DE69933135T2

DE69933135T2 - Benzimidazolderivate mit vitronectinrezeptor antagonistischer wirkung

Info

Publication number: DE69933135T2
Application number: DE69933135T
Authority: DE
Inventors: R. Bernard West Orange NEUSTADT; M. Elizabeth Verona SMITH
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1998-11-30
Filing date: 1999-11-29
Publication date: 2007-08-09
Anticipated expiration: 2019-11-30
Also published as: WO2000032578A8; CO5140112A1; ATE338751T1; CA2353063A1; AU1908400A; EP1135374A1; CA2353063C; ES2273517T3; WO2000032578A1; DE69933135D1; CN1161340C; EP1135374B1; CN1333755A; JP2002531441A; EP1135374B9; JP4480117B2; AR021427A1; PE20001427A1

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft Verbindungen, die Vitronectin-Rezeptorantagonisten sind und zur Behandlung von Krebs, Retinopathie, kardiovaskulären Erkrankungen wie Atherosklerose und Restenose sowie Erkrankungen brauchbar ist, bei denen Knochenresorption ein Faktor ist, wie Osteoporose.
Hintergrund der Erfindung
Integrine sind eine Superfamilie der Zelladhäsionsrezeptoren, die Transmembranglykoproteine sind, die von einer Vielfalt von Zellen exprimiert werden. Diese Zelloberflächenadhäsionrezeptoren schließen gpIIb/IIIa, auch als "Fibrinogenrezeptor" bekannt, und α_vβ₃ ein, auch als "Vitronectinrezeptor" bekannt. Der Fibrinogenrezeptor gpIIb/IIIa wird an der Thrombozytenoberfläche exprimiert und vermittelt die Thrombozytenaggregation und die Bildung eines hämostatischen Gerinsels an der Stelle einer blutenden Wunde. Philips et al., Blood., 1988, 71, 831. Der Vitronectinrezeptor α_vβ₃ wird an einer Reihe von Zellen exprimiert, einschließlich Endothel-, glattem Muskel-, Osteoklast- und Tumorzellen, und hat somit eine Vielfalt von Funktionen. Der α_vβ₃-Rezeptor, der an der Membran der Osteoklastzellen exprimiert wird, vermittelt den Knochenresorptionsprozess und trägt zu der Entwicklung von Osteoporose bei. Ross et al., J. Biol. Chem., 1987, 262, 7703. Der α_vβ₃-Rezeptor, der an glatten Muskelzellen der menschlichen Aorta exprimiert wird, stimuliert ihre Migration in die Neointima, was zur Bildung von Atherosklerose und Restenose nach Angioplastik führt. Brown et al., Cardiovascular Res., 1994, 28, 1815. Eine neuere Studie hat zudem gezeigt, dass ein α_vβ₃-Rezeptor in der Lage ist, die Tumorregression zu fördern, indem Apoptose angiogener Blutgefäße induziert wird. Brooks et al., Cell, 1994, 79, 1157. Mittel, die den Vitronectinrezeptor blockieren, wä ren somit zur Behandlung von Erkrankungen nützlich, die durch diesen Rezeptor vermittelt werden, wie Osteoporose, Atherosklerose, Restenose und Krebs.
Bekanntermaßen bindet der Vitronectinrezeptor an Knochenmatrixproteine, wie Osteopontin, Sialoprotein des Knochens und Thrombospondin, die das Tripeptidmotiv Arg-Gly-Asp (oder RGD) enthalten. Horton et al., Exp. Cell Res. 1991, 195, 368, offenbaren somit, dass RGD-enthaltende Peptide und ein Antivitronect n-Rezeptorantikörper (23C6) die Dentinresorption und Zellausbreitung durch Osteoklasten inhibieren. Außerdem offenbaren Sato et al., J. Cell Biol. 1990, 111, 1713, dass Echistatin, ein Schlangengiftpeptid, das die RGD-Sequenz enthält, ein potenter Inhibitor der Knochenresorption in Gewebekultur ist und das Anhaften von Osteoklasten an Knochen inhibiert. Fisher et al. Endocrinology 1993, 132, 1411, haben ferner gezeigt, dass Echistatin die Knochenresorption in vivo bei der Ratte inhibiert. Bertolini et al., J. Bone Min. Res. 6, Sup. 1, 5146, 252 haben gezeigt, dass Cyclo-S,S-N^α-acetyl-cysteinyl-N^α-methyl-argininyl-glycyl-aspartyl-penicillamin das Anhaften von Osteoklasten an Knochen inhibiert. EP-A-0 528 587 und EP-A-0 528 586 berichten über substituierte Phenylderivate, die Osteoklast-vermittelte Knochenresorption inhibieren.
Alig et al., EP-A-0 381 033, Hartman et al., EP-A-0 540 334, Blackburn et al., WO-A-93/08174, Bondinell et al., WO-A-93/00095, Blackburn et al., WO-A-95/04057, Egbertson et al., EP-A-0 478 328, Sugihara et al., EP-A-0 529 858, Porter et al., EP-A-0 542 363 und Fisher et al., EP-A-0 635 492, offenbaren bestimmte Verbindungen, die zum Inhibieren des Fibrinogenrezeptors brauchbar sind. WO-A-96/00730 offenbart bestimmte Verbindungen, die Vitronectin-Rezeptorantagonisten sind. Nicolaou et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry (1998), 6, 1885-1208, offenbart das Design, die Synthese und biologische Bewertung von Integrin-Antagonisten, die kein Peptid sind. Zwei derartige Verbindungen sind potente Inhibitoren von α_IIBβ₃ und eine Verbindung zeigte in vivo-Inhibierung der Angiogenese.
Zusammenfassung der Erfindung
Wir haben neue Verbindungen gefunden, die Antagonisten des Vitronectinrezeptors sind, d. h. sie haben eine hohe Affinität zu dem Vitronectinrezeptor, wodurch sie zur Behandlung von Erkrankungen oder Störungen nützlich sind, die durch den Vitronectinrezeptor vermittelt werden, z. B. Krebs, Retinopathie, Artherosklerose, Restenose von Gefäßen und Osteoporose. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel:
wobei n, p, q und r jeweils unabhängig ausgewählt sind aus 0 oder 1;
a, b, c und d jeweils unabhängig für ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom stehen, mit der Maßgabe, dass nicht mehr als zwei von a, b, c und d Stickstoffatome sind;
Y und Y¹ jeweils unabhängig für 1 bis 4 optionale Substituenten ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, -CF₃ und -C(O)OH stehen;
R¹ H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Arylcycloalkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Heteroaralkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkylalkyl, -NHR^A, -NHC(O)R^A, -NHSO₂R^A, NHC(O)NHR^A oder -NHC(O)OR^A ist, wobei R¹ gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Alkyl, -CF₃, -CN, -OR^B, -SR^B, -CO₂R^B, -C(O)R^B, -OC(O)R^B, -OC(O)OR^B und -SO₂R^B, und R^A und R^B unabhängig ausgewählt sind aus H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Arylcycloalkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Heteroaralkyl, Cycloalkylalkyl oder Heterocycloalkylalkyl, mit der Maßgabe, dass, wenn R¹ Alkyl ist, R¹ nicht mit Halogen substituiert ist, mit der Maßgabe, dass, wenn R¹ -NHSO₂R^A oder -NHC(O)OR^A ist, R^A nicht H ist, und mit der Maßgabe, dass bei -SO₂R^B oder -OC(O)OR^B R^B nicht H ist;
R² H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Arylcycloalkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Heteroaralkyl, Cycloalkylalkyl oder Heterocycloalkylalkyl ist, wobei R² gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen ausgewählt aus Halogen, Alkyl, -CF₃, -CN, -OR^C, -SR^C, -CO₂R^C, -C(O)R^C, -OC(O)R^C, -OC(O)OR^C und -SO₂R^C substituiert ist, wobei R^C ausgewählt ist aus H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Arylcycloalkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Heteroaralkyl, Cycloalkylalkyl oder Heterocycloalkylalkyl, mit der Maßgabe, dass, wenn R² Alkyl ist, R² nicht mit Halogen substituiert ist, und mit der Maßgabe, dass bei -SO₂R^C oder -OC(O)OR^C R^C nicht H ist;
R³ H, Alkyl, Aralkyl, Arylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Heteroaralkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, -C(O)R^D, -C(O)OR^D, -SO₂R^E, -C(O)NR^FR^G, -C(O)NR^FSO₂R^E oder -C(=S)NR^FR^G, wobei R^D, R^E, R^F und R^G unabhängig ausgewählt sind aus H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Arylcycloalkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Heterocycloalkylalkyl, oder R^F und R^G zusammengenommen einen 5-bis 7-gliedrigen Ring vervollständigen, der 0 bis 1 Sauerstoff- oder Schwefelatome und 1 bis 2 Stickstoffatome enthält, wobei R³ gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Aryl, -CF₃, -CN, -OR^H, -SR^H, -CO₂R^H, -C(O)R^H, -OC(O)R^H, -OC(O)OR^H, -SO₂R^H und -NR^HR^H substituiert ist, wobei R^H ausgewählt ist aus H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Arylcycloalkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Heteroaralkyl, Cycloalkylalkyl oder Heterocycloalkylalkyl mit der Maßgabe, dass, wenn R³ Alkyl ist, R³ nicht mit Halogen substituiert ist, mit der Maßgabe, dass, wenn R³ -SO₂R^E, -C(O)NR^FSO₂R^E oder -CO(O)R^D ist, R^D und R^E nicht H sind, und mit der Maßgabe, dass bei -SO₂R^H oder -OC(O)OR^H R^H nicht H ist;
R⁴ H, Alkyl, Aralkyl, Arylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Heteroaralkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl ist, wobei R⁴ gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen ausgewählt aus Halogen, Alkyl, -CF₃, -CN, -OR^J, -SR^J, -CO₂R^J, -C(O)R^J, -OC(O)R^J, -OC(O)OR^J und -SO₂R^J substituiert ist, wobei R^J ausgewählt ist aus H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Arylcycloalkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Heteroaralkyl, Cycloalkylalkyl oder Heterocycloalkylalkyl mit der Maßgabe, dass, wenn R⁴ Alkyl ist, R⁴ nicht mit Halogen substituiert ist, und mit der Maßgabe, dass bei -SO₂R^J oder -OC(O)OR^J R^J nicht H ist;
R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² unabhängig ausgewählt sind aus H oder C₁- bis C₃-Alkyl; und worin:
oder para in Bezug zueinander angeordnet sind;
oder ein biolabiler Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
wobei die folgenden Begriffe die folgenden Bedeutungen haben:
"Alkyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen;
"Cycloalkyl" bezieht sich auf nicht-aromatisches carbocyclisches Ring- oder multi-carbocyclisches Ringsystem mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen;
"Cycloalkylalkyl" bezieht sich auf Gruppen mit der Formel Cycloalkyl-R-, wobei R Alkyl ist;
"Heterocycloalkyl" bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe, worin ein oder mehrere der Kohlenstoffatome dieser Gruppen durch ein Heteroatom ausgewählt aus O, S und N ersetzt worden sind;
"Heterocycloalkylalkyl" bezieht sich auf Gruppen mit der Formel Heterocycloalkyl-R-, wobei R Alkyl ist;
"Aryl" bezieht sich auf aromatische carbocyclische Gruppen;
"Aralkyl" bezieht sich auf Gruppen mit der Formel Aryl-R-, wobei R Alkyl ist;
"Heteroaryl" bezieht sich auf aromatische carbocyclische Gruppen, worin ein oder mehrere der Kohlenstoffatome dieser Gruppen durch ein Heteroatom ausgewählt aus O, S und N ersetzt worden sind;
"Heteroaralkyl" bezieht sich auf Gruppen mit der Formel Heteroaryl-R-, wobei R Alkyl ist;
"Arylcycloalkyl" bezieht sich auf Gruppen mit der Formel Aryl-R-, wobei R Cycloalkyl ist;
und wobei die biolabilen Ester Alkyl-, Alkanoyloxyalkyl-, Cycloalkanoyloxyalkyl-, Aroyloxyalkyl- und Alkoxycarbonyloxyalkylester einschließlich cycloalkyl- und arylsubstituierter Derivate davon, Arylester und Cycloalkylester sind, wobei die Alkyl-, Alkanoyl- oder Alkoxygruppen 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten und verzweigt oder geradkettig sein können, wobei die Cycloalkylgruppen 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten können und die Cycloalkanoylgruppen 4 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten können, wobei beide gegebenenfalls benzokondensiert sind, und wobei die Aryl- und Aroylgruppen substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Indanylringsysteme einschließen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
R¹ ist vorzugsweise H, -NHR^A, -NHC(O)R^A, -NHC(O)OR^A, -NHC(O)NHR^A oder -NHSO₂R^A. R¹ ist insbesondere -NHC(O)OR^A. R¹ ist am meisten bevorzugt
oder
R² ist vorzugsweise H.
R³ ist vorzugsweise ausgewählt aus H, Alkyl, -C(O)R^D, -C(O)OR^D, -C(O)NR^FR^G und -C(=S) NR^FR^G. R^D ist vorzugsweise ausgewählt aus Phenyl, Alkyl, Aralkyl, Arylcycloalkyl, Cycloalkyl und
wobei R^D gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Alkoxy, Halogen, Cycloalkyl, -S-CH₃, Phenyloxy, -OC(O)CH₃, -C(O)OC₂H₅ und -N(CH₃)₂ substituiert ist. R^F und R^G sind bevorzugt ausgewählt aus H, Alkyl, Phenyl, Cycloalkyl und Aralkyl, wobei R^F und R^G gegebenenfalls mit Alkoxy, Halogen oder -CO₂R^H substituiert sind.
R⁴ ist vorzugsweise H oder Alkyl, am meisten bevorzugt H.
R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² sind jeweils vorzugsweise H.
Die Summe von n + p ist vorzugsweise 1.
Die Summe von q + r ist vorzugsweise 1.
Vorzugsweise sind a, b, c und d Kohlenstoffatome.
Vorzugsweise sind
und
in Bezug zueinander para angeordnet.
Die folgenden Verbindungen einschließlich biolabiler Ester oder pharmazeutisch annehmbarer Salze davon sind besonders bevorzugt:
Von den Genannten sind
und
besonders bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorzugsweise aus jenen mit Affinitäten ausgewählt, die für α_vβ₃ mehr als 100 Mal spezifischer sind als für α_IIbβ₃.
Die folgenden Begriffe haben hier die folgenden Bedeutungen, wenn nicht anders definiert:
"Alkyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkettengruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
"Alkoxy" bezieht sich auf Gruppen mit der Formel -OR, wobei R Alkyl ist.
"Aryl" bezieht sich auf carbocyclische Gruppen mit mindestens einem aromatischen Ring.
"Aralkyl" bezieht sich auf Gruppen mit der Formel Aryl-R-, wobei R Alkyl ist.
"Arylcycloalkyl" bezieht sich auf Gruppen mit der Formel Aryl-R-, wobei R Cycloalkyl ist.
"Arylalkoxy" bezieht sich auf Gruppen mit der Formel Aryl-R-O-, wobei R Alkyl ist.
"Carboxy" bezieht sich auf eine Gruppe mit der Formel -C(O)OH.
"Carboxyalkyl" bezieht sich auf Gruppen mit der Formel -R-C(O)OH, wobei R Alkyl ist.
"Carbamoyl" bezieht sich auf eine Gruppe mit der Formel -C(O)NH₂.
"Carbamoylalkyl" bezieht sich auf Gruppen mit der Formel -R-C(O)NH₂, wobei R Alkyl ist.
"Cbz" bezieht sich auf Benzyloxycarbonyl.
"Cycloalkyl" bezieht sich auf ein nicht-aromatisches carbocyclisches Ring- oder multi-carbocyclisches Ringsystem mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.
"Cycloalkylalkyl" bezieht sich auf Gruppen mit der Formel Cycloalkyl-R-, wobei R Alkyl ist.
"Fmoc" bezieht sich auf 9-Fluorenylmethoxycarbonyl.
"Heteroaryl" bezieht sich auf aromatische carbocyclische Gruppen, worin ein oder mehrere der Kohlenstoffatome dieser, Gruppen durch ein Heteroatom ausgewählt aus O, S und N ersetzt worden sind.
"Heteroaralkyl" bezieht sich auf Gruppen mit der Formel Heteroaryl-R-, wobei R Alkyl ist.
"Heterocycloalkyl" bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe, worin ein oder mehrere der Kohlenstoffatome dieser Gruppen durch O, S, NH oder N-Alkyl ersetzt worden sind.
"Heterocycloalkylalkyl" bezieht sich auf Gruppen mit der Formel Heterocycloalkyl-R-, wobei R Alkyl ist.
"Halogen" bezieht sich auf einen Halogensubstituenten.
Der Begriff "biolabiler Ester" bedeutet ein pharmazeutisch annehmbares, biologisch abbaubares Esterderivat von einer Verbindung mit der Formel (I), das ein Prodrug ist, das nach Verabreichung an ein Tier oder einen Menschen im Körper in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt wird. Biolabile Ester der Erfindung sind wie zuvor definiert.
Der Begriff "Vitronectin-vermittelte Erkrankung" bezieht sich auf einen Erkrankungszustand oder eine Krankheit, die durch eine biologische Aktivität des Vitronectinrezeptors verursacht oder verschlimmert wird. Zu Erkrankungen, die durch den Vitronectinrezeptor vermittelt werden, gehören ohne Einschränkung Krebs, Retinopathie, Artherosklerose, Restenose von Gefäßen und Osteoporose.
