DE60112079T2 - Vebindungen zur modulation des rage-rezeptors - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen, die Modulatoren des Rezeptors für fortgeschrittene Glykierungs-Endprodukte (RAGE) sind und die Wechselwirkung mit seinen Liganden, wie fortgeschrittene Glykierungs-Endprodukte (AGEs), S100/Calgranulin/EN-RAGE, β-Amyloid und Amphoterin, für das Management, Behandlung, Kontrolle oder als zusätzliche Behandlung von Krankheiten, die durch RAGE verursacht werden.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Inkubation von Proteinen oder Lipiden mit Aldosezuckern resultiert in der nicht-enzymatischen Glykierung und Oxidation von Aminogruppen an Proteinen zur Bildung von Amadori-Addukten. Im Laufe der Zeit erfahren die Addukte zusätzliche Umlagerungen, Dehydratisierungen und Verknüpfungen mit anderen Proteinen zur Bildung von Komplexen, die als fortgeschrittene Glykierungs-Endprodukte (AGEs) bekannt sind. Faktoren, die die Bildung von AGEs fördern, schließen verzögerten Protein-Turnover (z.B. wie in Amyloidosen), Anreicherung von Makromolekülen mit hohem Lysingehalt und hohen Blutglukosespiegel (z.B. wie in Diabetes) ein (Hori et al., J. Biol. Chem. 270: 25752–761, (1995)). AGEs haben eine Vielzahl von Störungen, einschließlich Komplikationen, die mit Diabetes und der normalen Alterung assoziiert sind, zur Folge gehabt.
  • AGEs zeigen spezifische und sättigbare Bindung an Zelloberflächen-Rezeptoren von Endothelzellen der Mikrovaskulatur, Monozyten und Makrophagen, glatten Muskelzellen, mesangialen Zellen und Neuronen. Der Rezeptor für fortgeschrittene Glykierungs-Endprodukte (RAGE) ist ein Mitglied der Immunoglobulin-Überfamilie von Zelloberflächenmolekülen. Die extrazelluläre (N-terminale) Domäne von RAGE schließt drei Immunoglobulin-Typ-Regionen ein, eine V (variable)-Typ-Domäne, gefolgt durch zwei C-Typ (konstant)-Domänen (Neeper et al., J. Biol. Chem. 267:14998–15004 (1992). Eine einzelne Transmembran spannende Domäne und ein kurzer, hochgeladener, cytosolischer Schwanz folgen der extrazellulären Domäne. Die N-terminale extrazelluläre Domäne kann durch Proteolyse von RAGE isoliert werden zur Erzeugung von löslichem RAGE (sRAGE), umfassend die V- und C-Domänen.
  • RAGE wird in den meisten Geweben exprimiert und wird insbesondere in kortikalen Neuronen während der Embryogenese gefunden (Hori et al., J. Biol. Chem. 270:25752–761 (1995)). Erhöhte Spiegel von RAGE werden auch in alternden Geweben (Schleicher et al., J. Clin. Invest. 99 (3): 457–468 (1997)) und der diabetischen Retina, Vaskulatur und Niere (Schmidt et al., Nature Med. 1:1002–1004 (1995)) gefunden. Die Aktivierung von RAGE in unterschiedlichen Geweben und Organen hat eine Anzahl pathophysiologischer Konsequenzen. RAGE wurde mit einer Vielzahl von Zuständen in Verbindung gebracht, einschließlich: akute und chronische Entzündung (Hofmann et al, Cell 97:889–901 (1999)), die Entwicklung diabetischer Spätkomplikationen, wie erhöhte vaskuläre Permeabilität (Wautier et al., J. Clin. Invest. 97:238–243 (1995)), Nephropathie (Teillet et al., J. Am. Soc. Nephrol. 11:1488–1497 (2000)), Atherosklerose (Vlassara et. al., The Finnish Medical Society DUODECIM, Ann. Med. 28:419–426 (1996)), und Retinopathie (Hammes et al., Diabetologia 42:603–607 (1999)). RAGE wurde auch in Verbindung gebracht mit Alzheimer (Yan et al., Nature 382: 685–691, (1996)), erektiler Dysfunktion, und Tumorinvasion und Metastasen (Taguchi et al., Nature 405: 354–357, (2000)).
  • Zusätzlich zu AGEs können andere Verbindungen an RAGE binden und dieses modulieren. In der normalen Entwicklung interagiert RAGE mit Amphoterin, einem Polypeptid, das den Neuritenauswuchs in kultivierten embryonischen Neuronen vermittelt (Hori et al., 1995). Es wurde ebenfalls gezeigt, dass RAGE mit EN-RAGE wechselwirkt, ein Protein, das eine beträchtliche Ähnlichkeit mit Calgranulin besitzt (Hofmann et al., Cell 97:889–901 (1999)). Es wurde ebenfalls gezeigt, dass RAGE mit β-Amyloid wechselwirkt (Yan et al., Nature 389:589–595, (1997); Yan et al., Nature 382:685–691 (1996); Yan et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 94:5296–5301 (1997)).
  • Es wurde gezeigt, dass die Bindung von Liganden wie AGEs, S100/Calgranulin/EN-RAGE, β-Amyloid, CML (Nε-Carboxymethyllysin) und Amphoterin die Expression einer Vielzahl von Genen modifiziert. So erzeugt z.B. in vielen Zelltypen die Wechselwirkung zwischen RAGE und seinen Liganden oxidativen Stress, was dadurch resultiert in der Aktivierung des auf freie Radikale empfindlichen Transkriptionsfaktor NF-κB und der Aktivierung von NF-κB-regulierten Genen, wie den Zytokinen IL-1β, TNF-α usw. Außerdem wurde gezeigt, dass verschiedene andere regulatorische Wege, wie diejenigen, die p21ras, MAP-Kinasen, ERK1 und ERK2 involvieren, durch Binden von AGEs und anderen Liganden an RAGE aktiviert werden. Tatsächlich wird die Transkription von RAGE selbst mindestens zum Teil durch NF-κB reguliert. Somit wird eine ansteigende und oft nachteilige Spirale durch einen positiven Feedback-Kreislauf, der durch Ligandenbindung initiiert wird, angetrieben. Das antagonisierende Binden physiologischer Liganden an RAGE zum Herunterregulieren der pathophysiologischen Änderungen, die durch übermäßige Konzentrationen von AGEs und anderen Liganden für RAGE bewirkt werden, ist deshalb unser Ziel.
  • Zu denjenigen der vorliegenden Erfindung ähnliche Zusammensetzungen wurden in verschiedenen anderen Zusammenhängen genannt, wie in WO 99/35279 von Merrell Pharma Inc, das substituierte Alkyldiaminderivate offenbart, die als Tachykinin-Antagonisten nützlich sind, und zur Behandlung von Asthma, Husten und Bronchitis verwendet werden. WO 97/22618 von Vertex Pharma offenbart ähnliche Zusammensetzungen zum Inhibieren von ICE-Aktivität und Interleukin-1 vermittelten Krankheiten. WO 96/32385 von Hoechst Marion Roussel offenbart Piperazinderivate und ihre Verwendung als Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten, die zur Behandlung von Asthma, Husten und Bronchitis nützlich sind. GB 2 005 675 von ERBA Carlo SPA offenbart substituierte N-(β-Alkoxyethyl)-N-(4-phenoxybenzyl)-dichloracetamid-Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung zur pharmazeutischen und veterinärmedizinischen Verwendung. WO 95/09838 von Merrell Dow Pharma offenbart Zusammensetzungen zum Inhibieren oder Verhindern von Amyloidprotein-Abscheidungen im Gehirn, insbesondere in Alzheimer- und älteren Down-Syndrom-Patienten. WO 99/50230 von Vertex Pharma offenbart Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen zur Inhibierung von Proteasen, die zum Inhibieren von Viren, insbesondere des Hepatitis C-Virus, verwendet werden können.
  • Somit gibt es ein Erfordernis für die Entwicklung von Verbindungen, die dem Binden von physiologischen Liganden an den RAGE-Rezeptor entgegenwirken.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung stellt Verbindungen bereit, die als RAGE-Modulatoren nützlich sind. In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I), wie nachstehend gezeigt, Verfahren zu ihrer Herstellung, die Verbindungen umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei der Behandlung menschlicher und tierischer Störungen bereit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich als Modulatoren der Wechselwirkung des Rezeptors für fortgeschrittene Glykierungsendprodukte (RAGE) mit seinen Liganden, wie fortgeschrittene Glykierungsendprodukte (AGEs), S100/Calgranulin/EN-RAGE, β-Amyloid und Amphoterin und sind deshalb nützlich zum Management, Behandlung, Kontrolle und/oder begleitende Behandlung von Krankheiten in Menschen, die durch RAGE verursacht werden. Solche Krankheiten oder Krankheitszustände schließen akute und chronische Entzündung, die Entwicklung von diabetischen Spätkomplikationen, wie erhöhte vaskuläre Permeabilität, Nephropathie, Atherosklerose und Retinopathie, die Entwicklung von Alzheimer, eriktile Dysfunktion, und Tumorinvasion und Metastasen ein.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • In einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I) bereit:
    Figure 00040001
    worin R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus:
    a) -H
    b) -C1-6-Alkyl
    c) -Aryl
    d) -C1-6-Alkylaryl
    e) -C(O)-O-C1-6-Alkyl
    f) -C(O)-O-C1-6-Alkylaryl
    g) -C(O)-NH-C1-6-Alkyl
    h) -C(O)-NH-C1-6-Alkylaryl
    i) -SO2-C1-6-Alkyl
    j) -SO2-C1-6-Alkylaryl
    k) -SO2-Aryl
    l) -SO2-NH-C1-6-Alkyl
    m) -SO2-NH-C1-6-Alkylaryl
    n)
    Figure 00040002
    o) -C(O)-C1-6-Alkyl und
    p) -C(O)-C1-6-Alkylaryl;
    R3 ausgewählt ist aus:
    a) -C1-6-Alkyl
    b) -Aryl und
    c) -C1-6-Alkylaryl;
    R4 ausgewählt ist aus:
    a) -C1-6-Alkylaryl
    b) -C1-6-Alkoxyaryl und
    c) -Aryl;
    R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylaryl und Aryl; und worin die Aryl- und/oder Alkylgruppe(n) in R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R18, R19 und R20 gegebenenfalls 1–4 mal mit einer Substituentengruppe substituiert sein können, worin die Substituentengruppe(n) oder der Ausdruck substituiert Gruppen bezeichnet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    a) -H
    b) -Y-C1-6-Alkyl
    -Y-Aryl
    -Y-C1-6-Alkylaryl
    -Y-C1-6-Alkyl-NR7R8 und
    -Y-C1-6-Alkyl-W-R20;
    worin Y und W unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -O-, -N(H), -S-, SO2-, -CON(H)-, -NHC(0)-, -NHCON(H)-, -NHSO2-, -SO2N(H)-, -C(O)-O-, -NHSO2NH-, -O-CO-,
    Figure 00050001
    c) Halogen, Hydroxy, Cyano, Carbamoyl oder Carboxyl; und
    R18 und R19 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylaryl, C1-6-Alkoxy und C1-6-Alkoxyaryl;
    R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkylaryl;
    R7, R8, R9 und R10 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Aryl, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkylaryl; und worin
    R7 und R8 zusammengenommen werden können zur Bildung eines Rings mit der Formel -(CH2)m-X-(CH2)n-, gebunden an das Stickstoffatom, an das R7 und R8 gebunden sind, und/oder R5 und R6 können unabhängig zusammengenommen werden zur Bildung eines Rings mit der Formel -(CH2)m-X-(CH2)n-, gebunden an die Stickstoffatome, an die R5 und R6 gebunden sind, worin m und n unabhängig 1, 2, 3 oder 4 sind; X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -O-, -S-, -S(O2)- -C(O)-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHCON(H)-, -NHSO2-, -SO2N(H)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -NHSO2NH-,
    Figure 00060001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Prodrug davon.
