JP4451058B2 - Ｒａｇｅ受容体を調節するための化合物 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、２０００年５月３０日に出願された米国仮出願第６０／２０７，３４３号の、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９の下での利益を主張する。
【０００２】
（発明の属する技術分野）
本発明は、ＲＡＧＥによって生じる疾患を管理、治療、制御するための、又は補助治療としての、後期糖化反応生成物受容体（ＲＡＧＥ）の、及びそのリガンド、例えば、後期糖化反応生成物（ＡＧＥ）、Ｓ１００／カルグラヌリン／ＥＮ−ＲＡＧＥ、β−アミロイド及びアンホテリンとの相互作用の修飾因子である化合物に関する。
【０００３】
（従来の技術）
タンパク質又は脂質をアルドース糖と共にインキュベートすることでタンパク質上のアミノ基の非酵素的糖化及び酸化が生じ、Ａｍａｄｏｒｉ付加物が形成される。経時的に、これらの付加物はさらなる転位、脱水、及び他のタンパク質との架橋を受け、後期糖化反応生成物（ＡＧＥ）として知られる複合体を形成する。ＡＧＥの形成を促進する因子には、遅延タンパク質ターンオーバー（例えば、アミロイド症におけるような）、高リジン含量の巨大分子の蓄積、及び高血中グルコース濃度（例えば、糖尿病におけるような）が含まれていた（Hori et al., J. Biol. Chem. 270: 25752-761, (1995)）。ＡＧＥは、糖尿病及び正常加齢に関連する合併症を含む様々な疾患に関連付けられている。
【０００４】
ＡＧＥは、微小血管系の内皮細胞、単球及びマクロファージ、平滑筋細胞、血管間膜細胞、及びニューロン上の細胞表面受容体への特異的かつ飽和性の結合を示す。後期糖化反応生成物受容体（ＲＡＧＥ）は免疫グロブリンスーパーファミリーの細胞表面分子の一メンバーである。ＲＡＧＥの細胞外（Ｎ−末端）ドメインは３つの免疫グロブリン型領域、１つのＶ（可変）型ドメインとそれに続く２つのＣ型（定常）ドメインを含む（Neeper et al., J. Biol. Chem. 267:14998-15004 (1992)）。１つの膜貫通スパンニングドメイン及び短い高度に荷電した細胞質ゾルテールがこの細胞外ドメインに続く。このＮ−末端細胞外ドメインはＲＡＧＥのタンパク質分解によって単離し、Ｖ及びＣドメインを含んでなる可溶性ＲＡＧＥ（ｓＲＡＧＥ）を生成させることができる。
【０００５】
ＲＡＧＥは大部分の組織において発現し、特には、胚形成の間に皮質ニューロンにおいて見出される（Hori et al., J. Biol. Chem. 270:25752-761 (1995)）。ＲＡＧＥのレベルの増加も加齢組織（Schleicher et al., J. Clin. Invest. 99 (3):457-468 (1997)）、並びに糖尿病の網膜、血管及び腎臓（Schmidt et al.. Nature Med. 1:1002-1004 (1995)）において見出されている。異なる組織及び器官におけるＲＡＧＥの活性化は幾つかの病態生理学的結末につながる。ＲＡＧＥは様々な状態に関連付けられており、これには：急性及び慢性炎症（Hofmann et al., Cell 97:889-901 (1999)）、糖尿病性遅発合併症、例えば、血管透過性の増加の発症（Wautier et al., J. Clin. Invest. 97:238-243 (1995)）、腎障害（Teillet et al., J. Am. Soc. Nephrol. 11:1488-1497 (2000)）、アテローム性動脈硬化症（Vlassara et. al., The Finnish Medical Society DUODECIM. Ann. Med. 28:419-426 (1996)）、及び網膜症（Hammes et al., Diabetologia 42:603-607 (1999)）が含まれる。また、ＲＡＧＥはアルツハイマー病（Yan, et al., Nature 382: 685-691, (1996)）、勃起不全、並びに腫瘍の浸潤及び転移（Taguchi et al., Nature 405: 354-357, (2000)）にも関連付けられている。
【０００６】
ＡＧＥに加えて、他の化合物もＲＡＧＥに結合し、それを調節することができる。正常な発生において、ＲＡＧＥは、培養胚性ニューロンにおける神経突起の成長に介在するペプチドであるアンホテリンと相互作用する（Hori et al., 1995）。また、ＲＡＧＥは、カルグラヌリンとの実質的な類似性を有するタンパク質であるＥＮ−ＲＡＧＥと相互作用することも示されている（Hofmann et al., Cell 97:889-901 (1999)）。ＲＡＧＥは、β−アミロイドと相互作用することも示されている（Yan et al., Nature 389:589-595, (1997)；Yan et al., Nature 382:685-691 (1996)；Yan et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 94:5296-5301 (1997)）。
【０００７】
リガンド、例えば、ＡＧＥ、Ｓ１００／カルグラヌリン／ＥＮ−ＲＡＧＥ、β−アミロイド、ＣＭＬ（Ｎε−カルボキシメチルリジン）、及びアンホテリンのＲＡＧＥへの結合は様々な遺伝子の発現を修飾することが示されている。例えば、多くの細胞型において、ＲＡＧＥとそのリガンドとの相互作用は酸化ストレスを生じ、したがって、フリーラジカル感受性転写因子ＮＦ−κＢの活性化、並びにＮＦ−κＢ調節遺伝子、例えば、サイトカインＩＬ−１β、ＴＮＦ−α等の活性化を生じる。加えて、幾つかの他の調節経路、例えば、ｐ２１ｒａｓ、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ１及びＥＲＫ２に関与するものは、ＡＧＥ及び他のリガンドのＲＡＧＥへの結合によって活性化されることが示されている。実際、ＲＡＧＥそれ自体の転写は、少なくとも部分的には、ＮＦ−κＢによって調節される。したがって、上行性でしばしば有害ならせんはリガンドの結合によって開始されるポジティブ・フィードバック・ループによって燃料供給される。したがって、生理学的リガンドのＲＡＧＥへの結合に拮抗することが、ＡＧＥ及びＲＡＧＥの他のリガンドの過剰濃度によって引き起こされる病態生理学的変化を下方調節するための我々の標的である。
【０００８】
したがって、ＲＡＧＥ受容体への生理学的リガンドの結合に拮抗する化合物の開発に対する必要性が存在する。
【０００９】
（発明の要約）
本発明は、ＲＡＧＥ修飾因子として有用である化合物を提供する。好ましい態様において、本発明は、以下に示される式（Ｉ）の化合物、それらの調製方法、それらの化合物を含む医薬組成物及びヒト又は動物の障害の治療におけるそれらの使用を提供する。本発明の化合物は後期糖化反応生成物受容体（ＲＡＧＥ）とそのリガンド、例えば、後期糖化反応生成物（ＡＧＥ）、Ｓ１００／カルグラヌリン／ＥＮ−ＲＡＧＥ、β−アミロイド及びアンホテリンとの相互作用の修飾因子として有用であり、したがって、ＲＡＧＥによって引き起こされるヒトにおける疾患の管理、治療、制御に、及び／又は補助治療として有用である。このような疾患又は疾患状態には、急性及び慢性炎症、糖尿病性遅発合併症、例えば、血管透過性の増加の発症、腎障害、アテローム性動脈硬化症、及び網膜症、アルツハイマー病の発症、勃起不全、並びに腫瘍の浸潤及び転移が含まれる。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
第１の側面において、本発明は少なくとも１つの下記式の部分を含む化合物を提供する。
【化９５】
（ここで、Ｌ１及びＬ２は各々１ないし６個の炭素を有する炭化水素基又は直接結合であり、かつＡｒｙｌ１及びＡｒｙｌ２はアリールであり、ここで、Ａｒｙｌ１及びＡｒｙｌ２の各々は少なくとも１つの親油性基で置換されている。）
好ましい態様において、この親油性基はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアリール、又はＣ１−６アルコキシアリールから選択される。我々は、そのような化合物が、以下に詳細に考察されるように、ＲＡＧＥとその生理学的リガンドとの相互作用の修飾において、好ましくはその阻害において有用であることを見出している。
【００１１】
第２の側面において、本発明は式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する：
【化９６】
（ここで、
Ｒ１及びＲ２は以下のものから独立に選択され、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｃ１−６アルキル；
ｃ）−アリール；
ｄ）−Ｃ１−６アルキルアリール；
ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；
ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルアリール；
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル；
ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルアリール；
ｉ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル；
ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルアリール；
ｋ）−ＳＯ２−アリール；
ｌ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル；
ｍ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルアリール；
ｎ）
【化９７】
ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル；及び
ｐ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルアリール；
Ｒ３は以下のものから選択され、
ａ）−Ｃ１−６アルキル；
ｂ）−アリール；及び
ｃ）−Ｃ１−６アルキルアリール；
Ｒ４は以下のものから選択され、
ａ）−Ｃ１−６アルキルアリール；
ｂ）−Ｃ１−６アルコキシアリール；及び
ｃ）−アリール；
Ｒ５及びＲ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、及びアリールからなる群より独立に選択され；並びに、ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０におけるアリール及び／又はアルキル基（１つもしくは複数）は、任意に、置換基で１−４回置換されていてもよく、ここで、該置換基（１つもしくは複数）又は置換されたという用語は以下のものからなる群より選択される基を指し：
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｙ−Ｃ１−６アルキル；
−Ｙ−アリール；
−Ｙ−Ｃ１−６アルキルアリール；
−Ｙ−Ｃ１−６−アルキル−ＮＲ７Ｒ８；及び
−Ｙ−Ｃ１−６−アルキル−Ｗ−Ｒ２０；
ここで、Ｙ及びＷは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化９８】
からなる群より独立に選択される、
ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイル、もしくはカルボキシル；並びに
Ｒ１８及びＲ１９は、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシアリールからなる群より独立に選択され；
Ｒ２０は、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルキルアリールからなる群より選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルキルアリールからなる群より独立に選択され；並びに、ここで、
Ｒ７及びＲ８は一緒になって、Ｒ７及びＲ８が結合する窒素原子に結合する、式−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−を有する環を形成してもよく、及び／又はＲ５及びＲ６は、独立に、一緒になって、Ｒ５及びＲ６が結合する窒素原子に結合する、式−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−を有する環を形成してもよく、ここで、ｍ及びｎは、独立に１、２、３、又は４であり；Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、
【化９９】
からなる群より選択される。）
【００１２】
式（Ｉ）の化合物において、表される様々な官能基はハイフンを有する官能基に結合点を有するものと理解されるべきである。換言すると、−Ｃ１−６アルキルアリールの場合、結合点はアルキルであると理解されるべきである；一例はベンジルである。−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルアリールのような基の場合、結合点はカルボニル炭素である。
【００１３】
本発明のこの側面の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物には、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が以下のものから選択され、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｃ１−６アルキル；
ｃ）−Ｃ１−６アルキルアリール；
ｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；
ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル；
ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルアリール；
ｇ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル；
ｈ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルアリール；
ｉ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル；及び
ｊ）
【化１００】
ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル；
ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルアリール；
Ｒ３が以下のものから選択され
ａ）−Ｃ１−４アルキルアリール；並びに
Ｒ４が以下のものから選択され
ａ）−Ｃ１−６アルキルアリール；及び
ｂ）−アリール；
並びに、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４におけるアリール基が任意に置換基で１−４回置換され、ここで該置換基（１つもしくは複数）又は置換されているという用語が以下のものからなる群より選択される基を指し：
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｙ−Ｃ１−６アルキル；
−Ｙ−アリール；
−Ｙ−Ｃ１−６アルキルアリール；
−Ｙ−Ｃ１−６−アルキル−ＮＲ７Ｒ８；及び
−Ｙ−Ｃ１−６−Ｗ−Ｒ２０；
ここで、Ｙ及びＷは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化１０１】
からなる群より独立に選択される、
ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、及びカルボキシル；
Ｒ１８及びＲ１９が、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシアリールからなる群より選択され；
Ｒ２０が、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルアリールからなる群より選択され、並びに
Ｒ７及びＲ８が、水素、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルアリールからなる群より選択され；並びに、ここで、
Ｒ７及びＲ８は一緒になって、Ｒ７及びＲ８が結合する窒素原子に結合する、式−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−を有する環を形成してもよく、及び／又はＲ５及びＲ６は、独立に、一緒になって、Ｒ５及びＲ６が結合する窒素原子に結合する、式−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−を有する環を形成してもよく、ここで、ｍ、ｎ、及びＸは上に定義される通りである、
ものが含まれる。
【００１４】
さらに好ましい態様において、前記Ｒ３基はＣ１−３アルキルアリールを含み、該アリールは任意に置換基で１−４回置換されており、ここで、該置換基（１つもしくは複数）又は置換されているという用語は以下のものからなる群より選択される基を指し：
−Ｙ−Ｃ１−６アルキル；
−Ｙ−アリール；
−Ｙ−Ｃ−１−６アルキルアリール；
−Ｙ−Ｃ１−６−アルキル−ＮＲ７Ｒ８；及び
−Ｙ−Ｃ１−６−アルキル−Ｗ−Ｒ２０；
ここで、Ｙ及びＷは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化１０２】
からなる群より独立に選択される基を指す。
【００１５】
さらなる好ましい態様は、アリールが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアリール、又はＣ１−６アルコキシアリールで任意に置換されているフェニル又はナフチルである、上で参照されている態様である。
【００１６】
前記式（Ｉ）によって表される化合物の個々の鏡像異性体に加えて、それらのあらゆる完全もしくは部分的ラセミ混合物も本発明の範囲内に含まれる。また、本発明は、前記式によって表される化合物の個々の鏡像異性体を１つ以上の立体中心が反転しているそれらのジアステレオ異性体の混合物としても包含する。
【００１７】
高い生物学的活性のために好ましい本発明の化合物を下記表１に名称で列挙する。
【表１】
【００１８】
したがって、本発明のさらなる態様においては、前記化合物、又はそれらの遊離アミン、遊離酸、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００１９】
ここで用いられる場合、「アルキル」という用語は、指定された炭素原子の数を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素を指す。ここで用いられる「アルキル」の例には、限定されるものではないが、メチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、及びイソプロピル等が含まれる。
【００２０】
ここで用いられる場合、「アルキレン」という用語は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルで置換されているカルバモイル、任意にアルキルで置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換されている、１ないし１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖二価炭化水素基を指し、複数の置換度は許容される。ここで用いられる「アルキレン」の例には、限定されるものではないが、メチレン、エチレン等が含まれる。
【００２１】
ここで用いられる場合、「アリール」という用語は、１個以上の窒素、酸素、もしくはイオウヘテロ原子を任意に含む、５から７員芳香族環、又は任意に置換されているベンゼン環系を指し、ここで、Ｎ−酸化物及び一酸化イオウ及び二酸化イオウが許容される置換である。このような環を、１個以上の窒素、酸素、もしくはイオウヘテロ原子を任意に含む１つ以上の５から７員芳香族環に融合することができる。好ましいアリール基には、フェニル、ビフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、フェナントリル、１−アントラセニル、ピリジル、フリル、フラニル、チオフェニル、インドリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズインドイル、ピラゾリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾイル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル等が含まれる。これに関して、特に好ましいアリール基には、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ベンジルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソプロピルオキシ、及びフェノキシで任意に置換されるフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニル等の環系が含まれる。
【００２２】
ここで用いられる場合、「任意に」という用語は、次に記載される現象（１つもしくは複数）が生じても生じなくてもよいことを意味し、かつ生じる現象（１つもしくは複数）及び生じない現象の両者を含む。
【００２３】
ここで用いられる場合、「置換された」という用語は指定された置換基（１つもしくは複数）での置換を指し、他に記載されない限り複数の置換度が許容される。
【００２４】
ここで用いられる場合、「含む」又は「含有」という化学構造用語は、上に定義される置換基に沿うあらゆる位置での、例えば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３を含む、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、又はＮ−アルキルのいずれかの１つ以上でのインライン置換を指す。
【００２５】
ここで用いられる場合、「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明においては、式（Ｉ）の化合物）及び溶媒によって形成される様々な化学量論の複合体である。そのような溶媒は、本発明の目的上、溶質の生物学的活性を妨害するべきではない。溶媒は、例として、水、エタノール、又は酢酸であり得る。
【００２６】
ここで用いられる場合、「生体加水分解性エステル」という用語は、ａ）親物質の生理学的活性を妨害しないが、その物質にイン・ビボで有利な特性、例えば、作用の持続、作用の開始等を付与するか、又はｂ）生物学的に不活性であるが、生物学的に活性な原理に処することによってイン・ビボで容易に変換される薬剤物質（本発明においては、式（Ｉ）の化合物）のエステルである。その利点は、例えば、生体加水分解性エステルが経口的に腸から吸収されて血漿中で（Ｉ）に変換されることである。そのようなものの多くの例が当該技術分野において公知であり、例として、低級アルキルエステル（例えば、Ｃ１−Ｃ４）、低級アシルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及びコリンエステルが含まれる。
【００２７】
ここで用いられる場合、「生体加水分解性アミド」という用語は、ａ）親物質の生理学的活性を妨害しないが、その物質にイン・ビボで有利な特性、例えば、作用の持続、作用の開始等を付与するか、又はｂ）生物学的に不活性であるが、生物学的に活性な原理に処することによってイン・ビボで容易に変換される薬剤物質（本発明においては、一般式（Ｉ）の化合物）のアミドである。その利点は、例えば、生体加水分解性アミドが経口的に腸から吸収されて血漿中で（Ｉ）に変換されることである。そのようなものの多くの例が当該技術分野において公知であり、例として、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれる。
【００２８】
