CN1333755A - 为玻连蛋白受体拮抗剂的苯并咪唑化合物 - Google Patents

为玻连蛋白受体拮抗剂的苯并咪唑化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1333755A
CN1333755A CN99815842A CN99815842A CN1333755A CN 1333755 A CN1333755 A CN 1333755A CN 99815842 A CN99815842 A CN 99815842A CN 99815842 A CN99815842 A CN 99815842A CN 1333755 A CN1333755 A CN 1333755A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
cycloalkyl
aryl
heterocyclylalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN99815842A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1161340C (zh
Inventor
B·R·诺伊斯塔特
E·M·史密斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme Corp
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of CN1333755A publication Critical patent/CN1333755A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1161340C publication Critical patent/CN1161340C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供具有式(Ⅰ)的化合物或其生物不稳定的酯,或其药学上可接受的盐,其中n、p、q和r各自独立选自0或1;a、b、c和d各自独立为碳原子或氮原子,条件是a、b、c和d中不超过两个为氮原子;Y和Y1各自独立为1－4个选自烷基、烷氧基、卤素、－CF3和－C(O)OH的任选取代基;R1、R2、R3和R4为H或指明的取代基;R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立选自H或C1－C3烷基;本发明也提供使用这些化合物治疗由玻连蛋白受体引起的疾病的方法,所述疾病有癌症、视网膜病、动脉粥样硬化、血管再狭窄和骨质疏松。