Der Begriff "wirksame Menge" bezieht sich auf eine Menge der Vitronectin-Rezeptorantagonistverbindung, die ausreicht, um eine nachweisbare therapeutische Wirkung zu zeigen. Zu der therapeutischen Wirkung kann beispielsweise ohne Einschränkung das Inhibieren des Wachstums von unerwünschtem Gewebe oder bösartiger Zellen gehören, oder das Erhöhen der Knochendichte. Die genaue wirksame Menge für ein Subjekt hängt von der Größe und Gesundheit des Subjekts, der Natur und dem Schweregrad des zu behandelnden Zustands und dergleichen ab. Die wirksame Menge für eine gegebene Situation kann durch Routineexperimente basierend auf den hier gegebenen Informationen bestimmt werden.
Die folgenden Abkürzungen werden für die hier erörterten Lösungsmittel und Reagenzien verwendet: Ethanol ("EtOH"); Methanol ("MeOH"); Essigsäure ("AcOH"); Ethylacetat ("EtOAc"); 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat ("HBTU"); 1-Hydroxybenzotriazol ("HOBt"); Brom-trispyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat ("PyBroP"); N,N-Dimethylformamid ("DMF"); Trifluoressigsäure ("TFA"); 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid ("EDCI") und Diisopropylethylamin ("DIPEA"). Außerdem steht "Ph" für eine Phenylgruppe, "tBu" steht für eine -C(CH₃)₃ Gruppe, "OtBu" steht für eine -O-C(CH₃)₃ Gruppe, "n-Bu" oder "Bu-n" steht für eine n-Butylgruppe, "Et" steht für eine Ethylgruppe, "Me" steht für eine Methylgruppe, "Ac" steht für eine Acetylgruppe und "Boc" steht für t-Butoxycarbonyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben asymmetrische Kohlenstoffatome, und daher sind alle Isomere einschließlich Enantiomeren und Diastereomeren innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung. Die Erfindung beinhaltet d- und l-Isomere sowohl in reiner Form als auch gemischt einschließlich racemischer Mischungen. Isomere können unter Verwendung konventioneller Techniken hergestellt werden, entweder indem chirale Ausgangsmaterialien umgesetzt werden oder indem Isomere von Verbindungen der Formel (I) getrennt werden.
Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen sind von saurer Natur (z. B. jene mit einer Carboxyl- oder phenolischen Hydroxylgruppe). Diese Verbindungen bilden mit anorganischen und organischen Basen pharmazeutisch annehmbare Salze. Das Salz kann hergestellt werden, indem eine Lösung der Verbindung mit der entsprechenden Base behandelt wird. Nicht einschränkende Beispiele für derartige Salze sind Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersakte sowie Salze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen gebildet werden, wie Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin und dergleichen.
Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen sind von basischer Natur und können mit organischen und anorganischen Säuren pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Nicht einschränkende Beispiele für geeignete Säuren für die Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfonsäure und andere Mineral- und Carbonsäuren, die Fachleuten wohl bekannt sind. Das Salz wird hergestellt, indem die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert wird, um ein Salz zu produzieren.
Es kann bei Bereitstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur oralen Verabreichung erwünscht sein, die Verbindungen der Formel (I) in Form eines biolabilen Esters zu verwenden. Die Eignung jeder speziellen esterbildenden Gruppe kann durch konventionelle in vivo Tierversuche oder in vitro Enzymhydrolysestudien bewertet werden. Für optimale Wirkung sollte der Ester somit nur hydrolysiert werden, nachdem die Absorption vollständig ist. Der Ester sollte demnach gegenüber vorzeitiger Hydrolyse durch Verdauungsenzyme vor der Absorption beständig sein, sollte jedoch durch beispielsweise Darmwand-, Plasma- oder Leberenzyme produktiv hydrolysiert werden. Auf diese Weise wird die aktive Säure nach oraler Absorption des Prodrugs in den Blutstrom freigesetzt.
Geeignete biolabile Ester können Alkyl-, Alkanoyloxyalkyl-, Cycloalkanoyloxyalkyl-, Aroyloxyalkyl- und Alkoxycarbo nyloxyalkylester einschließen, einschließlich cycloalkyl- und arylsubstituierten Derivaten davon, Arylester und Cycloalkylester sind, wobei die Alkyl-, Alkanoyl- oder Alkoxygruppen 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten können und verzweigt oder geradkettig sind, wobei die Cycloalkylgruppen 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten können und die Cycloalkanoylgruppen 4 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten können, wobei beide gegebenenfalls benzokondensiert sind, und wobei die Aryl- und Aroylgruppen substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Indanylringsysteme einschließen. Die erfindungsgemäßen biolabilen Ester sind vorzugsweise C₁- bis C₄-Alkylester. Sie sind insbesondere Methyl-, Ethyl- und Pivaloyloxymethylester.
Biolabile Ester können mittels Standardreaktionen, die Fachleuten wohl bekannt sind, aus den Säuren der Formel (I) erhalten werden. Aryl- und Alkylester können beispielsweise mittels Aktivierung einer Carbonsäuregruppe von (I) auf vielerlei Weise synthetisiert werden, wie durch Bildung des Acylchlorids und anschließende Reaktion mit dem erforderlichen Phenol oder Alkohol. Alkylester sind alternativ durch Alkylierung eines geeigneten Alkali- oder Erdalkalimetallcarboxylatsalzes einer Verbindung der Formel (I) erhältlich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach dem folgenden Reaktionsschemas (Schema I) hergestellt werden: Schema 1
In Schema I, das eine Festphasen-Präparation von Verbindungen zeigt, wobei mindestens eines von q oder r 1 ist, wird Verbindung 2 durch konventionelle Mittel über einen spaltbaren säurelabilen Linker L mit einer -OH oder -Cl Gruppe, z. B. Wang, Sasrin und Chlortritylharz, an ein polymeres Harz 3 (z. B. ein vernetztes Polystyrol oder ein Polyethylenglykol/Polystyrol-Copolymer) gebunden, um Harzverbindung 4 zu bilden. Die Anbindung an das Harz kann beispielsweise durchgeführt werden, indem Verbindung 2 mit dem Harz 3 (Cl-Form) in Gegenwart von DIPEA in einem organischen Lösungsmittel, z. B. DMF oder Methylenchlorid, umgesetzt wird. Die Fmoc-Gruppe von Verbindung 4 wird durch konventionelle Mittel entfernt, z. B. durch Behandlung mit Piperidin in DMF bei 0° bis 80°C, und mit Benzoylchlorid 5 acyliert, um Amid 6 zu bilden. Die Acylierung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid oder DMF) bei 0° bis 80°C in Gegenwart eines tertiären Amins durchgeführt, vorzugsweise DIPEA. Amid 6 wird mit Benzimidazolamin 7 in einer Verdrängungsreaktion umgesetzt, um Verbindung 8 zu produzieren. Die Verdrängungsreaktion wird vorzugsweise durchgeführt, indem die Reaktanten in DMF über einen längeren Zeitraum geschüttelt werden, vorzugsweise 1 bis 2 Tage. Bei Verbindungen, in denen die R³-Gruppe nicht H ist, können diese Verbindungen hergestellt werden, indem Verbindung 8 konventionellen Reaktionen unterzogen wird, um den R³-Substituenten hinzuzufügen, um Verbindung 9 zu bilden. In Abhängigkeit von dem gewünschten Substituenten kann Verbindung 8 beispielsweise mit einer Carbonsäure, einem Acylchlorid, Acylanhydrid, Isocyanat, Carbamoylchlorid, Isothiocyanat, Al- kylhalogenid, Alkylsulfonat oder Epoxid umgesetzt werden, oder alternativ kann Verbindung 8 reduktiver Alkylierung mit einem Aldehyd oder Keton unterzogen werden. Verbindung 10 wird durch Spaltung von dem Linker und dem Harzanteil von Verbindung 9 mit konventionellen Mitteln gebildet, z. B. durch Behandlung mit verdünnter TFA in Methylenchlorid bei Umgebungstemperatur für 10 bis 60 Minuten. Verbindung 10 kann gewünschtenfalls durch Standard-Veresterungsverfahren in einen biolabilen Ester umgewandelt werden.
Verbindungen, wobei q und r beide 0 sind, können nach dem in dem folgenden Schema 2 gezeigten Festphasen-Syntheseschema hergestellt werden.
Schema 2
In Schema 2 wird Verbindung 4, die wie in Schema 1 beschrieben hergestellt wird, mit Piperidin in DMF bei 0° bis 80°C behandelt und mit Benzoylchlorid 11 acyliert, um Amid 12 zu bilden. Die Acylierung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid oder DMF) bei 0° bis 80°C in Gegenwart eines tertiären Amins durchgeführt, vorzugsweise DIPEA. Amid 12 wird nachfolgend mit einem Benzimidazol 13 unter Bildung von Verbindung 14 umgesetzt und gewünschtenfalls mit einem geeigneten Reagenz umgesetzt, um die R³-Gruppe unter den für Schema 1 beschriebenen Bedingungen hinzuzufügen, um Verbindung 15 zu bilden. Verbindung 16 wird durch Spaltung von dem Linker und Harzanteil von Verbindung 15 unter den in Schema 1 beschriebenen Bedingungen gebildet. Verbindung 16 kann gewünschtenfalls durch Standard-Veresterungsverfahren in einen biolabilen Ester umgewandelt werden. Die Ausgangsverbindungen und Reagenzien, die in den vorhergehenden Schemata verwendet werden, sind entweder im Handel erhältlich oder können nach Verfahren hergestellt werden, die Fachleuten wohl bekannt sind.
Fachleute erkennen, dass reaktive Gruppen in den vorhergehenden Reaktionsschemata (z. B. Carboxyl, Amino, Hydroxy), falls gewünscht oder erforderlich, mit konventionellen Schutzgruppen geschützt werden können; die nachfolgend durch Standardverfahren entfernt werden können. Siehe z. B. McOmie, Protecting groups In Organic Chemistry, Plenum Press, N.Y., 1973, und Greene und Wuts, Protecting Groups In Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley & Sons, N.Y. 1991.
Als eine Alternative zu der Festphasen-Synthese können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Lösungssynthese unter Verwendung geeigneter Schutzgruppen für reaktive Gruppen hergestellt werden. Besonders brauchbar für den Carboxyschutz sind t-Butylester, obwohl auch andere Gruppen, wie Allyl und Benzyl, geeignet sind. Intermediatester können durch geeignete Entschützungsverfahren in die Säuren umgewandelt werden.
Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Medizinalkapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 70 % aktivem Bestandteil zusammensetzt sein. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Medizinalkapseln können als feste Dosierformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind.
Zur Herstellung von Zäpfchen wird ein niedrig schmelzendes Wachs, wie eine Mischung aus Fettsäureglyceriden oder Kakao- butter, zuerst geschmolzen und der aktive Bestandteil darin homogen dispergiert, wie durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in zweckmäßig bemessene Formen gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigt.
Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion genannt werden.
Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
Ophthalmische Zubereitungen können mit im Handel erhältlichen Vehikeln formuliert werden, wie Sorbi-care^® (Allergan) oder Neodecadron^® (Merck, Sharp & Dohme).
Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas vorliegen können.
Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung überführt werden sollen. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreichbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können in ein Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
Die Menge an aktiver Verbindung in einer Einzelzubereitungsdosis kann gemäß der speziellen Anwendung auf etwa 0,01 mg bis 1000 mg, insbesondere 0,1 mg bis 200 mg, am meisten bevorzugt 5 mg bis 100 mg variiert oder eingestellt werden.
Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Die Bestimmung der richtigen Dosierung für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Die Behandlung wird allgemein mit geringeren Dosierungen begonnen, die unter der optimalen Dosis der Verbindung liegen. Nachfolgend wird die Dosierung in kleinen Schritten erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Bedingungen erreicht wird. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und auf Wunsch portionsweise über den Tag verabreicht werden.
Die Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie des Schweregrads der zu behandelnden Symptome festgelegt. Eine typische empfohlene Dosierweise ist orale Verabreichung von 0,02 mg bis 4000 mg/Tag, vorzugsweise 0,2 mg bis 800 mg/Tag, am meisten bevorzugt 10 mg bis 400 mg/Tag in in zwei bis vier Dosen unterteilter Form, um Tumorwachstum anzuhalten.
Die folgenden Beispiele illustrieren die vorhergehende Erfindung, obwohl diese Beispiele nicht als den Umfang der Erfindung einschränkend angesehen werden sollen. Alternative mechanistische Wege und analoge Strukturen innerhalb des Umfangs der Erfindung ergeben sich Fachleuten von selbst.
Beispiele
In den folgenden Beispielen ist die "Trichtervorrichtung" ein gesinterter Glastrichter zum Bewegen der Inhalte mit Stickstoff und Entfernung des Lösungsmittels durch Filtration. Wenn Harze mit Lösungsmittel "gewaschen" werden, z. B. 20 ml × 5, wird das Harz in Lösungsmittel (20 ml) 3 Minuten in einer Trichtervorrichtung bewegt, und Lösungsmittel wird durch Filtration (Ablaufen) entfernt, und diese Sequenz wird weitere 4 Male wiederholt.
In den folgenden Beispiele bezieht sich "AA" auf:
in Abhängigkeit von den speziellen Verbindungen, die aus den präparativen Beispielen verwendet wurden. "-U-" bezieht sich in Abhängigkeit von den speziellen Verbindungen, die aus den präparativen Beispielen verwendet werden, auf -CH₂-, -CH₂-CH₂- oder -CH(CH₃)-.
"2-Chlortritylharz, Chloridform" bezieht sich auf
wobei
für den Harz-(Polymer)-Anteil steht. "CTR" bezieht sich auf 2-Chlortritylharz.
N²-Cbz-L-2,3-Diaminopropionsäure auf 2-Chlortritylharz bezieht sich somit beispielsweise auf
Präparation 1 2-(Aminomethyl)benzimidazol
2-(Aminomethyl)benzimidazoldihydrochloridhydrat (18,50 g) wurde zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (9,50 g) in Methanol (400 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit EtOAc (5 × 500 ml) extrahiert und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (9,60 g) zu ergeben.
Präparation 2 [3-[4-(Benzimidazol-2-ylmethyl)aminomethylbenzoyl]amino]-3-phenylpropionsäure an 2-Chlortritylharz
Stufe 1. 3-Fmoc-Amino-3-phenylpropionsäure
3-Amino-3-phenylpropionsäure (3,70 g, 22,4 mmol) und NaH-CO₃ (8,42 g, 100 mmol) wurden in Aceton (50 ml) und Wasser (50 ml) kombiniert. Es wurde in einem Eisbad gekühlt. Fmoc-O-Hydroxysuccinimid (9,40 g, 28,0 mmol) wurde zugegeben und die resultierende Mischung 3 Stunden gerührt, während das Eis schmolz. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der wässrige Anteil mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Lösung wurde mit 5 % Eisessig in Wasser (3 × 300 ml), 5 % NaHCO₃-Lösung (3 × 300 ml) und Salzlösung (3 × 300 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO₄) EtOAc-Lösung wurde im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (die Fmoc-O-Hydroxysuccinimid enthält) als weißen Schaum zu ergeben, der in Stufe 2 verwendet wird.
Referenz: W. M. Kazmierski, Int. J. Pep. Prot. Res., 45, 242 (1995). Stufe 2. 3-Amino-3-phenylpropionsäure an 2-Chlortritylharz

