰蛋白酶含有8种密切相关的酶(α1、α2、β1a、β1b、β2、β3、mMCP-7-类-1、mMCP-7-类-2；85至99％序列同一性)(参见Miller等；J.Clin.Invest.84(1989)1188-1195；Miller等.，J.Clin.Invest.86(1990)864-870；Vanderslice等.，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA 87(1990)3811-3815；Pallaoro等.，J.Biol.Chem.274(1999)3355-3362)。然而，只有β-类胰蛋白酶(Schwartz et al.，J.Clin.Invest.96(1995)2702-2710；Sakai et al.，J.Clin.Invest.97(1996)988-995)在细胞内活化，并在分泌粒中以催化活性形式储存。与其它已知的丝氨酸蛋白酶例如胰蛋白酶或糜蛋白酶相比，类胰蛋白酶具有某些特别的性质，(Schwartz等.，Methods Enzymol.244，(1994)，88-100；G.H.Caughey，″Mast cell proteases in immunology and biology″.Marcel Dekker，Inc.，纽约，1995)。人组织中的类胰蛋白酶具有非共价连接的四聚合体结构，其必须被肝素或其它蛋白多糖进行稳定以便具有蛋白水解活性。当人肥大细胞被活化时，类胰蛋白酶与其它炎症介质例如组胺和蛋白多糖一起释放。因此，类胰蛋白酶被认为参与了许多疾病特别是变应性疾病和炎症有重要作用，这首先是因为肥大细胞在这样的疾病中非常重要，其次是因为在许多这种类型疾病中观察到类胰蛋白酶浓度增加。因此，类胰蛋白酶特别与下列疾病有关：急性和慢性(特别是由炎症和变应性引起的)各种气管疾病(例如支气管炎、过敏性支气管炎、支气管哮喘、COPD)；间质性肺疾病；基于上部气管(咽、鼻)及邻近区域(例如鼻窦、结膜)变态反应的疾病例如变应性结膜炎和变应性鼻炎；关节炎类疾病(例如类风湿性关节炎)；自身免疫疾病(例如多发性硬化)；还有牙周炎、过敏症、间质性膀胱炎、皮炎、牛皮癣、硬皮病/全身硬化症、炎症性肠疾病(节段性回肠炎(Crohn′s disease)、炎性肠疾病)及其它疾病。具体地说，类胰蛋白酶似乎与哮喘的发病机理有直接关系(Caughey，Am.J.Respir.CellMol.Biol.16(1997)，621-628；R.Tanaka，″类胰蛋白酶在变应性炎症中的作用″，Protease Inhibitors，IBC Library Series，1979，第3.3.1-3.3.23章)。
本发明的另一主题涉及用于治疗和/或预防疾病特别是上述疾病的化合物。
本发明同样涉及本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防上述疾病的药物中的应用。
本发明还有一个主题是用于预防和/或治疗上述疾病的药物，其含有一个或多个本发明的化合物。
这些药物通过本领域技术人员已知的方法制备。作为药物，本发明化合物(＝活性化合物)单独应用或者优选地与合适药用辅料联合药用，其形式为例如片剂、包衣片、胶囊、栓剂、贴剂、乳剂、混悬剂、凝胶剂或溶液剂，活性化合物的含量优选地为0.1-95％。
本领域技术人员根据其专业知识懂得什么样的辅料适合用于所需的可药用制剂。除了应用溶剂外，还可以应用胶凝剂、软膏基质和其它活性化合物载体，例如可以应用抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂或渗透促进剂。
为了治疗呼吸道疾病，本发明的化合物优选经吸入给药。为此，将其作为粉末直接给药(优选微粉形式)或经喷雾含有本发明的化合物的溶液或悬浮液给药。关于制剂或给药方式，在EP 163 965中有详细记载。
为了治疗皮肤病，本发明化合物特别用于适合局部给药的那些药物形式。为了制备这些药物，优选用本发明的化合物(＝活性化合物)与合适的可药用赋形剂混合，然后加工得到合适的药物制剂。可以提到的合适药物制剂为例如粉剂、乳剂、混悬剂、喷雾剂、油、软膏、脂肪软膏、膏霜、糊剂、凝胶剂或溶液剂。
本发明的药物通过本领域已知的方法制备。在全身治疗(口服或静脉注射)中的活性化合物剂量为0.1-10毫克/天。
                      生物学研究
已经有文献记载认为：肥大细胞类胰蛋白酶的致病作用是由该蛋白酶的酶活性直接引起。因此，它们被抑制类蛋白酶酶活性的抑制剂降低或阻断。可以通过测定酶-抑制剂复合物的平衡-分解常数Ki来评价可逆性抑制剂对靶蛋白酶的亲和力。该Ki值可以通过抑制剂对该类蛋白酶-诱导的生色肽-对硝基N-酰基苯胺底物或荧光肽-氨甲基香豆素底物进行类胰蛋白酶诱导的裂解反应来测定Ki值。
                      方法学