Description

为玻连蛋白受体拮抗剂的苯并咪唑化合物
发明领域
本发明涉及为玻连蛋白受体拮抗剂的化合物，并且该化合物用于治疗癌症、视网膜病、心血管疾病如动脉粥样硬化和再狭窄、以及与其中骨吸收为因素的疾病如骨质疏松。
发明背景
整合蛋白是一种细胞粘附受体的超家族，其为在各种细胞上的表达的跨膜糖蛋白。这些细胞表面的粘连受体包括称为“纤维蛋白原受体”的gpIIb/IIIa和称为“玻连蛋白受体”的αvβ3。纤维蛋白原受体gpIIb/IIIa在血小板表面表达并且在创伤出血点介导血小板凝聚反应及形成止血的凝块。Philips等，Blood.，1988，71，831.玻连蛋白受体αvβ3在许多细胞上表达，包括内皮细胞、平滑肌细胞、破骨细胞及肿瘤细胞，因此它具有许多机能。在破骨细胞膜上表达的αvβ3受体介导骨吸收过程并与骨质疏松的发展有关，Ross，等，Biol.Chem.1987，262，7703.在人主动脉平滑肌细胞上表达的αvβ3受体激发它们迁移进入新内膜，从而导致在血管形成术后形成动脉粥样硬化和再狭窄。Brown等，Cardiovascular Res.，1994，28，1815.另外，最近的研究表明通过诱导血管原的血管的编程性细胞死亡，αvβ3拮抗剂能够促使肿瘤消退。Brooks，等，Cell，1994，79，1157.因此，能够阻断玻连蛋白受体的药物将可以用于治疗由该受体介导的疾病如骨质疏松、动脉粥样硬化、再狭窄及癌症。
已知玻连蛋白受体结合在骨基质蛋白质上，如骨桥蛋白、骨涎蛋白质和血小板反应蛋白，血小板反应蛋白含有三肽精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(或RGD)基元。因此，Horton，等，Exp.Cell Res.1991，195，368，公开含RGD肽及一种抗玻连蛋白受体的抗体(23C6)，其抑制牙质吸收和破骨细胞引起的细胞扩散。另外，Sato，等，J.Cell Biol.1990，111，1713公开了锯鳞血抑肽(echistatin)，一种含有RGD序列的蛇毒肽，其在组织培养中是骨吸收的一种有效抑制剂，并抑制破骨细胞附着到骨上。Fisher，等，Endocrinology 1993，132，1411，进一步指出锯鳞血抑肽在大鼠体内抑制骨吸收。Bertolini等，J.Bone Min.Res.，6，Sup.1，S146，252已经指出环-S，S-Nα-乙酰基-半胱氨酰基-Nα-甲基-精氨酰基-甘氨酰基-天冬氨酰基-青霉胺抑制破骨细胞附着到骨头上。EP 0 528 587和EP0 528 586报道取代的苯基衍生物，其抑制破骨细胞介导的骨吸收。
Alig等，EP 0 381 033，Hartman，等，EP0 540 334，Blackburn，等，WO 93/08174，Bondinell，等，WO 93/00095，Blackbum，等，WO95/04057，Egbertson，等，EP 0 478 328，Sugihara，等，EP 0 529 858，Porter，等，EP 0 542 363和Fisher，等，EP 0 635 492公开了一些化合物，所述化合物可用于抑制纤维蛋白原受体。WO 96/00730公开了一些作为玻连蛋白受体拮抗剂的化合物。
发明概述
我们已经发明了为玻连蛋白受体拮抗剂，即它们对玻连蛋白受体具有高度的亲和力的新化合物，因此可将它们用于治疗由玻连蛋白受体介导的紊乱或疾病，如癌症、视网膜病、动脉粥样硬化、血管再狭窄和骨质疏松。我们发明的化合物或其生物不稳定的酯或其药学上可接受的盐具有以下通式：
其中n、p、q和r各自独立选自0或1；
a、b、c和d各自独立表示碳原子或氮原子，条件是a、b、c和d中不超过两个为氮原子；
Y和Y1各自独立表示1-4个选自烷基、烷氧基、卤素、-CF3和-C(O)OH的任选取代基；
R1为H、烷基、芳基、芳烷基、芳基环烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、-NHRA、-NHC(O)RA、-NHSO2RA、-NHC(O)NHRA或-NHC(O)ORA，R1由1-3个选自以下的基团任选取代：卤素、烷基、-CF3、-CN、-ORB、-SRB、-CO2RB、-C(O)RB、-OC(O)RB、-OC(O)ORB和-SO2RB，而RA和RB独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、芳基环烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，条件是当R1为烷基时，R1不被卤素取代，条件是当R1为-NHSO2RA或-NHC(O)ORA时，RA不为H，并条件是对-SO2RB或-OC(O)ORB而言，RB不为H；
R2为H、烷基、芳基、芳烷基、芳基环烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，R2由1-3个选自以下的基团任选取代：卤素、烷基、-CF3、-CN、-ORC、-SRC、-CO2RC、-C(O)RC、-OC(O)RC、-OC(O)ORC和-SO2RC，其中RC选自H、烷基、芳基、芳烷基、芳基环烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，条件是当R2为烷基时，R2不被卤素取代，且条件是对-SO2RC或-OC(O)ORC而言，RC不为H；
R3为H、烷基、芳烷基、芳基环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-C(O)RD、-C(O)ORD、-SO2RE、-C(O)NRFRG、-C(O)NRFSO2RE或-C(＝S)NRFRG，其中RD、RE、RF和RG独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、芳基环烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，或RF和RG共同形成含有0到1个氧原子或硫原子及1到2个氮原子的5-7元环，R3由1-3个选自以下的基团任选取代：卤素、烷基、芳基、-CF3、-CN、-ORH、-SRH、-CO2RH、-C(O)RH、-OC(O)RH、-OC(O)ORH、-SO2RH和-NRHRH，其中RH选自H、烷基、芳基、芳烷基、芳基环烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，条件是当R3为烷基时，R3不被卤素取代，条件是当R3为-SO2RE、-C(O)NRFSO2RE或-CO(O)RD时，RD和RE不为H，并条件是对-SO2RH或-OC(O)ORH而言，RH不为H；
R4为H、烷基、芳烷基、芳基环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，R4由1-3个选自以下的基团任选取代：卤素、烷基、-CF3、-CN、-ORJ、-SRJ、-CO2RJ、-C(O)RJ、-OC(O)RJ、-OC(O)ORJ和-SO2RJ，其中RJ选自H、烷基、芳基、芳烷基、芳基环烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，条件是当R4为烷基时，R4不被卤素取代，且条件是对-SO2RJ或-OC(O)ORJ而言，RJ不为H；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立选自H或C1-C3烷基；
并且其中
Figure A9981584200221
相互之间为间位或对位。发明详述
R1优选为H、-NHRA、-NHC(O)RA、-MHC(O)ORA、-NHC(O)NHRA或-NHSO2RA。R1更优选为-NHC(O)ORA。R1最优选为
Figure A9981584200222
R2优选为H。
R3最好选自H、烷基、-C(O)RD、-C(O)ORD、-C(O)NRFRG和-C(＝S)NRFRG。RD优选自苯基、烷基、芳烷基、芳基环烷基、环烷基和其中RD由1-3个选自以下的基团任选取代：烷氧基、卤素、环烷基、-S-CH3、苯氧基、-OC(O)CH3、-C(O)OC2H5和-N(CH3)2；RF和RG优选自H、烷基、苯基、环烷基和芳烷基；而其中RF和RG由烷氧基、卤素或-CO2RH任选取代。
R4优选为H或烷基，最优选H。
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各优选H。
优选n＋p的总数为1。
优选q＋r的总数为1。
优选a、b、c和d为碳原子。
优选
Figure A9981584200232
相互为对位。
特别优选下列化合物，包括其生物不稳定的酯或其药学上可接受的盐：
Figure A9981584200251
Figure A9981584200271
Figure A9981584200281
Figure A9981584200291
Figure A9981584200301
Figure A9981584200321
上述化合物中特别优选以下化合物。
Figure A9981584200341
本发明的化合物最好选自那些对αvβ3的特异性亲和力比对αIIbβ3的亲和力大100倍以上的化合物。
当在此使用时，下列术语具有以下含义，除非另外规定：
“烷基”指具有1到20个碳原子的直链或支链烃链基团，优选含1到6个碳原子。
“烷氧基”指具有式-OR的基团，其中R为烷基。
“芳基”指至少具有一个芳香环的碳环基团。
“芳烷基”指具有式芳基-R-的基团，其中R为烷基。
“芳基环烷基”指具有式芳基-R-的基团，其中R为环烷基。
“芳基烷氧基”指具有式芳基-R-O-的基团，其中R为烷基。
“羧基”指具有式-C(O)OH的基团。
“羧基烷基”指具有式-R-C(O)OH的基团，其中R为烷基。
“氨甲酰基”指具有式-C(O)NH2的基团。
“氨甲酰基烷基”指具有-R-C(O)NH2的基团，其中R为烷基。
“Cbz”指苯甲氧基羰基。
“环烷基”指3到20个碳原子，优选3到7个碳原子的非芳香碳环或多碳环体系。
“环烷基烷基”指具有式环烷基-R-的基团，其中R为烷基。
“Fmoc”指9-芴基甲氧基羰基。
“杂芳基”指芳香碳环，其中此类基团中的一个或多个碳原子被选自O、S和N的杂原子所取代。
“杂芳烷基”指具有式杂芳基-R-的基团，其中R为烷基。
“杂环烷基”指环烷基团，其中此类中的一个或多个碳原子被O、S、NH或N-烷基所取代。
“杂环烷基烷基”指具有式杂环烷基-R-的基团，其中R为烷基。
“卤素”指卤素取代基。
术语“生物不稳定的酯”意指式(I)化合物药学上可接受的、可生物降解的衍生物，它是一种可以给予动物或人类的药物前体，其在体内可转化为式(I)化合物。
术语“玻连蛋白-介导的疾病”指由玻连蛋白受体的生物活性引起的或加重的疾病状态或疾病。由玻连蛋白受体介导的疾病包括，但不限于，癌症、视网膜病、动脉粥样硬化、血管再狭窄和骨质疏松。
术语“有效量”指玻连蛋白受体拮抗化合物足以呈现可检测的治疗作用的量。例如，治疗作用可以包括，但不限于，抑制不需要的组织或恶性细胞的生长或者增加骨密度。受治疗者的准确有效量取决于受治疗者的体重和健康、所治疗疾病的性质和严重性等。通过以本文提供的资料为基础的常规实验测定给定情况的有效量。
在此所讨论的溶剂和试剂使用下列缩写：乙醇(“EtOH”)、甲醇(“MeOH”)、乙酸(“AcOH”)、乙酸乙酯(“EtOAc”)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿鎓六氟磷酸盐(“HBTU”)、1-羟基苯并三唑(“HOBt)、溴-三-吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐(“PyBroP”)、N，N-二甲基甲酰胺(“DMF”)、三氟乙酸(“TFA”)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(“EDCI”)、及二异丙基乙胺(“DIPEA”)。另外，“Ph”代表苯基基团；“tBu”代表-C(CH3)3基团；“OtBu”代表-O-C(CH3)3基团；“n-Bu”和“Bu-n”代表正丁基基团，“Et”代表乙基，“Me”代表甲基，“Ac”代表乙酰基，而“Boc”代表叔-丁氧基羰基。
本发明的化合物具有不对称碳原子，因此，所有的异构体，包括对映体和非对映体都在本发明的范围内。本发明包括纯净形式的d和l异构体以及混合物，包括外消旋混合物。可用常规的技术通过用手性原料进行反应或分离式(I)化合物的异构体来制备异构体。
本发明的一些化合物性质上为酸性(例如那些具有羧基或酚羟基的化合物)。这些化合物与有机或无机碱形成药学上可接受的盐。通过用适宜的碱处理该化合物的溶液可以制备所述盐。此类盐的非限制性实例为钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、金盐及银盐和与药学上可接受的胺如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
本发明的一些化合物性质上为碱性，并且可与有机或无机酸形成药学上可接受的盐。形成盐的适宜酸的非限制性实例为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、羟基丁二酸、反丁烯二酸、丁二酸、抗坏血酸、顺式丁烯二酸、甲磺酸及其它本领域已知的无机酸和羧酸。通过使游离碱形式与足够量的制备盐所需要的酸反应制备所述盐。
理想的是，当提供口服的本发明化合物时使用式(I)化合物的生物不稳定酯的形式。通过常规的动物体内或体外的酶水解研究评估任意一种具体的形成酯的基团。因此，对于最佳效果而言，理想的是所述酯应该在完全吸收后才进行水解。因此，所述酯在吸收前应该能够抵抗由消化酶引起的过早水解，但是应该由例如肠壁、血浆或肝脏的酶水解。在这种方式中，随着前体药物的口服吸收活性酸被释放进入血流。
适宜的生物不稳定酯可以包括烷基酯、链烷酰基氧基烷基酯、环烷酰基氧基烷基酯、芳酰基氧基烷基酯和烷氧基羰基氧基烷基酯，包括它们的环烷基和芳基取代的衍生物，芳基酯和环烷基酯，其中所说的烷基、链烷酰基或烷氧基可以含有1到8个碳原子并且为支链或直链，所述环烷基可以含有3-7个碳原子和所述环烷酰基含有4-8个碳原子，其中两者皆任选为苯并稠合的，而所述的芳基和芳酰基包括取代的苯基、萘基或2，3-二氢化茚基环系。本发明的生物不稳定酯优选C1-C4烷基酯。更优选其为甲酯、乙酯及新戊酰基氧基甲酯。
通过本领域技术人员所熟悉的标准反应从式(I)的酸可以获得生物不稳定酯。例如，通过用各种方法激活式(I)的羧酸基团如通过形成酰基氯，随后与所要求的苯酚或醇反应合成芳基和烷基酯。作为选择，通过式(I)化合物的合适的碱金属或碱土金属羧酸盐的烷基化可获得烷基酯。
按照下列反应方案(方案1)可以制备本发明的化合物：
方案1
