JP2002531441A - ビトロネクチンレセプターアンタゴニストであるベンズイミダゾール化合物 - Google Patents

ビトロネクチンレセプターアンタゴニストであるベンズイミダゾール化合物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）を有する化合物またはその生体不安定なエステル、あるいはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで、ｎ、ｐ、ｑおよびｒが、各々独立して、０または１から選択され；ａ、ｂ、ｃ、およびｄが、各々独立して、炭素または窒素原子を示し、但し、ａ、ｂ、ｃ、およびｄのうちの２つ以下が窒素原子であり；ＹおよびＹ1は、各々独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ3、および−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される１〜４個の任意の置換基を示し；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、Ｈまたは特定の置換基であり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ 8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される。ビトロネクチン媒介障害（例えば、癌、網膜症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、または骨粗しょう症）を処置するためにこれらの化合物を使用する方法もまた、提供される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、ビトロネクチンレセプターアンタゴニストであり、そして癌、網膜
症、心臓血管障害（アテローム性動脈硬化症および再狭窄など）、ならびに骨吸
収が要因である疾患（骨粗しょう症など）を処置するために有用である、化合物
に関する。
【０００２】 （発明の背景） インテグリンは、細胞接着レセプターのスーパーファミリーであり、様々な細
胞上に発現する膜貫通糖タンパク質である。これらの細胞表面接着レセプターに
は、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ（「フィブリノゲンレセプター」としても公知である
）、およびαvβ3（「ビトロネクチンレセプター」としても公知である）が挙げ
られる。フィブリノゲンレセプターｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａは、血小板表面で発現
され、そしてこれは、出血創傷の部位において、血小板凝集および止血血餅の形
成を媒介する。Ｐｈｉｌｉｐｓら、Ｂｌｏｏｄ、１９８８、７１、８３１。ビト
ロネクチンレセプターαvβ3は、多数の細胞（内皮細胞、平滑筋細胞、破骨細胞
および腫瘍細胞を含む）上で発現され、従って、様々な機能を有する。破骨細胞
の膜上で発現するαvβ3レセプターは、骨吸収プロセスを媒介し、そして骨粗し
ょう症の発達に寄与する。Ｒｏｓｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８７、
２６２、７７０３。ヒト大動脈平滑筋細胞上で発現するαvβ3レセプターは、こ
れらの細胞の新内膜（ｎｅｏｉｎｔｉｍａ）への移動を刺激し、これは、血管形
成後のアテローム性動脈硬化症および再狭窄の形成を導く。Ｂｒｏｗｎら、Ｃａ
ｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓ．、１９９４、２８、１８１５。さらに、最
近の研究は、αvβ3アンタゴニストが、脈管形成の血管のアポトーシスの誘導に
よって、腫瘍の後退を促進し得ることを示した。Ｂｒｏｏｋｓら、Ｃｅｌｌ、１
９９４、７９、１１５７。従って、ビトロネクチンレセプターをブロックする薬
剤は、このレセプターにより媒介される疾患（骨粗しょう症、アテローム性動脈
硬化症、再狭窄および癌など）の処置に有用である。
【０００３】 ビトロネクチンレセプターは、トリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（または
ＲＧＤ）モチーフを含む骨マトリックスタンパク質（例えば、オステオポンチン
、骨分泌タンパク質（ｂｏｎｅ ｓｉａｌｏｐｒｏｔｅｉｎ）およびトロンボス
ポンジン）に結合することが公知である。従って、Ｈｏｒｔｏｎら、Ｅｘｐ．Ｃ
ｅｌｌ Ｒｅｓ．１９９１、１９５、３６８は、ＲＧＤ含有ペプチドおよび抗ビ
トロネクチンレセプター抗体（２３Ｃ６）が、破骨細胞による象牙質吸収および
細胞拡散を阻害することを開示する。さらに、Ｓａｔｏら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉ
ｏｌ．１９９０、１１１、１７１３は、エチスタチン（ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎ）
（ＲＧＤ配列を含む蛇毒ペプチド）が、組織培養における骨吸収の強力なインヒ
ビターであり、破骨細胞の骨への付着を阻害することを開示する。Ｆｉｓｈｅｒ
ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １９９３、１３２、１４１１は、エチスタチ