  • In den Verbindungen der Formel (I) sind die dargestellten verschiedenen funktionellen Gruppen so zu verstehen, dass die Verknüpfungsstelle der funktionellen Gruppe den Bindestrich trägt. Mit anderen Worten ist der Fall von -C1-6-Alkylaryl so zu verstehen, dass die Verknüpfungsstelle die Alkylgruppe ist; ein Beispiel wäre Benzyl. Im Fall einer Gruppe wie -C(O)-NH-C1-6-Alkylaryl ist die Verknüpfungsstelle der Carbonylkohlenstoff.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Aspekts der Erfindung schließen die Verbindungen der Formel (I) diejenigen ein, worin:
    R1 Wasserstoff ist;
    R2 ausgewählt ist aus:
    a) -H
    b) -C1-6-Alkyl
    c) -C1-6-Alkylaryl
    d) -C(O)-O-C1-6-Alkyl
    e) -C(O)-NH-C1-6-Alkyl
    f) -C(O)-NH-C1-6-Alkylaryl
    g) -SO2-C1-6-Alkyl
    h) -SO2-C1-6-Alkylaryl
    i) -SO2-NH-C1-6-Alkyl
    j)
    Figure 00060002
    k) -C(O)-C1-6-Alkyl und
    l) -C(O)-C1-6-Alkylaryl;
    R3 ausgewählt ist aus:
    a) -C1-4-Alkylaryl; und
    R4 ausgewählt ist aus:
    a) -C1-6-Alkylaryl; und
    b) -Aryl;
    und worin die Arylgruppe in R1, R2, R3 und R4 gegebenenfalls 1–4 mal substituiert ist mit einer Substituentengruppe, worin die Substituentengruppe(n) oder der Ausdruck substituiert Gruppen bezeichnet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    a) -H
    b) -Y-C1-6-Alkyl
    -Y-Aryl
    -Y-C1-6-Alkylaryl
    -Y-C1-6-Alkyl-NR7R8 und
    -Y-C1-6-W-R20;
    worin Y und W unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -O-, -N(H), -S-, SO2-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHCON(H)-, -NHSO2-, -SO2N(H)-, -C(O)-O-, -NHSO2NH-, -O-CO-,
    Figure 00070001
    c) Halogen, Hydroxy, Carbamoyl und Carboxyl;
    R18 und R19 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylaryl, C1-6-Alkoxy und C1-6-Alkoxyaryl;
    R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkylaryl; und worin
    R7 und R8 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Aryl, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkylaryl; und worin
    R7 und R8 zusammengenommen werden können zur Bildung eines Rings mit der Formel -(CH2)m-X-(CH2)n-, gebunden an das Stickstoffatom, an das R7 und R8 gebunden sind, und/oder R5 und R6 können unabhängig zusammengenommen werden zur Bildung eines Rings mit der Formel -(CH2)m-X-(CH2)n-, gebunden an die Stickstoffatome, an die R5 und R6 gebunden sind, worin m, n und X wie oben definiert sind.
  • In einer weiter bevorzugten Ausführungsform schließen obige R3-Gruppen C1-3-Alkylaryl ein, das Aryl ist gegebenenfalls 1–4 mal mit einer Substituentengruppe substituiert, worin die Substituentengruppe(n) oder der Ausdruck substituiert Gruppen bezeichnet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    -Y-C1-6-Alkyl
    -Y-Aryl
    -Y-C1-6-Alkylaryl
    -Y-C1-6-Alkyl-NR7R8 und
    -Y-C1-6-Alkyl-W-R20,
    worin Y und W unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -O-, -N(H), -S-, -SO2-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHCON(H)-, -NHSO2-, -SO2N(H)-, -C(O)-O-, -NHSO2NH-, -O-CO-,
  • Figure 00080001
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist die oben beschriebene Ausführungsform, worin Aryl Phenyl oder Naphthyl ist, gegebenenfalls substituiert durch C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylaryl oder C1-6-Alkoxyaryl.
  • Ebenfalls eingeschlossen in den Bereich der Erfindung sind die individuellen Enantiomere der durch Formel (I) oben dargestellten Verbindungen sowie alle vollständig oder teilweise razemischen Mischungen davon. Die vorliegende Erfindung umfasst ebenso die einzelnen Enantiomere der durch obige Formel dargestellten Verbindungen als Mischungen mit Diastereoisomeren davon, worin ein oder mehrere Stereozentren invertiert sind.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, die aufgrund ihrer hohen biologischen Aktivität bevorzugt sind, sind namentlich nachstehend in Tabelle 1 aufgeführt.
  • Tabelle 1
    Figure 00080002
  • Figure 00090001
  • Figure 00100001
  • Entsprechend werden in einer weiteren Ausführungsform der Erfindung die obigen Verbindungen oder das freie Amin, freie Säure, Solvat, Prodrug oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereitgestellt.
  • Wie hier verwendet, betrifft der Ausdruck "Alkyl" einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff mit der Anzahl spezifischer Kohlenstoffatome. Beispiele von "Alkyl", wie hier verwendet, schließen ein, aber sind nicht eingeschränkt auf Methyl, n-Butyl, n-Pentyl, Isobutyl und Isopropyl usw.
  • Wie hier verwendet, betrifft der Ausdruck "Alkylen" ein geradkettiges oder verzweigtes divalentes Kohlenwasserstoffradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfenyl, Niederalkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, das gegebenenfalls durch Alkyl substituiert ist, Carboxy, Carbamoyl, das gegebenenfalls durch Alkyl substituiert ist, Aminosulfonyl, das gegebenenfalls durch Alkyl ist, Nitro, Cyano, Halogen oder Niederperfluoralkyl, wobei mehrfache Substitutionsgrade erlaubt sind. Beispiele von "Alkylen", wie hier verwendet, schließen ein, aber sind nicht limitiert auf Methylen, Ethylen usw.
  • Wie hier verwendet, betrifft der Ausdruck "Aryl" einen fünf- bis siebengliedrigen aromatischen Ring oder ein gegebenenfalls substituiertes Benzolringsystem, gegebenenfalls enthaltend ein oder mehr Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatome, worin N-Oxide und Schwefelmonoxide und Schwefeldioxide erlaubte Substitutionen sind. Solch ein Ring kann kondensiert sein mit einem oder mehreren fünf- bis siebengliedrigen aromatischen Ringen, gegebenenfalls enthaltend ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Heteroatome. Bevorzugte Arylgruppen schließen ein: Phenyl, Biphenyl, 2-Naphthyl, 1-Naphthyl, Phenanthryl, 1-Anthracenyl, Pyridyl, Furyl, Furanyl, Thiophenyl, Indolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Benzindoyl, Pyrazolyl, Isoindolyl, Purinyl, Carbazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl usw. In diesem Zusammenhang schließen besonders bevorzugte Arylgruppen ein: Phenyl, 2-Naphthyl, 1-Naphthyl, Biphenyl und ähnliche Ringsysteme, gegebenenfalls substituiert durch tert-Butyloxy, Benzyloxy, n-Butyloxy, Ispropyloxy und Phenoxy.
  • Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck "gegebenenfalls", dass das/die nachstehend beschriebene(n) Ereignis(se) auftreten kann oder nicht, und schließt sowohl Ereignis(se), die auftreten als auch Ereignisse, die nicht auftreten, ein.
  • Wie hier verwendet, betrifft der Ausdruck "substituiert" eine Substitution mit dem/den genannten Substituenten, wobei verschiedene Substitutionsgrade erlaubt sind, solange nicht anders angegeben.
  • Wie hier verwendet, betreffen die chemische Struktur-Ausdrücke "enthalten" oder "enthaltend" innere Substitutionen bei irgendeiner Position entlang oben definierter Substituenten eines oder mehrerer von O, S, SO, SO2, N oder N-Alkyl, einschließlich z.B. -CH2-O-CH2-, -CH2-SO2-CH2-, -CH2-NH-CH3 usw.
  • Wie hier verwendet, ist der Ausdruck "Solvat" ein Komplex variabler Stöchiometrie, gebildet durch einen gelösten Stoff (solute) (in dieser Erfindung eine Verbindung der Formel (I)) und ein Lösungsmittel. Solche Lösungsmittel dürfen für den Zweck der Erfindung nicht mit der biologischen Aktivität des gelösten Stoffs interferieren. Lösungsmittel können beispielsweise Wasser, Ethanol oder Essigsäure sein.
  • Wie hier verwendet, ist der Ausdruck "biohydrolysierbare Ester" ein Ester einer Arzneimittelsubstanz (in dieser Erfindung eine Verbindung der Formel (I)), die entweder a) nicht mit der biologischen Aktivität der Stammsubstanz interferiert, sondern dieser Substanz in vivo vorteilhafte Eigenschaften verleiht, wie Wirkungsdauer, Beginn der Wirkung usw. oder b) biologisch inaktiv ist, aber in vivo vollständig durch das Subjekt in die biologisch wirksame Form umgewandelt wird. Der Vorteil ist, dass z.B. der biohydrolysierbare Ester oral vom Darm absorbiert wird und im Plasma in (I) transformiert wird. Viele Beispiele davon sind im Gebiet bekannt und schließen beispielsweise Niederalkylester (z.B. C1-4), Niederacyloxyalkylester, Niederalkoxyacyloxyalkylester, Alkoxyacyloxyester, Alkylacylaminoalkylester und Cholinester ein.
  • Wie hier verwendet, ist der Ausdruck "biohydrolysierbares Amid" ein Amid einer Arzneimittelsubstanz (in dieser Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)), die entweder a) nicht mit der biologischen Aktivität der Stammsubstanz interferiert, sondern dieser Substanz in vivo vorteilhafte Eigenschaften verleiht, wie Wirkungsdauer, Beginn der Wirkung usw. oder b) biologisch inaktiv ist, aber in vivo vollständig durch das Subjekt in die biologisch wirksame Form umgewandelt wird. Der Vorteil ist, dass z.B. das biohydrolysierbare Amid oral vom Darm absorbiert wird und im Plasma in (I) transformiert wird. Viele Beispiele davon sind im Gebiet bekannt und schließen beispielsweise Niederalkylamide, α-Aminosäureamide, Alkoxyacylamide und Alkylaminoalkylcarbonylamide ein.
  • Wie hier verwendet, schließt der Ausdruck "Prodrug" biohydrolysierbare Amide und biohydrolysierbare Ester ein und umfasst ebenfalls a) Verbindungen, worin die biohydrolysierbare Funktionalität in solch einem Prodrug in der Verbindung der Formel (I) mit eingeschlossen ist: z.B. das Lactam, gebildet durch eine Carbonsäuregruppe in R2 und ein Amin in R4, und b) Verbindungen, die in einer gegebenen funktionellen Gruppe zum Erhalt von Arzneimittelsubstanzen der Formel (I) biologisch oxidiert oder reduziert werden können. Beispiele dieser funktionellen Gruppen schließen ein, aber sind nicht limitiert auf 1,4-Dihydropyridin, N-Alkylcarbonyl-1,4-dihydropyridin, 1,4-Cyclohexadien, tert-Butyl usw.
  • Der Ausdruck "pharmakologisch wirksame Menge" soll die Menge eines Arzneimittels oder pharmazeutischen Mittels bedeuten, das die biologische oder medizinische Antwort eines Gewebes, Tieres oder Menschen auslösen wird, die durch einen Forscher oder Kliniker angestrebt wird. Diese Menge kann eine therapeutisch wirksame Menge sein.
  • Immer dann, wenn die Ausdrücke "Alkyl" oder "Aryl" oder eines ihrer Präfixwurzeln im Namen eines Substituenten auftauchen (z.B. Arylalkoxyaryloxy) sollen sie derart zu interpretieren sein, dass sie die oben angegebenen Einschränkungen für "Alkyl" und "Aryl" einschließen. Alkylsubstituenten sollen angesehen werden als funktionell äquivalent zu denjenigen mit einem oder mehreren Graden an Nichtsättigung. Bestimmte Zahlen von Kohlenstoffatomen (z.B. C1-6) sollen unabhängig die Anzahl von Kohlenstoffatomen in einem Alkylteil oder den Alkylanteil eines größeren Substituenten, worin der Ausdruck "Alkyl" als seine Präfixwurzel auftaucht, betreffen. Ebenso betrifft der Ausdruck "C2-8-Alkenyl" und C2-8-Alkinyl" Gruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bzw. Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Der Ausdruck "Nieder" betrifft z.B. mit Bezug auf "Niederalkyl" eine C1-6-Alkylgruppe.
  • Wie hier verwendet, soll der Ausdruck "Oxo" den Substituenten =O betreffen.
  • Wie hier verwendet, soll der Ausdruck "Halogen" oder "Halo" Iod, Brom, Chlor und Fluor einschließen.
  • Wie hier verwendet, soll der Ausdruck "Mercapto" den Substituenten -SH betreffen.
  • Wie hier verwendet, soll der Ausdruck "Carboxy" den Substituenten -COOH betreffen.