在方案1中，描写了固相制备其中q或r至少有一个为1的化合物，通过一个可裂解的具有一个-OH或-Cl基团的酸不稳定连键(linker)L如Wang、Sasrin和氯三苯甲游基树脂，用常规技术将化合物2附着到聚合树脂3(例如交链聚苯乙烯或聚乙二醇/聚苯乙烯共聚物)上形成树脂化合物4。例如，在DIPEA的存在下、在有机溶剂如DMF或二氯甲烷中，通过化合物2与树脂3(Cl-形式)反应可以实现对树酯的附着。用常规的方法如在DMF中、在0℃到80℃下，用哌啶处理并用苯甲酰氯酰化除去化合物4的Fmoc基团形成化合物6。该酰化作用优选在0℃到80℃、在叔胺(优选DIPEA)存在下、在有机溶剂(如二氯甲烷或DMF)中进行。酰胺6与苯并咪唑-胺7发生置换反应产生化合物8。优选通过长时间(优选1-2天)振摇DMF中的反应物进行该置换反应。对于R3基团不为H的化合物而言，通过使化合物8进行常规反应加上R3取代基形成化合物9可制备此类化合物。例如，根据所需要的取代基，化合物8可以与羧酸、酰基氯、酰基酐、异氰酸酯、氨基甲酰氯、异硫氰酸酯、烷基卤、磺酸烷基酯或环氧化物反应，或者作为选择，可以使化合物8与一个醛或酮进行还原性烷基化反应。用常规方法如在室温下、在二氯甲烷中，用稀释的TFA处理10到60分钟，裂解连键和化合物9的树脂部分形成化合物10。如果需要，用标准的酯化方法可以将化合物10转化为生物不稳定酯。
按照下面的方案2中所示的固相合成方法可制备q和r皆为0的化合物。
方案2
Figure A9981584200401
在方案2中，在0℃到80℃下，用DMF中的哌啶处理按照方案1所述制备的化合物4，并用苯甲酰氯11酰化以形成酰胺12。该酰化作用优选在0℃到80℃、在叔胺(优选DIPEA)存在下、在有机溶剂(如二氯甲烷或DMF)中进行。随后酰胺12与苯并咪唑13反应形成化合物14，并且如果需要，在方案1所述条件下可与适宜的试剂反应以加上R3基团形成化合物15。在方案1所述条件下通过裂解连键和化合物15的树脂部分形成化合物16。如果需要，用标准的酯化方法可以将化合物16转化为生物不稳定酯。在前述方案中所用的起始化合物和试剂可通过商业渠道获得或用本领域技术人员所熟悉的方法制备。
如果需要或必须，本领域的技术人员应该知道，可用常规的保护基团保护在前述反应方案中的反应基团(如羧基、氨基、羟基)，这些保护基团随后可以用标准方法除去。例如见McOmie，有机化学中的保护基团，Plenum Press，N.Y.，1973，和Greene和Wuts，在有机合成中的保护基团，2版，John Wiley & Sons，N.Y.1991。
作为固相合成的一种选择，可以通过溶液合成，对反应基团采用适宜的保护基团制备本发明的化合物。对羧基保护而言特别有用的是叔丁基酯，虽然其它基团如烯丙基和苄基也是适宜的基团。可以用适宜的去保护方法将中间体酯转化为酸。
为了由本发明化合物制备药用组合物，惰性的、药学上可接受的载体可以为固体或液体。固态制剂包括散剂、片剂、可分散的颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。所述的散剂和片剂可以包含大约百分之5到百分之70的活性成分。适宜的固体载体是本领域所熟悉的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可以作为适宜口服给药的固体剂型使用。
为了制备栓剂，首先熔化一种低熔点的蜡如脂肪酸甘油酯的混合物或可可酯，然后通过搅拌将活性成分均匀地分散到其中。然后将熔化的均匀混合物倾入适宜大小的模中、让其冷却并因此固化。
液态制剂包括溶液剂、悬浮剂和乳剂。作为一个例子可以提到用于胃肠外注射的水溶液或水-丙二醇溶液。
液态制剂也可以包括鼻内给药的溶液。
可以用可通过商业渠道获得的溶媒如Sorbi-care(Allergan)或Neodecadron(Merck，Sharp & Dohme)配制眼睛制剂。
适宜吸入的气雾剂可以包括溶液剂和粉末形式的固体制剂，它们可与一种药学上可接受的载体如一种惰性的加压气体组合。
对于口服或胃肠外给药也包括打算在使用前即刻转化为液体形式制剂的固体形式制剂。所述液体制剂包括溶液、悬浮剂和乳剂。
本发明的化合物也是可以透皮传递的。透皮组合物可以采用霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并且为了该目的可以将透皮组合物包括在透皮贴剂的基质或本领域的常规贮库中。
所述药用制剂优选为单位剂型。在此类剂型中，将制剂细分成含有适量活性成分的单位剂量，如实现所需目的的有效量。
在制剂的单位剂量中，按照具体应用，活性成分的量可以在0.01mg到1000mg内变化或调节，更优选在0.1mg到200mg，最优选在5mg到100mg内变化或调节。
使用的实际剂量变化取决于患者的要求和所治疗疾病的严重性。对于具体情况的适当剂量的测定是在本领域技术范围内。通常，开始治疗采用较小的剂量，该剂量小于该化合物的最佳剂量。此后，小量地增加剂量直到在这种情形下达到最佳效果。为了方便，如果需要可以分开总日剂量并且在一天期间分次给药。
按照临床医师的判断，考虑到如年龄、疾病和患者的体重以及所治疗的症状的严重性等因素调节本发明化合物给药的量和频率。为了阻止肿瘤生长一个典型的推荐剂量方案是用2到4个分剂量口服给予0.02mg到4000mg/天，优选0.2mg到800mg/天，最优选10mg到400mg/天。
以下实施例阐述了前述发明，然而此类实施例不应该解释为对本发明范围的限制。在本发明范围内的可供选择的机制途径和相似的结构对本领域的技术人员而言是显而易见的。实施例
在以下实施例中，“漏斗装置”是一种烧结玻璃漏斗，该烧结玻璃漏斗可用氮搅拌内容物并通过过滤移去溶剂。用溶剂，如(20ml×5)“洗涤”树脂，在漏斗装置中搅拌溶剂(20ml)中的树脂2分钟并过滤(排出)移去溶剂并且再重复该顺序4次。
对于以下实施例，“AA”指：
Figure A9981584200431
这取决于制备实施例中所使用的具体化合物。“-U-”指-CH2-、-CH2-CH2-或-CH(CH3)-，这取决于制备实施例中所使用的具体化合物。
“2-氯三苯甲游基树脂，氯化物形式”指其中
Figure A9981584200433
为树脂(聚合物)部分。“CTR”指2-氯三苯甲游基树脂。因此，例如在2-氯三苯甲游基树脂上的N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸指
制备1
2-(氨基甲基)苯并咪唑
Figure A9981584200442
将2-(氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐水合物(18.50g)加入到氢氧化钾(9.50g)的甲醇(400ml)溶液中。在室温下搅拌得到的混合物30分钟，过滤并在真空下浓缩。用EtOAc(5×500ml)提取残余物并过滤。在真空下浓缩滤液得到白色固体的标题化合物(9.60g)。
制备2在2-氯三苯甲游基树脂上的[3-[4-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯甲
              酰基]氨基]-3-苯基-丙酸
Figure A9981584200443
步骤1. 3-Fmoc-氨基-3-苯基丙酸
将3-氨基-3-苯基丙酸(3.70g，22.4mmol)和NaHCO3(8.42g，100mmol)在丙酮(50ml)和水(50ml)中混合。在冰浴中冷却。加入Fmoc-O-羟基琥珀酰亚胺(9.40g，28.0mmol)并搅拌得到的混合物3小时同时冰熔化。在真空下浓缩该混合物并用EtOAc萃取水性部分。用5％的冰乙酸水溶液(3×300ml)、5％的NaHCO3溶液(3×300ml)和盐水溶液(3×300ml)洗涤EtOAc溶液。在真空下浓缩干燥(MgSO4)的EtOAc溶液，得到白色泡末状的标题化合物(含Fmoc-O-羟基琥珀酰亚胺)，该化合物可用于步骤2。
参考：W.M.Kazmierski，Int.J.Pep.Prot.Res.，45，242(1995)。步骤2.在2-氯三苯甲游基树脂上的3-氨基-3-苯基丙酸
步骤2a.向DIPEA(1.6ml)的DMF(10ml)溶液中加入所述粗产物(制备2，步骤1)(0.64g)。加入2-氯三苯甲游基树脂的氯化物形式(2.00g，0.65mmol/g)。搅拌得到的混合物30分钟。加入MeOH(0.44ml)，搅拌混合物10分钟，并滤干。用DMF(30ml×5)然后用二氯甲烷(30ml×5)洗涤树脂，得到在2-氯三苯甲游基树脂上的3-Fmoc-氨基-3-苯基丙酸。
步骤2b.用DMF(20ml×5)洗涤树脂(制备2，步骤2a)。加入20％哌啶的DMF(30ml)，搅拌15分钟并收集滤液。重复两次。测定填充量，将滤液在100ml容量的烧瓶中混合并将DMF加入到100ml(溶液A)中。在一个量瓶中稀释溶液A(0.2ml)到100ml。301nM时的UV吸收度：0.374
0.374×浓度/7800
0.374×20,000/7800＝0.959mmol/2g(0.479mmol/g)步骤3.在2-氯三苯甲游基树脂上的3-(4-氯甲基苯甲酰基)氨基-3-苯基丙酸
Figure A9981584200461
将在二氯甲烷(5ml)中的树脂(制备2，步骤2b)(2.00g，0.959mmol)放置在管型瓶中并用DIPEA(1.84ml，10.6mmol)处理，随后用4-氯甲基苯甲酰氯(1.89g，9.6mmol)处理。封闭管型瓶并放置在振摇器上2.5小时。将树脂转移到漏斗装置中。用二氯甲烷(20ml×3)、DMF(20ml×3)然后用二氯甲烷(20ml×3)洗涤树脂，得到标题树脂。步骤4.在2-氯三苯甲游基树脂上的3-[4-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯甲酰氨基-3-苯基丙酸
振摇在密封管型瓶中的树脂(制备2，步骤3)(2.00g，0.479mmol)和2-(氨基甲基)苯并咪唑(9.6g)(制备1)的DMF(25ml)溶液44小时。将树脂转移到漏斗装置中并用DMF(25ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗涤树脂，得到标题树脂。
制备3在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-[3-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯
          甲酰基]-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸步骤1.N3-Fmoc-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸
Figure A9981584200471
将N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸(2.66g，11.27mmol)和NaHCO3(4.21g，50mmol)在丙酮(25ml)和水(25ml)中混合。在冰浴中冷却。加入Fmoc-O-羟基琥珀酰亚胺(4.70g，14.0mmol)并搅拌得到的混合物3小时同时冰熔化。在真空下浓缩该混合物并用EtOAc萃取水性部分。用5％的冰乙酸水溶液(3×125ml)、5％的NaHCO3溶液(3×100ml)和盐水溶液(3×100ml)洗涤该EtOAc溶液。在真空下浓缩干燥(MgSO4)的EtOAc溶液，得到白色泡末状的标题化合物(5.12g)(含Fmoc-O-羟基琥珀酰亚胺)，该化合物可用于步骤2。
参考：W.M.Kazmierski，Int.J.Pep.Prot.Res.，45，242(1995)。步骤2.在2-氯三苯甲游基树脂上的N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸
步骤2a.向DIPEA(1.47ml)的DMF(30ml)溶液中加入制备3步骤1的粗产物(1.5g)。加入2-氯三苯甲游基树脂的氯化物形式(2.0g，0.65mmol/g)。搅拌得到的混合物30分钟。加入MeOH(0.86ml)，搅拌该混合物10分钟，并滤干。用DMF(30ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗涤树脂，得到在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-Fmoc-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸。
步骤2b.用DMF(20ml×5)洗涤树脂(制备3，步骤2a)。加入20％哌啶的DMF(30ml)溶液，搅拌15分钟并收集滤液。重复两次。与制备2一样测定填充量。测量301nM处的UV吸收度：0.391
0.391×浓度/7800
0.391×20,000/7800＝1.0026mmol/2g(0.501mmol/g)步骤3.在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-(3-氯甲基苯甲酰基)-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸
将在二氯甲烷(5ml)中的树脂(制备3，步骤2b)(1.00g，0.50mmol)放置在管型瓶中并用DIPEA(0.96g，5.5mmol)处理，随后用3-氯甲基苯甲酰氯(0.95g，5mmol)处理。封闭管型瓶并放置在振摇器上2.5小时。将树脂转移到漏斗装置中。用二氯甲烷(20ml×3)、DMF(20ml×3)然后用二氯甲烷(20ml×3)洗涤树脂，得到标题树脂。步骤4.在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-[3-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯甲酰基]-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸
Figure A9981584200482
振摇在密封管型瓶中的来自制备3的步骤3的树脂(1.00g，0.5mmol)和2-(氨基甲基)苯并咪唑(5g)(制备1)的DMF(25ml)溶液44小时。将该树脂转移到漏斗装置中并用DMF(25ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×3)洗涤树脂，得到标题树脂。
制备4在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-[4-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯
          甲酰基]-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸
Figure A9981584200483
步骤1.在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-(4-氯甲基苯甲酰基)-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸
Figure A9981584200491