Stufe 2a: Zu einer Lösung von DIPEA (1,6 ml) in DMF (10 ml) wurde das Rohprodukt (Präparation 2, Stufe 1) (0,64 g) gegeben. Es wurde 2-Chlortritylharz, Chloridform (2,00 g, 0,65 mmol/g) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bewegt. Es wurde MeOH (0,44 ml) zugegeben, die Mischung 10 Minuten bewegt und ablaufen gelassen. Das Harz wurde mit DMF (30 ml × 5) und danach CH₂Cl₂ (30 ml × 5) gewaschen, um 3-Fmoc-Amino-3-phenylpropionsäure an 2-Chlortritylharz zu ergeben.
Stufe 2b. Das Harz (Präparation 2, Stufe 2a) wurde mit DMF (20 ml × 5) gewaschen. Es wurde 20 % Piperidin in DMF (30 ml) zugegeben, 15 Minuten bewegt und das Filtrat aufgefangen. Das wurde zwei Mal wiederholt. Um das Beladungsniveau zu bestimmen, wurden die Filtrate in einem 100 ml Messkolben kombiniert und DMF auf 100 ml zugegeben (Lösung A). Lösung A (0,2 ml) wurde in einem Messkolben auf 100 ml verdünnt. UV-Extinktion bei 301 nM: 0,374 0,374 × Konzentration/7800 0,374 × 20000/7800 = 0,959 mmol/2 g (0,479 mmol/g)