ここで用いられる場合、「プロドラッグ」という用語には生体加水分解性アミド及び生体加水分解性エステルが含まれ、かつａ）そのようなプロドラッグにおける生体加水分解性が式（Ｉ）の化合物に含まれる化合物：例えば、Ｒ２のカルボキシル基及びＲ４のアミンによって形成されるラクタム、及びｂ）所定の官能基で酸化又は還元して式（Ｉ）の薬剤物質を得ることができる化合物も包含する。これらの官能基の例には、限定されるものではないが、１，４−ジヒドロピリジン，Ｎ−アルキルカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン、１，４−シクロヘキサジエン、ｔｅｒｔ−ブチル等が含まれる。
「薬学的に有効な量」という用語は、研究者又は臨床医が求める組織、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する薬物又は医薬の量を意味する。この量は治療上有効な量であり得る。
【００２９】
「アルキル」もしくは「アリール」又はそれらの接頭根（prefix roots）が置換基の名称に現れる場合（例えば、アリールアルコキシアリールオキシ）にはいつでも、「アルキル」及び「アリール」について上に示される制限が含まれるものと解釈されるべきである。アルキル置換基は１以上の不飽和度を有するものと機能的に同等であるものと認識されるべきである。炭素原子の指定数（例えば、Ｃ１−６）は、独立に、アルキル部分における炭素原子の数又は「アルキル」という用語がその接頭根として現れるより大きな置換基のアルキル部分を指す。同様に、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」及び「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」という用語は、２ないし８個の炭素原子及び、それぞれ、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合を有する基を指す。「低級」という用語は、例えば「低級アルキル」に関しては、Ｃ１−６アルキル基を指す。
【００３０】
ここで用いられる場合、「オキソ」という用語は置換基＝Ｏを指す。
【００３１】
ここで用いられる場合、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語には、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素が含まれる。
【００３２】
ここで用いられる場合、「メルカプト」という用語は置換基−ＳＨを指す。
【００３３】
ここで用いられる場合、「カルボキシ」という用語は置換基−ＣＯＯＨを指す。
【００３４】
ここで用いられる場合、「シアノ」という用語は置換基−ＣＮを指す。
【００３５】
ここで用いられる場合、「アミノスルホニル」という用語は置換基−ＳＯ２ＮＨ２を指す。
【００３６】
ここで用いられる場合、「カルバモイル」という用語は置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を指す。
【００３７】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製における中間体として有用な化合物を合成するための方法を、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法と共に提供する。
【００３８】
ＰＧがアミン保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである適切に保護されたアルファ−アミノ酸（１）を、カップリング試薬、例えば、限定されるものではないが、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）の存在下でアミンで処理し、アミド（２）を形成する。次に、（２）におけるα−アミノ基を強酸、例えば、ＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合には塩酸を用いて脱保護し、遊離アミン（３）を遊離塩基又は塩として得る（図式１）。ＰＧがアミン保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである適切に保護されたアルファ−アミノ酸（１）を、カップリング試薬、例えば、限定されるものではないが、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）の存在下でアミンで処理し、アミド（２）を形成する。次に、（２）におけるα−アミノ基を強酸、例えば、ＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合には塩酸を用いて脱保護し、遊離アミン（３）を遊離塩基又は塩として得る（図式１）。
図式１
【化１０３】
【００３９】
化合物（３）のアミノ基をさらに誘導体化するため、この遊離アミノ化合物又はそれらの適切な塩を還元剤、例えば、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムの存在下においてアルデヒド又はケトンＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１で処理して化合物（４）を得るが、ここで、Ｒ１２およびＲ１１は（４）におけるＲ２が式（Ｉ）の仕様に一致するように定義される。その代わりに、アミン化合物（３）を三級アミン塩基、例えば、ＤＩＥＡ及びモル等量（もしくは僅かに過剰）の一般構造Ｒ２−Ｚ（ここで、Ｚは離核基、例えば、臭素である）のアルキル化剤で処理して二級アミン化合物（４）を形成することができる（図式２）。アミン（３）を三級アミン塩基、例えば、ＤＩＥＡ及び２モル当量（もしくは僅かに過剰）の一般構造Ｒ２−Ｚ（ここで、Ｚは離核剤、例えば、臭素である）のアルキル化剤で処理してアミン化合物（５）を形成することができる。その代わりに、アミン化合物（３）を電子欠乏性オレフィン化合物、例えば、限定されるものではないが、エチルアクリレートで処理して付加中間体（６）を得ることができる。化合物（６）は、そのような付加物を一般構造（４）に変換する上で、当該技術分野において公知の方法、例えば、水素化物還元を用いて操作することができる。
図式２
【化１０４】
【００４０】
化合物（３）のアミノ基をさらに誘導体化するため、その遊離アミノ化合物又はそれらの適切な塩を塩化スルホニル、例えば、塩化ベンゼンスルホニルで処理してスルホンアミド（７）を形成することができ（図式３）、ここで、Ｒ１４はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアリール、又はアリールである。その代わりに、アミンＲ１５−ＮＨ２を塩化スルホニルで処理した後、その中間体を（２）で処理してスルホニル尿素（７）を得ることができ、ここで、Ｒ１４は−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル又は−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルアリールである。
図式３
【化１０５】
【００４１】
化合物（３）のアミノ基をさらに誘導体化するため、その遊離アミノ化合物又はそれらの塩を三級アミン塩基、例えば、ＴＥＡの存在下もしくは不在下においてイソシアネートＲ１５ＮＣＯで処理して尿素（８）を形成することができ（図式４）、ここで、Ｒ１５は−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ１−６アルキルアリールであり、かつＱはＮＨである。その代わりに、化合物（３）をＲ１５Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ及び三級アミン塩基、例えば、ＴＥＡで処理して化合物（８）を得ることができ、ここで、Ｒ１５は−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ１−６アルキルアリールであり、かつＱはＯである。
図式４
【化１０６】
【００４２】
化合物（９）をトリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）もしくはジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）のいずれか及びアルコールＲ１６−ＯＨで処理し、保護基ＰＧの除去の後、化合物１０を形成することができる（図式５）。Ｒ１６はＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキル−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−Ｃ１−６アルキル−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキルアリール）３、又は−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８及びＲ９のいずれもが水素ではないという条件で）である。ＰＧは、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等であり得る。
図式５
【化１０７】
【００４３】
化合物（３）又はそれらの適切な塩をピリジン又はＤＭＡＰの存在下又は不在下において酸無水物（Ｒ１７−ＣＯ）２Ｏ及び塩基、例えば、ＴＥＡで処理して化合物（１１）を得ることができる（図式６）。置換基Ｒ１７は、基Ｒ１７−Ｃ（Ｏ）−が式（Ｉ）においてＲ２に指定される通りであるように選択することができる。その代わりに、化合物（３）をピリジン又はＤＭＡＰの存在下又は不在下において酸塩化物Ｒ１７−ＣＯＣｌ及び三級アミン塩基、例えば、ＴＥＡで処理して式（１１）を得ることができる。その代わりに、化合物（３）をＨＯＢｔの存在下又は不在下においてカルボン酸Ｒ１７−ＣＯ２Ｈ及びカルボジイミド試薬（すなわち、「カップリング試薬」）、例えば、ＥＤＣ、ＤＩＣ、又はＤＣＣで処理して化合物（１１）を得ることができる。
図式６
【化１０８】
【００４４】
化合物（３）又はそれらの適切な塩を三級有機塩基、例えば、ＴＥＡの存在下において活性化アミジン試薬、例えば、Ｎ，Ｎ’−ビス−ＢＯＣ−１−グアニルピラゾール又は３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミジン硝酸塩で処理し（図式７）、グアニジン化合物を生成させることができる。グアニジン置換基保護基は除去することができる。例えば、Ｎ，Ｎ’−ビス−ＢＯＣ−１−グアニルピラゾールが用いられる場合、付加物のＢＯＣ基を塩酸のような強酸で除去し、遊離グアニジン化合物（１２）を得ることができ、ここで、Ｒ５及びＲ６は式（Ｉ）について定義される通りである。
図式７
【化１０９】
【００４５】
一般的な実験
ＬＣ−ＭＳデータは、２４８７二重波長検出器及びＹＭＣ Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ ＯＤＳ−Ａ ５０×４．６ｍｍカラムを用いるＬｅａｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＨＴＳ ＰＡＬ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒを備えるＷａｔｅｒｓ ６００コントローラーでの勾配溶出を用いて得た。３分勾配を２５％Ｂ（９７．５％アセトニトリル、２．５％水、０．０５％ＴＦＡ）及び７５％Ａ（９７．５％水、２．５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）から１００％Ｂを用いて行った。ＭＳはＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ装置であった。全てのデータは、他に注記されない限り、ポジティブ・モードで得た。１Ｈ ＮＭＲデータはＶａｒｉａｎ ３００ＭＨｚ分光計で得た。
【００４６】
実施例において用いられる略語は以下の通りである：
ＡＰＣＩ＝大気圧化学的イオン化
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ＝（１−ベンゾトリアゾリルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｄ＝日
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチルプロピレン尿素
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥＬＩＳＡ＝酵素結合免疫吸収検定
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化
エーテル＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＦＢＳ＝ウシ胎児血清
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈｚ＝ヘルツ
ｉ．ｖ．＝静脈内
ｋＤ＝キロダルトン
Ｌ＝リットル
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬＰＳ＝リポ多糖
Ｍ＝モル濃度
ｍ／ｚ＝質量対電荷比
ｍｂａｒ＝ミリバール
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍＭ＝ミリモル濃度
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｏｌ＝モル
ｍｐ＝融点
ＭＳ＝質量スペクトル
Ｎ＝正常
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン、４−メチルモルホリン
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光
ｐ．ｏ．＝経口
ＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水
ＰＭＡ＝酢酸ミリスチン酸ホルボール
ｐｐｍ＝百万分率
ｐｓｉ＝平方インチ当たりのポンド
Ｒｆ＝相対ＴＬＣ移動度
ｒｔ＝室温
ｓ．ｃ．＝皮下
ＳＰＡ＝シンチレーション近似アッセイ
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラニル
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
Ｔｒ＝保持時間
以下の化合物を図式に従って合成する。
【００４７】
実施例１
【化１１０】
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のＢＯＣ−２−ナフチル−（Ｄ）−アラニン（３．１５ｇ）の溶液にＨＯＢｔ（１．３５ｇ）及びＤＣＣ（２．２ｇ）をｒｔ、窒素雰囲気下で添加した。２時間後、ＮＥｔ３（２．７９ｍＬ）及び４−ジエチルアミノエトキシカルボニル−２−ブトキシアニリン塩酸塩（３．８ｇ）、次いでＤＭＡＰ（１２２ｍｇ）を添加した。その後、この反応混合物をｒｔで３ｄ攪拌し、濾過してジシクロヘキシル尿素を除去した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４．８ｇのアミド中間体１Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５０（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．８５（ｍ、５Ｈ）、７．２５−７．４５（ｍ、５Ｈ）、５．１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｔ、２Ｈ）、３．６−３．９（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｄ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、２Ｈ）、２．６０（ｑ、４Ｈ）、１．２−１．８（ｍ、１０Ｈ）、１．１０（ｔ、６Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ ６０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００４８】
１２０ｍの前記得られた中間体１Ａをジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）中で３時間攪拌する。次に、溶媒を真空中で除去し、得られた残滓をエーテルで処理して攪拌する。エーテルをデカントで除去し、このエーテル洗浄をさらに２回繰り返す。その後、生成物を減圧下で乾燥させ、淡黄色固体（９０ｍｇ）、実施例１を得る。
ＬＣ：Ｔｒ１．５３；ＭＳ：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００４９】
実施例２
【化１１１】
実施例１（１１５ｍｇ）を無水メタノール（５ｍＬ）に溶解し、メタノール中の１Ｍ ＫＯＨ（２５μＬ）で処理する。この反応混合物をｒｔで一晩攪拌し、２滴の酢酸を添加して攪拌する。その後、溶媒を真空中で除去し、得られた残滓をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチルエステル中間体２Ａ（６５ｍｇ）を得る。
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：９．１０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、２Ｈ）、７．２０−７．８０（ｍ、７Ｈ）、６．７８（ｂｒ ｄ、１ｈ）、４．５０（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、４．０（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｄｄ、１Ｈ）、２．９−３．２（ｍ、４Ｈ）、１．２２（ｑ、２Ｈ）、１．２０（ｓ、９Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５０】
中間体２Ａをジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌに溶解し、ｒｔで３時間攪拌する。生成物を実施例１と同様に単離し、実施例２を綿毛上白色固体（５０ｍｇ）として得る。
ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５１】
実施例３
【化１１２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のＢＯＣ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ（１．１１ｇ）の溶液にＨＯＢＴ（４０６ｍｇ）及びＤＣＣ（６８１ｍｇ）をｒｔで添加した。２時間後、ＴＥＡ（８４０μＬ）及び４−ジエチルアミノエトキシカルボニル−２−ブトキシアニリン塩酸塩（１．０４ｇ）、次いでＤＭＡＰ（３６ｍｇ）を添加した。次に、この反応混合物をｒｔで３時間攪拌し、濾過してジシクロヘキシル尿素を除去した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．２ｇの実施例３を得た。
ＬＣ：Ｔｒ２．１８；ＭＳ：ｍ／ｚ ６６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５２】
実施例４
【化１１３】
１６５ｍｇの実施例３をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）中で３時間攪拌する。生成物を実施例１と同様に単離し、実施例４を淡黄色固体（１０５ｍｇ）として得る。
ＬＣ：Ｔｒ１．７５；ＭＳ：ｍ／ｚ ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５３】
実施例５
【化１１４】
ＢＯＣ−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニン（９４６ｍｇ）を無水ＴＨＦにｒｔで溶解し、ヨウ化メチル（１．５ｍＬ）を添加して０℃に冷却する。それに固体ＮａＨ（４００ｍｇ；油中６０％分散液）を徐々に添加し、室温まで徐々に暖めながら一晩反応を進行させる。２４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び冷水の混合液で希釈し、攪拌する。次に、分離ロート内で内容物を振盪して層を分離する。次いで、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を合わせて水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空中で除去し、得られた残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、酸中間体５Ａ（６３０ｍｇ）を得る。
ＭＳ：ｍ／ｚ ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の上述の通り得られた中間体５Ａ（６１６ｍｇ）の溶液にＨＯＢｔ（３０３ｍｇ）及びＤＣＣ（４６３ｍｇ）をｒｔ、窒素雰囲気下で添加した。２時間後、トリエチルアミン（６５１μＬ）及び４−ジエチルアミノエトキシカルボニル−２−ブトキシアニリン塩酸塩（６４５ｍｇ）、次いでＤＭＡＰ（３６ｍｇ）を添加した。次に、その反応混合物をｒｔで４ｄ攪拌し、濾過してジシクロヘキシル尿素を除去する。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体５Ｂ（２２０ｍｇ）を得る。
ＬＣ：Ｔｒ２．４５分；ＭＳ：ｍ／ｚ ６２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５５】
その後、中間体５Ｂを３時間ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解する。生成物を実施例１と同様に単離し、実施例５（１６０ｍｇ）を得る。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５６】
実施例６
【化１１５】
ＢＯＣ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ（４．４６ｇ、１２．０ミリモル）を５０ｍＬのＤＣＭに懸濁させ、これにＤＣＣ（２．７２ｇ、１３．２０ミリモル）及びＨＯＢｔ（１．６２ｇ、１２．０１ミリモル）を添加し、その混合物を窒素の下で２時間攪拌する。トリエチルアミン（３．３ｍＬ）、次いで４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（２．６７ｇ、１３．２０ミリモル）を添加する。その混合物を４ｄ攪拌する。この反応混合物を濾過し、固体残滓をＤＣＭで洗浄する。その後、濾液を５％Ｎａ２ＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）、次いで食塩水で洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、実施例６を固体として得る（５．０ｇ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５７】
実施例７
【化１１６】
実施例６の化合物をケン化してカルボン酸を得、中間体２Ａの調製において用いられる一般法により中間体７Ａを得る。
【００５８】
３ｍＬのＤＣＭ中の中間体７Ａ（０．０５０ｇ、０．０９９ｍＭ）に各々２滴のＢＦ３Ｅｔ２Ｏ及びＨ３ＰＯ４を添加する。次に、この溶液を−７８℃に移行させ、イソブチレン気体を３分間泡立たせた後、ｒｔに暖めて１２時間攪拌する。その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて油に濃縮し、それをシリカゲルによりＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０：７０）で溶出して精製して、実施例７を白色固体として得る（０．０５５ｇ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ ６１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５９】
実施例８
【化１１７】