将在二氯甲烷(5ml)中的树脂(制备3，步骤2b)(1.00g，0.50mmol)放置在管型瓶中并用DIPEA(0.96g，5.5mmol)处理，随后用4-氯甲基苯甲酰氯(0.95g，5mmol)处理。封闭管型瓶并放置在振摇器上2.5小时。将树脂转移到漏斗装置中。用二氯甲烷(20ml×3)、DMF(20ml×3)然后用二氯甲烷(20ml×3)洗涤树脂，得到标题树脂。步骤2.在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-[4-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯甲酰基]-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸
将在密封管型瓶中的来自步骤1的树脂(1.0g，0.5mmol)和2-(氨基甲基)苯并咪唑(5.00g)(制备1)的DMF(25ml)溶液振摇44小时。将该树脂转移到漏斗装置中并用DMF(25ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗涤树脂，得到标题树脂。
制备5在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-[4-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯
          甲酰基]-N2-Cbz-D-2，3-二氨基丙酸
Figure A9981584200493
步骤1.N3-Fmoc-N2-Cbz-D-2，3-二氨基丙酸
Figure A9981584200501
将N2-Cbz-D-2，3-二氨基丙酸(1.3g，5.6mmol)和NaHCO3(2.10g，25mmol)在丙酮(15ml)和水(15ml)中混合。在冰浴中冷却。加入Fmoc-O-羟基琥珀酰亚胺(2.35g，7.0mmol)并搅拌得到的混合物3小时同时冰熔化。在真空下浓缩该混合物并用EtOAc萃取水性部分。用5％的冰乙酸水溶液(3×60ml)、5％的NaHCO3溶液(3×50ml)和盐水溶液(3×50ml)洗涤该EtOAc溶液。在真空下浓缩干燥(MgSO4)的EtOAc溶液，得到白色泡末状的标题化合物(含Fmoc-O-羟基琥珀酰亚胺)，该化合物可用于步骤2。
参考：W.M.Kazmierski，Int.J.Pep.Prot.Res.，45，242(1995)。步骤2.在2-氯三苯甲游基树脂上的N2-Cbz-D-2，3-二氨基丙酸
Figure A9981584200502
步骤2a.向DIPEA(0.8ml)的DMF(10ml)溶液中加入制备5步骤1的粗产物(0.81g)。加入2-氯三苯甲游基树脂的氯化物形式(1.00g)(0.65mmol/g)。搅拌得到的混合物30分钟。加入MeOH(0.4ml)，搅拌该混合物10分钟，并沥干。用DMF(30ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗涤树脂，得到在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-Fmoc-N2-Cbz-D-2，3-二氨基丙酸。
步骤2b.用DMF(20ml×5)洗涤来自于制备5，步骤2a的树脂。加入20％哌啶的DMF(30ml)溶液，搅拌15分钟并收集滤液。重复两次。与制备2一样测定填充量。测量301nM处的UV吸收度：0.154
0.154×浓度/7800
0.154×20,000/7800＝0.394mmol/g步骤3.在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-(4-氯甲基苯甲酰基)-N2-Cbz-D-2，3-二氨基丙酸
Figure A9981584200511
将在二氯甲烷(5ml)中的树脂(制备5，步骤2b)(1.00g，0.394mmol)放置在管型瓶中并用DIPEA(0.75ml，4.33mmol)处理，随后用4-氯甲基苯甲酰氯(0.75g，3.94mmol)处理。封闭管型瓶并放置在振摇器上2.5小时。将树脂转移到漏斗装置中。用二氯甲烷(20ml×3)、DMF(20ml×3)然后用二氯甲烷(20ml×3)洗涤树脂，得到标题树脂。步骤4.N3-[4-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯甲酰基]-N2-Cbz-D-2，3-二氨基丙酸-2-氯三苯甲游基树脂
Figure A9981584200512
振摇在密封管型瓶中的树脂(制备5，步骤3)(1.00g，0.394mmol)和2-(氨基甲基)苯并咪唑(5.00g)(制备1)的DMF(25ml)溶液44小时。将该树脂转移到漏斗装置中并用DMF(25ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗涤树脂，得到标题树脂。
制备6在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-[4-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯
          甲酰基]-N2-Boc-L-2，3-二氨基丙酸步骤1.在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-Boc-L-2，3-二氨基丙酸
步骤1a.向DIPEA(1.60ml)的DMF(10ml)溶液中加入N3-Fmoc-N2-Boc-L-2，3-二氨基丙酸(0.72g)。加入2-氯三苯甲游基树脂的氯化物形式(2.00g)(0.65mmol/g)。搅拌得到的混合物30分钟。加入MeOH(0.8ml)，搅拌该混合物10分钟，并沥干。用DMF(30ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗涤树脂，得到在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-Fmoc-N2-Boc-L-2，3-二氨基丙酸
步骤1b.用DMF(20ml×5)洗涤树脂(制备6，第1步)。加入含20％哌啶的DMF(30ml)，搅拌15分钟并收集滤液。重复两次。如同制备2一样测定填充量。测量301nM处的UV吸收度：0.216
0.216×浓度/7800
0.216×20,000/7800＝0.276mmol/g步骤2在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-(4-氯甲基苯甲酰基)-N2-Boc-L-2，3-二氨基丙酸
Figure A9981584200522
将在二氯甲烷(5ml)中的树脂(制备6，步骤1b)(2.00g，0.55mmol)放置在管型瓶中并用DIPEA(1.05g，6.08mmol)处理，随后用4-氯甲基苯甲酰氯(1.04g，5.52mmol)处理。封闭管型瓶并放置在振摇器上2.5小时。将树脂转移到漏斗装置中。用二氯甲烷(20ml×3)、DMF(20ml×3)然后用二氯甲烷(20ml×3)洗涤树脂，得到标题树脂。步骤3.在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-[4-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯甲酰基]-N2-Boc-L-2，3-二氨基丙酸
Figure A9981584200531
振摇在密封管型瓶中的树脂(制备6，步骤2)(2.00g，0.55mmol)和2-(氨基甲基)苯并咪唑(5.00g)(制备1)的DMF(25ml)溶液44小时。将该树脂转移到漏斗装置中并用DMF(25ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗涤树脂，得到标题树脂。
制备7在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-[4-[2-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲基
          苯甲酰基]-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸
Figure A9981584200532
步骤1a.2-[2-(氨基乙基)]苯并咪唑二盐酸化物
Figure A9981584200533
将邻-苯二胺(10.8g，100mmol)和β-丙氨酸(13.4g，150mmol)在6NHCl(100ml)中混合。在回流下加热25小时，让其冷却并在-15℃冷冻。过滤固体并用冷6NHCl、然后用冷EtOH洗涤。将该固体溶解在80％EtOH(125ml)中，用脱色碳处理并在真空下浓缩到40g。温热同时加入EtOH(80ml)。让其冷却，过滤并用EtOH洗涤，得到片状产物。步骤1b.2-[2-(氨基乙基)]苯并咪唑
将产物(制备7，步骤1a)(7.18g)加入到氢氧化钾(3.45g)的甲醇(120ml)溶液中。在室温下搅拌得到的化合物30分钟，过滤并在真空下浓缩该滤液。用EtOAc(3×500ml)提取并过滤。在真空下浓缩滤液，得到白色固体的标题化合物(3.33g)。步骤2.在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-[4-[2-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲基苯甲酰基]-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸
振摇在密封管型瓶中的树脂(制备4，步骤1)(0.8g，0.4mmol)和2-[2-(氨基乙基)]苯并咪唑(3.25g)的DMF(25ml)溶液44小时。将该树脂转移到漏斗装置中并用DMF(25ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗涤树脂，得到标题树脂。
制备8在2-氯三苯甲游基树脂上的N2-[4-[1-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲基
          苯甲酰基]-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸
Figure A9981584200543
步骤1a.2-(1-氨乙基)苯并咪唑二盐酸盐水合物
Figure A9981584200551
将邻-苯二胺(10.8g，100mmol)和d，l-丙氨酸(13.4g，150mmol)在6N HCl(100ml)中混合。在回流下加热75小时，让其冷却并在-15℃冷冻。过滤移去2.4g固体。用碳使滤液脱色，在真空下浓缩到30g，并用95％EtOH(90ml)稀释。在-15℃冷冻、过滤并用冷却的90％EtOH洗涤，得到白色粉末状的标题化合物。步骤1b.2-(1-氨基乙基)苯并咪唑
Figure A9981584200552
将产物(制备8，步骤1a)(6.99g)加入到氢氧化钾(3.36g)的甲醇(120ml)溶液中。在室温下搅拌得到的混合物30分钟，过滤并在真空下浓缩该滤液。用EtOAc(3×500ml)提取残余物并过滤。在真空下浓缩滤液，得到白色固体的标题化合物(4.23g)。步骤2.在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-[4-[1-(苯并咪唑-2-基)乙基]氨基甲基苯甲酰基]-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸
振摇在密封管型瓶中的树脂(制备4，步骤1)(1.0g，0.5mmol)和2-(1-氨基乙基)苯并咪唑(4.20g)的DMF(25ml)溶液44小时。将该树脂转移到漏斗装置中并用DMF(25ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗涤树脂，得到标题树脂。
制备9在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-[4-[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基甲基苯甲酰基]-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸步骤1a.2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐水合物
Figure A9981584200562
将邻-苯二胺(10.8g，100mmol)和肌氨酸(13.4g，150mmol)在6NHCl(100ml)中混合。在回流下加热90小时，让其冷却并在真空下浓缩到45g。加入EtOH(50ml)并在-15℃冷冻。过滤固体并用冷却的90％EtOH洗涤。将该固体溶解在80％EtOH(150ml)中并用碳脱色。在真空下浓缩到28g，用95％EtOH(160ml)温热，让其冷却并过滤，得到无色的棒状物。步骤1b.2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑
将产物(制备9，步骤1a)(2.33g)加入到氢氧化钾(1.21g)的甲醇(50ml)溶液中。在室温下搅拌得到的混合物30分钟，过滤并在真空下浓缩该滤液。用EtOAc(400ml)提取并过滤。在真空下浓缩滤液，得到白色固体的标题化合物(1.28g)。步骤2.在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-[4-[(苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基甲基苯甲酰基]-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸
振摇在密封管型瓶中的树脂(制备4，步骤1)(0.30g，0.15mmol)和2-(甲基氨基甲基)苯并咪唑(1.25g)的DMF(20ml)溶液44小时。将该树脂转移到漏斗装置中并用DMF(25ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗涤树脂，得到标题树脂。
制备10在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-[4-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯
        甲酰基]-N2-苯磺酰基-L-2，3-二氨基丙酸
Figure A9981584200572
步骤1a.N2-苯磺酰基-L-天冬酰胺
Figure A9981584200573
向L-天冬酰胺(10g)中加入氢氧化钠(3.4g)和二噁烷/水(50ml/50ml)。在冰浴中冷却产生的溶液并加入苯磺酰氯(10.6ml)、氢氧化钠(3.4g)和水(80ml)。搅拌3小时。加水(200ml)并用EtOAc萃取。用浓HCl酸化该水溶液到pH3并冷却析出沉淀。在1小时后收集固体并在40℃下、真空中干燥，得到标题化合物。步骤1b.N2-苯磺酰基-L-二氨基丙酸