Stufe 3. 3-(4-Chlormethylbenzoyl)amino-3-phenylpropionsäure an 2-Chlortritylharz
Harz (Präparation 2, Stufe 2b) (2,00 g, 0,959 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (5 ml) in einem Fläschchen angeordnet und mit DIPEA (1,84 ml, 10,6 mmol) behandelt, gefolgt von 4-Chlormethylbenzoylchlorid (1,89 g, 9,6 mmol). Das Fläschchen wurde versiegelt und 2,5 Stunden auf einer Schüttelmaschine angeordnet. Das Harz wurde in die Trichtervorrichtung überführt. Das Harz wurde mit CH₂Cl₂ (20 ml × 3), DMF (20 ml × 3) und danach CH₂Cl₂ (20 ml × 3) gewaschen, um das Titelharz zu ergeben.
Stufe 4. 3-[4-(Benzimidazol-2-ylmethyl)aminomethylbenzoylamino-3-phenylpropionsäure an 2-Chlortritylharz
Das Harz (Präparation 2, Stufe 3) (2,00 g, 0,479 mmol) und 2-(Aminomethyl)benzimidazol (9,6 g) (Präparation 1) wurden in DMF (25 ml) 44 Stunden in einem versiegelten Fläschchen geschüttelt. Das Harz wurde in die Trichtervorrichtung überführt und mit DMF (25 ml × 5) und danach CH₂Cl₂ (20 ml × 5) gewaschen, um das Titelharz zu ergeben.
Präparation 3 N³-[3-(Benzimidazol-2-ylmethyl)aminomethylbenzoyl]-N²-Cbz-L-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz
Stufe 1. N³-Fmoc-N²-Cbz-L-2,3-Diaminopropionsäure
N²-Cbz-L-2,3-Diaminopropionsäure (2,66 g, 11,27 mmol) und NaHCO₃ (4,21 g, 50 mmol) wurden in Aceton (25 ml) und Wasser (25 ml) kombiniert. Es wurde in einem Eisbad gekühlt. Fmoc-O-Hydroxysuccinimid (4,70 g, 14,0 mmol) wurde zugegeben und die resultierende Mischung 3 Stunden gerührt, während das Eis schmolz. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der wässrige Anteil mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Lösung wurde mit 5 % Eisessig in Wasser (3 × 125 ml), 5 % NaHCO₃-Lösung (3 × 100 ml) und Salzlösung (3 × 100 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO₄) EtOAc-Lösung wurde im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (die Fmoc-O-Hydroxysuccinimid enthält) als wei ßen Schaum (5, 12 g) zu ergeben, der in Stufe 2 verwendet. wurde.
Referenz: W. M. Kazmierski, Int. J. Pep. Prot. Res., 45, 242 (1995). Stufe 2. N²-Cbz-L-2,3-Diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz

Stufe 2a: Zu einer Lösung von DIPEA (1, 47 ml) in DMF (30 ml) wurde das Rohprodukt aus Präparation 3, Stufe 1 (1,5 g) gegeben. Es wurde 2-Chlortritylharz, Chloridform (2,0 g, 0,65 mmol/g) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten. bewegt. Es wurde MeOH (0,86 ml) zugegeben, die Mischung 10 Minuten bewegt und ablaufen gelassen. Das Harz wurde mit DMF (30 ml × 5) und danach CH₂Cl₂ (20 ml × 5) gewaschen, um N³-Fmoc-N²-Cbz-L-2,3-Diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz zu ergeben.
Stufe 2b. Das Harz (Präparation 3, Stufe 2a) wurde mit DMF (20 ml × 5) gewaschen. Es wurde 20 % Piperidin in DMF (30 ml) zugegeben, 15 Minuten bewegt und das Filtrat aufgefangen. Das wurde zwei Mal wiederholt. Die Beladung wurde wie in Präparation 2 bestimmt. Messen der UV-Extinktion bei 301 nM: 0,391. 0,391 × Konzentration/7800 0,391 × 20000/7800 = 1,0026 mmol/2 g (0,501 mmol/g)

Stufe 3. N³-(3-Chlormethylbenzoyl)-N²-Cbz-L-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz
Harz (Präparation 3, Stufe 2b) (1,00 g, 0,50 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (5 ml) in einem Fläschchen angeordnet und mit DIPEA (0,96 g, 5,5 mmol) behandelt, gefolgt von 3-Chlormethylbenzoylchlorid (0,95 g, 5 mmol). Das Fläschchen wurde versiegelt und 2,5 Stunden auf einer Schüttelmaschine angeordnet. Das Harz wurde in die Trichtervorrichtung überführt. Das Harz wurde mit CH₂Cl₂ (20 ml × 3), DMF (20 ml × 3) und danach CH₂Cl₂ (20 ml × 3) gewaschen, um das Titelharz zu ergeben.
Stufe 4. N³-[3-(Benzimidazol-2-ylmethyl)aminomethylbenzoyl)-N²-Cbz-L-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz
Das Harz aus Präparation 3, Stufe 3, (1,00 g, 0,5 mmol) und 2-(Aminomethyl)benzimidazol (5 g) (Präparation 1) wurden in DMF (25 ml) 44 Stunden in einem versiegelten Fläschchen geschüttelt. Das Harz wurde in die Trichtervorrichtung überführt und mit DMF (25 ml × 5) und danach CH₂Cl₂ (20 ml × 3) gewaschen, um das Titelharz zu ergeben.
Präparation 4 N³-[4-(Benzimidazol-2-ylmethyl)aminomethylbenzoyl)-N²-Cbz-L-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz
Stufe 1. N³-(4-Chlormethylbenzoyl)-N²-Cbz-L-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz
Harz (Präparation 3, Stufe 2b) (1,00 g, 0,50 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (5 ml) in einem Fläschchen angeordnet und mit DIPEA (0,96 g, 5,5 mmol) behandelt, gefolgt von 4-Chlormethylbenzoylchlorid (0,95 g, 5 mmol). Das Fläschchen wurde versiegelt und 2,5 Stunden auf einer Schüttelmaschine angeordnet. Das Harz wurde in die Trichtervorrichtung überführt. Das Harz wurde mit CH₂Cl₂ (20 ml × 3), DMF (20 ml × 3) und danach CH₂Cl₂ (20 ml × 3) gewaschen, um das Titelharz zu ergeben.
Stufe 2. N³-[4-(Benzimidazol-2-ylmethyl)aminomethylbenzoyl)-N²-Cbz-L-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz
Das Harz aus Stufe 1 (1,0 g, 0,5 mmol) und 2-(Aminomethyl)benzimidazol (5,00 g) (Präparation 1) wurden in DMF (25 ml) 44 Stunden in einem versiegelten Fläschchen geschüttelt. Das Harz wurde in die Trichtervorrichtung überführt und mit DMF (25 ml × 5) und danach CH₂Cl₂ (20 ml × 5) gewaschen, um das Titelharz zu ergeben.
Präparation 5 N³-[4-(Benzimidazol-2-ylmethyl)aminomethylbenzoyl]-N²-Cbz-D-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz
Stufe 1. N³-Fmoc-N²-Cbz-D-2,3-Diaminopropionsäure
N²-Cbz-D-2,3-Diaminopropionsäure (13 g, 5,6 mmol) und NaH-CO₃ (2,10 g, 25 mmol) wurden in Aceton (15 ml) und Wasser (15 ml) kombiniert. Es wurde in einem Eisbad gekühlt. Fmoc-O-Hydroxysuccinimid (2,35 g, 7,0 mmol) wurde zugegeben und die resultierende Mischung 3 Stunden gerührt, während das Eis schmolz. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der wässrige Anteil mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Lösung wurde mit 5 % Eisessig in Wasser (3 × 60 ml), 5 % NaHCO₃-Lösung (3 × 50 ml) und Salzlösung (3 × 50 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO₄) EtOAc-Lösung wurde im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (die Fmoc-O-Hydroxysuccinimid enthält) als weißen Schaum zu ergeben, der in Stufe 2 verwendet wurde.
Referenz: W. M. Kazmierski, Int. J. Pep. Prot. Res., 45, 242 (1995). Stufe 2. N²-Cbz-D-2,3-Diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz

Stufe 2a: Zu einer Lösung von DIPEA (0,8 ml) in DMF (10 ml) wurde das Rohprodukt aus Präparation 5, Stufe 1 (0,81 g) gegeben. Es wurde 2-Chlortritylharz, Chloridform (1,00 g, 0,65 mmol/g) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bewegt. Es wurde MeOH (0,4 ml) zugegeben, die Mischung 10 Minuten bewegt und ablaufen gelassen. Das Harz wurde mit DMF (30 ml × 5) und danach CH₂Cl₂ (20 ml × 5) gewaschen, um N³-Fmoc-N²-Cbz-D-2,3-Diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz zu ergeben.
Stufe 2b. Das Harz aus Präparation 5, Stufe 2a, wurde mit DMF (20 ml × 5) gewaschen. Es wurde 20 % Piperidin in DMF (30 ml) zugegeben, 15 Minuten bewegt und das Filtrat aufgefangen. Das wurde zwei Mal wiederholt. Die Beladung wurde wie in Präparation 2 bestimmt. Messen der UV-Extinktion bei 301 nM: 0,154. 0,154 × Konzentration/7800 0,154 × 20000/7800 = 0,394 mmol/g

Stufe 3. N³-(4-Chlormethylbenzoyl)-N²-Cbz-D-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz
Harz (Präparation 5, Stufe 2b) (1,00 g, 0,394 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (5 ml) in einem Fläschchen angeordnet und mit DIPEA (0,75 ml, 4,33 mmol) behandelt, gefolgt von 4-Chlormethylbenzoylchlorid (0,75 g, 3,94 mmol). Das Fläschchen wurde versiegelt und 2,5 Stunden auf einer Schüttelmaschine angeordnet. Das Harz wurde in die Trichtervorrichtung überführt. Das Harz wurde mit CH₂Cl₂ (20 ml × 3), DMF (20 ml × 3) und danach CH₂Cl₂ (20 ml × 3) gewaschen, um das Titelharz zu ergeben.
Stufe 4: N³-[4-(Benzimidazol-2-ylmethyl)aminomethylbenzoyl]-N²-Cbz-D-2,3-diaminopropionsäure-2-Chlortritylharz
Das Harz (Präparation 5, Stufe 3) (1,00 g, 0,394 mmol) und 2-(Aminomethyl)benzimidazol (5,00 g) (Präparation 1) wurden in DMF (25 ml) 44 Stunden in einem versiegelten Fläschchen geschüttelt. Das Harz wurde in die Trichtervorrichtung überführt und mit DMF (2 5 ml × 5) und danach CH₂Cl₂ (20 ml × 5) gewaschen, um das Titelharz zu ergeben. Präparation 6 N³-[4-(Benzimidazol-2-ylmethyl)aminomethylbenzoyl]-N²-Boc-L-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz
Stufe 1. N²-Boc-L-2,3-Diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz

Stufe 1a. Zu einer Lösung von DIPEA (1,60 ml) in DMF (10 ml) wurde (N³-Fmoc-N²-Boc-L-2,3-Diaminopropionsäure) (0,72 g) gegeben. Es wurde 2-Chlortritylharz, Chloridform (2,00 g, 0,65 mmol/g) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bewegt. Es wurde MeOH (0,08 ml) zugegeben, die Mischung 10 Minuten bewegt und ablaufen gelassen. Das Harz wurde mit DMF (30 ml × 5) und danach CH₂Cl₂ (20 ml × 5) gewaschen, um N³-Fmoc-N²-Boc-L-2,3-Diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz zu ergeben.
Stufe 1b. Das Harz (Präparation 6, Stufe 1) wurde mit DMF (20 ml × 5) gewaschen. Es wurde 20 % Piperidin in DMF (30 ml) zugegeben, 15 Minuten bewegt und das Filtrat aufgefangen. Das wurde zwei Mal wiederholt. Die Beladung wurde wie in Präparation 2 bestimmt. Messen der UV-Extinktion bei 301 nM: 0.,216. 0,216 × Konzentration/7800 0,216 × 20000/7800 = 0,276 mmol/g