１ｍＬのＴＨＦ中の実施例６（０．０５ｇ、０．０９６ミリモル）に６μＬのイソブチルアルコール及びトリフェニルホスフィン（０．０２５ｇ、０．０９６ミリモル）を添加し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０１９ｇ、０．０９６ミリモル）を０℃で滴下により添加する。この反応物をｒｔに暖め、１８時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、得られた油を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０：７０）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体８Ａを油として得る（４３．６ｍｇ、７９％）。中間体８Ａをジオキサン中の１Ｍ ＫＯＨ溶液を用いて８０℃で加水分解し、酸中間体８Ｂを得る（０．０１５ｇ）。
【００６０】
中間体８Ｂ（０．０１５ｇ、０．０２６ミリモル）を１ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＨＢＴＵ（０．０２０ｇ、０．０５４ミリモル）を添加する。その混合物を１時間攪拌し、１００μＬのＴＥＡ、次いでＮ，Ｎ−ジエチルエタノールアミン（０．０２１ｇ、０．１８０ミリモル）を添加する。生じる溶液を１８時間攪拌する。減圧下で濃縮した後、粗製生成物をシリカゲルによりＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０／５０）で溶出して精製し、実施例８を固体として得る（０．０１４ｇ）。
ＬＣ：Ｔｒ２．２０分；ＭＳ：ｍ／ｚ ６６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６１】
実施例９
【化１１８】
実施例８（７ｍｇ）を中間体１Ａについて記載されるように４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンで処理する。生成物（５ｍｇ）を実施例１と同様に単離し、実施例９を得る。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６２】
実施例１０
【化１１９】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＢＯＣ−Ｄ−フェニルアラニン（１．３３ｇ）の溶液にＨＯＢＴ（７４３ｍｇ）及びＤＣＣ（１．２４ｇ）をｒｔで添加した。２時間後、ＴＥＡ（１．２ｍＬ）及び４−ジエチルアミノエトキシカルボニル−２−ブトキシアニリン塩酸塩（１．７３ｇ）、次いでＤＭＡＰ（６０ｍｇ）を添加した。次に、その反応混合液をｒｔで３ｄ攪拌し、濾過してジシクロヘキシル尿素を除去する。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．９ｇの実施例１０を得る。
ＬＣ：Ｔｒ２．０５分；ＭＳ：ｍ／ｚ ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６３】
実施例１１
【化１２０】
実施例１０（４７ｍｇ）をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）中で３時間攪拌する。生成物を実施例１と同様に単離し、実施例１１を淡黄色固体として得る（３８ｍｇ）。
Ｃ：Ｔｒ０．８３分；ＭＳ：ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６４】
実施例１２
【化１２１】
実施例１（８０ｍｇ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（６０μＬ）及びＮ，Ｎ’−ビス−ＢＯＣ−１−グアニルピラゾール（６０ｍｇ）で処理する。次に、生じる混合物を一晩還流させる。その後、その反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈する。その混合物を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空中で除去し、得られた残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ＢＯＣ−保護グアナジノ生成物中間体１２Ａ（１２ｍｇ）を得る。
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）８．８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．２−７．８（ｍ、９Ｈ）、４．９５（ｄｄ、１Ｈ）、４．２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．６５ −３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．０−３．３（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）、１，２０（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｓ、９Ｈ）、０．９５（３、３Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ７４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６５】
中間体１２Ａ（１２ｍｇ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）で処理して中間体１Ａについて記載されるようにＢＯＣ基を除去し、実施例１２（４ｍｇ）を得る。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６６】
実施例１３
【化１２２】
５３ｍｇ（０．０８４ミリモル）の実施例４を５ｍＬメタノールに溶解する。これに１０μＬのアセトンを添加する。４０分後、ＴＨＦ中の１Ｍ水素化シアノホウ素ナトリウム０．１０ｍＬを添加する。この反応物を一晩攪拌して真空中で溶媒を除去し、粗製化合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１０％ＴＥＡ）によって精製して、２２ｍｇの実施例１４を得る。
ＬＣ：Ｔｒ１．７７分；ＭＳ：ｍ／ｚ ６０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６７】
実施例１４
【化１２３】
１０６ｍｇ（０．１６８ミリモル）の実施例４を５ｍＬメタノールに溶解する。これに、攪拌しながら、６０μＬのベンズアルデヒドを添加する。１２時間後、ＴＨＦ中の１Ｍ水素化シアノホウ素ナトリウム０．５０ｍＬを添加する。この反応物を一晩攪拌して真空中で溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１０％ＴＥＡ）によって精製して、４８．３ｍｇの実施例１４を得る。
ＬＣ：Ｔｒ１．８３分；ＭＳ：ｍ／ｚ ６５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６８】
実施例１５
【化１２４】
１２ｍｇ（０．０１９ミリモル）の実施例４を３．５ｍＬ乾燥ＤＣＭ中に懸濁させる。これに、１０μＬの塩化メタンスルホニル（０．１３ミリモル）を添加する。その反応物を一晩攪拌した後、さらに１０μＬの塩化メタンスルホニルを添加してさらに２４時間攪拌する。溶媒を真空中で除去し、１２．２ｍｇの実施例１５を得る。
ＬＣ：Ｔｒ１．９９分；ＭＳ：ｍ／ｚ ６４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６９】
実施例１６
【化１２５】
１５ｍｇ（０．０２４ミリモル）の実施例４を４．０ｍＬ乾燥ＤＣＭ中に懸濁させる。これに、１０μＬ（０．０７８ミリモル）の塩化ベンゼンスルホニルを添加する。この反応物を一晩攪拌した後、さらに１０μＬの塩化ベンゼンスルホニルを添加してさらに２４時間攪拌する。溶媒を真空中で除去し、１６．８ｍｇの実施例１６を得る。
ＬＣ：Ｔｒ２．０５分；ＭＳ：ｍ／ｚ ７０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７０】
実施例１７
【化１２６】
２５ｍｇ（０．０４０ミリモル）の実施例４を５ｍＬ乾燥ＤＣＭ中に懸濁させる。これに、５０μＬのエチルイソシアネート（０．６３ミリモル）を添加する。その反応物を一晩攪拌し、溶媒を真空中で除去して２５．２ｍｇの実施例１７を得る。
ＬＣ：Ｔｒ１．９９分；ＭＳ：ｍ／ｚ ６３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７１】
実施例１８
【化１２７】
２０ｍｇ（０．０３２ミリモル）の実施例４を５ｍＬ乾燥ＤＣＭ中に懸濁させる。これに、５０μＬのｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（０．４４ミリモル、１３．７ｅｑ．）を添加する。その反応物を一晩攪拌した後、さらに５０μＬのｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートを添加してさらに２４時間攪拌する。溶媒を真空中で除去し、２１．１ｍｇの実施例１８を得る。
ＬＣ：Ｔｒ１．９７分；ＭＳ：ｍ／ｚ ６６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７２】
実施例１９
【化１２８】
ｒｔの、アセトニトリル（２ｍＬ）中のＢＯＣ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ（２７９ｍｇ）及び４−アミノレゾルシノール塩酸塩（１３５ｍｇ）の溶液に、ＨＢＴＵ（２８５ｍｇ）及びピリジン（１４５μＬ）を連続的に添加した。生じる混合物を一晩攪拌する。その深紅を帯びた反応混合物をＥｔＯＡｃ／水（５ｍＬ／３ｍＬ）で希釈し、層を分離する。水層をＥｔＯＡＣ（５ｍＬ）でさらに抽出する。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液を濾過し、溶媒を真空中で除去する。生じる粗製生成物を、メタノール／ＣＨＣｌ３／ヘキサン（１：２０：２０）を溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、３００ｍｇのアミド中間体１９Ａを得る。
ＬＣ：Ｔｒ２．１７分；ＭＳ：ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７３】
１２０ｍｇの中間体１９ＡをｒｔでＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１９７ｍｇ）、及びＮ，Ｎ−ジエチルアミノエタノール（１００μＬ）を添加する。生じる溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（１５２ｍｇ）で処理する。ｒｔまで徐々に暖めながら反応を一晩進行させる。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水（５ｍＬ／３ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）でさらに抽出する。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液を濾過し、溶媒を真空中で除去する。生じる粗製生成物を、ＮＥｔ３／メタノール／ＣＨＣｌ３／ヘキサン（１：２：４０：４０）を溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１００ｍｇの実施例１９を得る。
ＬＣ：Ｔｒ１．８０分；ＭＳ：ｍ／ｚ ６７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７４】
実施例２０
【化１２９】
５０ｍｇの実施例１９をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）中で３時間攪拌する。生成物を実施例１と同様に単離し、実施例２１を淡黄色固体として得る（３５ｍｇ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５７６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７５】
実施例２１
【化１３０】
１２０ｍｇの実施例１９をｒｔでＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１９７ｍｇ）、及びＮ，Ｎ−ジエチルアミノプロパノール（１１５μＬ）を添加する。生じる溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（１５２ｍｇ）を添加する。ｒｔまで徐々に暖めながら反応を一晩進行させる。その反応混合物ＥｔＯＡｃ／水（５ｍＬ／３ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）でさらに抽出する。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液を濾過し、溶媒を真空中で除去した。生じる粗製生成物を、トリエチルアミン／メタノール／ＣＨＣｌ３／ヘキサン（１：２：４０：４０）を溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５０ｍｇの実施例２１を得る。
ＬＣ：Ｔｒ１．８４分；ＭＳ：ｍ／ｚ ７０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７６】
実施例２２
【化１３１】
３０ｍｇの実施例２１をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）中で３時間攪拌する。生成物を実施例１と同様に単離し、実施例２２を淡黄色固体として得る（２０ｍｇ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ ６０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７７】
実施例２３
【化１３２】
１ｍＬのＴＨＦ中の実施例６（０．０５ｇ、０．０９６ミリモル）に６μＬのフルフリルアルコール及びトリフェニルホスフィン（０．０２５ｇ、０．０９６ミリモル）を添加し、次いで０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０１９ｇ、０．０９６ミリモル）を滴下により添加する。この反応物をｒｔに暖め、１８時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、得られる油を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０：７０）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、アリールエーテル中間体２３Ａを油として得る（４３．０ｍｇ）。中間体２３Ａを、ジオキサン中の１Ｍ ＫＯＨ溶液を用いて、８０℃でカルボン酸に加水分解する。得られる酸（０．０２ｇ、０．０３６ミリモル）を１ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＨＢＴＵ（０．０１５ｇ、０．０３９ミリモル）を添加する。その混合物を１時間攪拌し、３６μＬのＴＥＡ、次いでＮ，Ｎ−ジエチルエタノールアミン（０．０１５ｇ、０．１３０ミリモル）を添加する。生じる溶液を１８時間攪拌する。減圧下で濃縮した後、粗製生成物をシリカゲルによりＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出して精製し、実施例２３を固体として得る（０．０１５ｇ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ ６８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７８】
実施例２４
【化１３３】
実施例２３（７ｍｇ）を中間体１Ａについて記載されるように４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンで処理し、生成物を実施例１と同様に単離して、実施例２４（４ｍｇ）を得る。
ＬＣ：Ｔｒ１．８７分；ＭＳ：ｍ／ｚ ５８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７９】
実施例２５
【化１３４】
２０ｍｇの実施例１をピリジン（１００μＬ）に溶解し、ｒｔで無水酢酸（１００μＬ）で処理して１時間攪拌する。その反応混合物に氷／水混合物を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、５％ＣｕＳＯ４水溶液、水及び食塩水で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液を濾過し、溶媒を真空中で除去して、実施例２５を淡白色固体として得る（１５ｍｇ）。
ＬＣ：Ｔｒ１．９０分；ＭＳ：ｍ／ｚ ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８０】
実施例２６
【化１３５】
３０ｍｇの実施例４をピリジン（２００μＬ）に溶解し、ｒｔで無水酢酸（１５０μＬ）で処理して１時間攪拌する。その反応混合物を氷／水混合物で処理し、ＥｔＯＡＣで抽出する。有機層を合わせて５％ＣｕＳＯ４水溶液、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、実施例２６を淡白色固体として得る（２５ｍｇ）。
ＬＣ：Ｔｒ１．９７分；ＭＳ：ｍ／ｚ ６０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８１】
前記図式において、「ＰＧ」はアミノ保護基を表す。「アミノ保護基」という用語は、ここで用いられる場合、その化合物の他の官能基の反応の間、アミノ官能性の遮断又は保護に通常用いられるアミノ基の置換基を指す。そのようなアミノ保護基の例には、ホルミル基、トリチル基、フタルイミド基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル、ブロモアセチル及びヨードアセチル基、ウレタン型遮断基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシ−カルボニル、２−（４−キセニル）イソ−プロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（“ＦＭＯＣ”）、ｔ−ブトキシカルボニル（“ＢＯＣ”）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル等；ベンゾイルメチルスルホニル基、２−（ニトロ）フェニルスルフェニル基、ジフェニルホスフィンオキシド基等のアミノ保護基が含まれる。用いられるアミノ保護基の種は、誘導体化されたアミノ基が式（Ｉ）の化合物の他の位置に対する引き続く反応（１つもしくは複数）の条件に対して安定であり、かつその分子の残部を破壊することなく望ましい点で除去可能である限り、重要ではない。好ましいアミノ保護基は、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、及びトリチル基である。セファロスポリン、ペニシリン及びペプチドの技術分野において用いられる同様のアミノ保護基も前記用語に包含される。前記用語によって参照される基のさらなる例は、J. W. Barton, "Protective Groups In Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 2, 及び T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Chapter 7 に記載されている。関連用語「保護された基」は、上で論じられるアミノ保護基で置換されているアミノ基を定義する。
【００８２】
図式１において、保護されたアミノ酸を式Ｒ４ＮＨ２の化合物にカップリング又はアシル化する他の方法、例えば、ＤＣＣ／ＨＢＴ、ＨＢＴＵ、及びＢＯＰ並びに、限定されるものではないが、Fernando Albericio and Louis A. Carpino "Coupling Reagents and Activation" in Methods in Enzymology vol.289 (Gregg B. Fields ed), pp104-126, Academic Press, San Diego, 1997 に列挙されるものを含む他の方法を利用することができる。
【００８３】
Ｉ．生物学的アッセイ
以下のアッセイ方法が、ＲＡＧＥとの結合において有効であり、したがって、修飾因子、好ましくはＲＡＧＥのアンタゴニストとして有用である式（Ｉ）の化合物の同定に用いられる。この方法は、この日付で出願された同時係属米国特許出願０９／７９９，１５２号（代理人整理番号ＴＴＰ２０００−０２）にも記載され、かつ主張されている。
【００８４】
一般的なアッセイ手順
１００ｍＭ重炭酸ナトリウム／炭酸ナトリウムバッファ（ｐＨ９．８）中のＳ１００ｂ、β−アミロイド及びＣＭＬ（５００ｎｇ／１００μＬ／ウェル）をＮＵＮＣ Ｍａｘｉｓｏｒｐ平底９６ウェルマイクロタイタープレートのウェルに導入する。プレートを４℃で一晩インキュベートする。それらのウェルを吸引し、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（３００μＬ／ウェル）を含む５０ｍＭイミダゾール緩衝生理食塩水（ｐＨ７．２）（１ｍＭ ＣａＣｌ２／ＭｇＣｌ２を含む）を用いて３７℃で２時間処理する。ウェルを吸引し、１５５ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ７．２緩衝生理食塩水で３回（４００μＬ／ウェル）洗浄し、各洗浄の間に１０秒間浸漬する。
【００８５】
試験化合物をナノ純水に溶解する（濃度：１０−１００μＭ）。ＤＭＳＯを共存溶媒として用いることができる。２％ＤＭＳＯ中の試験化合物用液２５μＬを７５μＬのｓＲＡＧＥ（４．０×１０−４ｍｇ／ｍＬ ＦＡＣ）と共に各ウェルに添加し、試料を３７℃で１時間インキュベートする。これらのウェルを１５５ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ７．２緩衝生理食塩水で３回洗浄し、各洗浄の間に１０秒間浸漬する。
非放射性結合を、０．２％ウシ血清アルブミン及び１ｍＭ ＣａＣｌ２を含む５ｍＬの５０ｍＭイミダゾール緩衝生理食塩水（ｐＨ７．２）に：
１０μＬ ビオチニル化ヤギＦ（ａｂ’）２抗マウスＩｇＧ（８．０×１０−４ｍｇ／ｍＬ、ＦＡＣ）
１０μＬ Ａｌｋ−ｐｈｏｓ−ストレプトアビジン（３×１０−３ｍｇ／ｍＬ ＦＡＣ）
１０μＬ ｓＲＡＧＥに対するポリクローナル抗体（ＦＡＣ ６．０×１０−３ｍｇ／ｍＬ）
を添加することにより行う。この混合物を３７℃で３０分間インキュベートする。１００μＬの複合体を各ウェルに添加し、ｒｔで１時間インキュベートを進める。ウェルを水バッファで３回洗浄し、各洗浄の間に１０秒間浸漬する。１Ｍジエタノールアミン中の１００μＬ １ｍｇ／ｍＬ（ｐＮＰＰ）（ｐＨはＨＣｌで９．８に調整）を添加する。暗所、ｒｔで１ないし２時間、色を発色させる。１０μＬの停止溶液（５０％エタノール中の０．５Ｎ ＮａＯＨ）で反応を停止させ、吸光度をマイクロタイター・リーダーを用いて４０５ｎｍで分光光度的に測定する。
【００８６】
下記式（Ｉ）の化合物を図式に従って合成し、上述のアッセイ方法に従って試験した。
【００８７】
ＥＬＩＳＡアッセイのＩＣ５０（μＭ）は５０％のシグナルが阻害されている化合物の濃度を表す。
【００８８】
実施例１による神経膠腫細胞におけるS−１００ｂ／ＲＡＧＥ相互作用の化合物阻害は３．３μＭのＩＣ５０を有していた。したがって、細胞ベースのアッセイはＥＬＩＳＡ ＩＣ５０値（１．７５μＭ）の結合と有効な相関を示す。
【表２】
【表３】
【００８９】
本発明は、本発明のＲＡＧＥ修飾性化合物を含む医薬組成物をさらに提供する。「医薬組成物」という用語は、ここでは、哺乳動物宿主に、例えば、経口で、局所的に、非経口で、吸入スプレーにより、又は直腸で、通常の非毒性担体、希釈剤、佐剤、ビヒクル等を含む単位投与処方の形態で投与することができる組成物を示すのに用いられる。「非経口」という用語には、ここで用いられる場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、嚢内注射、又は輸液技術によるものが含まれる。