  • Wie hier verwendet, soll der Ausdruck "Cyano" den Substituenten -CN betreffen.
  • Wie hier verwendet, soll der Ausdruck "Aminosulfonyl" den Substituenten -SO2NH2 betreffen.
  • Wie hier verwendet, soll der Ausdruck "Carbamoyl" den Substituenten -C(O)NH2 betreffen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen bereit, die als Zwischenprodukte in der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) zusammen mit Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nützlich sind.
  • Eine geeignet geschützte α-Aminosäure (1), worin PG eine Aminoschutzgruppe wie tert-Butoxycarbonyl ist, wird mit einem Amin in der Gegenwart eines Kupplungsreagenz wie, aber nicht limitiert auf, Diisopropylcarbodiimid (DIC) zur Bildung des Amids (2) behandelt. Die α-Aminogruppe in (2) wird dann entschützt, unter Verwendung einer starken Säure wie Salzsäure, für den Fall, dass PG tert-Butoxycarbonyl ist, zum Erhalt des freien Amins (3) entweder als freie Base oder als Salz (Schema 1). Eine geeignet geschützte α-Aminosäure (1), worin PG eine Aminschutzgruppe, wie tert-Butoxycarbonyl ist, wird mit einem Amin in der Gegenwart eines Kupplungsreagenz wie, aber nicht limitiert auf Diisopropylcarbodiimid (DIC) zur Bildung des Amids (2) behandelt. Die α-Aminogruppe in (2) wird dann entschützt, unter Verwendung einer starken Säure wie Salzsäure für den Fall, dass PG tert-Butoxycarbonyl ist, zum Erhalt des freien Amins (3) entweder als freie Base oder als Salz (Schema 1).
  • Schema 1
    Figure 00140001
  • Um die Aminogruppe der Verbindung (3) weiter zu derivatisieren, kann die freie Aminoverbindung oder das geeignete Salz davon mit einem Aldehyd oder Keton R12C(O)R11 in der Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid behandelt werden zum Erhalt einer Verbindung (4), worin R12 und R11 so definiert sind, dass R2 in (4) den Spezifikationen für die Formel (I) entspricht. Alternativ kann die Aminverbindung (3) mit einer tertiären Aminbase wie DIEA und einer molar-äquivalenten Menge (oder einem geringfügigen Überschuss) eines Alkylierungsmittels der allgemeinen Struktur R2-Z behandelt werden, worin Z eine Abgangsgruppe wie Brom ist, zur Bildung der Aminverbindung (5). Alternativ kann die Aminverbindung (3) mit einer olefinischen Elektronenmangelverbindung behandelt werden wie, aber nicht limitiert auf Ethylacrylat, zum Erhalt des Addukt-Zwischenprodukts (6). Verbindung (6) kann behandelt werden unter Verwendung von im Gebiet bekannten Verfahren wie der Hydridreduktion, um solch ein Addukt in Verbindungen der allgemeinen Struktur (4) umzuwandeln.
  • Schema 2
    Figure 00150001
  • Um die Aminogruppe der Verbindung (3) weiter zu derivatisieren, kann die freie Aminoverbindung oder das geeignete Salz davon mit einem Sulfonylchlorid wie Benzolsulfonylchlorid behandelt werden zur Bildung des Sulfonamids (7) (Schema 3), worin R14 C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylaryl oder Aryl ist. Alternativ kann ein Amin R15-NH2 mit Sulfurylchorid behandelt werden und das Zwischenprodukt kann mit (2) behandelt werden zum Erhalt des Sulfonylharnstoffs (7), worin R14 -NH-C1-6-Alkyl oder -NH-C1-6-Alkylaryl ist.
  • Schema 3
    Figure 00150002
  • Um die Aminogruppe der Verbindung (3) weiter zu derivatisieren, kann die freie Aminoverbindung oder das geeignete Salz davon mit einem Isocyanat R15NCO in der Gegenwart oder Abwesenheit einer tertiären Aminbase wie TEA behandelt werden, um den Harnstoff (8) zu bilden (Schema 4), worin R15 -C1-6-Alkyl oder -C1-6-Alkylaryl ist und Q NH ist. Alternativ kann die Verbindung (3) mit R15O-C(O)Cl und einer tertiären Aminbase wie TEA behandelt werden zum Erhalt der Verbindung (8), worin R15 -C1-6-Alkyl oder -C1-6-Alkylaryl ist und Q O ist.
  • Schema 4
    Figure 00160001
  • Verbindung (9) kann mit Triphenylphosphin, entweder Diisopropylazodicarboxylat (DIAD) oder Diethylazodicarboxylat (DEAD) und einem Alkohol R16-OH behandelt werden zur Bildung der Verbindung (10) (Schema 5), nach Entfernung der Schutzgruppe PG. R16 ist -C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkylaryl, -C1-6-Alkyl-OSi(C1-6-alkyl)3, -C1-6-Alkyl-OSi(C1-6-alkylaryl)3 oder -C1-6-Alkyl-NR8R9 (vorausgesetzt, dass weder R8 noch R9 Wasserstoff sind). PG kann z.B. tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl usw. sein.
  • Schema 5
    Figure 00160002
  • Verbindung (3) oder ein geeignetes Salz davon kann mit einem Säureanhydrid, (R17-CO)2O und einer Base wie TEA in der Gegenwart oder Abwesenheit von Pyridin oder DMAP behandelt werden zum Erhalt der Verbindung (11) (Schema 6). Der Substituent R17 kann so ausgewählt werden, dass die Gruppe R17-C(O)- wie für R2 in Formel (I) aufgeführt ist. Alternativ kann die Verbindung (3) mit dem Säurechlorid R17-COCl und einer tertiären Aminbase wie TEA in der Gegenwart oder Abwesenheit von Pyridin oder DMAP behandelt werden zum Erhalt der Verbindung (11). Alternativ kann die Verbindung (3) mit der Carbonsäure R17-CO2H und einem Carbodiimid-Reagenz (z.B. einem "Kupplungsreagenz") wie EDC, DIC oder DCC in der Gegenwart oder Abwesenheit von HOBt behandelt werden zum Erhalt der Verbindung (11).
  • Schema 6
    Figure 00170001
  • Verbindung (3) oder ein geeignetes Salz davon kann behandelt werden (Schema 7) mit einem aktivierten Amidinreagenz wie N,N'-Bis-BOC-1-guanylpyrazol oder 3,5-Dimethylpyrazol-1-carboxamidinnitrat in der Gegenwart einer tertiären organischen Base wie TEA zur Erzeugung der Guanidinverbindung. Guanidin-Substituenten-Schutzgruppen können entfernt werden. Zum Beispiel, wenn N,N'-Bis-BOC-1-guanylpyrazol verwendet wird, können die BOC-Gruppen des Addukts mit einer starken Säure wie Salzsäure entfernt werden zum Erhalt der freien Guanidinverbindung (12), worin R5 und R6 wie in Formel (I) definiert sind.
  • Schema 7
    Figure 00170002
  • Allgemeines Experimentelles
  • LC-MS-Daten wurden unter Verwendung der Gradientenelution an einem Waters 600-Regler, versehen mit einem 2487-Zweifach-Wellenlängendetektor und einem Leap Technologies HTS PAL Autosampler unter Verwendung einer YMC Combiscreen ODS-A 50 × 4,6 mm Säule erhalten. Ein 3-Minuten-Gradient wurde von 25 % B (97,5 % Acetonitril, 2,5 % Wasser, 0,05 % TFA) und 75 % A (97,5 % Wasser, 2,5 % Acetonitril, 0,05 % TFA) bis 100 % B laufen gelassen. Das MS war ein Micromass ZMD-Instrument. Alle Daten wurden im positiven Modus, sofern nicht anders angegeben, erhalten. 1H-NMR-Daten wurden mit einem Varian 300 MHz-Spektrometer erhalten.
  • Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen sind wie folgt:
    • APCI
    = chemische Ionisierung bei Atmosphärendruck
    BOC
    = tert-Butoxycarbonyl
    BOP
    = (1-Benzotriazolyloxy)tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorphosphat
    d
    = Tag
    DIAD
    = Diisopropylazodicarboxylat
    DCC
    = Dicyclohexylcarbodiimid
    DCM
    = Dichlormethan
    DIEA
    = Diisopropylethylamin
    DMF
    = N,N-Dimethylformamid
    DMPU
    = 1,3-Dimethypropylenharnstoff
    DMSO
    = Dimethylsulfoxid
    EDC
    = 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid
    EDTA
    = Ethylendiamintetraessigsäure
    ELISA
    = Festphasen-Enzymimmuno-Assay
    ESI
    = Elektronenspray-Ionisation
    Ether
    = Diethylether
    EtOAc
    = Ethylacetat
    FBS
    = fötales Rinderserum
    g
    = Gramm
    h
    = Stunde
    HBTU
    = O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
    HMPA
    = Hexamethylphosphorsäuretriamid
    HOBt
    = 1-Hydroxybenzotriazol
    Hz
    = Hertz
    i.v.
    = intravenös
    kD
    = Kilodalton
    l
    = Liter
    LAH
    = Lithiumaluminiumhydrid
    LDA
    = Lithiumdiisopropylamid
    LPS
    = Lipopolysaccharid
    M
    = Molar
    m/z
    = Masse-Ladungs-Verhältnis
    mbar
    = Millibar
    MeOH
    = Methanol
    mg
    = Milligram
    min
    = Minute
    ml
    = Milliliter
    mM
    = Millimolar
    mmol
    = Millimol
    mol
    = mol
    Schmp.
    = Schmelzpunkt
    MS
    = Massensprktrometrie
    N
    = Normal
    NMM
    = N-Methylmorpholin, 4-Methylmorpholin
    NMR
    = kernmagnetische Resonanzspektroskopie
    p.o.
    = per oral
    PBS
    = phosphatgepufferte Kochsalzlösung
    PMA
    = Phorbolmyristatacetat
    ppm
    = Teile auf eine Million
    psi
    = Pfund pro Quadratinch
    Rf
    = relative TSC-Mobilität
    rt
    = Raumtemperatur
    s.c.
    = subkutan
    SPA
    = Szintillationsnäherungs-Assay
    TEA
    = Triethylamin
    TFA
    = Trifluoressigsäure
    THF
    = Tetrahydrofuran
    THP
    = Tetrahydropyranyl
    TLC
    = Dünnschichtchromatographie
    Tr
    = Retentionszeit
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß den Schemata synthetisiert.
  • Beispiel 1
    Figure 00190001
  • Zu einer Lösung von BOC-2-Naphthyl-(D)-alanin (3,15 g) in CH2Cl2 (40 ml), wurden HOBt (1,35 g) und DCC (2,2 g) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 2 h wurden NEt3 (2,79 ml) und 4-Diethylaminoethoxycarbonyl-2-butoxyanilin-hydrochlorid (3,8 g) zugegeben, gefolgt von DMAP (122 mg). Die Reaktionsmischung wird dann 3 d bei rt gerührt und filtriert, um Dicyclohexylharnstoff zu entfernen. Das Filtrat wird eingeengt und durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt zum Erhalt von 4,8 g des Amid-Zwischenprodukts 1A. 1H-NMR (CDCl3): 8,50 (d, 1H), 8,27 (br s, 1H), 7,55–7,85 (m, 5H), 7,25–7,45 (m, 5H), 5,15 (br s, 1H), 4,60 (br s, 1H), 4,38 (t, 2H), 3,6–3,9 (m, 2H), 3,30 (d, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,60 (q, 4H), 1,2–1,8 (m, 10H), 1,10 (t, 6H).
    MS: m/z 606 (M+H)+.
  • 120 mg des oben erhaltenen Zwischenprodukts 1A wird in 4 M HCl in Dioxan (2 ml) 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand mit Ether behandelt und gerührt. Der Ether wird abdekantiert und das Waschen mit Ether zweimal wiederholt. Das Produkt wird dann im Vakuum getrocknet zum Erhalt eines blassgelben Feststoffs (90 mg), Beispiel 1.
    LC: Tr 1,53; MS: 506 (M+H)+.
  • Beispiel 2
    Figure 00200001
  • Beispiel 1 (115 mg) wird in wasserfreiem Methanol (5 ml) gelöst und mit 1 M KOH in Methanol (25 μl) behandelt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei rt gerührt und 2 Tropfen Essigsäure zugegeben und gerührt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt zum Erhalt des Methylester-Zwischenprodukts 2A (65 mg).