Figure A9981584200581
准备氢氧化钠(10.5g)的水(50g)溶液，冷却并加入溴(2.5ml)。加入来自步骤1a的产物(10g)和氢氧化钠(2.9g)的水(35ml)溶液并搅拌30分钟。在90℃加热30分钟并在冰浴中冷却。用浓HCl调节到pH7。收集白色固体的标题化合物，mp203-206℃。步骤1c.N3-Fmoc-N2-苯磺酰基-L-2，3-二氨基丙酸
将N2-苯磺酰基-L-2，3-二氨基丙酸(2.92g，12.0mmol)和NaHCO3(4.57g)在丙酮(40ml)和水(40ml)中混合。在冰浴冷却。加入Fmoc-O-羟基琥珀酰亚胺(4.97g，19.2mmol)并搅拌得到的混合物3小时同时冰熔化。另外加入NaHCO3(1.5g)、丙酮(40ml)和水(40ml)及二噁烷(80ml)并搅拌20小时。在真空下浓缩该混合物并用EtOAc萃取水性部分。用5％的乙酸乙酯水溶液(3×300ml)、5％的NaHCO3溶液(3×300ml)和盐水溶液(3×300mml)洗涤该EtOAc溶液。在真空下浓缩干燥(MgSO4)的EtOAc溶液，得到浅黄色固体的标题化合物(含Fmoc-O-羟基琥珀酰亚胺)，该化合物可用于步骤2。
参考：W.M.Kazmierski，Int.J.Pep.Prot.Res.，45，242(1995)。步骤2.在2-氯三苯甲游基树脂上的N2-苯磺酰基-L-2，3-二氨基丙酸
Figure A9981584200583
步骤2a.向DIPEA(1.60ml)的DMF(10ml)溶液中加入(N3-Fmoc-N2-苯磺酰基-L-2，3-二氨基丙酸)(0.787g)。加入2-氯三苯甲游基树脂的氯化物形式(2.00g)(0.65mmol/g)。搅拌得到的混合物30分钟。加MeOH(0.8ml)，搅拌该混合物10分钟，并沥干。用DMF(30ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗涤树脂，得到在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-Fmoc-N2-苯磺酰基-L-2，3-二氨基丙酸。
步骤2b.用DMF(20ml×5)洗涤树脂(制备10，步骤2a)。加入含20％哌啶的DMF(30ml)，搅拌15分钟并收集滤液。重复两次。如同制备1测定填充量。测量301nM处的UV吸收度：0.389
0.389×浓度/7800
0.389×20,000/7800＝0.9958/2g(0.498mmol/g)步骤3.在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-(4-氯甲基苯甲酰基)-N2-苯磺酰基-L-2，3-二氨基丙酸
将在二氯甲烷(5ml)中的树脂(制备10，步骤2b)(1.00g，0.498mmol)置于管型瓶中并用DIPEA(0.95ml，5.48mmol)处理，随后用4-氯甲基苯甲酰氯(0.94g，4.98mmol)处理。封闭管型瓶并放置在振摇器上2.5小时。将树脂转移到漏斗装置中。用二氯甲烷(20ml×3)、DMF(20ml×3)然后用二氯甲烷(20ml×3)洗涤树脂，得到标题树脂。步骤4.在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-[4-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯甲酰基]-N2-苯磺酰基-L-2，3-二氨基丙酸
Figure A9981584200601
振摇在密封管型瓶中的树脂(制备10，步骤3)(1.00g，0.55mmol)和2-(氨甲基)苯并咪唑(5.00g)(制备1)的DMF(25ml)溶液44小时。将该树脂转移到漏斗装置中并用DMF(25ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗涤树脂，得到标题树脂。
制备11在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-[4-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯
      甲酰基]-N2-正-丁氧基羰基-L-2，3-二氨基丙酸
Figure A9981584200602
步骤1.N3-Fmoc-N2-正-丁氧基羰基-L-2，3-二氨基丙酸
Figure A9981584200603
将N2-正-丁氧基羰基-L-2，3-二氨基丙酸(18.0g，88.2mmol)和NaHCO3(38.2g)在丙酮(400ml)和水(400ml)中混合。在冰浴冷却。加入Fmoc-O-羟基琥珀酰亚胺(42.7g，126.6mmol)并搅拌得到的混合物3小时同时冰熔化。继续搅拌过夜20小时。在真空下浓缩该混合物并用EtOAc萃取水性部分。用5％的冰乙酸水溶液(3×100ml)、5％的NaHCO3溶液(8×100ml)和盐水溶液(3×100ml)洗涤EtOAc溶液。在真空下浓缩干燥(MgSO4)的EtOAc溶液。用庚烷处理、在真空中干燥过夜，然后转移到一个大盘中并在空气流中干燥(移去AcOH)，得到浅黄色固体的标题化合物(含Fmoc-O-羟基琥珀酰亚胺)，该化合物可用于步骤2。
参考：W.M.Kazmierski，Int.J.Pep.Prot.Res.，45，242(1995)。步骤2.在2-氯三苯甲游基树脂上的N2-正-丁氧基羰基-L-2，3-二氨基丙酸
Figure A9981584200611
步骤2a.加入溶于DMF(100ml)中的N3-Fmoc-N2-正-丁氧基羰基-L-2，3-二氨基丙酸(16.7g)，温热，加DMF(50ml)并过滤。加DIPEA(14ml)，然后加入2-氯三苯甲游基树脂的氯化物形式(15.00g)(0.65mmol/g)。搅拌得到的混合物45分钟。加MeOH，搅拌该混合物10分钟，并沥干。用DMF(100ml×5)然后用二氯甲烷(100ml×5)洗涤树脂，得到在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-Fmoc-N2-正-丁氧基羰基-L-2，3-二氨基丙酸。
步骤2b.用DMF(100ml×5)洗涤树脂(制备11，步骤2a)。加入含20％哌啶的DMF(100ml)，搅拌15分钟并收集滤液。重复两次，然后用DMF(2×100ml)。与制备1一样测定填充量(稀释滤液到1000ml(溶液A)，取1ml稀释至100ml)。测量301nM处的UV吸收度：0.794
0.794×浓度/7800
0.794×10,000/7800＝10.18mmol/15g(0.67mmol/g)步骤3.在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-(4-氯甲基苯甲酰基)-N2-正-丁氧基羰基-L-2，3-二氨基丙酸
Figure A9981584200621
将在二氯甲烷(50ml)中的树脂(制备11，步骤2b)(15.00g，10mmol)放置在管型瓶中并用DIPEA(12.3ml，70mmol)处理，随后用4-氯甲基苯甲酰氯(11.5g，60mmol)处理。轻轻地喷雾4小时。用二氯甲烷(100ml×3)、NMP(100ml×3)然后用二氯甲烷(100ml×5)洗涤树脂，得到标题树脂。步骤4.在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-[4-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基甲基苯甲酰基]-N2-正-丁氧基羰基-L-2，3-二氨基丙酸
振摇在密封管型瓶中的树脂(制备11，步骤3)(15.00g，10mmol)和2-(氨基甲基)苯并咪唑(80.85g)(制备1)的NMP(500ml)溶液24小时。将该树脂转移到漏斗装置中并用NMP(100ml×3)然后用二氯甲烷(100ml×5)洗涤树脂，得到标题树脂。
制备12在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-[4-[(1-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基
        甲基苯甲酰基]-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸步骤1a.1-甲基-2-(氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐
Figure A9981584200631
将N-甲基-邻-苯二胺(12.2g，100mmol)和甘氨酸(11.3g，150mmol)在6N HCl(100ml)中混合。在回流下加热90小时，让其冷却并在真空下浓缩到60g。加入EtOH(50ml)并在-15℃冷冻。过滤固体并用冷却的90％EtOH洗涤。将该蓝色固体溶解在水(30ml)中，加入EtOH(100ml)并用脱色碳处理。用2∶1的EtOH-水洗涤固体并在真空下浓缩滤液到33g。加水(15ml)并温热，同时加入EtOH(150ml)。让其冷却，过滤并用90％EtOH洗涤得到的兰色薄片产物。处理滤液得到第二份产物。步骤1b.1-甲基-2-(氨基甲基)苯并咪唑
将产物(制备12，步骤1a)(10.3g)加入到氢氧化钾(5.20g)的甲醇(200ml)溶液中。在室温下搅拌得到的混合物30分钟，过滤并在真空下浓缩该滤液。用EtOAc(400ml)提取并过滤。在真空下浓缩滤液，得到白色固体的标题化合物(5.60g)。步骤2.在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-[4-[(1-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲基苯甲酰基]-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸
Figure A9981584200633
振摇在密封管型瓶的DMF(25ml)中的树脂(制备4，步骤1)(1.50g，0.60mmol)和1-甲基-2-(氨基甲基)苯并咪唑(5.00g)18小时。将该树脂转移到漏斗装置中并用DMF(25ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗涤树脂，得到标题树脂。
制备13在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-[4-[(5-氯苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲
        基苯甲酰基]-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸
Figure A9981584200641
步骤1a.2-(氨基甲基)-5-氯苯并咪唑二盐酸盐
将4-氯-邻-苯二胺(14.3g，100mmmol)和甘氨酸(11.3g，150mmol)在6N HCl(100ml)中混合。在回流下加热72小时，让其冷却，加入EtOH(30ml)并在-15℃冷冻。过滤并用3∶10的EtOH-水、然后用水洗涤。合并滤液，在真空下浓缩到50g并用EtOH(75ml)稀释。在-15℃冷冻，过滤，用冷却的90％EtOH洗涤。干燥获得的固体(18.8g)。将其溶解于2∶1 EtOH-水(120ml)中并用脱色碳处理，在真空下浓缩到29g。加水(6ml)并加热同时加入EtOH(120ml)。沸腾至100ml，加入EtOH(50ml)，沸腾至125ml并让其冷却。收集固体并用95％EtOH洗涤。干燥得到浅橙色的粉末状标题化合物。步骤1b.2-(氨基甲基)-5-氯代苯并咪唑
Figure A9981584200643
将产物(制备12，步骤1a)(10.3g)加入到氢氧化钾(5.20g)的甲醇(200ml)溶液中。在室温下搅拌得到的混合物30分钟，过滤并在真空下浓缩该滤液。用EtOAc(400ml)提取残余物并过滤。在真空下浓缩滤液，得到白色固体的标题化合物(7.62g)。步骤2.在2-氯三苯甲游基树脂上的N3-[4-[(5-氯苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲基苯甲酰基]-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸
Figure A9981584200651
振摇在密封管型瓶的DMF(25ml)中的树脂(制备4，步骤1)(1.50g，0.60mmol)和1-甲基-2-(氨基甲基)苯并咪唑(5.00g)18小时。将该树脂转移到漏斗装置中并用DMF(25ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗涤树脂，得到标题树脂。
实施例1
来自制备2-4和6-7的产物的乙酰化
将在二氯甲烷(4ml)中的树脂(0.16g，～0.07mmol)放置在管型瓶中并用DIPEA(0.77mmol)处理，随后用乙酸酐(0.70mmol)处理。在室温下封闭管型瓶并放置在振摇器上2小时。将树脂放在一个漏斗装置中并用二氯甲烷(15ml×3)、DMF(15ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗涤树脂，得到二酰化的产物。用DMF(15ml×5)洗涤该树脂，然后用在DMF(30ml)中的20％哌啶处理树脂，搅拌1.5小时。用DMF(15ml×5)、然后用二氯甲烷(20ml×5)洗涤树脂，得到一乙酰化的树脂。用相同的方法制备以下化合物。
Figure A9981584200661
实施例2用酰基氯和氯甲酸酯酰化来自制备2-8的产物
Figure A9981584200662
将在二氯甲烷(4ml)中的树脂(0.16g，～0.07mmol)放置在管型瓶中并用DIPEA(0.77mmol)处理，随后用酰基氯或氯甲酸酯(0.70mmol)处理。在室温下封闭管型瓶并放置在振摇器上2小时。将树脂放在一个漏斗装置中并用二氯甲烷(15ml×3)、DMF(15ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗涤树脂，得到二酰化的产物。用DMF(15ml×5)洗涤树脂，然后用在DMF(30ml)中的20％的哌啶处理该树脂，搅拌1.5小时。用DMF(15ml×5)、然后用二氯甲烷(20ml×5)洗涤树脂，得到一乙酰化的树脂。
使用的酰基氯和氯甲酸酯如下：
Figure A9981584200663
实施例3
用酸酰化来自制备4的产物
将在二氯甲烷中的树脂(0.16g，～0.07mmol)放置在管型瓶的(4ml)中并用DIPEA(0.70mmol)处理，随后用羧酸(0.35mmol)和PyBroP(0.35mmol)处理。在室温下封闭管型瓶并放置在振摇器上1.5小时。将树脂放在一个漏斗装置中并用二氯甲烷(15ml×3)、DMF(15ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗涤树脂，得到二酰化的产物。用DMF(15ml×5)洗涤该树脂，然后用在DMF(30ml)中的20％哌啶处理该树脂，搅拌1.5小时。用DMF(15ml×5)、然后用二氯甲烷(20ml×5)洗涤树脂，得到一乙酰化的树脂。