【００９０】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口用途に適する形態で、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、又はシロップもしくはエリキシルであり得る。経口用途を目的とする組成物はあらゆる公知法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に的確で口当たりの良い調製品を提供するため、甘味料、香料、着色料、及び保存剤からなる群より選択される１種類上の薬剤を含むことができる。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤と混合した状態で含むことができる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム；造粒剤及び分散剤、例えば、コーンスターチもしくはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンもしくはアラビアゴム；及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクであり得る。錠剤は非コートであってもよく、又は公知技術によってコートして消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続される作用を提供することもできる。例えば、時間遅延材料、例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートを用いることができる。また、米国特許第４，３５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；及び第４，２６５，８７４号（これらは参照することによりここに組み込まれる）に記載される技術によってコートし、制御放出用の浸透圧性治療用錠剤を形成することもできる。
【００９１】
経口用の処方は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水もしくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして調製することもできる。
【００９２】
水性懸濁液は活性成分を、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合した状態で含むことができる。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；分散剤もしくは湿潤剤は天然ホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチル−エノキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液は１種類以上の着色料、１種類以上の香料、及び１種類以上の甘味料、例えば、ショ糖又はサッカリンを含むこともできる。
【００９３】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、又は鉱物油、例えば、液体パラフィンに懸濁させることによって処方することができる。油性懸濁液は濃厚剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。甘味料、例えば、上述のもの及び香料を添加して口当たりの良い経口調製品を提供することができる。これらの組成物は、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸を添加することによって保存することができる。
【００９４】
水を添加することによる水性懸濁液の調製に適する分散性粉末及び顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の保存剤と混合した状態の活性化合物を提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁剤は、既に上述されるものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、香料、及び着色料が存在していてもよい。
【００９５】
本発明の医薬組成物は水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、又は鉱物油、例えば、液体パラフィン、又はそれらの混合液であり得る。適切な乳化剤は天然ゴム、例えば、アラビアゴムもしくはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルジョンは甘味料及び香料を含んでいてもよい。
【００９６】
シロップ及びエリキシルは甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖と共に処方する。このような処方は緩和剤、保存剤並びに香料及び着色料も含み得る。医薬組成物は無菌注射用水性もしくは油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、公知方法に従い、前記の適切な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁剤を用いて処方することができる。無菌注射用調製品は非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクルもしくは溶媒のうちにあるものは、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油が溶媒又は懸濁媒体として従来用いられる。この目的上、合成モノもしくはジグリセリドを用いるあらゆるブランドの不揮発性油を用いることができる。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸に、注射剤の調製における用途が見出される。
【００９７】
組成物は、本発明の化合物を直腸投与するための座剤の形態であってもよい。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融してその薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、例えば、カカオ脂及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００９８】
局所用途には、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が意図される。本願の目的上、局所塗布にはうがい薬及び含嗽薬が含まれる。本発明の化合物はリポソーム送達系、例えば、小単層小胞、大単層小胞、及び多層小胞の形態で投与することもできる。リポソームは様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンから形成することができる。本発明のプロドラッグも本発明によって提供される。
【００９９】
構造中に塩基性又は酸性基が存在する本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩も本発明の範囲内に含まれる。「薬学的に許容し得る塩」という用語は発明の化合物の非毒性塩を指し、これは、一般には、遊離塩基を適切な有機もしくは無機酸と反応させることにより、又は酸を適切な有機もしくは無機塩基と反応させることにより調製する。代表的な塩には以下の塩が含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドラブアミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオネート、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロネート、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオダイド、トリメチルアンモニウム及び吉草酸塩。酸性置換基、例えば、−ＣＯＯＨが存在する場合、投与形態として用いるため、アンモニウム、モルホリニウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム塩等を形成することができる。塩基性基、例えば、アミノ又は塩基性ヘテロアリール基、例えば、ピリジルが存在する場合、酸性塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸等、及びJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2(1977) p. 1-19に列挙される薬学的に許容される塩に関連する酸を含む。
【０１００】
薬学的に許容し得るものではない他の塩は本発明の化合物の調製において有用であることがあり、これらは本発明のさらなる側面を形成する。
【０１０１】
加えて、本発明の化合物の幾つかは水又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含される。
【０１０２】
したがって、さらなる態様において、本発明の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び１種類以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１０３】
本発明の化合物は、単一の内在性リガンドに結合するＲＡＧＥの修飾因子として選択的に作用し、すなわち、β−アミロイド−ＲＡＧＥ相互作用の選択的修飾因子であり、したがって、アルツハイマー病及び関連痴呆の治療において特に有利である。
【０１０４】
さらに、本発明の化合物は、他のものに優先して２種類以上の内在性リガンドとのＲＡＧＥ相互作用の修飾因子として作用する。そのような化合物は、ＲＡＧＥが介在する関連又は非関連病理、すなわち、アルツハイマー病及び癌の治療において有利である。
【０１０５】
さらに、本発明の化合物は、そのリガンドの各々全てに結合し、それにより酸化ストレスの生成及びＮＦ−κＢ調節遺伝子、例えば、サイトカインＩＬ−１及びＴＮＦ−αの活性化を防止するＲＡＧＥの修飾因子として作用する。したがって、生理学的リガンドのＲＡＧＥへの結合に拮抗することが標的病態生理学的結末を防止し、かつ疾患、すなわち、糖尿病の合併症につながるＡＧＥ−ＲＡＧＥ相互作用、炎症性疾患につながるＳ１００／ＥＮ−ＲＡＧＥ／カルグラヌリン−ＲＡＧＥ相互作用、アルツハイマー病につながるβ−アミロイド−ＲＡＧＥ相互作用、及び癌につながるアンホテリン−ＲＡＧＥ相互作用の管理又は治療に有用である。
【０１０６】
Ｉ．ＲＡＧＥ及び糖尿病の合併症
前記のように、本発明の化合物は糖尿病の合併症の治療において有用である。最終的に後期糖化反応生成物（ＡＧＥ）の形成を生じる巨大分子の非酵素的グリコキシデーションが炎症部位で、腎不全において、高血糖及び全身性もしくは局所的オキシダントストレスに関連する他の状態の存在下において増強されることが示されている（Dyer, D., et al., J. Clin. Invest., 91:2463-2469 (1993)；Reddy, S., et al., Biochem., 34:10872-10878 (1995)；Dyer, D., et al., J. Biol. Chem., 266:11654-11660 (1991)；Degenhardt, T., et al., Cell Mol. Biol., 44:1139-1145 (1998)）。透析関連アミロイドーシスの患者に見出されるＡＧＥ−β２−ミクログロブリンからなる関節アミロイド症と同様に（Miyata, T,, et al., J. Clin. Invest., 92:1243-1252 (1993)；Miyata, T., et al., J. Clin. Invest., 98:1088-1094 (1996)）、又は一般には、糖尿病の患者の血管及び組織によって例示されるように（Schmidt, A-M., et al., Nature Med., 1:1002-1004 (1995)）、血管内でのＡＧＥの蓄積が局所的に生じることがある。糖尿病患者におけるＡＧＥの進行性の蓄積は、内在性クリアランス機構がＡＧＥ蓄積の部位で有効に機能し得ないことを示唆する。そのような蓄積されたＡＧＥは幾つかの機構によって細胞の特性を変更する能力を有する。正常組織及び脈管構造においてはＲＡＧＥは低レベルで発現するが、受容体のリガンドが蓄積する環境においてはＲＡＧＥが上方調節されていくことが示されている（Li, J. et ai., J. Biol. Chem., 272:16498-16506 (1997)；Li, J., et al., J. Biol. Chem., 273:30870-30878 (1998)；Tanaka, N., et al., J. Biol. Chem., 275:25781-25790 (2000)）。ＲＡＧＥの発現は、糖尿病の脈管構造における内皮、平滑筋細胞及び浸潤する単核食細胞において増加する。また、細胞培養における研究は、ＡＧＥ−ＲＡＧＥ相互作用が血管のホメオスタシスにおいて重要な細胞特性を変化させることを示してる。
【０１０７】
II．ＲＡＧＥ及びアミロイドーシスにおける細胞機能不全
これも前記のように、本発明の化合物はアミロイドーシス及びアルツハイマー病の治療において有用である。ＲＡＧＥは、サブユニット（アミロイド−βペプチド、Ａβ、アミリン、血清アミロイドＡ、プリオン誘導ペプチド）の組成に関わりなくβ−シート原繊維物質と結合する細胞表面受容体であるように思われる（Yan, S. -D., et al., Nature, 382:685-691 (1996)；Yan, S-D., et al., Nat. Med., 6:643-651 (2000)）。アミロイドの蓄積はＲＡＧＥの発現を高めることが示されている。例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）患者の脳においては、ニューロン及びグリアにおいてＲＡＥＧの発現が増加する（Yan, S. -D,, et al., Nature 382:685-691 (1996)）。ＲＡＧＥとのＡβ相互作用の結果は、ニューロン対ミクログリアで非常に異なるように思われる。ミクログリアは、運動性の増加及びサイトカインの発現によって反映されるように、Ａβ−ＲＡＧＥ相互作用の結果として活性化するようになるが、早期ＲＡＧＥ介在ニューロン活性化は後期には細胞毒性によって抑制される。Ａβの細胞相互作用におけるＲＡＧＥの役割のさらなる証拠は、受容体を遮断したときのＡβ誘導脳血管収縮及び血液−脳関門を通しての脳実質へのペプチドの輸送の阻害に関する（Kumar, S., et al., Neurosci. Program, p141-#275.19 (2000)）。ＲＡＧＥ−アミロイド相互作用の阻害は細胞性ＲＡＧＥ及び細胞ストレスマーカーの発現を（ＮＦ−κＢの活性化に加えて）減少させ、アミロイドの蓄積を減少させることが示されており（Yan, S-D., et al., Nat. Med., 6:643-651 (2000)）、アミロイドの蓄積に加えてアミロイドに富む環境（早期段階でさえ）での細胞特性の混乱におけるＲＡＧＥ−アミロイド相互作用の役割が示唆される。
【０１０８】
III．ＲＡＧＥ及び免疫／炎症応答の伝達
前記のように、本発明の化合物は炎症の治療において有用である。例えば、Ｓ１００／カルグラヌリンは、連結ペプチドによって連結される２つのＥＦ−ハンド領域を特徴とする、密接に関連するカルシウム結合性ポリペプチドの１ファミリーを構成することが示されている（Schafer, B. et al., TIBS, 21:134-140 (1996)；Zimmer, D., et al., Brain Res. Bull., 37:417-429 (1995)；Ramrnes, A., et al., J. Biol. Chem., 272:9496-9502 (1997)；Lugering, N., et al., Eur. J. Clin. Invest., 25:659-664 (1995)）。これらはシグナルペプチドを欠いているが、Ｓ１００／カルグラヌリンが、嚢胞性線維症及び関節リューマチにおけるように、特には慢性免疫／炎症応答部位で、細胞外空間へのアクセスを獲得することが長い間知られている。ＲＡＧＥはＳ１００／カルグラヌリン・ファミリーの多くのメンバーの受容体であり、リンパ球及び単核食細胞のような細胞に対するそれらの前炎症効果に介在する。また、遅延型過敏性応答、ＩＬ−１０ヌル・マウスにおける大腸炎、コラーゲン誘導関節炎、及び実験的自己免疫脳炎モデルに対する研究は、ＲＡＧＥ−リガンド相互作用（おそらくはＳ１００／カルグラヌリンとの）が炎症カスケードの基部に近い役割を有することを示唆する。
【０１０９】
IV．ＲＡＧＥ及びアンホテリン
前記のように、本発明の化合物は腫瘍及び腫瘍転移の治療において有用である。例えば、アンホテリンは、ＲＡＧＥと相互作用することが示されている高移動度群Ｉ非ヒストン染色体ＤＮＡ結合性タンパク質である（Rauvala, H., et al., J. Biol. Chem., 262:16625-16635 (1987)；Parkikinen, J., et al., J. Biol. Chem. 268:19726-19738 (1993)）。アンホテリンは神経突起の成長を促進することに加えて、線維素溶解系においてプロテアーゼ複合体を組み立てるための表面の役割を果たすことが示されている（細胞移動度に貢献することも知られている）。加えて、ＲＡＧＥ遮断の局所的腫瘍成長阻害効果が、一次腫瘍モデル（Ｃ６神経膠腫）、Ｌｅｗｉｓ肺転移モデル（Taguchi, A., et al., Nature 405:354-360 (2000)）、及びｖ−Ｈａ−ｒａｓ導入遺伝子を発現するマウスにおける自然発症乳頭腫（Leder, A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87:9178-9182(1990)）において観察されている。
【０１１０】
アンホテリンは高移動度群Ｉ非ヒストン染色体ＤＮＡ結合性タンパク質である（Rauvala, H. and R. Pihlaskari. 1987. Isolation and some characteristics of an adhesive factor of brain that enhances neurite outgrowth in central neurons. J. Biol. Chem. 262:16625-16635. (Parkikinen, J., E. Raulo, J. Merenmies, R. Nolo, E. Kajander, M. Baumann, and H. Rauvala. 1993. Amphoterin, the 30 kDa protein in a family of HIMG1-type polypeptides. J. Biol. Chem. 268:19726-19738）。
【０１１１】
Ｖ．ＲＡＧＥ及び勃起不全
海綿体細動脈及び洞における平滑筋細胞の弛緩は陰茎への血流の増加を生じ、海綿体の圧力を陰茎勃起の最高点まで上昇させる。一酸化窒素は海綿体平滑筋弛緩の本質的刺激因子であるものと考えられる（Wingard CJ, Clinton W, Branam H, Stopper VS, Lewis RW, Mills TM, Chitaley K. Antagonism of Rho-kinase stimulates rat penile erection via a nitric oxide-independent pathway. Nature Medicine 2001 Jan;7(1):119-122を参照）。ＲＡＧＥの活性化はＮＡＤＨオキシダーゼ様酵素によりオキシダントを生じ（Yan, S-D., Schmidt A-M., Anderson, G., Zhang, J., Brett, J., Zou, Y-S., Pinsky, D., and Stern, D. Enhanced cellular oxidant stress by the interaction of advanced glycation endproducts with their receptors/binding proteins. J. Biol. Chem. 269:9889-9887, 1994を参照）、したがって、一酸化窒素の循環を抑制する。潜在的に、ＡＧＥの細胞内産生を減少させることによってＲＡＧＥシグナル伝達経路の活性化を阻害することにより、オキシダントの生成は弱まる。ＲＡＧＥ遮断薬は、ＲＡＧＥへのリガンドの接近を遮断することにより陰茎の勃起を促進及び亢進する可能性がある。
【０１１２】
カルシウム感受性Ｒｈｏ−キナーゼ経路は海綿体の血管収縮において相乗的な役割を果たし、陰茎の弛緩を維持する可能性がある。Ｒｈｏ−キナーゼの拮抗は海綿体圧力の増加を生じ、一酸化窒素とは独立に勃起応答を開始する（Wingardら）。ＲＡＧＥによって活性化されるシグナル伝達機構の１つはＲｈｏ−キナーゼファミリー、例えば、ｃｄｃ４２及びｒａｃを含む（Huttunen HJ, Fages C, Rauvala H. Receptor for advanced glycation end products (RAGE)-mediated neurite outgrowth and activation of NF-kappaB require the cytoplasmic domain of the receptor but different downstream signaling pathways. J Biol Chem 1999 Jul 9;274(28):19919-24を参照）。したがって、ＲＡＧＥシグナル伝達経路を抑制することによるＲｈｏ−キナーゼの活性化の阻害は、一酸化窒素とは独立に陰茎の勃起を増強及び刺激する。
【０１１３】
したがって、さらなる側面において、本発明はＲＡＧＥと生理学的リガンドとの相互作用を阻害するための方法を提供する。この側面の好ましい態様において、本発明は、急性及び慢性炎症、糖尿病の症状、血管透過性、腎障害、アテローム性動脈硬化症、網膜症、アルツハイマー病、勃起不全、並びに腫瘍の浸潤及び／又は転移からなる群より選択される疾患状態の治療方法であって、それらを必要とする被験者に本発明の化合物を、好ましくは薬理学的に有効な量、より好ましくは治療上有効な量投与することを含む方法を提供する。好ましい態様においては、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物が単独で、又は１種類以上の公知治療薬との組合せで用いられる。さらなる好ましい態様において、本発明は、ＲＡＧＥ介在ヒト疾患の予防及び／又は治療方法であって、治療が障害から生じる１つ以上の症状の緩和、その障害の完全な治癒又はその障害の開始の防止を含み、それらを必要とするヒトに治療上有効な量の本発明の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１１４】
この方法において、有効量を構成するものに影響する因子は、被験者の大きさ及び体重、治療薬の生体分解性、治療薬の活性に加えてその生体利用可能性に依存する。ここで用いられる場合、「それらを必要とする被験者」という句には、前記疾患もしくは疾患状態のいずれかの１つ以上に罹患するか、又はそのような危険性のある哺乳動物被検体、好ましくはヒトが含まれる。したがって、本発明の治療方法の脈絡において、この方法は、哺乳動物被検体を予防的に、又はそのような疾患（１つもしくは複数）もしくは疾患状態（１つもしくは複数）の診断の開始前に治療するための方法を含んでなるものでもある。
【０１１５】
本発明のさらなる側面においては、本発明のＲＡＧＥ修飾因子が補助治療又は他の公知治療薬との組合せ治療処置において用いられる。
【０１１６】
「治療」という用語は、ここで用いられる場合、患者が患う所定の障害に対する治療の全範囲を指し、これにはその障害から生じる症状のうちの１つ、大部分もしくは全ての緩和、その障害の完全な治癒又はその障害の発症の防止が含まれる。
【０１１７】
下記は、本発明のＲＡＧＥ修飾因子と組み合わせて用いることができる佐剤及びさらなる治療薬の非包括的なリストである：
抗癌剤の薬理学的分類：
１．アルキル化剤：シクロホスファミド、ニトロソ尿素、カルボプラチン、シスプラチン、プロカルバジン
２．抗生物質：ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン
３．代謝拮抗剤：メトトレキセート、シタラビン、フルオロウラシル
４．植物アルカロイド：ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、パクリタキセル