    NMR (Aceton-d6): 9,10 (br s, 1H), 8,42 (d, 2H), 7,20–7,80 (m, 7H), 6,78 (br d, 1h), 4,50 (br m, 1H), 4,0 (br m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,20 (dd, 1H), 2,9–3,2 (m, 4H), 1,22 (q, 2H), 1,20 (s, 9H), 0,90 (t, 3H).
    MS: m/z 521 (M+H)+.
  • Zwischenprodukt 2A wird in 4 M HCl in Dioxan (2 ml) gelöst und 3 h bei rt gerührt. Das Produkt wird wie für Beispiel 1 isoliert zum Erhalt von Beispiel 2 als flauschigen weißen Feststoff (50 mg).
    MS: m/z 421 (M+H)+.
  • Beispiel 3
    Figure 00210001
  • Zu einer Lösung von BOC-D-Tyr(Bzl)-OH (1,11 g) in CH2Cl2 (15 ml) wurden HOBT (406 mg) und DCC (681 mg) bei rt gegeben. Nach 2 h wurden TEA (840 μl) und 4-Diethylaminoethoxycarbonyl-2-butoxyanilin-hydrochlorid (1,04 g) zugegeben, gefolgt durch DMAP (36 mg). Die Reaktionsmischung wird dann 3 d bei rt gerührt und filtriert zum Entfernen von Dicyclohexylharnstoff. Das Filtrat wird eingeengt und mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt zum Erhalt von 1,2 g des Beispiels 3.
    LC: Tr 2,18; MS: m/z 662 (M+H)+.
  • Beispiel 4
    Figure 00210002
  • 165 mg von Beispiel 3 wird in 4 M HCl in Dioxan (2 ml) 3 h gerührt. Das Produkt wird wie für Beispiel 1 isoliert zum Erhalt von Beispiel 4 als blassgelber Feststoff (105 mg).
    LC: Tr 1,75; MS: m/z 562(M+H)+.
  • Beispiel 5
    Figure 00220001
  • BOC-(2-Naphthyl)-D-alanin (946 mg) wird in wasserfreier THF bei rt gelöst, mit Methyliodid (1,5 ml) versetzt und auf 0°C gekühlt. Feste NaH (400 mg; 60 % Dispersion in Öl) wird langsam dazugegeben und die Reaktion über Nacht mit allmählichem Aufwärmen auf rt fortschreiten gelassen. Nach 24 h wird die Reaktionsmischung mit einer Mischung aus EtOAc und kaltem Wasser verdünnt und gerührt. Der Inhalt wird dann mit einem Scheidetrichter ausgeschüttelt und die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wird dann mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt zum Erhalt des Säurezwischenprodukts 5A (630 mg).
    MS: m/z 230 (M+H)+.
  • Zu einer Lösung des oben erhaltenen Zwischenprodukts 5A (616 mg) in CH2Cl2 (10 ml) wurden HOBt (303 mg) und DCC (463 mg) bei rt unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 2 h wurden Triethylamin (651 μl) und 4-Diethylaminoethoxycarbonyl-2-butoxyanilin-hydrochlorid (645 mg) zugegeben, gefolgt durch DMAP (36 mg). Die Reaktionsmischung wird dann für 4 d bei rt gerührt und filtriert zum Entfernen von Dicyclohexylharnstoff. Das Filtrat wird eingeengt und durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt zum Erhalt des Zwischenprodukts 5B (220 mg).
    LC: Tr 2,45 min; MS: m/z 620 (M+H)+.
  • Zwischenprodukt 5B wird dann in 4 M HCl in Dioxan (4 ml) 3 h gelöst. Das Produkt wird wie für Beispiel 1 isoliert zum Erhalt von Beispiel 5 (160 mg).
    MS: m/z 520 (M+H)+.
  • Beispiel 6
    Figure 00230001
  • BOC-D-Tyr(Bzl)-OH (4,46 g, 12,0 mmol) wird in 50 ml DCM suspendiert und dazu wird DCC (2,72 g, 13,20 mmol) und HOBt (1,62 g, 12,01 mmol) gegeben und die Mischung 2 h unter Stickstoff gerührt. Triethylamin (3,3 ml) wird zugegeben, gefolgt durch 4-Amino-3-hydroxybenzoesäuremethylester (2,67 g, 13,20 mmol). Die Mischung wird 4 d gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und der feste Rückstand mit DCM gewaschen. Das Filtrat wird dann gewaschen mit 5 % Na2CO3-Lösung (2 × 50 ml), gefolgt durch Kochsalzlösung. Der organische Extrakt wird über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt und durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel, eluiert mit EtOAc/Hexan (50:50) gereinigt zum Erhalt von Beispiel 6 als Feststoff (5,0 g).
    MS: m/z 521 (M+H)+.
  • Beispiel 7
    Figure 00230002
  • Die Verbindung des Beispiels 6 wird verseift zum Erhalt der Carbonsäure durch das bei der Herstellung von Zwischenprodukt 2A angewendete allgemeine Verfahren, zum Erhalt des Zwischenprodukts 7A.
  • Zwischenprodukt 7A (0,050 g, 0,099 mM) in 3 ml DCM wird mit 2 Tropfen von jeweils BF3Et2O und H3PO4 versetzt. Die Lösung wird dann auf –78°C gekühlt und Isobutylengas 3 min durchblubbern gelassen und dann wird sie auf rt erwärmen gelassen und 12 h gerührt. Die Lösung wird mit gesättigter NaHCO3 (2 × 10 ml) extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das auf Kieselgel, eluiert mit EtOAc/Hexan (30:70) gereinigt wird zum Erhalt von Beispiel 7 als weißen Feststoff (0,055 g).
    MS: m/z 619 (M+H)+.
  • Beispiel 8
    Figure 00240001
  • Zu Beispiel 6 (0,05 g, 0,096 mmol) in 1 ml THF wird 6 μl Isobutylalkohol und Triphenylphosphin (0,025 g, 0,096 mmol) gegeben, gefolgt durch Zutropfen von Diisopropylazodicarboxylat (0,019 g, 0,096 mmol) bei 0°C. Die Reaktionsmischung wird auf rt erwärmen gelassen und 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wird unter reduzierendem Druck entfernt und das erhaltene Öl durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel, eluiert mit EtOAc/Hexan (30:70) gereinigt zum Erhalt des Zwischenprodukts 8A als Öl (43,6 mg, 79 %). Zwischenprodukt 8A wird mit einer 1 M KOH-Lösung in Dioxan bei 80°C hydrolysiert zum Erhalt des Säurezwischenprodukts 8B (0,015 g).
  • Zwischenprodukt 8B (0,015 g, 0,026 mmol) wird in 1 ml DCM gelöst und HBTU (0,020 g, 0,054 mmol) wird zugegeben. Die Mischung wird 1 h gerührt und 100 μl TEA wird zugegeben, gefolgt durch N,N-Diethylethanolamin (0,021 g, 0,180 mmol). Die resultierende Lösung wird 18 h gerührt. Nach Einengen unter reduziertem Druck wird das Rohprodukt auf Kieselgel, eluiert mit EtOAc/Hexan (50/50), gereinigt zum Erhalt des Beispiels 8 als Feststoff (0,014 g).
    LC: Tr 2,20 min; MS:m/z 662 (M+H)+.
  • Beispiel 9
    Figure 00250001
  • Beispiel 8 (7 mg) wird wie für Zwischenprodukt 1A beschrieben mit 4 N HCl/Dioxan behandelt. Das Produkt (5 mg) wird wie für Beispiel 1 isoliert zum Erhalt von Beispiel 9.
    MS: m/z 552 (M+H)+.
  • Beispiel 10
    Figure 00250002
  • Zu einer Lösung von BOC-D-phenylalanin (1,33 g) in DCM (15 ml) wurden HOBT (743 mg) und DCC (1,24 g) bei rt gegeben. Nach 2 h wurden TEA (1,2 ml) und 4-Diethylaminoethoxycarbonyl-2-butoxyanilin-hydrochlorid (1,73 g) zugegeben, gefolgt durch DMAP (60 mg). Die Reaktionsmischung wird dann 3 d bei rt gerührt und filtriert zum Entfernen von Dicyclohexylharnstoff. Das Filtrat wird eingeengt und durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt zum Erhalt von 1,9 g des Beispiels 10.
    LC: Tr 2,05 min; MS: m/z 556 (M+H)+.
  • Beispiel 11
    Figure 00260001
  • Beispiel 10 (47 mg) wird in 4 M HCl in Dioxan (2 ml) 3 h gerührt. Das Produkt wird wie für Beispiel 1 isoliert zum Erhalt von Beispiel 11 als blassgelben Feststoff (38 mg).
    C: Tr 0,83 min; MS: m/z 456 (M+H)+.
  • Beispiel 12
    Figure 00260002
  • Beispiel 1 (80 mg) wird in wasserfreiem Acetonitril (3 ml) gelöst und mit DIEA (60 μl) und N,N'-Bis-BOC-1-guanylpyrazol (60 mg) behandelt. Die resultierende Mischung wird dann über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann auf rt abgekühlt und mit EtOAc (5 ml) verdünnt. Die Mischung wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt zum Erhalt des BOC-geschützten Guanadinprodukts im Zwischenprodukt 12A (12 mg).
    NMR: (Aceton-d6) 8,8 (br s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,2–7,8 (m, 9H), 4,95 (dd, 1H), 4,2 (br s, 2H), 3,65–3,85 (m, 4H), 3,0–3,3 (m, 4H), 1,25 (s, 9H), 1,20 (m, 4H), 1,15 (s, 9H), 0,95 (3, 3H)
    MS: m/z 748 (M+H)+.
  • Zwischenprodukt 12A (12 mg) wird mit 4 M HCl/Dioxan (0,5 ml) behandelt zum Entfernen der BOC-Gruppe wie für Zwischenprodukt 1A beschrieben zum Erhalt von Beispiel 12 (4 mg).
    MS: m/z 549 (M+H)+.
  • Beispiel 13
    Figure 00270001
  • 53 mg (0,084 mmole) von Beispiel 4 wird in 5 ml Methanol gelöst. 10 μl Aceton werden dazugegeben. Nach 40 min werden 0,10 ml 1 M Natriumcyanoborhydrid in THF zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und die rohe Verbindung durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel (4:1 Hexan:EtOAc, 10 % TEA) gereinigt zum Erhalt von 22 mg von Beispiel 14.
    LC: Tr 1,77 min; MS: m/z 603 (M+H)+. Beispiel 14
    Figure 00270002
  • 106 mg (0,168 mmol) von Beispiel 4 werden in 5 ml Methanol gelöst. Dazu werden 60 μl Benzaldehyd unter Rühren gegeben. Nach 12 h werden 0,50 ml 1 M Natriumcyanoborhydrid in THF zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und die Rohverbindung durch Flash-Chromatographie aus Kieselgel (4:1 Hexan:EtOAc, 10 % TEA) gereinigt zum Erhalt von 48,3 mg von Beispiel 14.
    LC: Tr 1,83 min; MS: m/z 653 (M+H)+.
  • Beispiel 15
    Figure 00280001
  • 12 mg (0,019 mmol) von Beispiel 4 werden in 3,5 ml trockenem DCM suspendiert. Dazu werden 10 μl Methansulfonylchlorid (0,13 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt, dann werden weitere 10 μl Methansulfonylchlorid zugegeben und die Reaktionsmischung weitere 24 h rühren gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt zum Erhalt von 12,2 mg von Beispiel 15.
    LC: Tr 1,99 min; MS: m/z 640 (M+H)+.
  • Beispiel 16
    Figure 00280002
  • 15 mg (0,024 mmol) von Beispiel 4 wird in 4,0 ml trockener DCM suspendiert. Dazu werden 10 μl (0,078 mmol) Benzolsulfonylchlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt, dann werden weitere 10 μl Benzolsulfonylchlorid zugegeben und die Reaktionsmischung weitere 24 h rühren gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt zum Erhalt von 16,8 mg von Beispiel 16.
    LC: Tr 2,05 min; MS: m/z 702 (M+H)+.
  • Beispiel 17
    Figure 00290001
  • 25 mg (0,040 mmol) von Beispiel 4 werden in 5 ml trockener DCM suspendiert. Dazu werden 50 μl Ethylisocyanat (0,63 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt zum Erhalt von 25,2 mg von Beispiel 17.
    LC: Tr 1,99 min; MS: m/z 633 (M+H)+.