所用酸如下：
实施例4
脲的制备：异氰酸酯或异硫代氰酸酯与来自制备4的产物反应
Figure A9981584200672
将在DMF(5ml)中的树脂(0.16g，～0.107mmol)放置在管型瓶中并加入异氰酸酯(0.22mmol)。在室温下封闭管型瓶并放置在振摇器上2-2.5小时。将树脂放在一个漏斗装置中并用二氯甲烷(15ml×3)、DMF(15ml×5)然后用二氯甲烷(20ml×5)洗涤该树脂，得到标题树脂。使用的异氰酸酯如下：使用的异硫代氰酸酯如下：
Figure A9981584200682
实施例5
裂解树脂产物
在室温下，用CH2Cl2∶TFA∶H2O(99∶0.95∶0.05)(10ml)处理来自制备2-13或实施例1-4的树脂(～0.16g)15分钟并过滤。重复该程序一次。合并滤液并在Speed Vac中浓缩。加入庚烷(1ml)并在Speed Vac中浓缩。在40℃下，在真空中干燥该产物20小时，得到在下表1到8中所列出的产物，(HPLC条件：Vydac柱(218TP5405)：5-95％MeCN-H2O(0.1％TFA)梯度洗10分钟，1ml/分钟，UV监测254nM)：
表1
Figure A9981584200701
Figure A9981584200702
表2
Figure A9981584200712
表2续
Figure A9981584200721
*通过制备性TLC纯化
Figure A9981584200741
*通过制备性TLC纯化
表3
Figure A9981584200742
Figure A9981584200743
表4
表5
Figure A9981584200753
Figure A9981584200754
表6
Figure A9981584200761
Figure A9981584200762
表7
表8
Figure A9981584200771
Figure A9981584200772
*通过制备性TLC纯化
表8-1
Figure A9981584200773
Figure A9981584200774
*通过制备性TLC纯化
Figure A9981584200781
*通过制备性TLC纯化
表8-2
Figure A9981584200783
*通过制备性TLC纯化
表8-3
Figure A9981584200784
Figure A9981584200785
*通过制备性TLC纯化
实施例6N3-[4-[(苯并咪唑-2-基)甲基][[(羧甲基)氨基]羰基]氨基甲基苯甲酰
              基]-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸
Figure A9981584200791
将N3-[4-[(苯并咪唑-2-基)甲基][[(乙氧基羰基甲基)氨基]羰基]氨基甲基苯甲酰基]-N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸(5-45)(2.60g，4.1mmol)溶解在甲醇(12ml)中并缓慢地加入1N NaOH(40ml)。3小时后，缓慢加入1N HCl(40ml)，然后加1N HCl至pH6.5，得到白色的沉淀。倾去水并用水(2×10ml)洗。在真空中干燥标题化合物(表8-4)。
实施例7N3-[4-[(苯并咪唑-2-基)甲基][[(羧甲基)氨基]羰基]氨基甲基苯甲酰
        基]-N2-(正-丁氧基羰基)-L-2，3-二氨基丙酸
Figure A9981584200792
将N3-[4-[(苯并咪唑-2-基)甲基][[(乙氧基羰基甲基)氨基]羰基]氨基甲基苯甲酰基]-N2-(正-丁氧基羰基)-L-2，3-二氨基丙酸(5-86)(0.432g，0.72mmol)溶解在甲醇(5ml)中并缓慢地加入1N NaOH(4ml)。3小时后，在氮气流下蒸发MeOH。缓慢加入1N HCl(4ml)，然后加1N HCl至pH6.5，得到白色的树胶状物。倾去水，在真空中干燥标题化合物(表8-4)。
表8-4
Figure A9981584200801
实施例 Q  MS m/e[M+H]+ HPLC保留时间，分
    5-96     Cbz     603     5.22
    5-97     n-BuO2C     569     4.98
实施例8N3-[4-[(苯并咪唑-2-基)甲基][[(环己基)氨基]羰基]氨基甲基苯甲酰
      基]-N2-(正-丁氧基羰基)-L-2，3-二氨基丙酸甲酯
Figure A9981584200802
在N3-[4-[(苯并咪唑-2-基)甲基][[(环己基)氨基]羰基]氨基甲基苯甲酰基]-N2-(正-丁氧基羰基)-L-2，3-二氨基丙酸(0.155g)的MeOH(20ml)溶液中加入3M HCl的MeOH(5ml)溶液并在回流下加热7小时。在真空中浓缩该反应混合物。加入甲醇并在真空中浓缩，得到白色固体的标题化合物。MS m/e[M+H]641：HPLC保留时间：6.77分。
以下测定方法是一个竞争性放射配体结合测定，该方法用于测定前述化合物作为αvβ3拮抗剂的活性。采用描述于Kumar，等，“锯鳞血抑肽与整合蛋白αvβ3受体结合的生物化学特征”，Journal OfPharmacology And Experimental Therapeutics，283卷，2号，843-853页(1997)中的竞争测定方法。因此125I-锯鳞血抑肽(用氯胺-T法对2000Ci/mmol(Amersham，Chicago，II)的特异性活性放射标记)对αvβ3受体(由人类胎盘纯化得到)的结合，两者皆按照在Kumar，等的描述制备，与在前述实施例中制备的化合物竞争。将纯化的αvβ3受体以50ng/孔的浓度涂覆在Microlite-2平板上。将125I-锯鳞血抑肽加入孔中使其在竞争的受试化合物的存在下与缓冲剂(50ul/孔)的结合中终浓度为0.05nM。以从1pM到100nM范围内的系列稀释浓度使用竞争的受试化合物。在室温下孵育3小时后，洗涤该孔并用Top Count(Packard)测定放射活性，所述放射活性反映了125I-锯鳞血抑肽对αvβ3受体的结合。每个数据点为三个孔的平均值。
按照在缺乏未标记锯鳞血抑肽时125I-锯鳞血抑肽结合的量(总结合)和存在200倍摩尔过量的未标记锯鳞血抑肽(非特异结合)时125I-锯鳞血抑肽结合的量两者之间的差异计算125I-锯鳞血抑肽的特异性结合。通过绘制特异性结合(y轴)与受试化合物浓度(x轴)函数的曲线图测定受试化合物抑制125I-锯鳞血抑肽对αvβ3受体的特异结合的效果。从图中测定抑制特异结合达50％所要求的受试化合物浓度(IC50)。数学上可以将IC50直接转化为Ki，其为在限定的测定条件下所述化合物的受体结合亲和力的测量值。
为了测量受试化合物对αvβ3受体与对αIIbβ3受体的相对亲和力，使用纯化的αIIbβ3受体和125I-锯鳞血抑肽(用乳过氧化物酶方法碘化的)进行类似的竞争测定。通过用αIIbβ3的IC50值除以αvβ3的IC50值可以测定特异性指数，该特异性指数是αvβ3对αIIbβ3的相对结合亲和力的测量值。
用前述测定法测定在前述实施例中所鉴定的化合物的αvβ3IC50值并且在下列表中概括了特异性指数(IC50αIIbβ3/IC50αvβ3)。
表9
实施例 IC50，nM
    5-1     5.4
    5-2     6.5
    5-3     1.9
    5-4     2.9
实施例     IC50，nM
    5-5     0.42
    5-6     ～500
    5-7     ～500
    5-8     ～500
    5-9     ～500
    5-10     ～500
表10
实施例 IC50，nM 特异性αIIbβ3/αvβ3
    5-11     3.4     70
    5-12     5.6     87
    5-13     3.1     38
    5-14     5.8     117
5-15 4.3 95
    5-16     4.4     899
    5-17     4.6     76
    5-18     4.4     82
    5-19     8.9     34
    5-20     7.2     15
    5-21     4.4     41
    5-22     6.4     26
    5-23     5.5     22
实施例 IC50，nM 特异性αIIbβ3/αvβ3
    5-24     5.3     14
    5-25     4.5     52
    5-26     3.5     91
    5-27     1.56     481
    5-28     0.65     1136
    5-29     4.3     144
5-30 2.3 296
    5-31     6.0     80
    5-32     6.5     151
    5-33     17     128
    5-34     2.3     421
    5-35     8.1     240
    5-36     11.7     129
    5-37     5.3     203
    5-38     13.6     49
    5-139     3.1     223
    5-40     5.7     288
    5-41     2.8     19
    5-42     1.8     39
    5-43     2.2     585
    5-44     19.6     66.3
    5-45     2.2     1333
实施例 IC50，nM 特异性αIIbβ3/αvβ3
    5-46     2.7     1065
    5-47     2.2     1252
    5-48     1.0     2028
    5-49     4.2     504
    5-50     3.0     805
    5-51     1.1     1210
    5-52     4.0     448
    5-53     3.8     483
    5-54     2.0     413
    5-55     2.5     620
    5-56     1.6     514
表11
实施例 IC50，nM 特异性αIIbβ3/αvβ3
    5-57     1293     1.43
    5-58     118     46
    5-59     129     65
表12
实施例 IC50，nM 特异性αIIbβ3/αvβ3
    5-60     25     90
    5-61     17     324
    5-62     30     419
    5-63     20     293
    5-64     16     499
表13
实施例 IC50，nM 特异性αIIbβ3/αvβ3
    5-65     9,227     0.4
    5-66     9,468     0.4
    5-67     7,373     0.5
    5-68     6,630     0.4
    5-69     10,514      0.4
表14
实施例 IC50nM 特异性αIIbβ3/αvβ3
    5-70     413     0.2
    5-71     266     0.3
    5-72     559     0.5
    5-73     170     0.7
    5-74     238     0.6
表15
实施例 IC50，nM 特异性αIIbβ3/αvβ3
    5-75     306     10.2
    5-76     50     6.7
    5-77     49     12.4
    5-78     21     33.9
    5-79     33     19.0
表16
实施例 IC50，nM 特异性αIIbβ3/αvβ3
    5-80     4.4     11
    5-81     8.2     8.0
    5-82     2.2     1259
    5-83     1.8     1689
    5-84     3.6     712
    5-85     1.8     1223
    5-86     3.3     793
    5-87     2.0     1569
    5-88     2.0     1657
    5-89     3.3     1094
    5-90     2.6     1697
    5-91     2.8     1183
    5-92     7.6     174
实施例 IC50，nM 特异性αIIbβ3/αvβ3
    5-93     6.7     124
    5-94     3.8     399
    5-95     1.7     775
    5-96     3.4     528
    5-97     4.3     2600
药物剂型实施例
以下是含有本发明化合物(即“活性化合物”)的药物剂型实施例。本发明的范围就其药用组合物方面而言并不受所提供的实施例的限制。
实施例9
片剂
号     成分 mg/片 mg/片
 1 活性化合物     100     5
 2 乳糖USP     122     40
 3 玉米淀粉，食品级，为在纯水中的10％糊状物     30     25
 4 玉米淀粉，食品级     45     25
 5 硬脂酸镁     3     5
    总量     300     100
制备方法
在适宜的混合器中将第1项和第2项混合10到15分钟。对该混合物和第3项一起制粒。如果需要，通过一个粗筛(如1/4″，0.63cm)磨碎潮湿的颗粒。干燥潮湿的颗粒。如果需要，过筛干燥的颗粒并与第4项混合10-15分钟。加入第5项并混合1-3分钟。将所述混合物在适宜的压片机上压制成适宜的大小和重量。
实施例10
胶囊剂
号 成分 mg/胶囊 mg/胶囊
 1 活性化合物  100  5
 2 乳糖USP  106  45
 3 玉米淀粉，食品级  40  45
 4 硬脂酸镁NF  7  5
    总量  253  100
制备方法
在适宜的混合器中将第1、2和3项混合10到15分钟。加入第4项并混合1-3分钟。在适宜的装胶囊机上将该混合物填入适宜的两节式的硬明胶胶囊中。
虽然联系以上阐述的具体实施例已经描述了本发明，但对于本领域的普通技术人员而言显然有许多可供选择的方法、修改及变化。所有此类可供选择的方法、修改及变化均在本发明的精神和范围之内。