按照Bieth提出的方法(Bieth JG，蛋白酶抑制剂动力常数的病理生理学解释，Bull.Europ.Physiopath.Resp.16：183-195，1980)和Sommerhoff等人提出的方法(Sommerhoff CP等.，人肥大细胞类胰蛋白酶的Kazal型抑制剂：从医用Leech Hirudo药物、特性和序列分析中分离，Biol.Chem.Hoppe-Seyler 375：685-694，1994)，在平衡条件下测定类胰蛋白酶-抑制剂的离解常数。
从肺组织中分离人类胰蛋白酶，或者经重组制备；经滴定法测定的蛋白酶特定活性通常大于理论值的85％。在稳定蛋白酶的肝素(0.1-50μg/ml)存在下，用增加量的抑制剂与恒定量的类胰蛋白酶一起培养。当反应物之间形成平衡后，测定加入肽-对硝基苯胺底物tos-Gly-Pro-arg-pNA后剩余的酶活性，在405nm处监测后者的裂解3分钟。或者，也可以应用荧光底物测定剩余的酶活性，然后应用非线性回归通过调节酶的速率至可逆性抑制剂的通常平衡来测定该表观离解常数Kiapp(Morrison JF，经紧束缚型抑制剂抑制酶催化反应的动力学，Biochim.Biophys.Acta 185，269-286，1969)：
    V1/V0＝1-{Et+It+Kiapp-[(Et+It+Kiapp)2-4EtIt]1/2}/2Et
V1和V0分别为存在或不存在抑制剂时的速率，Et和It分别为类胰蛋白酶和抑制剂的浓度。
下表A中显示本发明化合物所测定的表观离解常数，其中化合物的编号相应于实施例中化合物的编号。
    表A人类胰蛋白酶抑制剂
化合物     Kiapp(μM)
    1     0.0026
    2     0.0012
    3     0.0033
    4     0.0008

Claims (10)

1.式I化合物其中：
A1和A2相同或不同，其为-C(O)-、-NH-、-O-(氧)、-S-(硫)、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-NH-S(O)2-、-C(O)-NH-、-NH-(CO)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-或一个化学键，
A3和A4相同或不同，其为-C(O)-、-O-、-S-、-NH-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或一个化学键，或者其选自下列基团：
Figure A0081410400022
其中：
E为-O-(氧)，-S-(硫)或-CH2-(亚甲基)，
G为-O-(氧)或-CH2-(亚甲基)，和
T为-C(O)-基团或一个化学键，
A5和A6相同或不同，其为-C(O)-、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-NH-或一个化学键，
M为下列结构
K1为-B7-(C(O))m-B9-X1、-B7-(C(O))m-B9-Y1或-B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1，
K2为-B8-(C(O))p-B10-X2、-B8-(C(O))p-B10-Y2或-B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2，
B1、B2、B3、B4、B5和B6相同或不同，它们为一个化学键或1-4C-亚烷基，
B7、B8、B9、B10、B11和B12相同或不同，它们为一个化学键或1-4C-亚烷基，
m为0或1，
p为0或1，
X1和X2相同或不同，它们选自下列基团：-NH2                           
Figure A0081410400031
其中
R8为1-4C-烷基，
Y1和Y2相同或不同，它们为含有至少一个环氮原子的4-11C-杂芳基或2-7C-杂环烷基，
Z1和Z2相同或不同，它们为5-12C-亚芳基、5-12C-亚杂芳基、3-8C-亚环烷基或3-8C-亚杂环烷基，
其中各个亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、杂芳基或杂环烷基可以另外含有一个、两个或三个取代基，这些取代基选自：羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷基羰基氧、羧基或氨基羰基，
其中在末端氮原子20-40的直达路经上必须存在多个键，
这些化合物的盐以及含氮的杂芳基、杂环烷基、亚杂芳基和亚杂环烷基的N-氧化物及其盐，其中不包括这样的化合物：这些化合物中的一个或多个变量B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11或B12为直接连接两个杂原子或两个羰基的键。
2.权利要求1的式I化合物，其中：
A1和A2相同或不同，它们为-C(O)-、-NH-、-O-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-或一个化学键，