５．ホルモン：タモオキシフェン、酢酸オクトレオチド、フィナステリド、フルタミド
６．生物学的応答修飾剤：インターフェロン、インターロイキン
関節リューマチ（炎症）の治療の薬理学的分類
１．鎮痛薬：アスピリン
２．ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）：イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク
３．ＤＭＡＫＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）：メトトレキセート、金製剤、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン
４．生物学的応答修飾剤、ＤＭＡＲＤ：エタナーセプト、インフリキシマブ、糖質コルチコイド
糖尿病の治療の薬理学的分類
１．スルホニル尿素：トルブタミド、トラザミド、グリブリド、グリピジド
２．ビグアニド：メトホルミン
３．種々の経口薬剤：アカルボース、トログリタゾン
４．インシュリン
アルツハイマー病の治療の薬理学的分類
１．コリンエステラーゼ阻害剤：タクリン、ドネペジル
２．抗精神病薬：ハロペリドール、チオリダジン
３．抗うつ剤：デシプラミン、フルオキセチン、トラゾドン、パロキセチン
４．抗痙攣薬：カルバマゼピン、バルプロ酸
【０１１８】
さらなる好ましい態様において、本発明は、ＲＡＧＥ介在疾患の治療方法であって、それらを必要とする被験者に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物学的応答修飾剤、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、糖質コルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インシュリン、コリンエステラーゼ阻害剤、抗精神病薬、抗うつ剤、及び抗痙攣薬からなる群より選択される治療薬と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。さらなる好ましい態様において、本発明は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物学的応答修飾剤、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、糖質コルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インシュリン、コリンエステラーゼ阻害剤、抗精神病薬、抗うつ剤、及び抗痙攣薬からなる群より選択される１種類以上の治療薬をさらに含む、上記本発明の医薬組成物を提供する。
【０１１９】
一般には、本発明の化合物、好ましくは式（Ｉ）は、１日当たり約０．０１ないし５００ｍｇ／治療を受ける被験者の体重ｋｇの投与量レベル、好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、最も好ましくは０．１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇで投与する。担体物質と組み合わせて単一投与量を生成することができる活性成分の量は、治療を受ける宿主及び特定の投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を目的とする処方は、１ｍｇないし２グラムの式（Ｉ）の化合物を、全組成物の約５ないし９５パーセントで変化し得る適切で都合のよい量の担体物質と共に含む。投与単位形態は、一般に、約５ｍｇないし約５００ｍｇの活性成分を含む。この投与量は、臨床医が、治療を受ける被験者の具体的な臨床状態に基づいて個別化しなければならない。したがって、あらゆる患者の具体的な投与量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時期、投与経路、排泄速度、薬物の組合せ及び治療を施す特定の疾患の重篤性を含む様々な因子に依存することが理解されるであろう。
【０１２０】
本発明を、それらの特定の好ましい態様を参照しながら説明しているが、当該技術分野における熟練者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更、変形及び置換をなし得ることを理解するであろう。例えば、ここに記載される好ましい投与量以外の有効投与量を、ＲＡＧＥ介在疾患（１つもしくは複数）の治療を受ける哺乳動物の応答性における変動の結果として適用することができる。同様に、観察される具体的な薬理学的応答は、選択される活性化合物又は医薬担体が存在するかどうかに加えて、用いられる処方の型及び投与様式に従い、かつそれらに依存して変化することがあり、結果におけるそのような予想される変動又は差異は本発明の目的及び実施に従って考慮される。
本発明は、２０００年５月３０日に出願された米国仮出願第６０／２０７，３４３号の、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９の下での利益を主張する。
【０００２】
（発明の属する技術分野）
本発明は、ＲＡＧＥによって生じる疾患を管理、治療、制御するための、又は補助治療としての、後期糖化反応生成物受容体（ＲＡＧＥ）の、及びそのリガンド、例えば、後期糖化反応生成物（ＡＧＥ）、Ｓ１００／カルグラヌリン／ＥＮ−ＲＡＧＥ、β−アミロイド及びアンホテリンとの相互作用の修飾因子である化合物に関する。
【０００３】
（従来の技術）
タンパク質又は脂質をアルドース糖と共にインキュベートすることでタンパク質上のアミノ基の非酵素的糖化及び酸化が生じ、Ａｍａｄｏｒｉ付加物が形成される。経時的に、これらの付加物はさらなる転位、脱水、及び他のタンパク質との架橋を受け、後期糖化反応生成物（ＡＧＥ）として知られる複合体を形成する。ＡＧＥの形成を促進する因子には、遅延タンパク質ターンオーバー（例えば、アミロイド症におけるような）、高リジン含量の巨大分子の蓄積、及び高血中グルコース濃度（例えば、糖尿病におけるような）が含まれていた（Hori et al., J. Biol. Chem. 270: 25752-761, (1995)）。ＡＧＥは、糖尿病及び正常加齢に関連する合併症を含む様々な疾患に関連付けられている。
【０００４】
ＡＧＥは、微小血管系の内皮細胞、単球及びマクロファージ、平滑筋細胞、血管間膜細胞、及びニューロン上の細胞表面受容体への特異的かつ飽和性の結合を示す。後期糖化反応生成物受容体（ＲＡＧＥ）は免疫グロブリンスーパーファミリーの細胞表面分子の一メンバーである。ＲＡＧＥの細胞外（Ｎ−末端）ドメインは３つの免疫グロブリン型領域、１つのＶ（可変）型ドメインとそれに続く２つのＣ型（定常）ドメインを含む（Neeper et al., J. Biol. Chem. 267:14998-15004 (1992)）。１つの膜貫通スパンニングドメイン及び短い高度に荷電した細胞質ゾルテールがこの細胞外ドメインに続く。このＮ−末端細胞外ドメインはＲＡＧＥのタンパク質分解によって単離し、Ｖ及びＣドメインを含んでなる可溶性ＲＡＧＥ（ｓＲＡＧＥ）を生成させることができる。
【０００５】
ＲＡＧＥは大部分の組織において発現し、特には、胚形成の間に皮質ニューロンにおいて見出される（Hori et al., J. Biol. Chem. 270:25752-761 (1995)）。ＲＡＧＥのレベルの増加も加齢組織（Schleicher et al., J. Clin. Invest. 99 (3):457-468 (1997)）、並びに糖尿病の網膜、血管及び腎臓（Schmidt et al.. Nature Med. 1:1002-1004 (1995)）において見出されている。異なる組織及び器官におけるＲＡＧＥの活性化は幾つかの病態生理学的結末につながる。ＲＡＧＥは様々な状態に関連付けられており、これには：急性及び慢性炎症（Hofmann et al., Cell 97:889-901 (1999)）、糖尿病性遅発合併症、例えば、血管透過性の増加の発症（Wautier et al., J. Clin. Invest. 97:238-243 (1995)）、腎障害（Teillet et al., J. Am. Soc. Nephrol. 11:1488-1497 (2000)）、アテローム性動脈硬化症（Vlassara et. al., The Finnish Medical Society DUODECIM. Ann. Med. 28:419-426 (1996)）、及び網膜症（Hammes et al., Diabetologia 42:603-607 (1999)）が含まれる。また、ＲＡＧＥはアルツハイマー病（Yan, et al., Nature 382: 685-691, (1996)）、勃起不全、並びに腫瘍の浸潤及び転移（Taguchi et al., Nature 405: 354-357, (2000)）にも関連付けられている。
【０００６】
ＡＧＥに加えて、他の化合物もＲＡＧＥに結合し、それを調節することができる。正常な発生において、ＲＡＧＥは、培養胚性ニューロンにおける神経突起の成長に介在するペプチドであるアンホテリンと相互作用する（Hori et al., 1995）。また、ＲＡＧＥは、カルグラヌリンとの実質的な類似性を有するタンパク質であるＥＮ−ＲＡＧＥと相互作用することも示されている（Hofmann et al., Cell 97:889-901 (1999)）。ＲＡＧＥは、β−アミロイドと相互作用することも示されている（Yan et al., Nature 389:589-595, (1997)；Yan et al., Nature 382:685-691 (1996)；Yan et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 94:5296-5301 (1997)）。
【０００７】
リガンド、例えば、ＡＧＥ、Ｓ１００／カルグラヌリン／ＥＮ−ＲＡＧＥ、β−アミロイド、ＣＭＬ（Ｎε−カルボキシメチルリジン）、及びアンホテリンのＲＡＧＥへの結合は様々な遺伝子の発現を修飾することが示されている。例えば、多くの細胞型において、ＲＡＧＥとそのリガンドとの相互作用は酸化ストレスを生じ、したがって、フリーラジカル感受性転写因子ＮＦ−κＢの活性化、並びにＮＦ−κＢ調節遺伝子、例えば、サイトカインＩＬ−１β、ＴＮＦ−α等の活性化を生じる。加えて、幾つかの他の調節経路、例えば、ｐ２１ｒａｓ、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ１及びＥＲＫ２に関与するものは、ＡＧＥ及び他のリガンドのＲＡＧＥへの結合によって活性化されることが示されている。実際、ＲＡＧＥそれ自体の転写は、少なくとも部分的には、ＮＦ−κＢによって調節される。したがって、上行性でしばしば有害ならせんはリガンドの結合によって開始されるポジティブ・フィードバック・ループによって燃料供給される。したがって、生理学的リガンドのＲＡＧＥへの結合に拮抗することが、ＡＧＥ及びＲＡＧＥの他のリガンドの過剰濃度によって引き起こされる病態生理学的変化を下方調節するための我々の標的である。
【０００８】
したがって、ＲＡＧＥ受容体への生理学的リガンドの結合に拮抗する化合物の開発に対する必要性が存在する。
【０００９】
（発明の要約）
本発明は、ＲＡＧＥ修飾因子として有用である化合物を提供する。好ましい態様において、本発明は、以下に示される式（Ｉ）の化合物、それらの調製方法、それらの化合物を含む医薬組成物及びヒト又は動物の障害の治療におけるそれらの使用を提供する。本発明の化合物は後期糖化反応生成物受容体（ＲＡＧＥ）とそのリガンド、例えば、後期糖化反応生成物（ＡＧＥ）、Ｓ１００／カルグラヌリン／ＥＮ−ＲＡＧＥ、β−アミロイド及びアンホテリンとの相互作用の修飾因子として有用であり、したがって、ＲＡＧＥによって引き起こされるヒトにおける疾患の管理、治療、制御に、及び／又は補助治療として有用である。このような疾患又は疾患状態には、急性及び慢性炎症、糖尿病性遅発合併症、例えば、血管透過性の増加の発症、腎障害、アテローム性動脈硬化症、及び網膜症、アルツハイマー病の発症、勃起不全、並びに腫瘍の浸潤及び転移が含まれる。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
第１の側面において、本発明は少なくとも１つの下記式の部分を含む化合物を提供する。
【化９５】
好ましい態様において、この親油性基はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアリール、又はＣ１−６アルコキシアリールから選択される。我々は、そのような化合物が、以下に詳細に考察されるように、ＲＡＧＥとその生理学的リガンドとの相互作用の修飾において、好ましくはその阻害において有用であることを見出している。
【００１１】
第２の側面において、本発明は式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する：
【化９６】
Ｒ１及びＲ２は以下のものから独立に選択され、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｃ１−６アルキル；
ｃ）−アリール；
ｄ）−Ｃ１−６アルキルアリール；
ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；
ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルアリール；
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル；
ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルアリール；
ｉ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル；
ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルアリール；
ｋ）−ＳＯ２−アリール；
ｌ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル；
ｍ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルアリール；
ｎ）
【化９７】
ｐ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルアリール；
Ｒ３は以下のものから選択され、
ａ）−Ｃ１−６アルキル；
ｂ）−アリール；及び
ｃ）−Ｃ１−６アルキルアリール；
Ｒ４は以下のものから選択され、
ａ）−Ｃ１−６アルキルアリール；
ｂ）−Ｃ１−６アルコキシアリール；及び
ｃ）−アリール；
Ｒ５及びＲ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、及びアリールからなる群より独立に選択され；並びに、ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０におけるアリール及び／又はアルキル基（１つもしくは複数）は、任意に、置換基で１−４回置換されていてもよく、ここで、該置換基（１つもしくは複数）又は置換されたという用語は以下のものからなる群より選択される基を指し：
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｙ−Ｃ１−６アルキル；
−Ｙ−アリール；
−Ｙ−Ｃ１−６アルキルアリール；
−Ｙ−Ｃ１−６−アルキル−ＮＲ７Ｒ８；及び
−Ｙ−Ｃ１−６−アルキル−Ｗ−Ｒ２０；
ここで、Ｙ及びＷは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化９８】
ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイル、もしくはカルボキシル；並びに
Ｒ１８及びＲ１９は、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシアリールからなる群より独立に選択され；
Ｒ２０は、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルキルアリールからなる群より選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、水素、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６アルキルアリールからなる群より独立に選択され；並びに、ここで、
Ｒ７及びＲ８は一緒になって、Ｒ７及びＲ８が結合する窒素原子に結合する、式−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−を有する環を形成してもよく、及び／又はＲ５及びＲ６は、独立に、一緒になって、Ｒ５及びＲ６が結合する窒素原子に結合する、式−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−を有する環を形成してもよく、ここで、ｍ及びｎは、独立に１、２、３、又は４であり；Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、
【化９９】
【００１２】
式（Ｉ）の化合物において、表される様々な官能基はハイフンを有する官能基に結合点を有するものと理解されるべきである。換言すると、−Ｃ１−６アルキルアリールの場合、結合点はアルキルであると理解されるべきである；一例はベンジルである。−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルアリールのような基の場合、結合点はカルボニル炭素である。
【００１３】
本発明のこの側面の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物には、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が以下のものから選択され、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｃ１−６アルキル；
ｃ）−Ｃ１−６アルキルアリール；
ｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル；
ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル；
ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルアリール；
ｇ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル；
ｈ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキルアリール；
ｉ）−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル；及び
ｊ）
【化１００】
ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルアリール；
Ｒ３が以下のものから選択され
ａ）−Ｃ１−４アルキルアリール；並びに
Ｒ４が以下のものから選択され
ａ）−Ｃ１−６アルキルアリール；及び
ｂ）−アリール；
並びに、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４におけるアリール基が任意に置換基で１−４回置換され、ここで該置換基（１つもしくは複数）又は置換されているという用語が以下のものからなる群より選択される基を指し：
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｙ−Ｃ１−６アルキル；
−Ｙ−アリール；
−Ｙ−Ｃ１−６アルキルアリール；
−Ｙ−Ｃ１−６−アルキル−ＮＲ７Ｒ８；及び
−Ｙ−Ｃ１−６−Ｗ−Ｒ２０；
ここで、Ｙ及びＷは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化１０１】
ｃ）ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、及びカルボキシル；
Ｒ１８及びＲ１９が、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシアリールからなる群より選択され；
Ｒ２０が、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルアリールからなる群より選択され、並びに
Ｒ７及びＲ８が、水素、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルアリールからなる群より選択され；並びに、ここで、
Ｒ７及びＲ８は一緒になって、Ｒ７及びＲ８が結合する窒素原子に結合する、式−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−を有する環を形成してもよく、及び／又はＲ５及びＲ６は、独立に、一緒になって、Ｒ５及びＲ６が結合する窒素原子に結合する、式−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−を有する環を形成してもよく、ここで、ｍ、ｎ、及びＸは上に定義される通りである、
ものが含まれる。
【００１４】
さらに好ましい態様において、前記Ｒ３基はＣ１−３アルキルアリールを含み、該アリールは任意に置換基で１−４回置換されており、ここで、該置換基（１つもしくは複数）又は置換されているという用語は以下のものからなる群より選択される基を指し：
−Ｙ−Ｃ１−６アルキル；
−Ｙ−アリール；
−Ｙ−Ｃ−１−６アルキルアリール；
−Ｙ−Ｃ１−６−アルキル−ＮＲ７Ｒ８；及び
−Ｙ−Ｃ１−６−アルキル−Ｗ−Ｒ２０；
ここで、Ｙ及びＷは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）、−Ｓ−、ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、
【化１０２】
【００１５】
さらなる好ましい態様は、アリールが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアリール、又はＣ１−６アルコキシアリールで任意に置換されているフェニル又はナフチルである、上で参照されている態様である。
【００１６】
前記式（Ｉ）によって表される化合物の個々の鏡像異性体に加えて、それらのあらゆる完全もしくは部分的ラセミ混合物も本発明の範囲内に含まれる。また、本発明は、前記式によって表される化合物の個々の鏡像異性体を１つ以上の立体中心が反転しているそれらのジアステレオ異性体の混合物としても包含する。
【００１７】
高い生物学的活性のために好ましい本発明の化合物を下記表１に名称で列挙する。
【表１】
したがって、本発明のさらなる態様においては、前記化合物、又はそれらの遊離アミン、遊離酸、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００１９】
ここで用いられる場合、「アルキル」という用語は、指定された炭素原子の数を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素を指す。ここで用いられる「アルキル」の例には、限定されるものではないが、メチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、及びイソプロピル等が含まれる。
【００２０】
ここで用いられる場合、「アルキレン」という用語は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルで置換されているカルバモイル、任意にアルキルで置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、又は低級ペルフルオロアルキルからなる群より選択される置換基で任意に置換されている、１ないし１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖二価炭化水素基を指し、複数の置換度は許容される。ここで用いられる「アルキレン」の例には、限定されるものではないが、メチレン、エチレン等が含まれる。
【００２１】