Claims (22)

1.一种具有下式的化合物或其生物不稳定的酯，或其药学上可接受的盐
其中n、p、q和r各独立选自0或1；
a、b、c和d各独立表示碳原子或氮原子，条件是a、b、c和d中不超过两个为氮原子；
Y和Y1各独立表示1-4个选自烷基、烷氧基、卤素、-CF3和-C(O)OH的任选取代基；
R1为H、烷基、芳基、芳烷基、芳基环烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、-NHRA、-NHC(O)RA、-NHSO2RA、-NHC(O)NHRA或-NHC(O)ORA，R1由1-3个选自以下的基团任选取代：卤素、烷基、-CF3、-CN、-ORB、-SRB、-CO2RB、-C(O)RB、-OC(O)RB、-OC(O)ORB和-SO2RB，而RA和RB独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、芳基环烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，条件是当R1为烷基时，R1不被卤素取代，条件是当R1为-NHSO2RA或-NHC(O)ORA时，RA不为H，且条件是对-SO2RB或-OC(O)ORB而言，RB不为H；
R2为H、烷基、芳基、芳烷基、芳基环烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，R2被1-3个选自以下的基团任选取代：卤素、烷基、-CF3、-CN、-ORC、-SRC、-CO2RC、-C(O)RC、-OC(O)RC、-OC(O)ORC和-SO2RC，其中RC选自H、烷基、芳基、芳烷基、芳基环烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，条件是当R2为烷基时，R2不被卤素取代，且条件是对-SO2RC或-OC(O)ORC而言，RC不为H；
R3为H、烷基、芳烷基、芳基环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-C(O)RD、-C(O)ORD、-SO2RE、-C(O)NRFRG、-C(O)NRFSO2RE或-C(＝S)NRFRG，其中RD、RE、RF和RG独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、芳基环烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，或RF和RG共同形成含有0到1个氧原子或硫原子及1到2个氮原子的5-7元环，R3被1-3个选自以下的基团任选取代：卤素、烷基、芳基、-CF3、-CN、-ORH、-SRH、-CO2RH、-C(O)RH、-OC(O)RH、-OC(O)ORH、-SO2RH和-NRHRH，其中RH选自H、烷基、芳基、芳烷基、芳基环烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，条件是当R3为烷基时，R3不被卤素取代，条件是当R3为-SO2RE、-C(O)NRFSO2RE或-CO(O)RD时，RD和RE不为H，且条件是对-SO2RH或-OC(O)ORH而言，RH不为H；
R4为H、烷基、芳烷基、芳基环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，R4被1-3个选自以下的基团任选取代：卤素、烷基、-CF3、-CN、-ORJ、-SRJ、-CO2RJ、-C(O)RJ、-OC(O)RJ、-OC(O)ORJ和-SO2RJ，其中RJ选自H、烷基、芳基、芳烷基、芳基环烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，条件是当R4为烷基时，R4不被卤素取代，且条件是对-SO2RJ或-OC(O)ORJ而言，RJ不为H；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12独立选自H或C1-C3烷基；
并且其中
Figure A9981584200041
相互之间为间位或对位。
2.权利要求1的化合物，其中
Figure A9981584200042
相互之间为对位。
3.权利要求2的化合物，其中R4为H。
4.权利要求3的化合物，其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各为H。
5.权利要求4的化合物，其中n＋p的总数为1且q＋r的总数为1。
6.权利要求5的化合物，其中a、b、c和d各为碳原子，而R2为H。
7.权利要求6的化合物，其中R3选自H、烷基、-C(O)RD、-C(O)ORD、-C(O)NRFRG和-C(＝S)NRFRG，其中RD选自苯基、烷基、芳烷基、环烷基、芳基环烷基和其中RD由1-3个选自以下的基团任选取代：烷氧基、卤素、环烷基、-S-CH3、苯氧基、-OC(O)CH3、-C(O)OC2H5和-N(CH3)2；其中RF和RG选自H、烷基、苯基、环烷基和芳烷基；而其中RF和RG由烷氧基、卤素或-CO2RH任选取代。
8.权利要求7的化合物，其中R1为H、-NHRA、-NHC(O)RA、-NHC(O)ORA、-NHC(O)NHRA或-NHSO2RA。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自以下化合物或其生物不稳定的酯，或其药学上可接受的盐：
Figure A9981584200051
Figure A9981584200081
Figure A9981584200091
Figure A9981584200101
Figure A9981584200111
Figure A9981584200121
Figure A9981584200131
10.权利要求9的化合物，其中所述化合物为
Figure A9981584200132
或其生物不稳定的酯，或其药学上可接受的盐。
11.权利要求9的化合物，其中所述化合物为
Figure A9981584200141
或其生物不稳定的酯，或其药学上可接受的盐。
12.权利要求9的化合物，其中所述化合物为
Figure A9981584200142
或其生物不稳定的酯，或其药学上可接受的盐。
13.权利要求9的化合物，其中所述化合物为或其生物不稳定的酯，或其药学上可接受的盐。
14.权利要求9的化合物，其中所述化合物为
Figure A9981584200144
或其生物不稳定的酯，或其药学上可接受的盐。
15.权利要求9的化合物，其中所述化合物为或其生物不稳定的酯，或其药学上可接受的盐。
16.权利要求9的化合物，其中所述化合物为
Figure A9981584200152
或其生物不稳定的酯，或其药学上可接受的盐。
17.权利要求9的化合物，其中所述化合物为
或其生物不稳定的酯，或其药学上可接受的盐。
18.一种治疗患有玻连蛋白介导的疾病的哺乳动物的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1的化合物。
19.权利要求18的方法，其中所述玻连蛋白介导的疾病为癌症、视网膜病、动脉粥样硬化、血管再狭窄或骨质疏松。
20.权利要求19的方法，其中a、b、c和d各为碳原子；
Figure A9981584200154
相互之间为对位；R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各为H；
n＋p的总数为1且q＋r的总数为1。
R1为H、-NHRA、-NHC(O)RA、-NHC(O)ORA、-NHC(O)NHRA或-NHSO2RA；
R3选自H、烷基、-C(O)RD、-C(O)ORD、-C(O)NRFRG和-C(＝S)NRFRG；其中RD选自苯基、烷基、芳烷基、环烷基、芳基环烷基和其中RD由1-3个选自以下的基团任选取代：烷氧基、卤素、环烷基、-S-CH3、苯氧基、-OC(O)CH3、-C(O)OC2H5和-N(CH3)2；其中RF和RG选自H、烷基、苯基、环烷基和芳烷基；而其中RF和RG由烷氧基、卤素或-CO2RH任选取代。
21.权利要求20的方法，其中所述疾病为癌症。
22.权利要求18的方法，其中的疾病为癌症并且所述化合物选自以下化合物或其生物不稳定的酯，或其药学上可接受的盐：
CNB998158429A 1998-11-30 1999-09-29 为玻连蛋白受体拮抗剂的苯并咪唑化合物 Expired - Fee Related CN1161340C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20161198A 1998-11-30 1998-11-30
US09/201611 1998-11-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1333755A true CN1333755A (zh) 2002-01-30
CN1161340C CN1161340C (zh) 2004-08-11