  • Beispiel 18
    Figure 00290002
  • 20 mg (0,032 mmol) von Beispiel 4 wird in 5 ml trockener DCM suspendiert. Dazu werden 50 μl tert-Butylisocyanat (0,44 mmol, 13,7 äq.) gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt, dann werden weitere 50 μl tert-Butylisocyanat zugegeben und die Reaktionsmischung weitere 24 h rühren gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt zum Erhalt von 21,1 mg von Beispiel 18.
    LC: Tr 1,97 min; MS: m/z 661 (M+H)+.
  • Beispiel 19
    Figure 00300001
  • Zu einer Lösung von BOC-D-Tyr(Bzl)-OH (279 mg) und 4-Aminoresorcinolhydrochlorid (135 mg) in Acetonitril (2 ml) bei rt werden HBTU (285 mg) und Pyridin (145 μl) nacheinander zugegeben. Die resultierende Mischung wird über Nacht gerührt. Die tiefrote Reaktionsmischung wird mit EtOAc/Wasser (5 ml/3 ml) gewaschen und die Schichten werden getrennt. Die wässrige Schicht wird weiter mit EtOAC (5 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Methanol/CHCl3/Hexan (1:20:20) als Eluent gereinigt zum Erhalt von 300 mg des Amid-Zwischenprodukts 19A.
    LC: Tr 2,17 min; MS:m/z 479 (M+H)+.
  • 120 mg des Zwischenprodukts 19A wird in THF (2 ml) bei rt gelöst und mit Triphenylphosphin (197 mg) und N,N-Diethylaminoethanol (100 μl) versetzt. Die resultierende Lösung wird auf 0°C gekühlt und mit Diisopropylazodicarboxylat (DIAD) (152 mg) behandelt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht mit allmählichem Aufwärmen auf rt fortschreiten gelassen. Die Reaktionsmischung wird mit EtOAc/Wasser (5 ml/3 ml) verdünnt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wird weiter mit EtOAc (5 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von NEt3/Methanol/CHCl3/Hexan (1:2:40:40) als Eluent gereinigt zum Erhalt von 100 mg von Beispiel 19.
    LC: Tr 1,80 min; MS: m/z 677 (M+H)+.
  • Beispiel 20
    Figure 00310001
  • 50 mg von Beispiel 19 werden in 4 M HCl in Dioxan (1 ml) 3 h gerührt. Das Produkt wird wie für Beispiel 1 isoliert zum Erhalt von Beispiel 21 als blassgelben Feststoff (35 mg).
    MS: m/z 576 (M+H)+.
  • Beispiel 21
    Figure 00310002
  • 120 mg von Beispiel 19 werden in THF (2 ml) bei rt gelöst und mit Triphenylphosphin (197 mg) und N,N-Diethylaminopropanol (115 μl) versetzt. Die resultierende Lösung wird auf 0°C abgekühlt und mit Diisopropylazodicarboxylat (DIAD) (152 mg) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht mit allmählichem Erwärmen auf rt fortschreiten gelassen. Die Reaktionsmischung wird mit EtOAc/Wasser (5 ml/3 ml) verdünnt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wird weiter mit EtOAc (5 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Triethylamin/Methanol/CHCl3/Hexan (1:2:40:40) als Eluent gereinigt, zum Erhalt von 50 mg von Beispiel 21.
    LC: Tr 1,84 min; MS: m/z 705 (M+H)+.
  • Beispiel 22
    Figure 00320001
  • 30 mg von Beispiel 21 werden in 4 M HCl in Dioxan (1 ml) 3 h gerührt. Das Produkt wird wie für Beispiel 1 isoliert zum Erhalt von Beispiel 22 als blassgelber Feststoff (20 mg).
    MS: m/z 604 (M+H)+.
  • Beispiel 23
    Figure 00320002
  • Zu Beispiel 6 (0,05 g, 0,096 mmol) in 1 ml THF werden 6 μl Furfurylalkohol und Triphenylphosphin (0,025 g, 0,096 mmol) gegeben, gefolgt durch Zutropfen von Diisopropylazodicarboxylat (0,019 g, 0,096 mmol) bei 0°C. Die Reaktionsmischung wird auf rt erwärmen gelassen und 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wird unter reduzierendem Druck entfernt und das erhaltene Öl durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel, Elution mit EtOAc/Hexan (30:70) gereinigt zum Erhalt des Arylether-Zwischenprodukts 23A als Öl (43,0 mg). Zwischenprodukt 23A wird zur Carbonsäure unter Verwendung einer 1 M KOH-Lösung in Dioxan bei 80°C hydrolysiert. Die erhaltene Säure (0,02 g, 0,036 mmmol) wird in 1 ml DCM gelöst und HBTU (0,015 g, 0,039 mmol) zugegeben. Die Mischung wird 1 h gerührt und 36 μl TEA werden zugegeben, gefolgt durch N,N-Diethylethanolamin (0,015 g, 0,130 mmol). Die resultierende Lösung wird für 18 h gerührt. Nach Einengen unter reduziertem Druck wird das rohe Produkt auf Kieselgel, Elution mit EtOAc/Hexan (1:1) gereinigt zum Erhalt von Beispiel 23 als Feststoff (0,015 g).
    MS: m/z 686 (M+H)+.
  • Beispiel 24
    Figure 00330001
  • Beispiel 23 (7 mg) wird mit 4 N HCl/Dioxan, wie für Zwischenprodukt 1A beschrieben, behandelt und das Produkt wird wie für Beispiel 1 isoliert zum Erhalt von Beispiel 24 (4 mg).
    LC: Tr 1,87 min; MS: m/z 586 (M+H)+.
  • Beispiel 25
    Figure 00330002
  • 20 mg von Beispiel 1 wird in Pyridin (100 μl) gelöst und mit Essigsäureanhydrid (100 μl) bei rt behandelt und 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Eis/Wassermischung versetzt und mit EtOAC extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 5 % wässriger CuSO4, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt zum Erhalt von Beispiel 25 als blassweißen Feststoff (15 mg).
    LC: Tr 1,90 min; MS:m/z 548 (M+H)+.
  • Beispiel 26
    Figure 00340001
  • 30 mg von Beispiel 4 werden in Pyridin (200 μl) gelöst und mit Essigsäureanhydrid (150 μl) bei rt behandelt und 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Eis/Wassermischung behandelt und mit EtOAC extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 5 % wässrigem CuSO4, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt zur Bereitstellung von Beispiel 26 als blassweißen Feststoff (25 mg).
    LC: Tr 1,97 min; MS: m/z 604 (M+H)+.
  • In obigen Schemata stellt "PG" eine Aminoschutzgruppe dar. Der hier verwendete Ausdruck "Aminoschutzgruppe" bezieht sich auf Substituenten der Aminogruppe, die allgemein verwendet werden, um die Aminofunktionalität zu blockieren oder zu schützen, während andere funktionelle Gruppen der Verbindung umgesetzt werden. Beispiele solcher Aminoschutzgruppen schließen ein: die Formylgruppe, Tritylgruppe, Phthalimidogruppe, Trichloracetylgruppe, Chloracetyl, Bromacetyl- und Iodacetylgruppen, Urethan-Typ-Blockiergruppen, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Phenylbenzyloxycarbonyl, 2-Methylbenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Fluorbenzyloxycarbonyl, 4-Chlorbenzyloxycarbonyl, 3-Chlorbenzyloxycarbonyl, 2-Chlorbenzyloxycarbonyl, 2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 3-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Cyanobenzyloxycarbonyl, 2-(4-Xenyl)iso-propoxycarbonyl, 1,1-Diphenyleth-1-yloxycarbonyl, 1,1-Diphenylprop-1-yl-oxycarbonyl, 2-Phenylprop-2-yl-oxycarbonyl, 2-(p-Toluyl)prop-2-yl-oxycarbonyl, Cyclopentanyloxycarbonyl, 1-Methylcyclopentanyloxycarbonyl, Cyclohexanyloxycarbonyl, 1-Methylcyclohexanyloxycarbonyl, 2-Methylcyclohexanyloxycarbonyl, 2-(4-Toluylsulfonyl)ethoxycarbonyl, 2-(Methylsulfonyl)ethoxycarbonyl, 2-(Triphenylphosphin)ethoxy carbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl ("FMOC"), t-Butoxycarbonyl ("BOC"), 2-(Trimethylsilyl)ethoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 1-(Trimethylsilylmethyl)prop-1-enyloxycarbonyl, 5-Benzisoxalylmethoxycarbonyl, 4-Acetoxybenzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2-Ethynyl-2-propoxycarbonyl, Cyclopropylmethoxycarbonyl, 4-(Decyloxy)benzyloxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, 1-Piperidyloxycarbonyl usw.; die Benzoylmethylsulfonylgruppe, 2-(Nitro)phenylsulfenylgruppe, Diphenylphosphinoxidgruppe und ähnliche Aminoschutzgruppen. Die verwendete Art der Aminoschutzgruppe ist nicht kritisch, solange die derivatisierte Aminogruppe unter den Bedingungen der nachfolgenden Reaktion(en) an anderen Positionen der Verbindung der Formel (I) stabil ist und am gewünschten Punkt ohne Zerstören des Rests des Moleküls entfernt werden kann. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind die Allyloxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl- und Tritylgruppen. Ähnliche, im Gebiet von Cephalosporin, Penicillin und Peptiden verwendete Aminoschutzgruppen sind auch durch obige Ausdrücke umfasst. Weitere Beispiele von Gruppen, auf die durch obige Ausdrücke Bezug genommen wird, sind beschrieben durch J. W. Barton, "Protective Groups In Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Kapitel 2 und T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Kapitel 7. Der verwandte Ausdruck "geschütztes Amino" definiert eine Aminogruppe, die mit einer obengenannten Aminoschutzgruppe substituiert ist.
  • In Schema 1 können andere Verfahren zum Kuppeln oder Acylieren der geschützten Aminosäure an die Verbindung der R4NH2 verwendet werden, z.B. DCC/HBT, HBTU und BOP und andere Verfahren, einschließlich, aber nicht limitiert auf diejenigen, die aufgeführt sind in: Fernando Albericio und Louis A. Carpino "Coupling Reagents and Activation" in Methods in Enzymology, Bd. 289 (Gregg B. Fields Hrsg.), S. 104–126, Academic Press, San Diego, 1997.
  • I. Biologischer Assay
  • Das folgende Assay-Verfahren wird verwendet, um Verbindungen der Formel (I) zu identifizieren, die zum Binden mit RAGE effektiv sind und deshalb als Modulatoren, vorzugsweise Antagonisten von RAGE, nützlich sind. Dieses Verfahren ist ebenfalls beschrieben und beansprucht in US 09/799,152, der Prioritätsanmeldung für WO01/92892.
  • Allgemeines Assay-verfahren
  • S100b, β-Amyloid und CML (500 ng/100 μl/Vertiefung) in 100 mM Natriumbicarbonat/Natriumcarbonat-Puffer (pH 9,8) wird in die Vertiefungen einer NUNC Maxisorp-Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen und flachem Boden gegeben. Die Platte wird bei 4°C über Nacht inkubiert. Die Platten werden aspiriert und mit 50 mM Imidazol-Puffer-Kochsalzlösung (pH 7,2) (mit 1 mM CaCl2/MgCl2) enthaltend 1 % Rinderserumalbumin (BSA) (300 μl/Vertiefung) 2 h bei 37°C behandelt. Die Vertiefungen werden aspiriert und dreimal (400 μl/Vertiefung) mit 155 mM NaCl, pH 7,2, Puffer-Kochsalzlösung gewaschen und 10 Sekunden zwischen jedem Waschen durchtränkt.
  • Die Testverbindungen werden in Nanopur-Wasser (Konzentration: 10 bis 100 μM) gelöst. DMSO kann als co-Lösungsmittel verwendet werden. 25 μl der Testverbindung-Lösung in 2 % DMSO wird zusammen mit 75 μl sRAGE (4,0 × 10–4 mg/ml FAC) zu jeder Vertiefung zugegeben und die Proben werden 1 h bei 37°C inkubiert. Die Vertiefungen werden dreimal mit 155 mM NaCl, pH 7,2, Puffer-Kochsalzlösung gewaschen und 10 Sekunden zwischen jedem Waschen durchtränkt. Nicht-radioaktive Bindung wird durchgeführt durch Zugabe von:
    10 μl biotinyliertes Ziege-F(ab')2-Anti-Maus-IgG (8,0 × 10–4 mg/ml, FAC)
    10 μl Alk-phos-Streptavidin (3 × 10–3 mg/ml FAC)
    10 μl polyklonaler Antikörper für sRAGE (FAC 6,0 × 10–3 mg/ml)
    zu 5 ml 50 mM Imidazol-Puffer-Kochsalzlösung (pH 7,2), enthaltend 0,2 % Rinderserumalbumin und 1 mM CaCl2. Die Mischung wird 30 Minuten bei 37°C inkubiert. 100 μl Komplex wird zu jeder Vertiefung gegeben und die Inkubierung wird 1 h bei rt fortschreiten gelassen. Die Vertiefungen werden dreimal mit Waschpuffer gewaschen und 10 s zwischen jedem Waschen durchtränkt. 100 μl 1 mg/ml (PNPP) in 1 M Diethanolamin (pH auf 9,8 mit HCl eingestellt) wird zugegeben. Im Dunkeln wird die Farbentwicklung 1 bis 2 h bei rt durchgeführt. Die Reaktion wird mit 10 μl Beendigungslösung (0,5 N NaOH in 50 % Ethanol) gequencht und die Absorption spektrophotometrisch mit einem Mikroplattenleser bei 405 nm gemessen.
  • Die folgenden Verbindungen der Formel I wurden gemäß den Schemata synthetisiert und gemäß dem oben beschriebenen Assay-Verfahren untersucht.
  • IC50 (μM) von ELISA-Assay stellt die Konzentration der Verbindung dar, bei der 50 % des Signals inhibiert wurde.
  • Die Inhibierung der S-100b/RAGE-Wechselwirkung in Gliomazellen durch die Verbindung von Beispiel 1 hatte einen IC50 von 3,3 μM. Somit zeigte der Assay auf Zellbasis eine effektive Korrelation mit der Bindung des ELISA-IC50-Werts (1,75 μM).
  • Figure 00370001
    • NV
      = ELISA-Assay-Daten nicht vorhanden
  • Die Erfindung stellt ferner pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die die erfindungsgemäßen RAGE modulierenden Verbindungen umfassen. Der Ausdruck "pharmazeutische Zusammensetzung" wird hier verwendet, um eine Zusammensetzung zu bezeichnen, die einem Säugerwirt verabreicht werden kann, z.B. oral, topisch, parenteral, durch Inhalationsspray oder rektal, in Einheitsdosisformulierungen, enthaltend übliche nicht-toxische Träger, Verdünner, Adjuvantien, Vehikel usw. Der Ausdruck "parenteral", wie er hier verwendet wird, schließt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intracisternale Injektionen oder durch Infusionsverfahren ein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, können in einer Form vorliegen, die geeignet ist zur oralen Verwendung, z.B. als Tabletten, Pastillen, Lutschtabletten, wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granalien, Emulsionen, Hart- oder Weichkapseln oder Sirups oder Elixiere. Zur oralen Verwendung gedachte Zusammensetzungen können gemäß jedem bekannten Verfahren hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßstoffen, Geschmacksstoffen, Farbstoffen und Konservierungsstoffen, um pharmazeutisch geschmackvolle und genießbare Zubereitungen bereitzustellen. Tabletten können den Wirkstoff in Beimischung mit nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten enthalten, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Exzipienten können z.B. sein: inerte Verdünner, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulier- und Sprengmittel, z.B. Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akzin; und Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder sie können durch bekannte Verfahren beschichtet werden, um die Auflösung und Absorption im Magen-Darm-Trakt zu verzögern und dadurch eine anhaltende Wirkung über eine längere Zeitdauer bereitzustellen. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat verwendet werden. Sie können auch beschichtet werden durch die in US 4,356,108 ; 4,166,452 und 4,265,874, hiermit durch Bezugnahme mit eingeschlossen, beschriebenen Verfahren beschichtet werden, um osmotisch-therapeutische Tabletten zur kontrollierten Freisetzung bereitzustellen.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können auch bereitgestellt werden als Hartgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünner vermischt ist, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, oder als Weichgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit Wasser und einem Ölmedium vermischt ist, z.B. Erdnussöl, flüssiges Paraffin- oder Olivenöl.
  • Wässrige Suspensionen können die Wirkstoffe in Beimischung mit Exzipienten, die zur Herstellung wässriger Suspensionen geeignet sind, enthalten. Solche Exzipienten sind Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxy methylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi und Gummi arabicum; Dispergier- oder Feuchtemittel können sein: ein natürlich vorkommendes Phosphatid wie Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, z.B. Polyoxyethylenstearat oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z.B. Heptadecaethylenoxycetanol oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern aus Fettsäuren und einem Hexitol wie Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden, z.B. Polyethylensorbitanmonooleat. Die wässrigen Suspensionen können auch einen oder mehrere Farbstoffe, einen oder mehrere Geschmacksstoffe und einen oder mehrere Süßstoffe, wie Sucrose oder Saccharin enthalten.
  • Ölige Suspensionen können formuliert werden durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, z.B. Arachinöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl oder in einem Mineralöl wie flüssiges Paraffin. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, z.B. Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol enthalten. Süßstoffe, wie die obengenannten, und Geschmacksstoffe können zugegeben werden, um eine wohlschmeckende orale Zubereitung bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxidans, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granalien, die zur Zubereitung einer wässrigen Dispersion durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen die Wirkverbindung in Beimischung mit einem Dispergier- oder Feuchtemittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen bereit. Geeignete Dispergier- und Feuchtemittel und Suspendiermittel werden durch die bereits oben Aufgeführten veranschaulicht. Zusätzliche Exzipienten, z.B. Süß-, Geschmacks- und Farbstoffe können auch vorhanden sein.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorhanden sein. Die Ölphase kann ein Pflanzenöl, z.B. Olivenöl oder Arachinöl oder ein Mineralöl, z.B. flüssiges Paraffin oder eine Mischung davon sein. Geeignete Emulgiermittel können sein: natürlich vorkommende Gummis, z.B. Gummi arabicum oder Traganthgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, z.B. Sojabohnen, Lecithin und Ester oder Teilester aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden, z.B. Sorbitanmonooleat und Kondensationsprodukte dieser Teilester mit Ethylenoxid, z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die Emulsionen können auch Süß- und Geschmacksstoffe enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen, z.B. Glycerol, Propylenglykol, Sorbitol oder Sucrose formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Demulcens, Konservierungs- und Geschmacks- und Farbstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Suspension sein. Die Suspension kann gemäß bekannten Verfahren formuliert werden, unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Feuchtemittel und oben beschriebener Suspendiermittel. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral annehmbaren Diluens oder Lösungsmittel, z.B. als Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchlorid-Lösung. Außerdem werden sterile, fixierte Öle in geeigneter Weise als Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes sanfte Fettöl unter Verwendung von synthetischen Mono- oder Diglyceriden verwendet werden. Außerdem finden Fettsäuren wie Oleinsäure in der Herstellung von Injektionsmitteln Anwendung.
  • Die Zusammensetzungen können auch in der Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Diese Zusammensetzungen können hergestellt werden durch Mischen des Arzneimittels mit einem geeigneten, nicht-irritierenden Exzipienten, der bei normalen Temperaturen fest, aber bei der Rektaltemperatur flüssig ist, und deshalb im Rektum zur Freisetzung des Arzneimittels schmelzen wird. Solche Materialien schließen z.B. Kakaobutter und Polyethylenglykole ein.
  • Zur topischen Verwendung werden Cremes, Salben, Gele, Lösungen von Suspensionen, usw., enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen, in Erwägung gezogen. Für den Zweck dieser Anwendung sollen topische Anwendungen Mundwasser und Gurgelmittel einschließen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von liposomen Freisetzungssystemen, wie kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln verabreicht werden. Liposome können aus einer Vielzahl von Phospholipiden, wie Cholesterol, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen gebildet werden. Ebenfalls bereitgestellt werden durch die vorliegende Erfindung Prodrugs der Erfindung.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, worin eine basische oder saure Gruppe in der Struktur vorhanden ist, sind auch in den Bereich der Erfindung mit eingeschlossen. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" betrifft nicht-toxische Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, die üblicherweise hergestellt werden durch Umsetzen der freien Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure oder durch Umsetzen der Säure mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Base. Typische Salze schließen die folgenden Salze ein: Acetat, Benzolulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Calcium-Edetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat, Hexylresorzinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Monokaliummaleat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucamin, Oxalat, Pamoat (Embonat), Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Kalium, Salicylat, Natrium, Stearat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethiodid, Trimethylammonium und Valerat. Wenn ein saurer Substituent, wie -COOH vorhanden ist, kann das Ammonium-, Morpholinium-, Natrium-, Kalium-, Barium-, Calciumsalz usw. zur Verwendung als Dosierungsform gebildet werden. Wenn eine basische Gruppe vorhanden ist, wie Amino oder ein basisches Heteroarylradikal, wie Pyridyl, kann ein Säuresalz gebildet werden, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Sulfat, Trifluoracetat, Trichloracetat, Acetat, Oxlat, Maleat, Pyruvat, Malonat, Succinat, Citrat, Tartarat, Fumarat, Mandelat, Benzoat, Cinnamat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Picrat usw., und schließt Säuren ein, die zu den im Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) S. 1–19 aufgeführten pharmazeutisch annehmbaren Salzen ähnlich sind.
  • Andere Salze, die nicht pharmazeutisch annehmbar sind, können zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sein, und diese bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
  • Außerdem können manche der erfindungsgemäßen Verbindungen Solvate mit Wasser oder üblichen organischen Lösungsmitteln bilden. Solche Solvate sind auch in den Bereich der Erfindung mit eingeschlossen.
  • Somit wird in einer weiteren Ausführungsform eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Prodrug davon, und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger, Exzipienten oder Verdünner.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken selektiv als Modulatoren der RAGE-Bindung an einen einzelnen endogenen Liganden, d.h. selektive Modulatoren der β-Amyloid-RAGE-Wechselwirkung, und sind deshalb besonders vorteilhaft zur Behandlung von Alzheimer und verwandten Demenzen.
  • Ferner wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen als Modulatoren der RAGE-Wechselwirkung mit zwei oder mehreren endogenen Liganden bevorzugt gegenüber anderen. Solche Verbindungen sind vorteilhaft zur Behandlung von ähnlichen oder nicht ähnlichen Pathologien, die durch RAGE vermittelt werden, d.h. Alzheimer oder Krebs.
  • Ferner wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen als Modulatoren der RAGE-Bindung an jeden einzelnen seiner Liganden, wodurch die Erzeugung von oxidativem Stress und Aktivierung von NF-KB-regulierten Genen verhindert wird, wie der Zytokine IL-1 und TNF-α. Somit verhindert das Antagonisieren der Bindung physiologischer Liganden an RAGE gezielte pathophysiologische Konsequenzen und sind deshalb nützlich zum Management oder zur Behandlung von Krankheiten, d.h. AGE-RAGE-Wechselwirkung, die zu diabetischen Komplikationen führt, S100/EN-RAGE/Calgranulin-RAGE-Wechselwirkung, die zu inflammatorischen Krankheiten führt, β-Amyloid-RAGE-Wechselwirkung, die zu Alzheimer führt und Amphoterin-RAGE-Wechselwirkung, die zu Krebs führt.