Stufe 2. N³-(4-Chlormethylbenzoyl)-N²-Boc-L-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz
Harz (Präparation 6, Stufe 1b) (2,00 g, 0,55 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (5 ml) in einem Fläschchen angeordnet und mit DIPEA (1,05 g, 6,08 mmol) behandelt, gefolgt von 4-Chlormethylbenzoylchlorid (1,04 g, 5,52 mmol). Das Fläschchen wurde versiegelt und 2,5 Stunden auf einer Schüttelmaschine angeordnet. Das Harz wurde in die Trichtervorrichtung überführt. Das Harz wurde mit CH₂Cl₂ (20 ml × 3), DMF (20 ml × 3) und danach CH₂Cl₂ (20 ml × 3) gewaschen, um das Titelharz zu ergeben.
Stufe 3. N³-[4-(Benzimidazol-2-ylmethyl)aminomethylbenzoyl)-N²-Boc-L-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz
Das Harz (Präparation 6, Stufe 2) (2,00 g, 0,55 mmol) und 2-(Aminomethyl)benzimidazol (5,00 g) (Präparation 1) wurden in DMF (25 ml) 44 Stunden in einem versiegelten Fläschchen geschüttelt. Das Harz wurde in die Trichtervorrichtung überführt und mit DMF (25 ml × 5) und danach CH₂Cl₂ (20 ml × 5) gewaschen, um das Titelharz zu ergeben. Präparation 7 N³-[4-[2-(Benzimidazol-2-yl)ethyl]aminomethylbenzoyl)-N²-Cbz-L-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz
Stufe 1a: 2-[2-(Aminoethyl)]benzimidazoldihydrochlorid
o-Phenylendiamin (10,8 g, 100 mmol) und β-Alanin (13,4 g, 150 mmol) wurden in 6 N HCl (100 ml) kombiniert. Es wurde 25 Stunden auf Rückfluss erwärmt, abkühlen gelassen und auf –15°C gekühlt. Der Feststoff wurde filtriert und mit kalter 6 N HCl, danach kaltem EtOH gewaschen. Der Feststoff wurde in 80 % EtOH (125 ml) gelöst, mit entfärbender Kohle behandelt und im Vakuum auf 40 g konzentriert. Es wurde erwärmt, während EtOH (80 ml) zugegeben wurde. Es wurde abkühlen gelassen, filtriert und mit EtOH gewaschen, um das Produkt als Plättchen zu erhalten.
Stufe 1b. 2-[2-(Aminoethyl)]benzimidazol
Das Produkt (Präparation 7, Stufe 1a) (7,18 g) wurde zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (3,45 g) in Methanol (120 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Es wurde mit EtOAc (3 × 500 ml) extrahiert und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (3,33 g) zu ergeben.
Stufe 2: N³-[4-[2-(Benzimidazol-2-yl)ethyl]aminomethylbenzoyl)-N²-Cbz-L-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz
Das Harz (Präparation 4, Stufe 1) (0,8 g, 0,4 mmol) und 2-[2-(Aminomethyl)]benzimidazol (3,25 g) wurden in DMF (25 ml) 44 Stunden in einem versiegelten Fläschchen geschüttelt. Das Harz wurde in die Trichtervorrichtung überführt und mit DMF (25 ml × 5) und danach CH₂Cl₂ (20 ml × 5) gewaschen, um das Titelharz zu ergeben.
Präparation 8 N³-[4-[1-(Benzimidazol-2-yl)ethyl]aminomethylbenzoyl)-N²-Cbz-L-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz
Stufe 1a: 2-(1-Aminoethyl)benzimidazoldihydrochloridhydrat
o-Phenylendiamin (10,8 g, 100 mmol) und d,l-Alanin (13,4 g, 150 mmol) wurden in 6 N HCl (100 ml) kombiniert. Es wurde 75 Stunden auf Rückfluss erwärmt, abkühlen gelassen und auf –15°C gekühlt. Es wurde filtriert, um 2,4 g Feststoff zu entfernen. Das Filtrat wurde mit Kohle entfärbt, im Vakuum auf 30 g konzentriert und mit 95 % EtOH (90 ml) verdünnt. Es wurde auf –15°C gekühlt, filtriert und mit kaltem 90 % EtOH gewaschen, um die Titelverbindung als weißes Pulver zu erhalten.
Stufe 1b. 2-[1-(Aminoethyl)]benzimidazol
Das Produkt (Präparation 8, Stufe 1a) (6,99 g) wurde zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (3,36 g) in Methanol (120 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit EtOAc (3 × 500 ml) extrahiert und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (4,23 g) zu ergeben.
Stufe 2. N³-[4-[1-(Benzimidazol-2-yl)ethyl]aminomethylbenzoyl)-N²-Cbz-L-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz
Das Harz (Präparation 4, Stufe 1) (1,0 g, 0,5 mmol) und 2-[1-(Aminomethyl)]benzimidazol (4,20 g) wurden in DMF (25 ml) 44 Stunden in einem versiegelten Fläschchen geschüttelt. Das Harz wurde in die Trichtervorrichtung überführt und mit DMF (25 ml × 5) und danach CH₂Cl₂ (20 ml × 5) gewaschen, um das Titelharz zu ergeben.
Präparation 9 N³-[4-[(Benzimidazol-2-yl)methyl]methylaminomethylbenzoyl)-N²-Cbz-L-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz
Stufe 1a: 2-(Methylaminomethyl)benzimidazoldihydrochloridhydrat
o-Phenylendiamin (10,8 g, 100 mmol) und Sarcosin (13,4 g, 150 mmol) wurden in 6 N HCl (100 ml) kombiniert. Es wurde 90 Stunden auf Rückfluss erwärmt, abkühlen gelassen und im Vakuum auf 45 g konzentriert. Es wurde EtOH (50 ml) zugegeben und auf –15°C gekühlt. Der Feststoff wurde filtriert und mit kaltem 90 EtOH gewaschen. Es wurde in 80 % EtOH (150 ml) gelöst und mit Kohle entfärbt. Es wurde im Vakuum auf 28 g konzentriert, mit 95 % EtOH (160 ml) erwärmt, abkühlen gelassen und filtriert, um farblose Stäbe zu ergeben.
Stufe 1b. 2-(Methylaminomethyl)benzimidazol
Das Produkt (Präparation 9, Stufe 1a) (2,33 g) wurde zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (1,21 g) in Methanol (50 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Es wurde mit EtOAc (400 ml) extrahiert und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,28 g) zu ergeben.
Stufe 2. N³-[4-[(Benzimidazol-2-yl)methyl]methylaminomethylbenzoyl)-N²-Cbz-L-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz
Das Harz (Präparation 4, Stufe 1) (0,30 g, 0,15 mmol) und 2-(Methylaminomethyl)benzimidazol (1,25 g) wurden in DMF (20 ml) 44 Stunden in einem versiegelten Fläschchen geschüttelt. Das Harz wurde in die Trichtervorrichtung überführt und mit DMF (25 ml × 5) und danach CH₂Cl₂ (20 ml × 5) gewaschen, um das Titelharz zu ergeben.
Präparation 10 N³-[4-(Benzimidazol-2-ylmethyl)aminomethylbenzoyl]-N²-benzolsulfonyl-L-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz
Stufe 1a: N²-Benzolsulfonyl-L-Asparagin
Zu L-Asparagin (10 g) wurde Natriumhydroxid (3,4 g) und Dioxan/Wasser (50 ml/50 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und Benzolsulfonylchlorid (10,6 ml), Natriumhydroxid (3,4 g) und Wasser (80 ml) zugegeben. Es wurde 3 Stunden gerührt. Es wurde Wasser (200 ml) zugefügt und mit EtOAc extrahiert. Die wässrige Lösung wurde mit konzentrierter HCl auf pH 3 angesäuert und gekühlt, um einen Niederschlag zu ergeben. Nach einer Stunde wurde der Niederschlag aufgefangen und im Vakuum bei 40°C getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben.
Stufe 1b. N²-Benzolsulfonyl-L-diaminopropionsäure
Eine Lösung von Natriumhydroxid (10,5 g) in Wasser (50 g) wurde hergestellt, gekühlt und Brom (2,5 ml) zugegeben. Es wurde Produkt aus Stufe 1a (10 g) und Natriumhydroxid (2,9 g) in Wasser (35 ml) zugegeben und 30 Minuten gerührt. Es wurde 30 Minuten auf 90°C erwärmt und in einem Eisbad gekühlt. Der pH-Wert wurde mit konzentrierter HCl auf 7 eingestellt. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff aufgefangen, Schmelzpunkt 203 bis 206°C.
Stufe 1c. N³-Fmoc-N²-Benzolsulfonyl-L-2,3-diaminopropionsäure
N²-Benzolsulfonyl-L-2,3-diaminopropionsäure (2,92 g, 12,0 mmol) und NaHCO₃ (4,57 g) wurden in Aceton (40 ml) und Wasser (40 ml) kombiniert. Es wurde in einem Eisbad gekühlt. Fmoc-O-Hydroxysuccinimid (4,97 g, 19,2 mmol) wurde zugegeben und. die resultierende Mischung 3 Stunden gerührt, während das Eis schmolz. Es wurde weiteres NaHCO₃ (1,5 g), Aceton (40 ml) und Wasser (40 ml) und Dioxan (80 ml) zugegeben und 20 Stunden gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der wässrige Anteil mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Lösung wurde mit 5 % Eisessig in Wasser (3 × 300 ml), 5 % NaHCO₃-Lösung (3 × 300 ml) und Salzlösung (3 × 300 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO₄) EtOAc-Lösung wurde im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung (die Fmoc-O-Hydroxysuccinimid enthält) als hellgelben Schaum zu ergeben, der in Stufe 2 verwendet wurde.
Referenz: W. M. Kazmierski, Int. J. Pep. Prot. Res., 45, 242 (1995). Stufe 2. N²-Benzolsulfonyl-L-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz

Stufe 2a: Zu einer Lösung von DIPEA (1,60 ml) in DMF (10 ml) wurde (N³-Fmoc-N²-Benzolsulfonyl-L-2,3-diaminopropionsäure) (0,787 g) gegeben. Es wurde das 2-Chlortritylharz, Chloridform (2,00 g, 0,65 mmol/g) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten bewegt. Es wurde MeOH (0,08 ml) zugegeben, die Mischung 10 Minuten bewegt und ablaufen gelassen. Das Harz wurde mit DMF (30ml × 5) und danach CH₂Cl₂ (20ml × 5) gewaschen, um N³-Fmoc-N²-Benzolsulfonyl-L-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz zu ergeben.
Stufe 2b. Das Harz (Präparation 10, Stufe 2a) wurde mit DMF (20 ml × 5) gewaschen. Es wurde 20 % Piperidin in DMF (30 ml) zugegeben, 15 Minuten bewegt und das Filtrat aufgefangen. Das wurde zwei Mal wiederholt. Die Beladung wurde wie in Präparation 1 bestimmt. Messen der UV-Extinktion bei 301 nM: 0,389. 0,389 × Konzentration/7800 0,389 × 20000/7800 = 0,9958/2 g (0,498 mmol/g)