Family

ID=22746536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB998158429A Expired - Fee Related CN1161340C (zh) 1998-11-30 1999-09-29 为玻连蛋白受体拮抗剂的苯并咪唑化合物

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP1135374B9 (zh)
JP (1) JP4480117B2 (zh)
CN (1) CN1161340C (zh)
AR (1) AR021427A1 (zh)
AT (1) ATE338751T1 (zh)
AU (1) AU1908400A (zh)
CA (1) CA2353063C (zh)
CO (1) CO5140112A1 (zh)
DE (1) DE69933135T2 (zh)
ES (1) ES2273517T3 (zh)
PE (1) PE20001427A1 (zh)
WO (1) WO2000032578A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104694290A (zh) * 2014-05-07 2015-06-10 宁波职业技术学院 一种洗脚皂

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2369666A1 (en) * 1999-04-07 2000-10-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted-n'-substituted urea derivatives and the use thereof as tnf-.alpha production inhibitory agents
EP1183229B1 (en) * 1999-05-17 2005-10-26 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
FR2809396B1 (fr) 2000-05-24 2005-10-14 Centre Nat Rech Scient Nouvelles molecules possedant une activite calcimimetique et leur mode de preparation
US6562807B2 (en) 2000-06-23 2003-05-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
CA2689972C (en) 2007-06-07 2017-02-28 Novozymes A/S Method of preparing a dough-based product
DK2595488T3 (da) 2010-07-21 2020-02-24 Novozymes As Fremgangsmåde til fremstilling af et bagt produkt med antiældningsamylase og peptidase
PE20170143A1 (es) 2014-02-11 2017-03-19 Bayer Pharma AG Benzimidazol-2-aminas como inhibidores de midh1
EP3105210B1 (en) 2014-02-11 2019-01-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzimidazol-2-amines as midh1 inhibitors
CA2965201A1 (en) 2014-10-23 2016-04-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzimidazol-2-amines as midh1 inhibitors
ES2814151T3 (es) 2014-10-23 2021-03-26 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung Des Oeffentlichen Rechts 1-Ciclohexilo-2-fenilaminobenzimidazoles como inhibidores de MIDH1 para el tratamiento de tumores
US10370339B2 (en) 2015-06-08 2019-08-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-Methylbenzimidazoles as mIDH1 inhibitors
CN108026052B (zh) 2015-07-16 2021-10-08 德国癌症研究公共权益基金会 作为mIDH1抑制剂的5-羟烷基苯并咪唑类
TW202146416A (zh) 2019-12-11 2021-12-16 德商拜耳廠股份有限公司 吡唑并三𠯤
JP2023517034A (ja) 2020-03-06 2023-04-21 バイエル アクチェンゲゼルシャフト Ｃｄｋ１２の阻害を介してがんに作用するイミダゾトリアジン

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2190870A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 George D. Hartman Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
WO1996000730A1 (en) * 1994-06-29 1996-01-11 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104694290A (zh) * 2014-05-07 2015-06-10 宁波职业技术学院 一种洗脚皂

Also Published As

Publication number Publication date
EP1135374B1 (en) 2006-09-06
CO5140112A1 (es) 2002-03-22
WO2000032578A8 (en) 2002-02-07
DE69933135D1 (de) 2006-10-19
EP1135374A1 (en) 2001-09-26
WO2000032578A1 (en) 2000-06-08
JP2002531441A (ja) 2002-09-24
ES2273517T3 (es) 2007-05-01
PE20001427A1 (es) 2000-12-18
DE69933135T2 (de) 2007-08-09
JP4480117B2 (ja) 2010-06-16
CN1161340C (zh) 2004-08-11
EP1135374B9 (en) 2007-02-21
AR021427A1 (es) 2002-07-17
CA2353063A1 (en) 2000-06-08
AU1908400A (en) 2000-06-19
ATE338751T1 (de) 2006-09-15
CA2353063C (en) 2009-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1333755A (zh) 为玻连蛋白受体拮抗剂的苯并咪唑化合物
CN1059436C (zh) 苯并氮杂䓬－、苯并氧氮杂䓬－和苯并硫氮杂䓬－n－乙酸衍生物
CN1205191C (zh) 作为骨吸收抑制剂和玻连蛋白受体拮抗剂的新酰基胍衍生物
CN1243723C (zh) 作为fsad的nep抑制剂的n－苯丙基环戊基取代的戊二酰胺衍生物
CN1174956C (zh) 作为IL-1β和TNF-α的抑制剂的氨基二苯酮
CN1104422C (zh) 用作α－2肾上腺素能受体兴奋剂的胍基杂环化合物
CN1865248A (zh) 咪唑－4－羧酰胺衍生物及其制备和用于治疗肥胖症的方法
CN1832742A (zh) 用于治疗心血管疾病的血管紧张素ii受体阻断剂氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦和奥美沙坦的硝基氧基衍生物
CN1930127A (zh) 用于合成cxcr4拮抗剂的方法
CN1370159A (zh) 吲哚衍生物和其在治疗骨质疏松中的应用以及其它应用
CN1190424C (zh) 含喹啉的α－酮酰胺半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂
CN1331076A (zh) 稠合的吡唑基化合物、包含该化合物的组合物及该化合物的应用
CN1956978A (zh) 作为肥大细胞类胰蛋白酶抑制剂的[4－(5－氨基甲基－2－氟－苯基) －哌啶－1－基] －(4－溴－3－甲基－5－丙氧基－噻吩－2－基)-甲酮盐酸盐
CN1777595A (zh) 二噁烷－2－烷基氨基甲酸酯衍生物,其制备及其在治疗学上的应用
CN1066150C (zh) 作为基质金属蛋白酶抑制剂的桥式吲哚
CN1214017C (zh) 四唑衍生物
CN1293662A (zh) 作为骨重吸收抑制剂和作为细胞粘附抑制剂的新的磺酰胺衍生物
CN1145627C (zh) 吡唑并[4,3-d]嘧啶类
CN1125575A (zh) 粘附受体拮抗剂
CN1675193A (zh) 1－甲基－2－(4－脒基苯基氨甲基)－苯并咪唑－5－基－羧酸－(n－2－吡啶基－n－2－羟基羰基乙基－酰胺的新颖前药，其制法及其作为药物制剂的用途
CN1074904A (zh) 苯并呋喃基-和噻吩基甲硫基-链烷羧酸衍生物
CN1976903A (zh) 因子VⅡa抑制剂
CN1294578A (zh) 新的萘基和酰苯胺取代的磺酰胺
CN1208333C (zh) 主要用于治疗骨质疏松的吲哚衍生物
CN1221538C (zh) 1,5－苯并二氮杂䓬衍生物的钙盐、该盐的制备方法及含有该盐的药物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CI01 Publication of corrected invention patent application

Correction item: International application date

Correct: 19991129

False: 19990929

Number: 32

Page: 441

Volume: 20

CI03 Correction of invention patent

Correction item: International application date

Correct: 19991129

False: 19990929

Number: 32

Page: The title page

Volume: 20

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: INTERNATIONAL APPLICATION DATE; FROM: 1999.9.29 TO: 1999.11.29

ERR Gazette correction

Free format text: CORRECT: INTERNATIONAL APPLICATION DATE; FROM: 1999.9.29 TO: 1999.11.29

CI01 Publication of corrected invention patent application

Correction item: Application Date

Correct: Application Date:1999.11.29 International filing date:1999.11.29

False: Application Date:1999.09.29 International filing date:1999.09.29

Number: 32

Page: 441

Volume: 20

CI03 Correction of invention patent

Correction item: Application Date

Correct: Application Date:1999.11.29 International filing date:1999.11.29

False: Application Date:1999.09.29 International filing date:1999.09.29

Number: 32

Page: The title page

Volume: 20

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICATION DATE; FROM: APPLICATION DATE:1999.9.29 INTERNATIONAL APPLICATION DATE:1999.9.29 TO: APPLICATION DATE:1999.11.29 INTERNATIONAL APPLICATION DATE:1999.11.29

ERR Gazette correction

Free format text: CORRECT: APPLICATION DATE; FROM: APPLICATION DATE:1999.9.29 INTERNATIONAL APPLICATION DATE:1999.9.29 TO: APPLICATION DATE:1999.11.29 INTERNATIONAL APPLICATION DATE:1999.11.29

C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee