CN117843513A - 一种(S)-3-Carboxytyrosine的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种(S)‑3‑Carboxytyrosine的制备方法,该方法从商业可得的酪氨酸出发,经过Reimer&Tiemann反应在邻酚羟基上进行甲酰化,再Pinnick氧化反应成酸,最后脱Boc制备得到最终产物(S)‑3‑Carboxytyrosine,利用氨基酸等电点可重结晶得到HPLC纯度80%以上的终产物。本发明首次实现了(S)‑3‑Carboxytyrosine的全合成,提供了一种(S)‑3‑Carboxytyrosine的克级的简易制备路线,合成路线短,工艺简单。

Description

一种(S)-3-Carboxytyrosine的制备方法
技术领域
本发明属于碳环化合物合成技术领域,具体涉及一种(S)-3- Carboxytyrosine的制备方法。
背景技术
1967年,Larsen,P.O.从木犀属和鸢尾科植物中分离得到一个新的非蛋白质氨基酸(S)-3-Carboxytyrosine(CAS号:4303-95-1,别名:L-Tyrosine, 3-carboxy-、3-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)alanine)(Biochim.Biophys.Acta. 141 :27-46,1967)。
1975年,Wilson从豆科植物威地大豆的种子中分离得到的非蛋白质氨基酸,发现其提取液可对生菜果实的生长有强烈的抑制作用,被证实为(S)-3-Carboxytyrosine氨基酸,这或许可作为一类新型的植物生长抑制剂,作为生长抑制剂对植物生长机制具有一定的研究价值(Journal of Experimental Botany, 29(5), 1243–1247,1975.Phytochemistry, 18(8), 1391–1392,1975)。
上述现有技术均是采用植物提取的方式得到(S)-3-Carboxytyrosine,尚未有对该化合物的全合成报道。
发明内容
为了克服现有技术的缺点与不足,本发明的目的在于提供一种(S)-3-Carboxytyrosine的制备方法,该方法首次实现(S)-3-Carboxytyrosine的全合成。
本发明的目的通过下述技术方案实现:
一种(S)-3-Carboxytyrosine的制备方法,按如下合成路线制备:
其中,步骤1具体包括:
将化合物2、三氯甲烷、强碱和水混匀后加热至40-70℃反应1h,再向反应液中加入强碱升温至48-78℃反应4h得到化合物3;
步骤2具体包括:
将化合物3、叔丁醇和四氢呋喃混匀后降温至-10-0℃,再向体系中加入亚氯酸钠、β-异戊烯和磷酸二氢钠水溶液,然后升温至5-15℃反应1h得到化合物4;
步骤3具体包括:
将化合物4加入二氯甲烷中降温至-10-0℃,再向体系中加入强酸继续反应0.5-2h得到化合物1。
优选的,步骤1中所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯中的至少一种。
优选的,步骤1中化合物2、三氯甲烷和强碱总用量的用量比值为14.22mol:14.5L:11.38mol,其中前后分开使用的强碱摩尔比为5:3。
优选的,步骤2中化合物3、叔丁醇、四氢呋喃、亚氯酸钠、β-异戊烯和磷酸二氢钠的用量比为3.88mol:10L:10L:4.58mol:22.92mol:4.58mol。
优选的,步骤3中所述强酸为三氟乙酸、盐酸中的至少一种。
优选的,所述盐酸的浓度为4M。
优选的,步骤3中二氯甲烷、强酸和步骤2中化合物3的用量比为5L:6.53mol:3.88mol。
优选的,步骤1还包括:LCMS监测反应,反应结束后调节体系pH=1,用乙酸乙酯萃取水相,饱和食盐水萃洗有机相,用无水硫酸钠干燥有机相,再经硅胶柱层析得到化合物3。
优选的,步骤2还包括:LCMS监测反应,反应结束后旋干溶剂得到化合物4。
优选的,步骤3还包括:LCMS监测反应,反应结束后在0℃下调节体系pH=6-7,过滤、淋洗,再经硅胶柱层析得到化合物1。
本发明从商业可得的酪氨酸出发,经过Reimer&Tiemann反应在邻酚羟基上进行甲酰化,再Pinnick氧化反应成酸,最后脱Boc制备得到最终产物(S)-3-Carboxytyrosine,利用氨基酸等电点可重结晶得到HPLC纯度80%以上的终产物。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果:
(1)本发明首次实现了(S)-3-Carboxytyrosine的全合成。
(2)本发明提供了一种(S)-3-Carboxytyrosine的克级的简易制备路线,合成路线短,工艺简单。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例(S)-3-Carboxytyrosine的合成路线。
图2为本发明实施例合成的(S)-3-Carboxytyrosine的核磁氢谱。
图3为本发明实施例合成的(S)-3-Carboxytyrosine的核磁碳谱。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行清楚、完整地描述,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的,决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
本发明所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。对于未特别注明的工艺参数,可参照常规技术进行。
实施例
如图1所示,本实施例提供一种(S)-3-Carboxytyrosine的制备方法,按如下步骤进行:
步骤1:将化合物2(酪氨酸,14.22mmol)、三氯甲烷(14.5mL)、氢氧化钠(71.1mmol)和去离子水(0.51mL)在烧瓶中混匀,加热至50℃搅拌反应1h;再将氢氧化钠(42.66mmol)加入到反应液中,升温至58℃搅拌反应4h,LCMS监测反应,反应结束后,加入浓盐酸调节反应液pH至1,用乙酸乙酯萃取水相,饱和食盐水萃洗有机相,再用无水硫酸钠干燥有机相得到棕黑色油状物,最后经硅胶柱层析(C18,90:10H2O:ACN→40:60 H2O:ACN)得到1.20g棕色固体即化合物3纯品。
HRMS (ESI) m/z:calcd for C15H19NO6 [M+H]+,310.32;found,310.32。
步骤2:将化合物3纯品(1.20g,3.88mmol)、叔丁醇(10mL)、四氢呋喃(10mL)加入烧瓶中混匀,降温至0℃,搅拌下依次加入亚氯酸钠(4.58mmol)、β-异戊烯(22.92mmol)和磷酸二氢钠水溶液(4.58mmol的磷酸二氢钠溶于3.52mL去离子水中配制得到),缓慢升温至10℃搅拌反应1h,LCMS监测反应,反应结束后,旋干溶剂得到淡黄色不定形固体即化合物4粗品。
HRMS (ESI) m/z:calcd for C15H19NO7 [M+H]+,326.31;found,326.31。
步骤3:将步骤2所得化合物4粗品全部加入到烧瓶中,加入二氯甲烷(5mL),降温至0℃,搅拌下缓慢滴加三氟乙酸(5mL,6.53mmol)继续反应1h,LCMS监测反应,反应结束后,在0℃下滴加30%氢氧化纳水溶液调节pH至6-7,过滤后用丙酮、去离子水淋洗滤饼得到0.90g粗产物(HPLC纯度:87%);经硅胶柱层析(C18,95:5H2O:ACN→85:15 H2O:ACN)得到0.75g淡黄色固体化合物1即(S)-3-Carboxytyrosine,三步总收率23.4%。
HRMS (ESI) m/z:calcd for C10H11NO5 [M+H]+,225.06;found,226.06。
化合物1的核磁氢谱和核磁碳谱分别如图2、图3所示,表明本发明成功合成了(S)-3-Carboxytyrosine且保持了手性。
1HNMR (400 MHz,D2O in NaOD) δ 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 7.7, 5.3 Hz, 1H),3.08 (dd, J = 14.2, 5.2 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 14.2, 7.7 Hz, 1H)。
13CNMR (400mMHz,D2O in NaOD): δ(ppm)178.5, 175.3, 158.5, 134.6, 130.9,127.3, 117.9, 116.6, 56.78, 37.9。
本发明从商业可得的酪氨酸出发,经过Reimer&Tiemann反应在邻酚羟基上进行甲酰化,再Pinnick氧化反应成酸,最后脱Boc制备得到最终产物(S)-3-Carboxytyrosine,利用氨基酸等电点可重结晶得到HPLC纯度80%以上的终产物。本发明首次实现了(S)-3-Carboxytyrosine的全合成,提供了一种(S)-3-Carboxytyrosine的克级的简易制备路线,合成路线短,工艺简单。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种(S)-3-Carboxytyrosine的制备方法,其特征在于,按如下合成路线制备:
其中,步骤1具体包括:
将化合物2、三氯甲烷、强碱和水混匀后加热至40-70℃反应1h,再向反应液中加入强碱升温至48-78℃反应4h得到化合物3;
步骤2具体包括:
将化合物3、叔丁醇和四氢呋喃混匀后降温至-10-0℃,再向体系中加入亚氯酸钠、β-异戊烯和磷酸二氢钠水溶液,然后升温至5-15℃反应1h得到化合物4;
步骤3具体包括:
将化合物4加入二氯甲烷中降温至-10-0℃,再向体系中加入强酸继续反应0.5-2h得到化合物1。
2.根据权利要求1所述(S)-3-Carboxytyrosine的制备方法,其特征在于,步骤1中所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯中的至少一种。
3.根据权利要求1所述(S)-3-Carboxytyrosine的制备方法,其特征在于,步骤1中化合物2、三氯甲烷和强碱总用量的用量比值为14.22mol:14.5L:11.38mol。
4.根据权利要求1所述(S)-3-Carboxytyrosine的制备方法,其特征在于,步骤2中化合物3、叔丁醇、四氢呋喃、亚氯酸钠、β-异戊烯和磷酸二氢钠的用量比为3.88mol:10L:10L:4.58mol:22.92mol:4.58mol。
5.根据权利要求1所述(S)-3-Carboxytyrosine的制备方法,其特征在于,步骤3中所述强酸为三氟乙酸、盐酸中的至少一种。
6.根据权利要求5所述(S)-3-Carboxytyrosine的制备方法,其特征在于,所述盐酸的浓度为4M。
7.根据权利要求1所述(S)-3-Carboxytyrosine的制备方法,其特征在于,步骤3中二氯甲烷、强酸和步骤2中化合物3的用量比为5L:6.53mol:3.88mol。
8.根据权利要求1所述(S)-3-Carboxytyrosine的制备方法,其特征在于,步骤1还包括:LCMS监测反应,反应结束后调节体系pH=1,用乙酸乙酯萃取水相,饱和食盐水萃洗有机相,用无水硫酸钠干燥有机相,再经硅胶柱层析得到化合物3。
9.根据权利要求1所述(S)-3-Carboxytyrosine的制备方法,其特征在于,步骤2还包括:LCMS监测反应,反应结束后旋干溶剂得到化合物4。
10.根据权利要求1所述(S)-3-Carboxytyrosine的制备方法,其特征在于,步骤3还包括:LCMS监测反应,反应结束后在0℃下调节体系pH=6-7,过滤、淋洗,再经硅胶柱层析得到化合物1。
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