  • I. RAGE und die Komlikationen von Diabetes
  • Wie oben ausgeführt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Komplikationen von Diabetes nützlich. Es wurde gezeigt, dass die nichtenzymatische Glykoxidierung von Makromolekülen letztendlich in der Bildung von fortgeschrittenen Glykierungsendprodukten (AGEs) resultiert, erhöht ist an Entzündungsstellen, bei renalem Versagen, in der Gegenwart von Hyperglykämie und anderen, mit systemischem oder lokalem oxidativem Stress verbundenen Zuständen (Dyer, D., et al., J. Clin. Invest., 91:2463–2469 (1993); Reddy, S., et al., Biochem., 34:10872–10878 (1995); Dyer, D., et al., J. Biol. Chem., 266:11654–11660 (1991); Degenhardt, T., et al., Cell Mol. Biol., 44:1139–1145 (1998)). Die Akkumulation von AGEs in den Gefäßen kann fokal auftreten, wie im gemeinsamen Amyloid, zusammengesetzt aus AGE-β2-Mikroglobulin, das in Patienten mit diabetesverwandter Amyloidose gefunden wird (Miyata, T., et al., J. Clin. Invest., 92:1243–1252 (1993); Miyata, T., et al., J. Clin. Invest., 98:1088–1094 (1996)), oder allgemein, wie durch die Gefäße und Gewebe von Patienten mit Diabetes veranschaulicht (Schmidt, A-M., et al., Nature Med., 1:1002–1004 (1995)). Die fortschreitende Akkumulation von AGEs im Laufe der Zeit in Patienten mit Diabetes deutet darauf hin, dass endogene Clearance-Mechanismen an AGE-Abscheidungsstellen nicht wirksam funktionieren können. Solche akkumulierte AGEs besitzen die Eigenschaft, zelluläre Eigenschaften durch eine Vielzahl von Mechanismen zu verändern. Obwohl RAGE in normalen Geweben und Gefäßen in geringen Spiegeln exprimiert wird, wurde gezeigt, dass in einer Umgebung, wo die Rezeptorliganden akkumulieren, RAGE überreguliert wird (Li, J. et al., J. Biol. Chem., 272:16498–16506 (1997); Li, J., et al., J. Biol. Chem., 273:30870–30878 (1998); Tanaka, N., et al., J. Biol. Chem,. 275:25781–25790(2000)). Die RAGE-Expression wird im Endothel, glatten Muskelzellen und infiltrierenden mononuklearen Phagozyten in diabetischen Gefäßen erhöht. Ebenfalls zeigten Untersuchungen in Zellkulturen, dass die AGE-RAGE-Wechselwirkung Veränderungen in den Zelleigenschaften, die in vaskulärer Homöostase sind, verursacht.
  • II. RAGE und zelluläre Dysfunktion in der Amlyloidose
  • Wie oben ebenfalls ausgeführt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich zum Behandeln von Amyloidose und Alzheimer. Bei RAGE scheint es sich um einen Zelloberflächenrezeptor zu handeln, der β-Blatt-fibriläres Material unabhängig von der Zusammensetzung der Untereinheiten bindet (Amyloid-β-Peptid, Aβ, Amylin, Serumamyloid A, Prion-stammendes Peptid) (Yan, S.-D., et al., Nature, 382:685–691 (19961; Yan, S-D., et al., Nat. Med., 6:643–651 (2000)). Es zeigte sich, dass die Abscheidung von Amyloid zu erhöhter Expression von RAGE führt. Zum Beispiel führt in Gehirnen von Patienten mit Alzheimer (AD) die RAGE-Expression zu einem Anstieg der Neuronen und Glia (Yan, S.-D., et al., Nature 382:685–691 (1996)). Die Auswirkungen der AB-Wechselwirkung mit RAGE scheinen recht unterschiedlich bei Neuronen, verglichen mit Mikroglia. Während Mikroglia als Auswirkung der Aβ-RAGE-Wechselwirkung aktiviert werden, wie durch einen Anstieg der Beweglichkeit und Expression von Zytokinen reflektiert, wird die früher RAGE-vermittelte neuronale Aktivierung später durch Zytotoxizität verdrängt. Der weitere Beweis einer Rolle für RAGE bei zellulären Wechselwirkungen von Aβ betrifft die Inhibierung von Aβ-induzierter cerebraler Vasokonstriktion und den Transfer des Peptids über die Blut-Hirn-Schranke in das Hirn-Parenchym, wenn der Rezeptor blockiert war (Kumar, S., et al., Neurosci. Program, S. 141–#275.19 (2000)). Es zeigte sich, dass die Inhibierung der RAGE-Amyloid-Wechselwirkung die Expression zellulären RAGE und von Zellstressmarkern (sowie die NF-κB-Aktivierung) vermindert und die Amyloidabscheidung verringert (Yan, S-D., et al., Nat. Med., 6:643–651 (2000)), was auf eine Rolle der RAGE-Amyloid-Wechselwirkung sowohl bei der Störung zellulärer Eigenschaften in einer Amyloid-angereicherten Umgebung (sogar in frühen Stadien) sowie bei Amyloid-Akkumulierung nahelegt.
  • III. RAGE und Ausbreitung der Immun-/inflamatorischen Antwort
  • Wie oben ausgeführt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich zum Behandeln von Entzündungen. Es zeigte sich z.B., dass S100/Calgranulin-Familie nahe verwandter calciumbildender Polypeptide, die durch zwei EF-Handregionen, die durch ein Verknüpfungspeptid verbunden sind, umfassen (Schafer, B. et al., TIBS, 21:134–140 (1996); Zimmer, D., et al., Brain Res. Bull., 37:417–429 (1995); Rammes, A., et al., J. Biol. Chem., 272:9496–9502 (1997); Lugering, N., et al., Eur. J Clin. Invest., 25:659–664 (1995)). Obwohl ihnen Signalpeptide fehlen, ist seit langem bekannt, dass S100/Calgranuline Zugang zum extrazellulären Raum erhalten, insbesondere an Stellen chronischer Immun-/inflammatorischen Antworten, wie in zystischer Fibrose und rheumatoider Arthritis. RAGE ist ein Rezeptor für viele Mitglieder der S100/Calgranulin-Familie, die ihre proinflammatorischen Wirkungen auf Zellen vermitteln, wie Lymphozyten und mononuklearen Phagozyten. Ebenfalls legen Studien der verzögerter-Typ-Übersensitivitätsantwort, Colitis in IL-10 Null-Mäusen, Collagen-induzierte Arthritis und experimentellen Autoimmun-Encephalitis-Modellen nahe, dass die RAGE-Ligand-Wechselwirkung (vermutlich mit S100/Calgranulinen) eine proximale rolle in der inflammatorischen Kaskade besitzen.
  • IV. RAGE und Amphoterin
  • Wie oben ausgeführt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zum Behandeln von Tumor und Tumormetastasen nützlich. Amphoterin ist z.B. ein hohe Mobilität Gruppe I Nichthiston chromosomale DNA-Bindungsprotein (Rauvala, H., et al., J. Biol. Chem., 262:16625–16635 (1987); Parkikinen, J., et al., J. Biol. Chem. 268:19726–19738 (1993)) von dem gezeigt wurde, dass es mit RAGE wechselwirkt. Es wurde gezeigt, dass Amphoterin die Protuberanz von Neuriten fördert, und außerdem als Oberfläche zur Anordnung von Proteasekomplexen im fibrinolytischen System (von dem ebenfalls bekannt ist, dass sie zur Zellmobilität beiträgt) dient. Außerdem wurde eine lokale inhibitorische Tumorwachstumwirkung beim Blockieren von RAGE in einem primären Tumormodell (C6 Glioma), dem Lewis-Lungen-Metastasen-Modell (Taguchi, A., et al., Nature 405:354–360 (2000)) und spontan auftretenden Papillomas in Mäusen, die das v-Ha-ras-Transgen exprimieren (Leder, A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87:9178–9182 (1990)) beobachtet.
  • Amphoterin ist ein hohe Mobilitätsgruppe I nichthistones chromosomales DNA-Bindungsprotein (Rauvala, H. und R. Pihlaskari. 1987. Isolation and some characteristics of an adhesive factor of brain that enhances neurite outgrowth in central neurons. J. Biol. Chem. 262:16625–16635. (Parkikinen, J., E. Raulo, J. Merenmies, R. Nolo, E. Kajander, M. Baumann, und H. Rauvala. 1993. Amphoterin, the 30 kDa protein in a family of HIMG1-type polypeptides. J. Biol. Chem. 268:19726–19738).
  • V. RAGE und erektile Dysfunktion
  • Die Relaxation der glatten Muskelzellen in den kavernosalen Muskelzellen in den kavernosalen Arteriolen und Sinus resultiert in einem erhöhten Blutfluss in den Penis, was zu einer Erhöhung des Corpus Cavernosum-Drucks führt, was in einer Erektion des Penis kulminiert. Stickstoffoxid wird als Hauptstimulator der kavernosalen Glattmuskelrelaxation angesehen (siehe Wingard CJ, Clinton W, Branam H, Stopper VS, Lewis RW, Mills TM, Chitaley K. Antagonism of Rho-kinase stimulates rat penile erection via a nitric oxide-independent pathway. Nature Medicine January 2001;7(1):119–122). Die RAGE-Aktivierung führt zur Erzeugung von Oxidanzien (siehe Yan, S-D., Schmidt A-M., Anderson, G., Zhang, J., Brett, J., Zou, Y-S., Pinsky, D., und Stern, D. Enhanced cellular oxidant stress by the interaction of advanced glycation endproducts with their receptors/binding proteins. J. Biol. Chem. 269:9889–9887, 1994.) über ein NADH-Oxidase-ähnliches Enzym, wodurch die Zirkulation von Stickoxid unterdrückt wird. Möglicherweise wird die Erzeugung von Oxidanzien durch Inhibieren der Aktivierung von RAGE-Signalpfaden durch Vermindern der intrazellulären Produktion von AGEs abgeschwächt werden. RAGE-Blocker können die Peniserektion durch Blockieren des Zugangs von Liganden an RAGE fördern und erleichtern.
  • Der Calcium-sensibilisierende Rho-Kinase-Pfad könnte eine synergistische Rolle in der kavernosalen Vasokonstriktion zur Aufrechterhaltung der Penisschlaffheit spielen. Der Antagonismus der Rho-Kinase resultiert in einem erhöhten Corpus Cavemosum-Druck, was die erektile Antwort unabhängig von Stickoxid initiiert (Wingard et al.). Einer der Signalmechanismen, der durch RAGE aktiviert wird, involviert die Rho-Kinase-Familie wie cdc42 und rac (siehe Huttunen HJ, Fages C, Rauvala H. Receptor for advanced glycation end products (RAGE)-mediated neurite outgrowth und activation von NF-κB require the cytoplasmic domain of the receptor but different downstream signaling pathways. J Biol Chem Juli 9, 1999; 274(28):19919–24). Somit wird die Inhibierung der Aktivierung von Rho-Kinasen über die Unterdrückung der RAGE-Signalpfade die Peniserektion unabhängig von Stickoxid erhöhen und stimulieren.
  • Somit stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zum Inhibieren der Wechselwirkung von RAGE mit physiologischen Liganden bereit. In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Aspekts stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit zum Behandeln eines Krankheitszustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus akute und chronische Entzündung, Symptome der Diabetes, vaskuläre Permeabilität, Nephropathie, Atherosklerose, Retinopathie, Alzheimer, erektile Dysfunktion und Tumorinvasion und/oder Metastasen, das umfasst das Verabreichen an ein Subjekt, das das benötigt, eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, vorzugsweise eine pharmakologisch wirksame Menge, bevorzugter eine therapeutisch wirksame Menge. In einer bevorzugten Ausführungsform wird mindestens eine Verbindung der Formel (I) entweder allein oder in Kombination mit einem oder mehreren bekannten therapeutischen Mitteln verwendet. In einer weiter bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Verhindern und/oder Behandeln von RAGE-vermittelten menschlichen Krankheiten bereit, wobei die Behandlung das Mildern von einem oder mehreren Symptomen, die von dieser Störung resultieren umfasst, bis zu einer gänzlichen Heilung dieser bestimmten Störung oder Verhinderung des Entstehens dieser Störung, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, vorzugsweise einer Verbindung der Formel (I) an einen Menschen, der dies benötigt, umfasst.
  • In diesem Verfahren werden die Faktoren, die beeinflussen, was die wirksame Menge ausmacht, von der Größe und Gewicht des Subjekts, der Bioabbaubarkeit des therapeutischen Mittels, der Aktivität des therapeutischen Mittels, sowie seine Bioverfügbarkeit abhängen. Wie hier verwendet, schließt der Ausdruck "ein Subjekt, das dies benötigt" Säugetiersubjekte, vorzugsweise Menschen ein, die entweder an einer oder mehreren der obengenannten Krankheiten oder Krankheitszustände leiden oder dafür gefährdet sind. Dementsprechend umfasst im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen therapeutischen Verfahren dieses Verfahren auch ein Verfahren zum Behandeln eines Säugersubjekts prophylaktisch oder vor dem Auftreten der Diagnose solch einer (einen) Krankheit(en) oder Krankheitszustand (zustände).
  • In einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt werden die erfindungsgemäßen RAGE-Modulatoren in hilfstherapeutischen oder kombinationstherapeutischen Behandlungen mit anderen bekannten Therapeutika verwendet.
  • Der Ausdruck "Behandlung", wie er hier verwendet wird, betrifft das vollständige Spektrum von Behandlungen für eine bestimmte Störung, unter der der Patient leidet, einschließlich der Linderung von einem oder den meisten der Symptome, die von dieser Störung resultieren, bis zu einer vollständigen Heilung der bestimmten Störung oder Verhinderung des Entstehens der Störung.
  • Das Folgende ist eine nicht erschöpfende Liste der Adjuvantien und zusätzlichen therapeutischen Mittel, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen RAGE-Modulatoren verwendet werden können:
  • Pharmakologische Klassifizierung von Krebsmitteln:
    • 1. Alkylierungsmittel: Cyclophosphamid, Nitrosoharnstoff, Carboplatin, Cisplatin, Procarbazin
    • 2. Antibiotika: Bleomycin, Daunorubicin, Doxorubicin
    • 3. Antimetaboliten: Methotrexat, Cytarabin, Fluoruracil
    • 4. Pflanzenalkaloide: Vinblastin, Vincristin, Etoposid, Paclitaxel,
    • 5. Hormone: Tamoxifen, Octreotidacetat, Finasterid, Flutamid
    • 6. Modifikatoren des biologischen Antwortverhaltens: Interferone, Interleukine
  • Pharmakologische Klassifizierungen der Behandlung der rheumatoiden Arthritis (Entzündung)
    • 1. Analgetika: Aspirin
    • 2. NSAIDs (nicht-steroide antiinflammatorische Arzneimittel): Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac
    • 3. DMARDs (Krankheit-modifizierende rheumatische Arzeimittel): Methotrexat, Goldzubereitungen, Hydroxychlorochin, Sulfasalazin
    • 4. Modifikatoren des biologischen Antwortverhaltens, DMARDs: Etanercept, Infliximab, Glucocorticoide
  • Pharmakologische Klassifizierung der Behandlung für Diabetes Mellitus
    • 1. Sulfonylharnstoffe: Tolbutamid, Tolazamid, Glyburid, Glipizid
    • 2. Biguanide: Metformin
    • 3. Verschiedene orale Mittel: Acarbose, Troglitazon
    • 4. Insulin
  • Pharmakologische Klassifizierungen der Behandlungen von Alzheimer
    • 1. Cholinesterase-Inhibitor: Tacrin, Donepezil
    • 2. Antipsychotika: Haloperidol, Thioridazin
    • 3. Antidepressiva: Desipramin, Fluoxetin, Trazodon, Paroxetin
    • 4. Antikonvulsiva: Carbamazepin, Valproinsäure.
  • In einer weiter bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln von RAGE-vermittelten Krankheiten bereit, wobei das Verfahren die Verabreichung an ein Subjekt, das dies benötigt umfasst, einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) in Kombination mit therapeutischen Mitteln, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkylierungsmitteln, Antimetaboliten, Pflanzenalkaloiden, Antibiotika, Hormonen, Modifikatoren des biologischen Antwortverhaltens, Analgetika, NSAIDs, DMARDs, Glucocorticoide, Sulfonylharnstoffe, Biguanide, Insulin, Cholinesterase-Inhibitoren, Antipsychotika, Antidepressiva und Antikonvulsiva. In einer weiter bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die oben beschriebene erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die weiter ein oder mehrere therapeutische Mittel umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkylierungsmitteln, Antimetaboliten, Pflanzenalkaloiden, Antibiotika, Hormonen, Modifikatoren des biologischen Antwortverhaltens, Analgetika, NSAIDs, DMARDs, Glucocorticoide, Sulfonylharnstoffe, Biguanide, Insulin, Cholinesterase-Inhibitoren, Antipsychotika, Antidepressiva und Antikonvulsiva.
  • Allgemein gesprochen wird die erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise der Formel (I), in einem Dosisniveau von ca. 0,01 bis 500 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Subjekts mit einem bevorzugten Dosierungsbereich zwischen 0,01 und 200 mg/kg, am bevorzugtesten 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht. Die Menge des Wirkstoffs, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosis bereitzustellen, wird abhängig von dem zu behandelnden Wirt und der besonderen Art der Verabreichung abhängen. Zum Beispiel kann eine zur oralen Verabreichung vorgesehene Formulierung 1 mg bis 2 g einer Verbindung der Formel (I) mit einer angemessenen und praktischen Menge an Trägermaterial enthalten, die von ca. 5 bis 95 % der Gesamtzusammensetzung variieren kann. Dosiseinheitsformen werden üblicherweise zwischen ca. 5 mg bis ca. 500 mg des Wirkstoffs enthalten. Diese Dosis muss durch den Arzt auf Basis des spezifischen klinischen Zustands des zu behandelnden Subjekts individualisiert werden. Somit wird man verstehen, dass das spezifische Dosierungsniveau für jeden bestimmten Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der verwendeten spezifischen Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, Ernährungsgewohnheiten, Verabreichungszeit, Verabreichungsweg, Ausscheidungsrate, Arzneimittelkombination und Schwere der durch Therapie behandelten bestimmten Krankheit.

Claims (24)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00490001
    worin R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus: a) -H b) -C1-6-Alkyl c) -Aryl d) -C1-6-Alkylaryl e) -C(O)-O-C1-6-Alkyl f) -C(O)-O-C1-6-Alkylaryl g) -C(O)-NH-C1-6-Alkyl h) -C(O)-NH-C1-6-Alkylaryl i) -SO2-C1-6-Alkyl j) -SO2-C1-6-Alkylaryl k) -SO2-Aryl l) -SO2-NH-C1-6-Alkyl m) -SO2-NH-C1-6-Alkylaryl n)
    Figure 00490002
    o) -C(O)-C1-6-Alkyl und p) -C(O)-C1-6-Alkylaryl; R3 ausgewählt ist aus: a) -C1-6-Alkyl b) -Aryl und c) -C1-6-Alkylaryl; R4 ausgewählt ist aus: a) -C1-6-Alkylaryl b) -C1-6-Alkoxyaryl und c) -Aryl; R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylaryl und Aryl; und worin die Aryl- und/oder Alkylgruppe(n) in R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R18, R19 und R20 gegebenenfalls 1–4 mal mit einer Substituentengruppe substituiert sein können, worin die Substituentengruppe(n) oder der Ausdruck substituiert Gruppen bezeichnet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: a) -H b) -Y-C1-6-Alkyl -Y-Aryl -Y-C1-6-Alkylaryl -Y-C1-6-Alkyl-NR7R8 und -Y-C1-6-Alkyl-W-R20; worin Y und W unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -O-, -N(H), -S-, -SO2-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHCON(H)-, -NHSO2-, -SO2N(H)-, -C(O)-O-, -NHSO2NH-, -O-CO-,
    Figure 00500001
    c) Halogen, Hydroxy, Cyano, Carbamoyl oder Carboxyl; und R18 und R19 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylaryl, C1-6-Alkoxy und C1-6-Alkoxyaryl; R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkylaryl; R7, R8, R9 und R10 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Aryl, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkylaryl; und worin R7 und R8 zusammengenommen werden können zur Bildung eines Rings mit der Formel -(CH2)m-X-(CH2)n-, gebunden an das Stickstoffatom, an das R7 und R8 gebunden sind, und/oder R5 und R6 können unabhängig zusammengenommen werden zur Bildung eines Rings mit der Formel -(CH2)m-X-(CH2)n-, gebunden an die Stickstoffatome, an die R5 und R6 gebunden sind, worin m und n unabhängig 1, 2, 3 oder 4 sind; X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -O-, -S-, -S(O2)- -C(O)-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHCON(H)-, -NHSO2-, -SO2N(H)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -NHSO2NH-,
    Figure 00510001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Prodrug davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin: R1 Wasserstoff ist; R2 ausgewählt ist aus: a) -H b) -C1-6-Alkyl c) -C1-6-Alkylaryl d) -C(O)-O-C1-6-Alkyl e) -C(O)-NH-C1-6-Alkyl f) -C(O)-NH-C1-6-Alkylaryl g) -SO2-C1-6-Alkyl h) -SO2-C1-6-Alkylaryl i) -SO2-NH-C1-6-Alkyl j)
    Figure 00510002
    k) -C(O)-C1-6-Alkyl und l) -C(O)-C1-6-Alkylaryl; R3 ausgewählt ist aus: a) -C1-4-Alkylaryl; und R4 ausgewählt ist aus: a) -C1-6-Alkylaryl; und b) -Aryl; und worin die Arylgruppe in R1, R2, R3 und R4 gegebenenfalls 1–4 mal substituiert ist mit einer Substituentengruppe, worin die Substituentengruppe(n) oder der Ausdruck substituiert Gruppen bezeichnet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: a) -H b) -Y-C1-6-Alkyl -Y-Aryl -Y-C1-6-Alkylaryl -Y-C1-6-Alkyl-N7R8 und -Y-C1-6-W-R20; worin Y und W unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -O-, -N(H), -S-, -SO2-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHCON(H)-, -NHSO2-, -SO2N(H)-, -C(O)-O-, -NHSO2NH-, -O-CO-,
    Figure 00520001
    c) Halogen, Hydroxy, Carbamoyl und Carboxyl; R18 und R19 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylaryl, C1-6-Alkoxy und C1-6-Alkoxyaryl; R20 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkylaryl; und worin R7 und R8 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Aryl, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkylaryl; und worin R7 und R8 zusammengenommen werden können zur Bildung eines Rings mit der Formel -(CH2)m-X-(CH2)n-, gebunden an das Stickstoffatom, an das R7 und R8 gebunden sind, und/oder R5 und R6 können unabhängig zusammengenommen werden zur Bildung eines Rings mit der Formel -(CH2)m-X-(CH2)n-, gebunden an die Stickstoffatome, an die R5 und R6 gebunden sind, worin m, n und X wie in Anspruch 1 definiert sind.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R3 C1-3-Alkylaryl und R4 Aryl ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin das Aryl mit -Y-C1-6-Alkylaryl substituiert ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R2 -C(O)-O-C1-6-Alkyl ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R3 C1-3-Alkylaryl ist, das Aryl gegebenenfalls 1–4 mal mit einer Substituentengruppe substituiert ist, worin die Substituentengruppe(n) oder der Ausdruck substituiert Gruppen bezeichnet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: -Y-C1-6-Alkyl -Y-Aryl -Y-C1-6-Alkylaryl -Y-C1-6-Alkyl-NR7R8 und -Y-C1-6-Alkyl-W-R20, worin Y und W unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -O-, -N(H), -S-, -SO2-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHCON(H)-, -NHSO2-, -SO2N(H)-, -C(O)-O-, -NHSO2NH-, -O-CO-,
    Figure 00530001
  7. Verbindung gemäß Anspruch 6, worin Aryl Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylaryl oder C1-6-Alkoxyaryl, ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der folgenden Formeln:
    Figure 00530002
    Figure 00540001
    Figure 00550001
    Figure 00560001
    Figure 00570001
    Figure 00580001
    Figure 00590001
    oder das freie Amin, die freie Säure, das Solvat, Prodrug oder pharmazeutisch annehmbare Salz davon.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Verbindungen gemäß Anspruch 2.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Verbindungen gemäß Anspruch 3.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Verbindungen gemäß Anspruch 4.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Verbindungen gemäß Anspruch 5.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Verbindungen gemäß Anspruch 6.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Verbindungen gemäß Anspruch 7.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Verbindungen gemäß Anspruch 8.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9 in der Form einer oralen Dosierungs- oder parenteralen Dosierungseinheit.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, worin die Verbindung als Dosis in einem Bereich von ca. 0,01 bis 500 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise in einem Bereich von ca. 0,1 bis 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag und sehr bevorzugt in einem Bereich von ca. 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, verabreicht wird.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, die ferner ein oder mehrere therapeutische Mittel umfaßt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkylierungsmitteln, Antimetaboliten, Pflanzenalkaloiden, Antibiotika, Hormonen, Modifikatoren der biologischen Antwort, Analgetika, NSAIDs, DMARDs, Glucocorticoiden, Sulfonylharnstoffen, Biguanidinen, Insulin, Cholinesteraseinhibitoren, Psychopharmaka, Antidepressiva und Antikonvulsiva.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung der Wechselwirkung von RAGE mit seinen physiologischen Liganden, umfassend mindestens eine Verbindung der Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 8.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung von RAGE-vermittelten menschlichen Krankheiten, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 8.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln akuter und/oder chronischer Entzündung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 8.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Krankheitszustands, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akuter und chronischer Entzündung, Symptomen von Diabetes, Gefäßpermeabilität, Nephropathie, Atherosklerose, Retinopathie, Alzheimer, erektile Dysfunktion, und Tumorinvasion und/oder Metastasen, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 8.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von RAGE-vermittelten Krankheiten, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 19.
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