A3和A4相同或不同，它们为-C(O)-、-O-、-NH-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或一个化学键，或者它们选自：
Figure A0081410400041
其中：
E为-O-(氧)，-S-(硫)或-CH2-(亚甲基)和
T为-C(O)-或一个化学键，
A5和A6相同或不同，它们为-C(O)-、-NH-、-O-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-NH-或一个化学键，M为下列结构：
K1为-B7-(C(O))m-B9-X1、-B7-(C(O))m-B9-Y1或-B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1，
K2为-B8-(C(O))p-B10-X2、-B8-(C(O))p-B10-Y2或-B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2，
B1、B2、B3、B4、B5和B6相同或不同，它们为一个化学键或1-4C-亚烷基，
B7，B8，B9，B10，B11和B12相同或不同，它们为一个化学键或1-4C-亚烷基，
m为0或1，
p为0或1，
X1和X2相同或不同，它们选自下列基团：-NH2                          
Figure A0081410400051
Figure A0081410400052
其中
R8为1-4C-烷基，
Y1和Y2相同或不同，它们为哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吗啉-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、2-咪唑啉-3-基、2-咪唑啉-2-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、吲哚-3-基、苯并咪唑-4-基或苯并咪唑-5-基，
Z1和Z2相同或不同，它们为1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚萘基、2，6-亚萘基、1，4-亚环己基、1，3-亚环己基、1，3-亚环戊基、1，4-亚哌嗪基、4，1-亚哌啶基、1，4-亚哌啶基、2，5-亚吡咯烷基、4，2-亚咪唑烷基、2，5-亚呋喃基、2，5-亚吡咯基、4，2-亚吡啶基、5，2-亚吡啶基、2，5-亚吲哚基、2，6-亚吲哚基、3，5-亚吲哚基、3，6-亚吲哚基、3，5-亚吲唑基、3，6-亚吲唑基、2，6-亚喹啉基、2，5-亚苯并呋喃基或4，2-亚噻唑基；
其中各个亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、杂芳基或杂环烷基还可以另外被1、2或3个取代基所取代，其中的取代基选自：羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基羰基、1-4C-烷基羰基氧、羧基或氨基羰基；
其中末端碳原子20-40的直达路径上必须存在化学键；
这些化合物的盐和含氮的杂芳基、杂环烷基、亚杂芳基和亚杂环烷基的N-氧化物及其盐，
如果其满足下列条件，则这些化合物不在本发明范围之内：在这些化合物中，B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11或B12中的一个或多个变量为一个化学键，从而使两个杂原子或羰基之间直接连接。
3.权利要求1的式I化合物，其中：
A1和A2相同或不同，它们是-C(O)-NH-、-C(O)-或一个化学键，
A3和A4相同或不同，它们选自下列基团：
Figure A0081410400061
其中：
T为-C(O)-或一个化学键，
A5和A6相同或不同，它们为-O-、-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或-NH-C(O)-NH-，
M为下列结构：
Figure A0081410400071
K1为-B7-(C(O))m-B9-Y1或-B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1，
K2为-B8-(C(O))p-B10-Y2或-B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2，
B1和B2相同或不同，它们为一个化学键或亚甲基，
B3、B4、B5和B6相同或不同，它们为一个化学键或1-3C-亚烷基，
B7、B8、B9和B10相同或不同，它们为一个化学键或1-4C-亚烷基，
B11和B12相同或不同，它们为一个化学键或亚甲基，
m为0，
p为0，
X1和X2相同或不同，它们选自下列基团：-NH2
Figure A0081410400072
Y1和Y2为咪唑-1-基，
Z1和Z2相同或不同，它们为5，2-亚吡啶基、6-甲基-5，2-亚吡啶基、4，1-亚哌啶基、3，6-亚吲唑基、3，6-亚吲哚基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、1，3-亚环己基或1，4-亚环己基，
其中末端氮原子20-40之间必须存在化学键，
这些化合物的盐和含氮的杂芳基、亚杂芳基和亚杂环烷基的N-氧化物及其盐，
如果其满足下列条件，则这些化合物不在本发明范围之内：在这些化合物中，B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11或B12中的一个或多个变量为一个化学键，从而使两个杂原子或羰基之间直接连接。
4.权利要求1的式I化合物，其中：
A1和A2相同或不同，它们为-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)-O-或一个化学键，
A3和A4相同或不同，它们为1，4-亚哌嗪基、1，4-亚哌啶基、1，4-亚环己基、1，3-亚苯基或一个化学键，
A5和A6相同或不同，它们为-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或-NH-C(O)-NH-，
M为下列结构：
K1为-B7-(C(O))m-B9-Y1或-B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1
K2为B8-(C(O))p-B10-Y2或-B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2，
B1和B2相同或不同，它们为一个化学键或亚甲基，
B3，B4，B5和B6相同或不同，它们为一个化学键或1-3C-亚烷基，
B7，B8，B9和B10相同或不同，它们为一个化学键或1-4C-亚烷基，
B11和B12相同或不同，它们为一个化学键或亚甲基，
m为0，
p为0，
X1和X2相同或不同，它们选自下列基团：-NH2   
Figure A0081410400082
Y1和Y2为咪唑-1-基，
Z1和Z2相同或不同，它们为5，2-亚吡啶基、6-甲基-5，2-亚吡啶基、4，1-亚哌啶基、3，6-亚吲唑基、3，6-亚吲哚基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、1，3-亚环己基或1，4-亚环己基，
其中在末端氮原子20-40的直达路经上必须存在多个键，
这些化合物的盐和含氮的杂芳基、亚杂芳基和亚杂环烷基的N-氧化物及其盐，
如果其满足下列条件，则这些化合物不在本发明范围之内，在这些化合物中：B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11或B12中的一个或多个变量为一个化学键，从而使两个杂原子或羰基之间直接连接。
5.权利要求1的式I化合物，其中：
-B1-A1-B3-A3-B5-A5-和-B2-A2-B4-A4-B6-A6-相同或不同，它们选自：
M为下列结构：
Figure A0081410400092
K1为-B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1，
K2为B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2，
B7，B8，B9和B10相同或不同，它们为一个化学键或亚甲基，
B11和B12为亚甲基，
m为0，
p为0，
X1和X2为氨基，
Z1和Z2相同或不同，它们为1，3-亚苯基或1，4-亚苯基，
和这些化合物的盐。
6.权利要求1、2、3或4任意一项所述的式I化合物，其特征在于末端氮原子25-40之间的直接路径必须存在化学键。
7.权利要求1的式I化合物选自：
1，5-双-{2-[4-[(4-氨甲基苄基氨基羰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-全氢化-1，5-二氮杂吖辛因-2，6-二酮；
1，5-双-{2-[4-(3-(4-氨甲基苯基)丙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-全氢化-1，5-二氮杂吖辛因-2，5-二酮；
1，5-双-{2-[4-(3-(3-氨甲基苯基)丙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-全氢化-1，5-二氮杂吖辛因-2，6-二酮；
1，5-双-{2-[4-(2-(4-氨甲基苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}全氢化-1，5-二氮杂吖辛因-2，6-二酮；和这些化合物的盐。
8.权利要求1的式I化合物用于治疗疾病。
9.药物，含有权利要求1中的一个或多个式I化合物和常规药用辅料和/或赋形剂。
10.权利要求1的式I化合物在制备用于治疗气管疾病的药物中的应用。
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