Stufe 3. N³-(4-Chlormethylbenzoyl)-N²-benzolsulfonyl-L-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz
Harz (Präparation 10, Stufe 2b) (1,00 g, 0,498 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (5 ml) in einem Fläschchen angeordnet und mit DIPEA (0,95 ml, 5,48 mmol) behandelt, gefolgt von 4-Chlormethylbenzoylchlorid (0,94 g, 4,98 mmol). Das Fläschchen wurde versie gelt und 2,5 Stunden auf einer Schüttelmaschine angeordnet. Das Harz wurde in die Trichtervorrichtung überführt. Das Harz wurde mit CH₂Cl₂ (20ml × 3), DMF (20ml × 3) und danach CH₂Cl₂ (20 ml × 3) gewaschen, um das Titelharz zu ergeben.
Stufe 4. N³-[4-(Benzimidazol-2-ylmethyl)aminomethylbenzoyl)-N²-benzolsulfonyl-L-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz
Das Harz (Präparation 10, Stufe 3) (1,00 g, 0,55 mmol) und 2-(Aminomethyl)benzimidazol (5,00 g) (Präparation 1) wurden in DMF (25 ml) 44 Stunden in einem versiegelten Fläschchen geschüttelt. Das Harz wurde in die Trichtervorrichtung überführt und mit DMF (25 ml × 5) und danach CH₂Cl₂ (20 ml × 5) gewaschen, um das Titelharz zu ergeben.
Präparation 11 N³-[4-(Benzimidazol-2-ylmethyl)aminomethylbenzoyl]-N²-n-butoxycarbonyl-L-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz
Stufe 1. N³-Fmoc-N²-n-Butoxycarbonyl-L-2,3-diaminopropionsäure
N²-n-Butoxycarbonyl-L-2,3-diaminopropionsäure (18,0 g, 88,2 mmol) und NaHCO₃ (38,2 g) wurden in Aceton (400 ml) und Wasser (400 ml) kombiniert. Es wurde in einem Eisbad gekühlt.
Fmoc-O-Hydroxysuccinimid (42,7 g, 126,6 mmol) wurde zugegeben und die resultierende Mischung 3 Stunden gerührt, während das Eis schmolz. Es wurde über Nacht 20 Stunden weiter gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der wässrige Anteil mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Lösung wurde mit 5 % Eisessig in Wasser (3 × 100 ml), 5 % NaHCO₃-Lösung (8 × 100 ml) und Salzlösung (3 × 100 ml) gewaschen. Die getrocknete (MgSO₄) EtOAc-Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Es wurde mit Heptan vertrieben, im Vakuumofen über Nacht getrocknet und danach in eine große Schale überführt und im Luftstrom getrocknet (um AcOH zu entfernen), um die Titelverbindung (die Fmoc-O-Hydroxysuccinimid enthält) als hellgelben Feststoff zu ergeben, der in Stufe 2 verwendet wurde.
Referenz: W. M. Kazmierski, Int. J. Pep. Prot. Res., 45, 242 (1995). Stufe 2. N²-n-Butoxycarbonyl-L-2,3-Diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz

Stufe 2a: (N³-Fmoc-N²-n-Butoxycarbonyl-L-2,3-diaminopropionsäure) (16,7 g) wurde zu DMF (100 ml) gegeben und gelöst, erwärmt, DMF (50 ml) zugegeben und filtriert. DIPEA (14 ml) wurde zugegeben, und danach wurde 2-Chlortritylharz, Chloridform (15,00 g, 0,65 mmol/g) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 45 Minuten bewegt. Es wurde MeOH zugegeben, die Mischung 10 Minuten bewegt und ablaufen gelassen. Das Harz wurde mit DMF (100 ml × 5) und danach CH₂Cl₂ (100 ml × 5) gewaschen, um N³-Fmoc-N²-n-Butoxycarbonyl-L-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz zu ergeben.
Stufe 2b. Das Harz (Präparation 11, Stufe 2a) wurde mit DMF (100 ml × 5) gewaschen. Es wurde 20 % Piperidin in DMF (100 ml) zugegeben, 15 Minuten bewegt und das Filtrat aufgefangen. Das wurde zwei Mal wiederholt und danach DMF (2 × 100 ml). Die Beladung wurde wie in Präparation 1 bestimmt (das Filtrat wurde auf 1000 ml verdünnt (Lösung A), es wurde 1 ml genommen und auf 100 ml verdünnt). Messen der UV-Extinktion bei 301 nM: 0,794. 0,794 × Konzentration/7800 0,794 × 10000/7800 = 10,18 mmol/15 g (0,67 mmol/g)

Stufe 3. N³-(4-Chlormethylbenzoyl)-N²-n-butoxycarbonyl-L-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz
Harz (Präparation 11, Stufe 2b) (15,00 g, 10 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (50 ml) in einem Fläschchen angeordnet und mit DIPEA (12,3 ml, 70 mmol) behandelt, gefolgt von 4-Chlormethylbenzoylchlorid (11,5 g, 60 mmol). Es wurde 4 Stunden gelinde durchblasen. Das Harz wurde mit CH₂Cl₂ (100 ml × 3), NMP (100 ml × 3) und danach CH₂Cl₂ (100 ml × 5) gewaschen, um das Titelharz zu ergeben.
Stufe 4. N³-[4-(Benzimidazol-2-ylmethyl)aminomethylbenzoyl)-N²-n-butoxycarbonyl-L-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz
Das Harz (Präparation 11, Stufe 3) (15,00 g, 10 mmol) und 2-(Aminomethyl)benzimidazol (80,85 g) (Präparation 1) wurden in NMP (500 ml) 24 Stunden in einem versiegelten Fläschchen geschüttelt. Das Harz wurde in die Trichtervorrichtung überführt und mit NMP (100 ml × 3) und danach CH₂Cl₂ (100 ml × 5) gewaschen, um das Titelharz zu ergeben.
Präparation 12 N³-[4-[(1-Methylbenzimidazol-2-yl)methyl]aminomethylbenzoyl)-N²-Cbz-L-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz
Stufe 1a. 1-Methyl-2-(aminomethyl)benzimidazoldihydrochlorid
N-Methyl-o-phenylendiamin (12,2 g, 100 mmol) und Glycin (11,3 g, 150 mmol) wurden in 6 N HCl (100 ml) kombiniert. Es wurde 90 Stunden auf Rückfluss erwärmt, abkühlen gelassen und im Vakuum auf 60 g konzentriert. Es wurde EtOH (50 ml) zugegeben und auf –15°C gekühlt. Der Feststoff wurde filtriert und mit kaltem 90 % EtOH gewaschen. Der blaue Feststoff wurde in Wasser (30 ml) gelöst, EtOH (100 ml) zugegeben und mit entfärbender Kohle behandelt. Der Feststoff wurde mit 2:1 EtOH-Wasser gewaschen und die Filtrate im Vakuum auf 33 g konzentriert. Es wurde Wasser (15 ml) zugegeben und erwärmt, während EtOH (ml) zugegeben wurde. Es wurde abkühlen gelassen, filtriert und mit 90 % EtOH gewaschen, um das Produkt als blaue Flocken zu erhalten. Das Filtrat wurde aufgearbeitet, um eine zweite Charge zu erhalten.
Stufe 1b. 1-Methyl-2-(aminomethyl)benzimidazol
Das Produkt (Präparation 12, Stufe 1a) (10,3 g) wurde zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (5,20 g) in Methanol (200 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Es wurde mit EtOAc (400 ml) extrahiert und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (5,60 g) zu ergeben.
Stufe 2. N³-[4-[(1-Methylbenzimidazol-2-yl)methyl]aminomethylbenzoyl)-N²-Cbz-L-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz
Das Harz (Präparation 4, Stufe 1) (1,50 g, 0,60 mmol) und 1-Methyl-2-[1-(Aminomethyl)]benzimidazol (5,00 g) wurden in DMF (25 ml) 18 Stunden in einem versiegelten Fläschchen geschüttelt. Das Harz wurde in die Trichtervorrichtung überführt und mit DMF (25 ml × 5) und danach CH₂Cl₂ (20 ml × 5) gewaschen, um das Titelharz zu ergeben.
Präparation 13 N³-[4-[(5-Chlorbenzimidazol-2-yl)methyl]aminomethylbenzoyl)-N²-Cbz-L-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz
Stufe 1a: 2-(Aminomethyl)-5-chlorbenzimidazoldihydrochlorid
4-Chlor-o-phenylendiamin (14,3g, 100 mmol) und Glycin (11,3g, 150 mmol) wurden in 6 N HCl (100 ml) kombiniert. Es wurde 72 Stunden auf Rückfluss erwärmt, abkühlen gelassen, EtOH (30 ml) zugegeben und auf –15° gekühlt. Es wurde filtriert und mit 3:10 EtOH-Wasser, danach Wasser gewaschen. Die Filtrate wurden kombiniert, im Vakuum auf 50 g konzentriert und mit EtOH (75 ml) verdünnt. Es wurde auf –15°C abgekühlt, filtriert und mit kaltem 90 % EtOH gewaschen. Es wurde getrocknet, um Feststoff zu erhalten (18,8 g). Es wurde in 2:1 EtOH-Wasser (120 ml) aufgenommen, mit entfärbender Kohle behandelt, im Vakuum auf 29 g konzentriert, Wasser (6 ml) zugegeben und erwärmt, während EtOH (120 ml) zugegeben wurden. Es wurde auf 100 ml gesiedet, EtOH (50 ml) zugegeben, auf 125 ml gesiedet und abkühlen gelassen. Der Feststoff wurde aufgefangen und mit 95 % EtOH gewaschen. Es wurde getrocknet, um die Titelverbindung als helloranges Pulver zu erhalten.
Stufe 1b. 2-(Aminomethyl)-5-chlorbenzimidazol
Das Produkt (Präparation 12, Stufe 1a) (10,3 g) wurde zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (5,20 g) in Methanol (200 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Es wurde mit EtOAc (400 ml) extrahiert und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (7,62 g) zu ergeben.
Stufe 2. N³-[4-[(5-Chlorbenzimidazol-2-yl)methyl]aminomethylbenzoyl)-N²-Cbz-L-2,3-diaminopropionsäure an 2-Chlortritylharz
Das Harz (Präparation 4, Stufe 1) (1,50 g, 0,60 mmol) und 1-Methyl-2-[1-(Aminomethyl)]benzimidazol (5,00 g) wurden in DMF (25 ml) 18 Stunden in einem versiegelten Fläschchen geschüttelt. Das Harz wurde in die Trichtervorrichtung überführt und mit DMF (25 ml × 5) und danach CH₂Cl₂ (20 ml × 5) gewaschen, um das Titelharz zu ergeben.
Beispiel 1 Acetylierung der Produkte aus den Präparationen 2–4 und 6–7
Das Harz (0,16 g, ~ 0,07 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (4 ml) in einem Fläschchen angeordnet und mit DIPEA (0,77 mmol) behandelt, gefolgt von Essigsäureanhydrid (0,70 mmol). Das Fläschchen wurde versiegelt und 2 Stunden bei Raumtemperatur auf einer Schüttelmaschine angeordnet. Das Harz wurde in einer Trichtervorrichtung angeordnet und mit CH₂Cl₂ (15 ml × 3), DMF (15 ml × 5) und danach CH₂Cl₂ (20 ml × 5) gewaschen, um ein diacyliertes Produkt zu ergeben. Das Harz wurde mit DMF (15 ml × 5) gewaschen und danach 1, 5 Stunden lang mit 20 % Piperidin in DMF (30 ml) unter Bewegung behandelt. Das Harz wurde mit DMF (15 ml × 5) und danach CH₂Cl₂ (20 ml × 5) gewaschen, um monoacetyliertes Harz zu ergeben.
Nach dem gleichen Verfahren wurde die folgende Verbindung hergestellt:
Beispiel 2 Acylierung von Produkten aus den Präparationen 2–8 mit. Säurechloriden und Chlorformiaten
Das Harz (0,16 g, ~ 0,07 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (4 ml) in einem Fläschchen angeordnet und mit DIPEA (0,77 mmol) behandelt, gefolgt von Säurechlorid oder Chlorformiat (0,70 mmol). Das Fläschchen wurde versiegelt und 2 Stunden bei Raumtemperatur auf einer Schüttelmaschine angeordnet. Das Harz wurde in einer Trichtervorrichtung angeordnet und mit CH₂Cl₂ (15 ml × 3), DMF (15 ml × 5) und danach CH₂Cl₂ (20 ml × 5) gewaschen, um ein diacyliertes Produkt zu ergeben. Das Harz wurde mit DMF (15 ml × 5) gewaschen und danach 1,5 Stunden lang mit 20 % Piperidin in DMF (30 ml) unter Bewegung behandelt. Das Harz wurde mit DMF (15 ml × 5) und danach CH₂Cl₂ (20 ml × 5) gewaschen, um monoacyliertes Harz zu ergeben. Verwendete Säurechloride und Chlorformiate:
Beispiel 3
Acylierung der Produkte aus Präparation 4 mit Säuren
Das Harz (0,16 g, ~ 0,07 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (4 ml) in einem Fläschchen angeordnet und mit DIPEA (0,70. mmol) behandelt, gefolgt von Carbonsäure (0,35 mmol) und PyBroP (0,35 mmol). Das Fläschchen wurde versiegelt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur auf einer Schüttelmaschine angeordnet. Das Harz wurde in einer Trichtervorrichtung angeordnet und mit CH₂Cl₂ (15 ml × 3), DMF (15 ml × 5) und danach CH₂Cl₂ (20 ml × 5) gewaschen, um ein diacyliertes Produkt zu ergeben. Das Harz wurde mit DMF (15 ml × 5) gewaschen und danach 1,5 Stunden lang mit 20 % Piperidin in DMF (30 ml) unter Bewegung behandelt. Das Harz wurde mit DMF (15 ml × 5) und danach CH₂Cl₂ (20 ml × 5) gewaschen, um monoacyliertes Harz zu ergeben. Verwendete Säuren:
Beispiel 4 Herstellung von Harnstoffen: Reaktion von Isocyanaten oder Isothiocyanaten mit Produkten aus Präparation 4
Das Harz (0,16 g, 0,107 mmol) wurde in DMF (5 ml) in einem Fläschchen angeordnet und Isocyanat (0,22 mmol) zugegeben. Das Fläschchen wurde versiegelt und 2–2,5 Stunden bei Raumtemperatur auf einer Schüttelmaschine angeordnet. Das Harz wurde in einer Trichtervorrichtung angeordnet und mit CH₂Cl₂ (15 ml × 3), DMF (15 ml × 5) und danach CH₂Cl₂ (20 ml × 5) gewaschen, um das Titelharz zu ergeben. Verwendete Isocyanate:
Verwendetes Isocyanat:
Beispiel 5 Spaltung der Produkte von dem Harz
Die Harze aus den Präparationen 2–13 oder Beispielen 1–4 (~ 0,16 g) wurden mit CH₂Cl₂:TFA:H₂O (99:0, 95:0,05) (10 ml) bei Raumtemperatur 15 Minuten lang behandelt und filtriert. Dies wurde ein Mal wiederholt. Die Filtrate wurden kombiniert und an einem Speed Vac konzentriert. Heptan (1 ml) wurde zugegeben und im Speed Vac. konzentriert. Die Produkte wurden in einem Vakuumofen bei 40°C 20 Stunden getrocknet, um die in den folgenden Tabellen 1 bis 8 aufgeführten folgenden Produkte zu ergeben (HPLC Bedingung: Vydac-Säule (218TP5405): 5–95 % MeCN-H₂O (0,1 % TFA) Gradient über 10 Minuten mit 1 ml/Minute. UV-Detektion 254 nM): Tabelle 1