ここで用いられる場合、「アリール」という用語は、１個以上の窒素、酸素、もしくはイオウヘテロ原子を任意に含む、５から７員芳香族環、又は任意に置換されているベンゼン環系を指し、ここで、Ｎ−酸化物及び一酸化イオウ及び二酸化イオウが許容される置換である。このような環を、１個以上の窒素、酸素、もしくはイオウヘテロ原子を任意に含む１つ以上の５から７員芳香族環に融合することができる。好ましいアリール基には、フェニル、ビフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、フェナントリル、１−アントラセニル、ピリジル、フリル、フラニル、チオフェニル、インドリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズインドイル、ピラゾリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾイル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル等が含まれる。これに関して、特に好ましいアリール基には、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ベンジルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソプロピルオキシ、及びフェノキシで任意に置換されるフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニル等の環系が含まれる。
【００２２】
ここで用いられる場合、「任意に」という用語は、次に記載される現象（１つもしくは複数）が生じても生じなくてもよいことを意味し、かつ生じる現象（１つもしくは複数）及び生じない現象の両者を含む。
【００２３】
ここで用いられる場合、「置換された」という用語は指定された置換基（１つもしくは複数）での置換を指し、他に記載されない限り複数の置換度が許容される。
【００２４】
ここで用いられる場合、「含む」又は「含有」という化学構造用語は、上に定義される置換基に沿うあらゆる位置での、例えば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３を含む、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、又はＮ−アルキルのいずれかの１つ以上でのインライン置換を指す。
【００２５】
ここで用いられる場合、「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明においては、式（Ｉ）の化合物）及び溶媒によって形成される様々な化学量論の複合体である。そのような溶媒は、本発明の目的上、溶質の生物学的活性を妨害するべきではない。溶媒は、例として、水、エタノール、又は酢酸であり得る。
【００２６】
ここで用いられる場合、「生体加水分解性エステル」という用語は、ａ）親物質の生理学的活性を妨害しないが、その物質にイン・ビボで有利な特性、例えば、作用の持続、作用の開始等を付与するか、又はｂ）生物学的に不活性であるが、生物学的に活性な原理に処することによってイン・ビボで容易に変換される薬剤物質（本発明においては、式（Ｉ）の化合物）のエステルである。その利点は、例えば、生体加水分解性エステルが経口的に腸から吸収されて血漿中で（Ｉ）に変換されることである。そのようなものの多くの例が当該技術分野において公知であり、例として、低級アルキルエステル（例えば、Ｃ１−Ｃ４）、低級アシルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及びコリンエステルが含まれる。
【００２７】
ここで用いられる場合、「生体加水分解性アミド」という用語は、ａ）親物質の生理学的活性を妨害しないが、その物質にイン・ビボで有利な特性、例えば、作用の持続、作用の開始等を付与するか、又はｂ）生物学的に不活性であるが、生物学的に活性な原理に処することによってイン・ビボで容易に変換される薬剤物質（本発明においては、一般式（Ｉ）の化合物）のアミドである。その利点は、例えば、生体加水分解性アミドが経口的に腸から吸収されて血漿中で（Ｉ）に変換されることである。そのようなものの多くの例が当該技術分野において公知であり、例として、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれる。
【００２８】
ここで用いられる場合、「プロドラッグ」という用語には生体加水分解性アミド及び生体加水分解性エステルが含まれ、かつａ）そのようなプロドラッグにおける生体加水分解性が式（Ｉ）の化合物に含まれる化合物：例えば、Ｒ２のカルボキシル基及びＲ４のアミンによって形成されるラクタム、及びｂ）所定の官能基で酸化又は還元して式（Ｉ）の薬剤物質を得ることができる化合物も包含する。これらの官能基の例には、限定されるものではないが、１，４−ジヒドロピリジン，Ｎ−アルキルカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン、１，４−シクロヘキサジエン、ｔｅｒｔ−ブチル等が含まれる。
「薬学的に有効な量」という用語は、研究者又は臨床医が求める組織、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する薬物又は医薬の量を意味する。この量は治療上有効な量であり得る。
【００２９】
「アルキル」もしくは「アリール」又はそれらの接頭根（prefix roots）が置換基の名称に現れる場合（例えば、アリールアルコキシアリールオキシ）にはいつでも、「アルキル」及び「アリール」について上に示される制限が含まれるものと解釈されるべきである。アルキル置換基は１以上の不飽和度を有するものと機能的に同等であるものと認識されるべきである。炭素原子の指定数（例えば、Ｃ１−６）は、独立に、アルキル部分における炭素原子の数又は「アルキル」という用語がその接頭根として現れるより大きな置換基のアルキル部分を指す。同様に、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」及び「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」という用語は、２ないし８個の炭素原子及び、それぞれ、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合を有する基を指す。「低級」という用語は、例えば「低級アルキル」に関しては、Ｃ１−６アルキル基を指す。
【００３０】
ここで用いられる場合、「オキソ」という用語は置換基＝Ｏを指す。
【００３１】
ここで用いられる場合、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語には、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素が含まれる。
【００３２】
ここで用いられる場合、「メルカプト」という用語は置換基−ＳＨを指す。
【００３３】
ここで用いられる場合、「カルボキシ」という用語は置換基−ＣＯＯＨを指す。
【００３４】
ここで用いられる場合、「シアノ」という用語は置換基−ＣＮを指す。
【００３５】
ここで用いられる場合、「アミノスルホニル」という用語は置換基−ＳＯ２ＮＨ２を指す。
【００３６】
ここで用いられる場合、「カルバモイル」という用語は置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を指す。
【００３７】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製における中間体として有用な化合物を合成するための方法を、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法と共に提供する。
【００３８】
ＰＧがアミン保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである適切に保護されたアルファ−アミノ酸（１）を、カップリング試薬、例えば、限定されるものではないが、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）の存在下でアミンで処理し、アミド（２）を形成する。次に、（２）におけるα−アミノ基を強酸、例えば、ＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合には塩酸を用いて脱保護し、遊離アミン（３）を遊離塩基又は塩として得る（図式１）。ＰＧがアミン保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである適切に保護されたアルファ−アミノ酸（１）を、カップリング試薬、例えば、限定されるものではないが、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）の存在下でアミンで処理し、アミド（２）を形成する。次に、（２）におけるα−アミノ基を強酸、例えば、ＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合には塩酸を用いて脱保護し、遊離アミン（３）を遊離塩基又は塩として得る（図式１）。
図式１
【化１０３】
化合物（３）のアミノ基をさらに誘導体化するため、この遊離アミノ化合物又はそれらの適切な塩を還元剤、例えば、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムの存在下においてアルデヒド又はケトンＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１で処理して化合物（４）を得るが、ここで、Ｒ１２およびＲ１１は（４）におけるＲ２が式（Ｉ）の仕様に一致するように定義される。その代わりに、アミン化合物（３）を三級アミン塩基、例えば、ＤＩＥＡ及びモル等量（もしくは僅かに過剰）の一般構造Ｒ２−Ｚ（ここで、Ｚは離核基、例えば、臭素である）のアルキル化剤で処理して二級アミン化合物（４）を形成することができる（図式２）。アミン（３）を三級アミン塩基、例えば、ＤＩＥＡ及び２モル当量（もしくは僅かに過剰）の一般構造Ｒ２−Ｚ（ここで、Ｚは離核剤、例えば、臭素である）のアルキル化剤で処理してアミン化合物（５）を形成することができる。その代わりに、アミン化合物（３）を電子欠乏性オレフィン化合物、例えば、限定されるものではないが、エチルアクリレートで処理して付加中間体（６）を得ることができる。化合物（６）は、そのような付加物を一般構造（４）に変換する上で、当該技術分野において公知の方法、例えば、水素化物還元を用いて操作することができる。
図式２
【化１０４】
化合物（３）のアミノ基をさらに誘導体化するため、その遊離アミノ化合物又はそれらの適切な塩を塩化スルホニル、例えば、塩化ベンゼンスルホニルで処理してスルホンアミド（７）を形成することができ（図式３）、ここで、Ｒ１４はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアリール、又はアリールである。その代わりに、アミンＲ１５−ＮＨ２を塩化スルホニルで処理した後、その中間体を（２）で処理してスルホニル尿素（７）を得ることができ、ここで、Ｒ１４は−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル又は−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルアリールである。
図式３
【化１０５】
化合物（３）のアミノ基をさらに誘導体化するため、その遊離アミノ化合物又はそれらの塩を三級アミン塩基、例えば、ＴＥＡの存在下もしくは不在下においてイソシアネートＲ１５ＮＣＯで処理して尿素（８）を形成することができ（図式４）、ここで、Ｒ１５は−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ１−６アルキルアリールであり、かつＱはＮＨである。その代わりに、化合物（３）をＲ１５Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ及び三級アミン塩基、例えば、ＴＥＡで処理して化合物（８）を得ることができ、ここで、Ｒ１５は−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ１−６アルキルアリールであり、かつＱはＯである。
図式４
【化１０６】
化合物（９）をトリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）もしくはジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）のいずれか及びアルコールＲ１６−ＯＨで処理し、保護基ＰＧの除去の後、化合物１０を形成することができる（図式５）。Ｒ１６はＣ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキル−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−Ｃ１−６アルキル−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキルアリール）３、又は−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９（Ｒ８及びＲ９のいずれもが水素ではないという条件で）である。ＰＧは、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等であり得る。
図式５
【化１０７】
化合物（３）又はそれらの適切な塩をピリジン又はＤＭＡＰの存在下又は不在下において酸無水物（Ｒ１７−ＣＯ）２Ｏ及び塩基、例えば、ＴＥＡで処理して化合物（１１）を得ることができる（図式６）。置換基Ｒ１７は、基Ｒ１７−Ｃ（Ｏ）−が式（Ｉ）においてＲ２に指定される通りであるように選択することができる。その代わりに、化合物（３）をピリジン又はＤＭＡＰの存在下又は不在下において酸塩化物Ｒ１７−ＣＯＣｌ及び三級アミン塩基、例えば、ＴＥＡで処理して式（１１）を得ることができる。その代わりに、化合物（３）をＨＯＢｔの存在下又は不在下においてカルボン酸Ｒ１７−ＣＯ２Ｈ及びカルボジイミド試薬（すなわち、「カップリング試薬」）、例えば、ＥＤＣ、ＤＩＣ、又はＤＣＣで処理して化合物（１１）を得ることができる。
図式６
【化１０８】
化合物（３）又はそれらの適切な塩を三級有機塩基、例えば、ＴＥＡの存在下において活性化アミジン試薬、例えば、Ｎ，Ｎ’−ビス−ＢＯＣ−１−グアニルピラゾール又は３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミジン硝酸塩で処理し（図式７）、グアニジン化合物を生成させることができる。グアニジン置換基保護基は除去することができる。例えば、Ｎ，Ｎ’−ビス−ＢＯＣ−１−グアニルピラゾールが用いられる場合、付加物のＢＯＣ基を塩酸のような強酸で除去し、遊離グアニジン化合物（１２）を得ることができ、ここで、Ｒ５及びＲ６は式（Ｉ）について定義される通りである。
図式７
【化１０９】
一般的な実験
ＬＣ−ＭＳデータは、２４８７二重波長検出器及びＹＭＣ Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ ＯＤＳ−Ａ ５０×４．６ｍｍカラムを用いるＬｅａｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＨＴＳ ＰＡＬ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒを備えるＷａｔｅｒｓ ６００コントローラーでの勾配溶出を用いて得た。３分勾配を２５％Ｂ（９７．５％アセトニトリル、２．５％水、０．０５％ＴＦＡ）及び７５％Ａ（９７．５％水、２．５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）から１００％Ｂを用いて行った。ＭＳはＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ装置であった。全てのデータは、他に注記されない限り、ポジティブ・モードで得た。１Ｈ ＮＭＲデータはＶａｒｉａｎ ３００ＭＨｚ分光計で得た。
【００４６】
実施例において用いられる略語は以下の通りである：
ＡＰＣＩ＝大気圧化学的イオン化
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ＝（１−ベンゾトリアゾリルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｄ＝日
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチルプロピレン尿素
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥＬＩＳＡ＝酵素結合免疫吸収検定
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化
エーテル＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＦＢＳ＝ウシ胎児血清
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈｚ＝ヘルツ
ｉ．ｖ．＝静脈内
ｋＤ＝キロダルトン
Ｌ＝リットル
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬＰＳ＝リポ多糖
Ｍ＝モル濃度
ｍ／ｚ＝質量対電荷比
ｍｂａｒ＝ミリバール
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍＭ＝ミリモル濃度
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｏｌ＝モル
ｍｐ＝融点
ＭＳ＝質量スペクトル
Ｎ＝正常
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン、４−メチルモルホリン
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光
ｐ．ｏ．＝経口
ＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水
ＰＭＡ＝酢酸ミリスチン酸ホルボール
ｐｐｍ＝百万分率
ｐｓｉ＝平方インチ当たりのポンド
Ｒｆ＝相対ＴＬＣ移動度
ｒｔ＝室温
ｓ．ｃ．＝皮下
ＳＰＡ＝シンチレーション近似アッセイ
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラニル
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
Ｔｒ＝保持時間
以下の化合物を図式に従って合成する。
【００４７】
実施例１
【化１１０】
ＭＳ：ｍ／ｚ ６０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００４８】
１２０ｍの前記得られた中間体１Ａをジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）中で３時間攪拌する。次に、溶媒を真空中で除去し、得られた残滓をエーテルで処理して攪拌する。エーテルをデカントで除去し、このエーテル洗浄をさらに２回繰り返す。その後、生成物を減圧下で乾燥させ、淡黄色固体（９０ｍｇ）、実施例１を得る。
ＬＣ：Ｔｒ１．５３；ＭＳ：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００４９】
実施例２
【化１１１】
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：９．１０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、２Ｈ）、７．２０−７．８０（ｍ、７Ｈ）、６．７８（ｂｒ ｄ、１ｈ）、４．５０（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、４．０（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｄｄ、１Ｈ）、２．９−３．２（ｍ、４Ｈ）、１．２２（ｑ、２Ｈ）、１．２０（ｓ、９Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５０】
中間体２Ａをジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌに溶解し、ｒｔで３時間攪拌する。生成物を実施例１と同様に単離し、実施例２を綿毛上白色固体（５０ｍｇ）として得る。
ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５１】
実施例３
【化１１２】
ＬＣ：Ｔｒ２．１８；ＭＳ：ｍ／ｚ ６６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５２】
実施例４
【化１１３】
ＬＣ：Ｔｒ１．７５；ＭＳ：ｍ／ｚ ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５３】
実施例５
【化１１４】
ＭＳ：ｍ／ｚ ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の上述の通り得られた中間体５Ａ（６１６ｍｇ）の溶液にＨＯＢｔ（３０３ｍｇ）及びＤＣＣ（４６３ｍｇ）をｒｔ、窒素雰囲気下で添加した。２時間後、トリエチルアミン（６５１μＬ）及び４−ジエチルアミノエトキシカルボニル−２−ブトキシアニリン塩酸塩（６４５ｍｇ）、次いでＤＭＡＰ（３６ｍｇ）を添加した。次に、その反応混合物をｒｔで４ｄ攪拌し、濾過してジシクロヘキシル尿素を除去する。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体５Ｂ（２２０ｍｇ）を得る。
ＬＣ：Ｔｒ２．４５分；ＭＳ：ｍ／ｚ ６２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５５】
その後、中間体５Ｂを３時間ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解する。生成物を実施例１と同様に単離し、実施例５（１６０ｍｇ）を得る。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５６】
実施例６
【化１１５】
ＭＳ：ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５７】
実施例７
【化１１６】
【００５８】
３ｍＬのＤＣＭ中の中間体７Ａ（０．０５０ｇ、０．０９９ｍＭ）に各々２滴のＢＦ３Ｅｔ２Ｏ及びＨ３ＰＯ４を添加する。次に、この溶液を−７８℃に移行させ、イソブチレン気体を３分間泡立たせた後、ｒｔに暖めて１２時間攪拌する。その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて油に濃縮し、それをシリカゲルによりＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０：７０）で溶出して精製して、実施例７を白色固体として得る（０．０５５ｇ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ ６１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５９】
実施例８
【化１１７】
【００６０】
中間体８Ｂ（０．０１５ｇ、０．０２６ミリモル）を１ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＨＢＴＵ（０．０２０ｇ、０．０５４ミリモル）を添加する。その混合物を１時間攪拌し、１００μＬのＴＥＡ、次いでＮ，Ｎ−ジエチルエタノールアミン（０．０２１ｇ、０．１８０ミリモル）を添加する。生じる溶液を１８時間攪拌する。減圧下で濃縮した後、粗製生成物をシリカゲルによりＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０／５０）で溶出して精製し、実施例８を固体として得る（０．０１４ｇ）。
ＬＣ：Ｔｒ２．２０分；ＭＳ：ｍ／ｚ ６６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６１】
実施例９
【化１１８】
ＭＳ：ｍ／ｚ ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６２】
実施例１０
【化１１９】