Tabelle 2

Tabelle 2 - Fortsetzung

* gereinigt mittels präparativer DC

* gereinigt mittels präparativer DC

* gereinigt mittels präparativer DC

* gereinigt mittels präparativer DC

* gereinigt mittels präparativer DC

* gereinigt mittels präparativer DC

* gereinigt mittels präparativer DC

Beispiel 6 N³-[4-[(Benzimidazol-2-yl)methyl][[carboxymethyl)amino]carbonyl]aminomethylbenzoyl]-N²-Cbz-L-2,3-diaminopropionsäure
N³-[4-[(Benzimidazol-2-yl)methyl][[(ethoxycarbonylmethyl)amino]-carbonyl]aminomethylbenzoyl]-N²-Cbz-L-2,3-diaminopropionsäure (5–45) (2,60 g, 4,1 mmol) wurden in MeOH (12 ml) ge- löst und langsam 1 N NaOH (40 ml) zugegeben.. Nach 3 Stunden wurde langsam 1 N HCl (40 ml) zugegeben und danach 1 N HCl auf pH 6,5 zugegeben, um einen weißen Niederschlag zu ergeben. Wasser wurde dekantiert, und es wurde mit Wasser (2 × 10 ml) gewaschen. Die Titelverbindung (Tabelle 8–4) wurde im Vakuumofen getrocknet.
Beispiel 7 N³-[4-[(Benzimidazol-2-yl)methyl][[(carboxymethyl)amino]carbonyl]aminomethylbenzoyl]-N²-(n-butoxycarbonyl)-L-2,3-diaminopropionsäure
N³-[4-[(Benzimidazol-2-yl)methyl][[(ethoxycarbonylmethyl)amino]-carbonyl]aminomethylbenzoyl]-N²-(n-butoxycarbonyl)-L-2,3-diaminopropionsäure (5–86) (0,432 g, 0,72 mmol) wurde in MeOH (5 ml) gelöst und langsam 1 N NaOH (4 ml) zugegeben. Nach 3 Stunden wurde das MeOH im Stickstoffstrom verdampft. Langsam wurde 1 N HCl (4 ml) und danach 1 N HCl auf pH 6, 5 zugegeben, um ein weißes Gummi zu ergeben. Wasser wurde dekantiert und die Titelverbindung (Tabelle 8–4) wurde im Vakuumofen getrocknet.
Tabelle 8-4
Beispiel 8 Methyl-N³-[4-[(benzimidazol-2-yl)methyl][[(cyclohexyl)amino]carbonyl]aminomethylbenzoyl]-N²-n-butoxycarbonyl)-L-2,3-diaminopropionat
Zu N³-[4-[(Benzimidazol-2-yl)methyl][[(cyclohexyl)amino]carbonyl]aminomethylbenzoyl]-N²-(n-butoxycarbonyl)-L-2,3-diaminopropionsäure (0,155 g) in MeOH (20 ml) wurde 3 M HCl in MeOH (5 ml) gegeben und 7 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert. Es wurde MeOH zugegeben und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben. MS m/e [M + H]⁺ HPLC-Retentionszeit: 6,77 Minuten.
Das folgende Assayverfahren, das ein kompetitiver Radioligand-Bindungsassay ist, wurde durchgeführt, um die Aktivität der vorhergehenden Verbindungen als α_vβ₃-Antagonisten zu bestimmen. Verwendet wurde das kompetitive Assayverfahren, das in Kumar et. al., "Biochemical Characterization Of The Binding Of Echistatin To Integrin α_vβ₃ Receptor", Journal Of Pharmaco logy And Experimental Therapeutics, Band 283, Nr. 2, Seiten 843-853 (1997) beschrieben ist. Das Binden von ¹²⁵I-Echistatin (nach dem Chloramin-T-Verfahren auf eine spezifische Aktivität von 2000 Ci/mmol radiomarkiert (Amersham, Chicago, Il., USA)) an α_vβ₃-Rezeptor (gereinigt aus menschlicher Plazenta), wobei beide wie in Kumar et al. beschrieben präpariert waren, wurde mit den in den vorhergehenden Beispielen hergestellten Verbindungen kompetitiv durchgeführt. Gereinigter α_vβ₃-Rezeptor wurde als Beschichtung in einer Konzentration von 50 ng/Mulde auf Microlite-2-Platten aufgebracht. In Gegenwart der kompetitiven Testverbindung wurde den Mulden ¹²⁵I-Echistatin auf eine Endkonzentration von 0,05 nM in Bindungspuffer (50 μl/Mulde) zugegeben. Die kompetitiven Testverbindungen wurden in seriell verdünnten Konzentrationen im Bereich von 1 pM bis 100 nM verwendet. Nachdem 3 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert wurde, wurden die Mulden gewaschen, und die Radioaktivität, die die Bindung von ¹²⁵I-Echistatin an α_vβ₃-Rezeptoren widerspiegelt, wurden mittels Top Count (Packard) bestimmt. Jeder Datenpunkt ist ein Mittelwert aus drei Mulden.
Die spezifische Bindung von ¹²⁵I-Echistatin wurde als Unterschied zwischen der Menge an ¹²⁵I-Echistatin, die in Abwesenheit gebunden wurde (Gesamtbindung), und der Menge an ¹²⁵I-Echistatin, die in Gegenwart eines 200-fachen molaren Überschusses an nicht markiertem Echistatin gebunden wurde (unspe- zifische Bindung) berechnet. Die Effizienz der Testverbindungen zur Inhibierung der spezifischen Bindung von ¹²⁵I-Echistatin an α_vβ₃-Rezeptoren wurde bestimmt, indem ein Graph der spezifischen Bindung (y-Achse) als Funktion der Konzentration der Testverbindung (x-Achse) aufgetragen wurde. Die Konzentration der Testverbindung, die zum Inhibieren von 50 % der spezifischen Bindung erforderlich war (IC₅₀), wurde aus der Auftragung bestimmt. Die IC₅₀ kann direkt mathematisch in K_i umgewandelt werden, die ein Maß für die Rezeptorbindungsaffinität der Verbindungen unter den definierten Assaybedingungen ist.
Zur Messung der relativen Affinität der Testverbindungen für α_vβ₃-Rezeptoren gegenüber der Affinität zu α_IIbβ₃-Rezeptoren wurden ähnliche kompetitive Assays unter Verwendung von gereinigtem α_IIbβ₃-Rezeptor und ¹²⁵I-Echistatin durchgeführt (das nach dem Lactoperoxidaseverfahren iodiert wurde). Der Spezifizitätsindex, der ein Maß für die relative Bindungsaffinität von α_vβ₃ gegenüber α_IIbβ₃ ist, kann bestimmt werden, indem der IC₅₀-Wert für α_IIbβ₃ durch den IC₅₀-Wert von α_vβ₃ geteilt wird.
Die nachdem vorhergehenden Assay für die in den vorhergehenden Beispielen angegebenen Verbindungen bestimmten α_vβ₃ IC₅₀-Werte und der Spezifizitätsindex (IC₅₀ α_IIbβ₃/IC₅₀ α_vβ₃) sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst.
Tabelle 9
Tabelle 10
Tabelle 11
Tabelle 12
Tabelle 13
Tabelle 14
Tabelle 15
Tabelle 16
Beispiele für pharmazeutische Dosierungsformen
Es folgen Beispiele für pharmazeutische Dosierungsformen, die eine erfindungsgemäße Verbindung (d. h. "aktive Verbindung") enthalten. Der Bereich der Erfindung gemäß ihrem Aspekt der pharmazeutischen Zusammensetzung soll durch die gegebenen Beispiele nicht eingeschränkt werden.
Beispiel 9 Tabletten
Herstellungsverfahren
Positionen Nr. 1 und 2 wurden in einem geeigneten Mischer 10 bis 15 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mit Position Nr. 3 granuliert. Die feuchten Körner wurden nach Bedarf durch ein grobes Sieb (z. B. 1/4'', 0,63 cm) gemahlen. Die feuchten Körner wurden getrocknet. Die getrockneten Körner wurden nach Bedarf gesiebt und mit Position Nr. 4 gemischt und 10 bis 15 Minuten gemischt. Position Nr. 5 wurde zugegeben und 1 bis 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mit einer geeigneten Tablettiermaschine auf geeignete Größe und geeignetes Gewicht gepresst.
Beispiel 10 Kapseln
Herstellungsverfahren
Positionen Nr. 1, 2 und 3 wurden in einem geeigneten Mischer 10 bis 15 Minuten gemischt. Position Nr. 4 wurde zugegeben und 1 bis 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurden. auf ei ner geeigneten Verkapselungsmaschine in geeignete zweiteilige Hartgelatinekapseln gefüllt.
Obwohl die vorliegende Erfindung im Zusammenhang mit den hier beschriebenen spezifischen Ausführungsformen beschrieben worden ist, ergeben sich Durchschnittsfachleuten viele Alternativen, Modifikationen und Varianten davon von selbst. Alle derartigen Alternativen, Modifikationen und Varianten davon sollen in dem Geist und Umfang der vorliegenden Erfindung liegen.

Claims

Verbindung mit der Formel:
wobei n, p, q und r jeweils unabhängig ausgewählt sind aus 0 oder 1; a, b, c und d jeweils unabhängig für ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom stehen, mit der Maßgabe, dass nicht mehr als zwei von a, b, c und d Stickstoffatome sind; Y und Y¹ jeweils unabhängig für 1 bis 4 optionale Substituenten ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, -CF₃ und -C(O)OH stehen; R¹ H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Arylcycloalkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Heteroaralkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkylalkyl, -NHR^A, -NHC(O)R^A, -NHSO₂R^A, NHC(O)NHR^A oder -NHC(O)OR^A ist, wobei R¹ gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen ausgewählt aus Halogen, Alkyl, -CF₃, -CN, -OR^B, -SR^B, -CO₂R^B, -C(O)R^B, -OC(O)R^B, -OC(O)OR^B und -SO₂R^B substituiert ist, und R^A und R^B unabhängig ausgewählt sind aus H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Arylcycloalkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Heteroaralkyl, Cycloalkylalkyl oder Heterocycloalkylalkyl, mit der Maßgabe, dass, wenn R¹ Alkyl ist, R¹ nicht mit Halogen sub stituiert ist, mit der Maßgabe, dass, wenn R¹ -NHSO₂R^A oder -NHC(O)OR^A ist, R^A nicht H ist, und mit der Maßgabe, dass bei -SO₂R^B oder -OC(O)OR^BR^B nicht H ist; R² H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Arylcycloalkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Heteroaralkyl, Cycloalkylalkyl oder Heterocycloalkylalkyl ist, wobei R² gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen ausgewählt aus Halogen, Alkyl, -CF₃, -CN, -OR^B, -SR^C, -CO₂R^C, -C(O)R^C, -OC(O)R^C, -OC(O)OR^C und -SO₂R^C substituiert ist, wobei R^C ausgewählt ist aus H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Arylcycloalkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Heteroaralkyl, Cycloalkylalkyl oder Heterocycloalkylalkyl, mit der Maßgabe, dass, wenn R² Alkyl ist, R² nicht mit Halogen substituiert. ist, und mit der Maßgabe, dass bei -SO₂R^C oder -OC(O)OR^B R^C nicht H ist; R³ H, Alkyl, Aralkyl, Arylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Heteroaralkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, -C(O)R^D, -C(O)OR^D, -SO₂R^E, -C(O)NR^FR^G, -C(O)NR^FSO₂R^E oder -C(=S)NR^FR^G ist, wobei R^D, R^E, R^F und R^G unabhängig ausgewählt sind aus H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Arylcycloalkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Heterocycloah- kylalkyl, oder R^F und R^G zusammengenommen einen 5- bis 7-gliedrigen Ring vervollständigen, der 0 bis 1 Sauerstoff- oder Schwefelatome und 1 bis 2 Stickstoffatome enthält, wobei R³ gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Aryl, -CF₃, -CN, -OR^H, -SR^H, -CO₂R^H, -C(O)R^H, -OC(O)R^H, -OC(O)OR^H, -SO₂R^H und -NR^HR^H substituiert ist, wobei R^H ausgewählt ist aus H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Arylcycloalkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Heteroaralkyl, Cycloalkylalkyl oder Heterocycloalkylalkyl mit der Maßgabe, dass, wenn R³ Alkyl ist, R³ nicht mit Halogen substituiert ist, mit der Maßgabe, dass, wenn R³ -SO₂R^E, -C(O)NR^FSO₂R^E oder -CO(O)R^D ist, R^D und R^E nicht H sind, und mit der Maßgabe, dass bei -SO₂R^H oder -OC(O)OR^H R^H nicht H ist; R⁴ H, Alkyl, Aralkyl, Arylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Heteroaralkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl ist, wobei R⁴ gegebenenfalls mit 1 bis 3 Gruppen ausgewählt aus Halogen, Alkyl, -CF₃, -CN, -OR^J, -SR^J, -CO₂R^J, -C(O)R^J, -OC(O)R^J, -OC(O)OR^J und -SO₂R^J substituiert ist, wobei R^J ausgewählt ist aus H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Arylcycloalkyl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Heteroaralkyl, Cycloalkylalkyl oder Heterocycloalkylalkyl. mit der Maßgabe, dass, wenn R⁴ Alkyl ist, R⁴ nicht mit Halogen substituiert ist, und mit der Maßgabe, dass bei -SO₂R^J oder -OC(O)OR^J R^J nicht H ist; R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² unabhängig ausgewählt sind aus H oder C₁- bis C₃-Alkyl; und worin:
meta oder para relativ zueinander angeordnet sind: oder ein biolabiler Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; wobei die folgenden Begriffe die folgenden Bedeutungen haben: "Alkyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen; "Cycloalkyl" bezieht sich auf einen nicht-aromatisches carbocyclisches Ring oder ein multi-carbocyclisches Ringsystem mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen; "Cycloalkylalkyl" bezieht sich auf Gruppen mit der Formel Cycloalkyl-R-, wobei R Alkyl ist; "Heterocycloalkyl" bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe, worin ein oder mehrere der Kohlenstoffatome dieser Gruppen durch ein Heteroatom ausgewählt aus O, S und N ersetzt worden sind; "Heterocycloalkylalkyl" bezieht sich auf Gruppen mit der Formel Heterocycloalkyl-R-, wobei R Alkyl ist; "Aryl" bezieht sich auf aromatische carbocyclische Gruppen; "Aralkyl" bezieht sich auf Gruppen mit der Formel Aryl-R-, wobei R Alkyl ist; "Heteroaryl" bezieht sich auf aromatische carbocyclische Gruppen, worin ein oder mehrere der Kohlenstoffatome dieser Gruppen durch ein Heteroatom ausgewählt aus O, S und N ersetzt worden sind; "Heteroaralkyl" bezieht sich auf Gruppen mit der Formel Heteroaryl-R-, wobei R Alkyl ist; "Arylcycloalkyl" bezieht sich auf Gruppen mit der Formel Aryl-R-, wobei R Cycloalkyl ist; und wobei die biolabilen Ester Alkyl-, Alkanoyloxyalkyl-, Cycloalkanoyloxyalkyl-, Aroyloxyalkyl- und Alkoxycarbonyloxyalkylester einschließlich cycloalkyl- und arylsubstituierten Derivaten davon, Arylester und Cycloalkylester sind, wobei die Alkyl-, Alkanoyl- oder Alkoxygruppen 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten können und verzweigt oder geradkettig sind, wobei die Cycloalkylgruppen 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten können und die Cycloalkanoylgruppen 4 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten können, wobei beide gegebenenfalls benzokondensiert sind, und wobei die Aryl- und Aroylgruppen substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Indanylringsysteme einschließen.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei
para relativ zueinander angeordnet sind.
Verbindung nach Anspruch 2, bei der R⁴ H ist.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² jeweils H sind.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei die Summe aus n + p 1 ist und die Summe aus q + r 1 ist.
Verbindung nach Anspruch 5, wobei a, b, c und d jeweils Kohlenstoffatome sind und R² H ist.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei R³ ausgewählt ist aus H, Alkyl, -C(O)R^D, -C(O)OR^D, -C(O)NR^FR^G und -C(=S)NR^FR^G, wobei R^D ausgewählt ist aus Phenyl, Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl, Arylcycloalkyl und
wobei R^D gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Alkoxy, Halogen, Cycloalkyl, -S-CH₃, Phenyloxy, -OC(O)CH₃, -C(O)OC₂H₅ und -N(CH₃)₂ ausgewählt ist, wobei R^F und R^G ausgewählt sind aus H, Alkyl, Phenyl, Cycloalkyl und Aralkyl, und wobei R^F und R^G gegebenenfalls mit Alkoxy, Halogen oder -CO₂R^H substituiert sind.
Verbindung nach Anspruch 7, wobei R¹ H, -NHR^A, -NHC(O)R^A, -NHC(O)OR^A, -NHC(O)NHR^A oder -NHSO₂R^A ist .
Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

oder ein biolabiler Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung
oder ein biolabiler Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung
oder ein biolabiler Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung
oder ein biolabiler Ester oder- ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung
oder ein biolabiler Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung
oder ein biolabiler Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung
oder ein biolabiler Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung
oder ein biolabiler Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung
oder ein biolabiler Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur Behand lung eines Säugers, der von einer Vitronectinvermittelten Erkrankung befallen ist.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Vitronectin-vermittelte Erkrankung Krebs, Retinopathie, Atherosklerose, Gefäß-Restenose oder Osteoporose ist.
Verwendung nach Anspruch 19, wobei a, b, c und d jeweils Kohlenstoffatome sind,
para relativ zueinander angeordnet sind, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und R¹² jeweils H sind; die Summe aus n + p 1 ist, und die Summe aus q + r 1 ist; R¹ H, -NHR^A, NHC(O)R^A, -NHC(O)OR^A, -NHC(O)NHR^A oder -NHSO₂R^A ist; -R³ ausgewählt ist aus H, Alkyl, -C(O)R^D, -C(O)OR^D, -C(O)NR^FR^G und C(O)NR^FR^G und -C(=S)NR^FR^G, wobei R^D ausgewählt ist aus Phenyl, Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl, Arylcy- cloalkyl, und
wobei R^D gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten ausge- wählt aus Alkoxy, Halogen, Cycloalkyl, -S-CH₃, Phenyloxy, -OC(O)CH₃, -C(O)OC₂H₅ und -N(CH₃)₂ ausgewählt ist, wobei R^F und R^G ausgewählt sind aus H, Alkyl, Phenyl, Cycloalkyl und Aralkyl, und wobei R^F und R^G gegebenenfalls mit Alkoxy, Halogen oder -CO₂R^H substituiert sind.
Verwendung nach Anspruch 20, wobei die Erkrankung Krebs ist.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Erkrankung Krebs ist und die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
und
oder einem biolabilen Ester oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.