ＬＣ：Ｔｒ２．０５分；ＭＳ：ｍ／ｚ ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６３】
実施例１１
【化１２０】
Ｃ：Ｔｒ０．８３分；ＭＳ：ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６４】
実施例１２
【化１２１】
ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）８．８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．２−７．８（ｍ、９Ｈ）、４．９５（ｄｄ、１Ｈ）、４．２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．６５ −３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．０−３．３（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）、１，２０（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｓ、９Ｈ）、０．９５（３、３Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ ７４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６５】
中間体１２Ａ（１２ｍｇ）を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）で処理して中間体１Ａについて記載されるようにＢＯＣ基を除去し、実施例１２（４ｍｇ）を得る。
ＭＳ：ｍ／ｚ ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６６】
実施例１３
【化１２２】
ＬＣ：Ｔｒ１．７７分；ＭＳ：ｍ／ｚ ６０３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６７】
実施例１４
【化１２３】
ＬＣ：Ｔｒ１．８３分；ＭＳ：ｍ／ｚ ６５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６８】
実施例１５
【化１２４】
ＬＣ：Ｔｒ１．９９分；ＭＳ：ｍ／ｚ ６４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６９】
実施例１６
【化１２５】
ＬＣ：Ｔｒ２．０５分；ＭＳ：ｍ／ｚ ７０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７０】
実施例１７
【化１２６】
ＬＣ：Ｔｒ１．９９分；ＭＳ：ｍ／ｚ ６３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７１】
実施例１８
【化１２７】
ＬＣ：Ｔｒ１．９７分；ＭＳ：ｍ／ｚ ６６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７２】
実施例１９
【化１２８】
ＬＣ：Ｔｒ２．１７分；ＭＳ：ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７３】
１２０ｍｇの中間体１９ＡをｒｔでＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１９７ｍｇ）、及びＮ，Ｎ−ジエチルアミノエタノール（１００μＬ）を添加する。生じる溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（１５２ｍｇ）で処理する。ｒｔまで徐々に暖めながら反応を一晩進行させる。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水（５ｍＬ／３ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）でさらに抽出する。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液を濾過し、溶媒を真空中で除去する。生じる粗製生成物を、ＮＥｔ３／メタノール／ＣＨＣｌ３／ヘキサン（１：２：４０：４０）を溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１００ｍｇの実施例１９を得る。
ＬＣ：Ｔｒ１．８０分；ＭＳ：ｍ／ｚ ６７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７４】
実施例２０
【化１２９】
ＭＳ：ｍ／ｚ ５７６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７５】
実施例２１
【化１３０】
ＬＣ：Ｔｒ１．８４分；ＭＳ：ｍ／ｚ ７０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７６】
実施例２２
【化１３１】
ＭＳ：ｍ／ｚ ６０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７７】
実施例２３
【化１３２】
ＭＳ：ｍ／ｚ ６８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７８】
実施例２４
【化１３３】
ＬＣ：Ｔｒ１．８７分；ＭＳ：ｍ／ｚ ５８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７９】
実施例２５
【化１３４】
ＬＣ：Ｔｒ１．９０分；ＭＳ：ｍ／ｚ ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８０】
実施例２６
【化１３５】
ＬＣ：Ｔｒ１．９７分；ＭＳ：ｍ／ｚ ６０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８１】
前記図式において、「ＰＧ」はアミノ保護基を表す。「アミノ保護基」という用語は、ここで用いられる場合、その化合物の他の官能基の反応の間、アミノ官能性の遮断又は保護に通常用いられるアミノ基の置換基を指す。そのようなアミノ保護基の例には、ホルミル基、トリチル基、フタルイミド基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル、ブロモアセチル及びヨードアセチル基、ウレタン型遮断基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシ−カルボニル、２−（４−キセニル）イソ−プロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（“ＦＭＯＣ”）、ｔ−ブトキシカルボニル（“ＢＯＣ”）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル等；ベンゾイルメチルスルホニル基、２−（ニトロ）フェニルスルフェニル基、ジフェニルホスフィンオキシド基等のアミノ保護基が含まれる。用いられるアミノ保護基の種は、誘導体化されたアミノ基が式（Ｉ）の化合物の他の位置に対する引き続く反応（１つもしくは複数）の条件に対して安定であり、かつその分子の残部を破壊することなく望ましい点で除去可能である限り、重要ではない。好ましいアミノ保護基は、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、及びトリチル基である。セファロスポリン、ペニシリン及びペプチドの技術分野において用いられる同様のアミノ保護基も前記用語に包含される。前記用語によって参照される基のさらなる例は、J. W. Barton, "Protective Groups In Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 2, 及び T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Chapter 7 に記載されている。関連用語「保護された基」は、上で論じられるアミノ保護基で置換されているアミノ基を定義する。
【００８２】
図式１において、保護されたアミノ酸を式Ｒ４ＮＨ２の化合物にカップリング又はアシル化する他の方法、例えば、ＤＣＣ／ＨＢＴ、ＨＢＴＵ、及びＢＯＰ並びに、限定されるものではないが、Fernando Albericio and Louis A. Carpino "Coupling Reagents and Activation" in Methods in Enzymology vol.289 (Gregg B. Fields ed), pp104-126, Academic Press, San Diego, 1997 に列挙されるものを含む他の方法を利用することができる。
【００８３】
Ｉ．生物学的アッセイ
以下のアッセイ方法が、ＲＡＧＥとの結合において有効であり、したがって、修飾因子、好ましくはＲＡＧＥのアンタゴニストとして有用である式（Ｉ）の化合物の同定に用いられる。この方法は、この日付で出願された同時係属米国特許出願０９／７９９，１５２号（代理人整理番号ＴＴＰ２０００−０２）にも記載され、かつ主張されている。
【００８４】
一般的なアッセイ手順
１００ｍＭ重炭酸ナトリウム／炭酸ナトリウムバッファ（ｐＨ９．８）中のＳ１００ｂ、β−アミロイド及びＣＭＬ（５００ｎｇ／１００μＬ／ウェル）をＮＵＮＣ Ｍａｘｉｓｏｒｐ平底９６ウェルマイクロタイタープレートのウェルに導入する。プレートを４℃で一晩インキュベートする。それらのウェルを吸引し、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（３００μＬ／ウェル）を含む５０ｍＭイミダゾール緩衝生理食塩水（ｐＨ７．２）（１ｍＭ ＣａＣｌ２／ＭｇＣｌ２を含む）を用いて３７℃で２時間処理する。ウェルを吸引し、１５５ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ７．２緩衝生理食塩水で３回（４００μＬ／ウェル）洗浄し、各洗浄の間に１０秒間浸漬する。
【００８５】
試験化合物をナノ純水に溶解する（濃度：１０−１００μＭ）。ＤＭＳＯを共存溶媒として用いることができる。２％ＤＭＳＯ中の試験化合物用液２５μＬを７５μＬのｓＲＡＧＥ（４．０×１０−４ｍｇ／ｍＬ ＦＡＣ）と共に各ウェルに添加し、試料を３７℃で１時間インキュベートする。これらのウェルを１５５ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ７．２緩衝生理食塩水で３回洗浄し、各洗浄の間に１０秒間浸漬する。
非放射性結合を、０．２％ウシ血清アルブミン及び１ｍＭ ＣａＣｌ２を含む５ｍＬの５０ｍＭイミダゾール緩衝生理食塩水（ｐＨ７．２）に：
１０μＬ ビオチニル化ヤギＦ（ａｂ’）２抗マウスＩｇＧ（８．０×１０−４ｍｇ／ｍＬ、ＦＡＣ）
１０μＬ Ａｌｋ−ｐｈｏｓ−ストレプトアビジン（３×１０−３ｍｇ／ｍＬ ＦＡＣ）
１０μＬ ｓＲＡＧＥに対するポリクローナル抗体（ＦＡＣ ６．０×１０−３ｍｇ／ｍＬ）
を添加することにより行う。この混合物を３７℃で３０分間インキュベートする。１００μＬの複合体を各ウェルに添加し、ｒｔで１時間インキュベートを進める。ウェルを水バッファで３回洗浄し、各洗浄の間に１０秒間浸漬する。１Ｍジエタノールアミン中の１００μＬ １ｍｇ／ｍＬ（ｐＮＰＰ）（ｐＨはＨＣｌで９．８に調整）を添加する。暗所、ｒｔで１ないし２時間、色を発色させる。１０μＬの停止溶液（５０％エタノール中の０．５Ｎ ＮａＯＨ）で反応を停止させ、吸光度をマイクロタイター・リーダーを用いて４０５ｎｍで分光光度的に測定する。
【００８６】
下記式（Ｉ）の化合物を図式に従って合成し、上述のアッセイ方法に従って試験した。
【００８７】
ＥＬＩＳＡアッセイのＩＣ５０（μＭ）は５０％のシグナルが阻害されている化合物の濃度を表す。
【００８８】
実施例１による神経膠腫細胞におけるS−１００ｂ／ＲＡＧＥ相互作用の化合物阻害は３．３μＭのＩＣ５０を有していた。したがって、細胞ベースのアッセイはＥＬＩＳＡ ＩＣ５０値（１．７５μＭ）の結合と有効な相関を示す。
【表２】
本発明は、本発明のＲＡＧＥ修飾性化合物を含む医薬組成物をさらに提供する。「医薬組成物」という用語は、ここでは、哺乳動物宿主に、例えば、経口で、局所的に、非経口で、吸入スプレーにより、又は直腸で、通常の非毒性担体、希釈剤、佐剤、ビヒクル等を含む単位投与処方の形態で投与することができる組成物を示すのに用いられる。「非経口」という用語には、ここで用いられる場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、嚢内注射、又は輸液技術によるものが含まれる。
【００９０】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口用途に適する形態で、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、又はシロップもしくはエリキシルであり得る。経口用途を目的とする組成物はあらゆる公知法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に的確で口当たりの良い調製品を提供するため、甘味料、香料、着色料、及び保存剤からなる群より選択される１種類上の薬剤を含むことができる。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤と混合した状態で含むことができる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム；造粒剤及び分散剤、例えば、コーンスターチもしくはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンもしくはアラビアゴム；及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクであり得る。錠剤は非コートであってもよく、又は公知技術によってコートして消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続される作用を提供することもできる。例えば、時間遅延材料、例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートを用いることができる。また、米国特許第４，３５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；及び第４，２６５，８７４号（これらは参照することによりここに組み込まれる）に記載される技術によってコートし、制御放出用の浸透圧性治療用錠剤を形成することもできる。
【００９１】
経口用の処方は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水もしくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして調製することもできる。
【００９２】
水性懸濁液は活性成分を、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合した状態で含むことができる。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；分散剤もしくは湿潤剤は天然ホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチル−エノキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液は１種類以上の着色料、１種類以上の香料、及び１種類以上の甘味料、例えば、ショ糖又はサッカリンを含むこともできる。
【００９３】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、又は鉱物油、例えば、液体パラフィンに懸濁させることによって処方することができる。油性懸濁液は濃厚剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。甘味料、例えば、上述のもの及び香料を添加して口当たりの良い経口調製品を提供することができる。これらの組成物は、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸を添加することによって保存することができる。
【００９４】
水を添加することによる水性懸濁液の調製に適する分散性粉末及び顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の保存剤と混合した状態の活性化合物を提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁剤は、既に上述されるものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、香料、及び着色料が存在していてもよい。
【００９５】
本発明の医薬組成物は水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、又は鉱物油、例えば、液体パラフィン、又はそれらの混合液であり得る。適切な乳化剤は天然ゴム、例えば、アラビアゴムもしくはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルジョンは甘味料及び香料を含んでいてもよい。
【００９６】
シロップ及びエリキシルは甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖と共に処方する。このような処方は緩和剤、保存剤並びに香料及び着色料も含み得る。医薬組成物は無菌注射用水性もしくは油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、公知方法に従い、前記の適切な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁剤を用いて処方することができる。無菌注射用調製品は非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクルもしくは溶媒のうちにあるものは、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油が溶媒又は懸濁媒体として従来用いられる。この目的上、合成モノもしくはジグリセリドを用いるあらゆるブランドの不揮発性油を用いることができる。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸に、注射剤の調製における用途が見出される。
【００９７】
組成物は、本発明の化合物を直腸投与するための座剤の形態であってもよい。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融してその薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、例えば、カカオ脂及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００９８】
局所用途には、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が意図される。本願の目的上、局所塗布にはうがい薬及び含嗽薬が含まれる。本発明の化合物はリポソーム送達系、例えば、小単層小胞、大単層小胞、及び多層小胞の形態で投与することもできる。リポソームは様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンから形成することができる。本発明のプロドラッグも本発明によって提供される。
【００９９】
構造中に塩基性又は酸性基が存在する本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩も本発明の範囲内に含まれる。「薬学的に許容し得る塩」という用語は発明の化合物の非毒性塩を指し、これは、一般には、遊離塩基を適切な有機もしくは無機酸と反応させることにより、又は酸を適切な有機もしくは無機塩基と反応させることにより調製する。代表的な塩には以下の塩が含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドラブアミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオネート、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロネート、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオダイド、トリメチルアンモニウム及び吉草酸塩。酸性置換基、例えば、−ＣＯＯＨが存在する場合、投与形態として用いるため、アンモニウム、モルホリニウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム塩等を形成することができる。塩基性基、例えば、アミノ又は塩基性ヘテロアリール基、例えば、ピリジルが存在する場合、酸性塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸等、及びJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2(1977) p. 1-19に列挙される薬学的に許容される塩に関連する酸を含む。
【０１００】
薬学的に許容し得るものではない他の塩は本発明の化合物の調製において有用であることがあり、これらは本発明のさらなる側面を形成する。
【０１０１】
加えて、本発明の化合物の幾つかは水又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含される。
【０１０２】
したがって、さらなる態様において、本発明の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び１種類以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１０３】
本発明の化合物は、単一の内在性リガンドに結合するＲＡＧＥの修飾因子として選択的に作用し、すなわち、β−アミロイド−ＲＡＧＥ相互作用の選択的修飾因子であり、したがって、アルツハイマー病及び関連痴呆の治療において特に有利である。
【０１０４】
さらに、本発明の化合物は、他のものに優先して２種類以上の内在性リガンドとのＲＡＧＥ相互作用の修飾因子として作用する。そのような化合物は、ＲＡＧＥが介在する関連又は非関連病理、すなわち、アルツハイマー病及び癌の治療において有利である。
【０１０５】
さらに、本発明の化合物は、そのリガンドの各々全てに結合し、それにより酸化ストレスの生成及びＮＦ−κＢ調節遺伝子、例えば、サイトカインＩＬ−１及びＴＮＦ−αの活性化を防止するＲＡＧＥの修飾因子として作用する。したがって、生理学的リガンドのＲＡＧＥへの結合に拮抗することが標的病態生理学的結末を防止し、かつ疾患、すなわち、糖尿病の合併症につながるＡＧＥ−ＲＡＧＥ相互作用、炎症性疾患につながるＳ１００／ＥＮ−ＲＡＧＥ／カルグラヌリン−ＲＡＧＥ相互作用、アルツハイマー病につながるβ−アミロイド−ＲＡＧＥ相互作用、及び癌につながるアンホテリン−ＲＡＧＥ相互作用の管理又は治療に有用である。
【０１０６】
Ｉ．ＲＡＧＥ及び糖尿病の合併症
前記のように、本発明の化合物は糖尿病の合併症の治療において有用である。最終的に後期糖化反応生成物（ＡＧＥ）の形成を生じる巨大分子の非酵素的グリコキシデーションが炎症部位で、腎不全において、高血糖及び全身性もしくは局所的オキシダントストレスに関連する他の状態の存在下において増強されることが示されている（Dyer, D., et al., J. Clin. Invest., 91:2463-2469 (1993)；Reddy, S., et al., Biochem., 34:10872-10878 (1995)；Dyer, D., et al., J. Biol. Chem., 266:11654-11660 (1991)；Degenhardt, T., et al., Cell Mol. Biol., 44:1139-1145 (1998)）。透析関連アミロイドーシスの患者に見出されるＡＧＥ−β２−ミクログロブリンからなる関節アミロイド症と同様に（Miyata, T,, et al., J. Clin. Invest., 92:1243-1252 (1993)；Miyata, T., et al., J. Clin. Invest., 98:1088-1094 (1996)）、又は一般には、糖尿病の患者の血管及び組織によって例示されるように（Schmidt, A-M., et al., Nature Med., 1:1002-1004 (1995)）、血管内でのＡＧＥの蓄積が局所的に生じることがある。糖尿病患者におけるＡＧＥの進行性の蓄積は、内在性クリアランス機構がＡＧＥ蓄積の部位で有効に機能し得ないことを示唆する。そのような蓄積されたＡＧＥは幾つかの機構によって細胞の特性を変更する能力を有する。正常組織及び脈管構造においてはＲＡＧＥは低レベルで発現するが、受容体のリガンドが蓄積する環境においてはＲＡＧＥが上方調節されていくことが示されている（Li, J. et ai., J. Biol. Chem., 272:16498-16506 (1997)；Li, J., et al., J. Biol. Chem., 273:30870-30878 (1998)；Tanaka, N., et al., J. Biol. Chem., 275:25781-25790 (2000)）。ＲＡＧＥの発現は、糖尿病の脈管構造における内皮、平滑筋細胞及び浸潤する単核食細胞において増加する。また、細胞培養における研究は、ＡＧＥ−ＲＡＧＥ相互作用が血管のホメオスタシスにおいて重要な細胞特性を変化させることを示してる。
【０１０７】
II．ＲＡＧＥ及びアミロイドーシスにおける細胞機能不全
これも前記のように、本発明の化合物はアミロイドーシス及びアルツハイマー病の治療において有用である。ＲＡＧＥは、サブユニット（アミロイド−βペプチド、Ａβ、アミリン、血清アミロイドＡ、プリオン誘導ペプチド）の組成に関わりなくβ−シート原繊維物質と結合する細胞表面受容体であるように思われる（Yan, S. -D., et al., Nature, 382:685-691 (1996)；Yan, S-D., et al., Nat. Med., 6:643-651 (2000)）。アミロイドの蓄積はＲＡＧＥの発現を高めることが示されている。例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）患者の脳においては、ニューロン及びグリアにおいてＲＡＥＧの発現が増加する（Yan, S. -D,, et al., Nature 382:685-691 (1996)）。ＲＡＧＥとのＡβ相互作用の結果は、ニューロン対ミクログリアで非常に異なるように思われる。ミクログリアは、運動性の増加及びサイトカインの発現によって反映されるように、Ａβ−ＲＡＧＥ相互作用の結果として活性化するようになるが、早期ＲＡＧＥ介在ニューロン活性化は後期には細胞毒性によって抑制される。Ａβの細胞相互作用におけるＲＡＧＥの役割のさらなる証拠は、受容体を遮断したときのＡβ誘導脳血管収縮及び血液−脳関門を通しての脳実質へのペプチドの輸送の阻害に関する（Kumar, S., et al., Neurosci. Program, p141-#275.19 (2000)）。ＲＡＧＥ−アミロイド相互作用の阻害は細胞性ＲＡＧＥ及び細胞ストレスマーカーの発現を（ＮＦ−κＢの活性化に加えて）減少させ、アミロイドの蓄積を減少させることが示されており（Yan, S-D., et al., Nat. Med., 6:643-651 (2000)）、アミロイドの蓄積に加えてアミロイドに富む環境（早期段階でさえ）での細胞特性の混乱におけるＲＡＧＥ−アミロイド相互作用の役割が示唆される。
【０１０８】
III．ＲＡＧＥ及び免疫／炎症応答の伝達
前記のように、本発明の化合物は炎症の治療において有用である。例えば、Ｓ１００／カルグラヌリンは、連結ペプチドによって連結される２つのＥＦ−ハンド領域を特徴とする、密接に関連するカルシウム結合性ポリペプチドの１ファミリーを構成することが示されている（Schafer, B. et al., TIBS, 21:134-140 (1996)；Zimmer, D., et al., Brain Res. Bull., 37:417-429 (1995)；Ramrnes, A., et al., J. Biol. Chem., 272:9496-9502 (1997)；Lugering, N., et al., Eur. J. Clin. Invest., 25:659-664 (1995)）。これらはシグナルペプチドを欠いているが、Ｓ１００／カルグラヌリンが、嚢胞性線維症及び関節リューマチにおけるように、特には慢性免疫／炎症応答部位で、細胞外空間へのアクセスを獲得することが長い間知られている。ＲＡＧＥはＳ１００／カルグラヌリン・ファミリーの多くのメンバーの受容体であり、リンパ球及び単核食細胞のような細胞に対するそれらの前炎症効果に介在する。また、遅延型過敏性応答、ＩＬ−１０ヌル・マウスにおける大腸炎、コラーゲン誘導関節炎、及び実験的自己免疫脳炎モデルに対する研究は、ＲＡＧＥ−リガンド相互作用（おそらくはＳ１００／カルグラヌリンとの）が炎症カスケードの基部に近い役割を有することを示唆する。
【０１０９】
IV．ＲＡＧＥ及びアンホテリン
前記のように、本発明の化合物は腫瘍及び腫瘍転移の治療において有用である。例えば、アンホテリンは、ＲＡＧＥと相互作用することが示されている高移動度群Ｉ非ヒストン染色体ＤＮＡ結合性タンパク質である（Rauvala, H., et al., J. Biol. Chem., 262:16625-16635 (1987)；Parkikinen, J., et al., J. Biol. Chem. 268:19726-19738 (1993)）。アンホテリンは神経突起の成長を促進することに加えて、線維素溶解系においてプロテアーゼ複合体を組み立てるための表面の役割を果たすことが示されている（細胞移動度に貢献することも知られている）。加えて、ＲＡＧＥ遮断の局所的腫瘍成長阻害効果が、一次腫瘍モデル（Ｃ６神経膠腫）、Ｌｅｗｉｓ肺転移モデル（Taguchi, A., et al., Nature 405:354-360 (2000)）、及びｖ−Ｈａ−ｒａｓ導入遺伝子を発現するマウスにおける自然発症乳頭腫（Leder, A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87:9178-9182(1990)）において観察されている。
【０１１０】
アンホテリンは高移動度群Ｉ非ヒストン染色体ＤＮＡ結合性タンパク質である（Rauvala, H. and R. Pihlaskari. 1987. Isolation and some characteristics of an adhesive factor of brain that enhances neurite outgrowth in central neurons. J. Biol. Chem. 262:16625-16635. (Parkikinen, J., E. Raulo, J. Merenmies, R. Nolo, E. Kajander, M. Baumann, and H. Rauvala. 1993. Amphoterin, the 30 kDa protein in a family of HIMG1-type polypeptides. J. Biol. Chem. 268:19726-19738）。
【０１１１】
Ｖ．ＲＡＧＥ及び勃起不全
海綿体細動脈及び洞における平滑筋細胞の弛緩は陰茎への血流の増加を生じ、海綿体の圧力を陰茎勃起の最高点まで上昇させる。一酸化窒素は海綿体平滑筋弛緩の本質的刺激因子であるものと考えられる（Wingard CJ, Clinton W, Branam H, Stopper VS, Lewis RW, Mills TM, Chitaley K. Antagonism of Rho-kinase stimulates rat penile erection via a nitric oxide-independent pathway. Nature Medicine 2001 Jan;7(1):119-122を参照）。ＲＡＧＥの活性化はＮＡＤＨオキシダーゼ様酵素によりオキシダントを生じ（Yan, S-D., Schmidt A-M., Anderson, G., Zhang, J., Brett, J., Zou, Y-S., Pinsky, D., and Stern, D. Enhanced cellular oxidant stress by the interaction of advanced glycation endproducts with their receptors/binding proteins. J. Biol. Chem. 269:9889-9887, 1994を参照）、したがって、一酸化窒素の循環を抑制する。潜在的に、ＡＧＥの細胞内産生を減少させることによってＲＡＧＥシグナル伝達経路の活性化を阻害することにより、オキシダントの生成は弱まる。ＲＡＧＥ遮断薬は、ＲＡＧＥへのリガンドの接近を遮断することにより陰茎の勃起を促進及び亢進する可能性がある。
【０１１２】
カルシウム感受性Ｒｈｏ−キナーゼ経路は海綿体の血管収縮において相乗的な役割を果たし、陰茎の弛緩を維持する可能性がある。Ｒｈｏ−キナーゼの拮抗は海綿体圧力の増加を生じ、一酸化窒素とは独立に勃起応答を開始する（Wingardら）。ＲＡＧＥによって活性化されるシグナル伝達機構の１つはＲｈｏ−キナーゼファミリー、例えば、ｃｄｃ４２及びｒａｃを含む（Huttunen HJ, Fages C, Rauvala H. Receptor for advanced glycation end products (RAGE)-mediated neurite outgrowth and activation of NF-kappaB require the cytoplasmic domain of the receptor but different downstream signaling pathways. J Biol Chem 1999 Jul 9;274(28):19919-24を参照）。したがって、ＲＡＧＥシグナル伝達経路を抑制することによるＲｈｏ−キナーゼの活性化の阻害は、一酸化窒素とは独立に陰茎の勃起を増強及び刺激する。
【０１１３】
したがって、さらなる側面において、本発明はＲＡＧＥと生理学的リガンドとの相互作用を阻害するための方法を提供する。この側面の好ましい態様において、本発明は、急性及び慢性炎症、糖尿病の症状、血管透過性、腎障害、アテローム性動脈硬化症、網膜症、アルツハイマー病、勃起不全、並びに腫瘍の浸潤及び／又は転移からなる群より選択される疾患状態の治療方法であって、それらを必要とする被験者に本発明の化合物を、好ましくは薬理学的に有効な量、より好ましくは治療上有効な量投与することを含む方法を提供する。好ましい態様においては、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物が単独で、又は１種類以上の公知治療薬との組合せで用いられる。さらなる好ましい態様において、本発明は、ＲＡＧＥ介在ヒト疾患の予防及び／又は治療方法であって、治療が障害から生じる１つ以上の症状の緩和、その障害の完全な治癒又はその障害の開始の防止を含み、それらを必要とするヒトに治療上有効な量の本発明の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１１４】
この方法において、有効量を構成するものに影響する因子は、被験者の大きさ及び体重、治療薬の生体分解性、治療薬の活性に加えてその生体利用可能性に依存する。ここで用いられる場合、「それらを必要とする被験者」という句には、前記疾患もしくは疾患状態のいずれかの１つ以上に罹患するか、又はそのような危険性のある哺乳動物被検体、好ましくはヒトが含まれる。したがって、本発明の治療方法の脈絡において、この方法は、哺乳動物被検体を予防的に、又はそのような疾患（１つもしくは複数）もしくは疾患状態（１つもしくは複数）の診断の開始前に治療するための方法を含んでなるものでもある。
【０１１５】
本発明のさらなる側面においては、本発明のＲＡＧＥ修飾因子が補助治療又は他の公知治療薬との組合せ治療処置において用いられる。
【０１１６】
「治療」という用語は、ここで用いられる場合、患者が患う所定の障害に対する治療の全範囲を指し、これにはその障害から生じる症状のうちの１つ、大部分もしくは全ての緩和、その障害の完全な治癒又はその障害の発症の防止が含まれる。
【０１１７】
下記は、本発明のＲＡＧＥ修飾因子と組み合わせて用いることができる佐剤及びさらなる治療薬の非包括的なリストである：
抗癌剤の薬理学的分類：
１．アルキル化剤：シクロホスファミド、ニトロソ尿素、カルボプラチン、シスプラチン、プロカルバジン
２．抗生物質：ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン
３．代謝拮抗剤：メトトレキセート、シタラビン、フルオロウラシル
４．植物アルカロイド：ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、パクリタキセル
５．ホルモン：タモオキシフェン、酢酸オクトレオチド、フィナステリド、フルタミド
６．生物学的応答修飾剤：インターフェロン、インターロイキン
関節リューマチ（炎症）の治療の薬理学的分類
１．鎮痛薬：アスピリン
２．ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）：イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク
３．ＤＭＡＫＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）：メトトレキセート、金製剤、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン
４．生物学的応答修飾剤、ＤＭＡＲＤ：エタナーセプト、インフリキシマブ、糖質コルチコイド
糖尿病の治療の薬理学的分類
１．スルホニル尿素：トルブタミド、トラザミド、グリブリド、グリピジド
２．ビグアニド：メトホルミン
３．種々の経口薬剤：アカルボース、トログリタゾン
４．インシュリン
アルツハイマー病の治療の薬理学的分類
１．コリンエステラーゼ阻害剤：タクリン、ドネペジル
２．抗精神病薬：ハロペリドール、チオリダジン
３．抗うつ剤：デシプラミン、フルオキセチン、トラゾドン、パロキセチン
４．抗痙攣薬：カルバマゼピン、バルプロ酸
【０１１８】
さらなる好ましい態様において、本発明は、ＲＡＧＥ介在疾患の治療方法であって、それらを必要とする被験者に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物学的応答修飾剤、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、糖質コルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インシュリン、コリンエステラーゼ阻害剤、抗精神病薬、抗うつ剤、及び抗痙攣薬からなる群より選択される治療薬と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。さらなる好ましい態様において、本発明は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物学的応答修飾剤、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、糖質コルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インシュリン、コリンエステラーゼ阻害剤、抗精神病薬、抗うつ剤、及び抗痙攣薬からなる群より選択される１種類以上の治療薬をさらに含む、上記本発明の医薬組成物を提供する。
【０１１９】
一般には、本発明の化合物、好ましくは式（Ｉ）は、１日当たり約０．０１ないし５００ｍｇ／治療を受ける被験者の体重ｋｇの投与量レベル、好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇの投与量範囲、最も好ましくは０．１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇで投与する。担体物質と組み合わせて単一投与量を生成することができる活性成分の量は、治療を受ける宿主及び特定の投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を目的とする処方は、１ｍｇないし２グラムの式（Ｉ）の化合物を、全組成物の約５ないし９５パーセントで変化し得る適切で都合のよい量の担体物質と共に含む。投与単位形態は、一般に、約５ｍｇないし約５００ｍｇの活性成分を含む。この投与量は、臨床医が、治療を受ける被験者の具体的な臨床状態に基づいて個別化しなければならない。したがって、あらゆる患者の具体的な投与量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時期、投与経路、排泄速度、薬物の組合せ及び治療を施す特定の疾患の重篤性を含む様々な因子に依存することが理解されるであろう。
【０１２０】
本発明を、それらの特定の好ましい態様を参照しながら説明しているが、当該技術分野における熟練者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更、変形及び置換をなし得ることを理解するであろう。例えば、ここに記載される好ましい投与量以外の有効投与量を、ＲＡＧＥ介在疾患（１つもしくは複数）の治療を受ける哺乳動物の応答性における変動の結果として適用することができる。同様に、観察される具体的な薬理学的応答は、選択される活性化合物又は医薬担体が存在するかどうかに加えて、用いられる処方の型及び投与様式に従い、かつそれらに依存して変化することがあり、結果におけるそのような予想される変動又は差異は本発明の目的及び実施に従って考慮される。
Claims (21)
- 下記式（I）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩、もしくは溶媒和物。
Ｒ2が以下のものから選択され、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｃ1-6アルキル；
ｃ）−Ｃ1-6アルキル−アリール；
ｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル；
ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル；
ｇ）−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル；
ｈ）−ＳＯ2−アリール；
ｊ）
ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；
Ｒ3は、
ａ）−Ｃ1-4アルキル−アリール
であり、
Ｒ4は、
ｂ）−フェニル
であり、
ここで、Ｒ3におけるアリール基が−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−アリールで置換されており、Ｒ4におけるフェニル基が少なくとも−Ｙ−Ｃ1-6−アルキル−ＮＲ7Ｎ8で置換されており、Ｒ4におけるフェニル基が任意に置換基で１−４回置換され、ここで該置換基（１つもしくは複数）又は置換されているという用語が以下のものからなる群より選択される基を指し：
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｙ−Ｃ1-6アルキル；
−Ｙ−Ｃ1-6アルキル−アリール；及び
−Ｙ−Ｃ1-6−アルキル−ＮＲ7Ｒ8；
ここで、Ｙは、−Ｏ−、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる群より選択される、
ここで、Ｒ7及びＲ8が、Ｃ1−Ｃ6アルキルである。 - Ｒ2が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキルである請求項１に記載の化合物。
- Ｒ3におけるアリールが、フェニル又はナフチルである、請求項１に記載の化合物。
- 下記式の化合物：
- 下記式（I）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物。
Ｒ2が以下のものから選択され、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｃ1-6アルキル；
ｃ）−Ｃ1-6アルキル−アリール；
ｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキル；
ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル；
ｇ）−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル；
ｈ）−ＳＯ2−アリール；
ｊ）
ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；
Ｒ3は、
ａ）−Ｃ1-4アルキル−アリール
であり、
Ｒ4は、
ｂ）−フェニル
であり、
ここで、Ｒ3におけるアリール基が−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−アリールで置換されており、Ｒ4におけるフェニル基が少なくとも−Ｙ−Ｃ1-6−アルキル−ＮＲ7Ｎ8で置換されており、Ｒ4におけるフェニル基が任意に置換基で１−４回置換され、ここで該置換基（１つもしくは複数）又は置換されているという用語が以下のものからなる群より選択される基を指し：
ａ）−Ｈ；
ｂ）−Ｙ−Ｃ1-6アルキル；
−Ｙ−Ｃ1-6アルキル−アリール；及び
−Ｙ−Ｃ1-6−アルキル−ＮＲ7Ｒ8；
ここで、Ｙは、−Ｏ−、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−からなる群より選択される、
ここで、Ｒ7及びＲ8が、Ｃ1−Ｃ6アルキルである。 - Ｒ2が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキルである請求項５に記載の組成物。
- Ｒ3におけるアリールが、フェニル又はナフチルである、請求項５に記載の組成物。
- 下記式の化合物：
- 経口投与又は非経口投与単位の形態にある請求項５に記載の医薬組成物。
- 前記化合物を１日当たり０．０１ないし５００ｍｇ／体重ｋｇの範囲の投与量として投与する請求項５に記載の医薬組成物。
- 前記化合物を１日当たり０．１ないし２００ｍｇ／体重ｋｇの範囲の投与量として投与する請求項５に記載の医薬組成物。
- 前記化合物を１日当たり０．１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲の投与量として投与する請求項５に記載の医薬組成物。
- アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物学的応答修飾剤、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、糖質コルチコイド、スルホニル尿素、ビグアナイド、インシュリン、コリンエステラーゼ阻害剤、抗精神病薬、抗うつ剤、及び抗痙攣薬からなる群より選択される１種類以上の治療薬をさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
- ＲＡＧＥとその生理学的リガンドとの相互作用を阻害するための医薬組成物であって、少なくとも１種類の、請求項１に記載される式（I）の化合物を包含する医薬組成物。
- ＲＡＧＥ介在ヒト疾患の予防及び／又は治療のための医薬組成物であって、治療上有効な量の請求項１に記載される式（I）の化合物を含む医薬組成物。
- 急性及び／又は慢性炎症の治療のための医薬組成物であって、治療上有効な量の請求項１に記載される式（I）の化合物を含む医薬組成物。
- 血管浸透性の治療のための医薬組成物であって、治療上有効な量の請求項１に記載される式（I）の化合物を含む医薬組成物。
- 腎障害の治療のための医薬組成物であって、治療上有効な量の請求項１に記載される式（I）の化合物を含む医薬組成物。
- アテローム性動脈硬化症の治療のための医薬組成物であって、治療上有効な量の請求項１に記載される式（I）の化合物を含む医薬組成物。
- 網膜症の治療のための医薬組成物であって、治療上有効な量の請求項１に記載される式（I）の化合物を含む医薬組成物。
- アルツハイマー病の治療のための医薬組成物であって、治療上有効な量の請求項１に記載される式（I）の化合物を含む医薬組成物。
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