ンが、ラットにおいてインビボで骨吸収を阻害することをさらに示した。Ｂｅｒ
ｔｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎ．Ｒｅｓ．、６、Ｓｕｐ．１、Ｓ１４６
、２５２は、
【０００４】
【化１７】 が、破骨細胞の骨への付着を阻害することを示した。ＥＰ ０ ５２８ ５８７
およびＥＰ ０ ５２８ ５８６は、破骨細胞媒介骨吸収を阻害する、置換フェ
ニル誘導体を報告する。
【０００５】 Ａｌｉｇら、ＥＰ ０ ３８１ ０３３、Ｈａｒｔｍａｎら、ＥＰ ０ ５４
０ ３３４、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎら、ＷＯ９３／０８１７４、Ｂｏｎｄｉｎｅｌ
ｌら、ＷＯ９３／０００９５，Ｂｌａｃｋｂｕｒｎら、ＷＯ９５／０４０５７，
Ｅｇｂｅｒｔｓｏｎら、ＥＰ ０ ４７８ ３２８、Ｓｕｇｉｈａｒａら、ＥＰ
０ ５２９ ８５８、Ｐｏｒｔｅｒら、ＥＰ ０ ５４２ ３６３、およびＦ
ｉｓｈｅｒら、ＥＰ ０ ６３５ ４９２は、フィブリノゲンレセプターを阻害
するために有用である、特定の化合物を開示する。ＷＯ９６／００７３０は、ビ
トロネクチンレセプターアンタゴニストである、特定の化合物を開示する。
【０００６】 （発明の要旨） 本発明者らは、ビトロネクチンレセプターでのアンタゴニストである新規化合
物を発明し、すなわち、これらは、ビトロネクチンレセプターに対して高い親和
性を有し、従って、ビトロネクチンレセプターにより媒介される障害または疾患
（例えば、癌、網膜症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄（ｖａｓｃｕｌａ
ｒ ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）および骨粗しょう症）を処置するためにこれらを有
用にする。本発明者らの発明の化合物、あるいはその生体不安定な（ｂｉｏｌａ
ｂｉｌｅ）エステル、またはその薬学的に受容可能な塩は、以下の式を有する：
【０００７】
【化１８】 ここで、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは、各々独立して、０または１から選択され； ａ、ｂ、ｃ、およびｄが、各々独立して、炭素または窒素原子を示し、但し、
ａ、ｂ、ｃ、およびｄのうちの２つ以下が窒素原子であり； ＹおよびＹ1は、各々独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ3、およ
び−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される１〜４個の任意の置換基を示し； Ｒ1は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールシクロアルキル、ヘ
テロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、シ
クロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨＲA、−ＮＨＣ
（Ｏ）ＲA、ＮＨＳＯ2ＲA、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲAまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲAで
あり、Ｒ1は、ハロ、アルキル、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＲB、−ＳＲB、−ＣＯ2
ＲB、−Ｃ（Ｏ）ＲB、−ＯＣ（Ｏ）ＲB、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲBおよび−ＳＯ2ＲBか
ら選択される１〜３個の基によって必要に応じて置換され、そして、ＲAおよび
ＲBは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールシクロアル
キル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラル
キル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択さ
れ、但し、Ｒ1がアルキルである場合、Ｒ1はハロで置換されず、但し、Ｒ1が−
ＮＨＳＯ2ＲAまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲAである場合、ＲAはＨではなく、そして
但し、−ＳＯ2ＲBまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲBについて、ＲBはＨではなく； Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールシクロアルキル、ヘ
テロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、シ
クロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、Ｒ2は、
ハロ、アルキル、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＲC、−ＳＲC、−ＣＯ2ＲC、−Ｃ（Ｏ
）ＲC、−ＯＣ（Ｏ）ＲC、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲCおよび−ＳＯ2ＲCから選択される
１〜３個の基によって必要に応じて置換され、ここで、ＲCは、Ｈ、アルキル、
アリール、アラルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアル
キル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキルまた
はヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、但し、Ｒ2がアルキルである場
合、Ｒ2はハロで置換されず、そして但し、−ＳＯ2ＲCまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲC について、ＲCはＨではなく； Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘ
テロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲD、−Ｃ
（Ｏ）ＯＲD、−ＳＯ2ＲE、−Ｃ（Ｏ）ＮＲFＲG、−Ｃ（Ｏ）ＮＲFＳＯ2ＲE、ま
たは−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲFＲGであり、ここで、ＲD、ＲE、ＲFおよびＲGが、独立し
て、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロア
リール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキルまた
はヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、あるいはＲFおよびＲGが、一緒
になって、０〜１個の酸素原子または硫黄原子、および１〜２個の窒素原子を含
む、５〜７員環を完成し、Ｒ3は、ハロ、アルキル、アリール、−ＣＦ3、−ＣＮ
、−ＯＲH、−ＳＲH、−ＣＯ2ＲH、−Ｃ（Ｏ）ＲH、−ＯＣ（Ｏ）ＲH、−ＯＣ（
Ｏ）ＯＲH、−ＳＯ2ＲHおよび−ＮＲHＲHから選択される１〜３個の基によって
必要に応じて置換され、ここで、ＲHが、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル
、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキ
ルアルキルから選択され、但し、Ｒ3がアルキルである場合、Ｒ3はハロによって
置換されず、但し、Ｒ3が−ＳＯ2ＲE、−Ｃ（Ｏ）ＮＲFＳＯ2ＲE、または−ＣＯ
（Ｏ）ＲDである場合、ＲDおよびＲEはＨではなく、そして但し、−ＳＯ2ＲHま
たは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲHについて、ＲHはＨではなく； Ｒ4は、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘ
テロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ4は、
ハロ、アルキル、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＲJ、−ＳＲJ、−ＣＯ2ＲJ、−Ｃ（Ｏ
）ＲJ、−ＯＣ（Ｏ）ＲJ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲJおよび−ＳＯ2ＲJから選択される
１〜３個の基によって必要に応じて置換され、ここで、ＲJは、Ｈ、アルキル、
アリール、アラルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアル
キル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキルまた
はヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、但し、Ｒ4がアルキルである場
合、Ｒ4はハロによって置換されず、そして但し、−ＳＯ2ＲJまたは−ＯＣ（Ｏ
）ＯＲJについて、ＲJはＨではなく； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、独立して、ＨまたはＣ1 〜Ｃ3アルキルから選択され； そしてここで、
【０００８】
【化１９】 が互いに対してメタまたはパラに配置される。
【０００９】 （発明の詳細な説明） Ｒ1は、好ましくは、Ｈ、−ＮＨＲA、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲA、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ
ＲA、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲA、または−ＮＨＳＯ2ＲAである。Ｒ1は、より好ま
しくは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲAである。Ｒ1は、最も好ましくは、以下：
【００１０】
【化２０】 である。
【００１１】 Ｒ2は、好ましくはＨである。
【００１２】 Ｒ3は、好ましくは、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲD、−Ｃ（Ｏ）ＯＲD、−Ｃ
（Ｏ）ＮＲFＲG、および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲFＲGから選択される。ＲDは、好まし
くは、フェニル、アルキル、アラルキル、アリールシクロアルキル、シクロアル
キル、および
【００１３】
【化２１】 から選択され、ここで、ＲDが、アルコキシ、ハロ、シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ
Ｈ3、フェニルオキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5および−Ｎ（Ｃ
Ｈ3）2から選択される１〜３個の置換基によって必要に応じて置換される。ＲF
およびＲGは、好ましくは、Ｈ、アルキル、フェニル、シクロアルキル、および
アラルキルから選択され、ここで、ＲFおよびＲGがアルコキシ、ハロまたは−Ｃ
Ｏ2ＲHによって必要に応じて置換される。
【００１４】 Ｒ4は、好ましくはＨまたはアルキルであり、最も好ましくはＨである。
【００１５】 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ好ましくは、
Ｈである。
【００１６】 好ましくは、ｎ＋ｐの合計は１である。
【００１７】 好ましくは、ｑ＋ｒの合計は１である。
【００１８】 好ましくは、ａ、ｂ、ｃ、およびｄは炭素原子である。
【００１９】 好ましくは、
【００２０】
【化２２】 が互いに対してパラに配置される。
【００２１】 以下の化合物は、その生体不安定なエステル、またはその薬学的に受容可能な
塩を含めて、特に好ましい：
【００２２】
【化２３】 上記のうちで、以下が特に好ましい：
【００２３】
【化２４】 好ましくは、本発明の化合物は、αllbβ3に対してより、αvβ3に対して、１
００倍より大きくより特異的な親和性を有する化合物から選択される。
【００２４】 本明細書中で使用する場合には、以下の用語は、他に規定されない限り、以下
の意味を有する： 「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を
有する、直鎖または分枝の炭化水素鎖基を示す。
【００２５】 「アルコキシ」とは、式−ＯＲを有する基を示し、ここでＲはアルキルである
。
【００２６】 「アリール」とは、少なくとも１つの芳香族環を有する炭素環式基を示す。
【００２７】 「アラルキル」とは、式アリール−Ｒ−を有する基を示し、ここでＲはアルキ
ルである。
【００２８】 「アリールシクロアルキル」とは、式アリール−Ｒ−を有する基を示し、ここ
でＲはシクロアルキルである。
【００２９】 「アリールアルコキシ」とは、式アリール−Ｒ−Ｏ−を有する基を示し、ここ
でＲはアルキルである。
【００３０】 「カルボキシ」とは、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨを有する基を示す。
【００３１】 「カルボキシアルキル」とは、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＨを有する基を示し、ここ
でＲはアルキルである。
【００３２】 「カルバモイル」とは、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2を有する基を示す。
【００３３】 「カルバモイルアルキル」とは、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2を有する基を示し、
ここでＲはアルキルである。
【００３４】 「Ｃｂｚ」とは、ベンジルオキシカルボニルを示す。
【００３５】 「シクロアルキル」とは、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素
原子を有する、非芳香族の炭素環式環または多炭素環式（ｍｕｌｔｉ−ｃａｒｂ
ｏｃｙｃｌｉｃ）環系を示す。
【００３６】 「シクロアルキルアルキル」とは、式シクロアルキル−Ｒ−を有する基を示し
、ここでＲはアルキルである。
【００３７】 「Ｆｍｏｃ」とは、９−フルオレニルメトキシカルボニルを示す。
【００３８】 「ヘテロアリール」とは、芳香族炭素環式基であって、ここで、このような基
の１つ以上の炭素原子が、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で置換され
る、基を示す。
【００３９】 「ヘテロアラルキル」とは、式ヘテロアリール−Ｒ−を有する基を示し、ここ
でＲはアルキルである。
【００４０】 「ヘテロシクロアルキル」とは、シクロアルキル基であって、ここで、このよ
うな基の１つ以上の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ−アルキルで置換され
る、基を示す。
【００４１】 「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、式ヘテロシクロアルキル−Ｒ−を有
する基を示し、ここでＲはアルキルである。
【００４２】 「ハロ」とは、ハロゲン置換基を示す。
【００４３】 用語「生体不安定なエステル」とは、式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な
、生物学的に分解性のエステル誘導体を意味し、すなわち、動物または人間に投
与されると、その体内で式（Ｉ）の化合物に変換するプロドラッグである。
【００４４】 用語「ビトロネクチン媒介障害」とは、ビトロネクチンレセプターの生物学的
活性によって引き起こされるかまたは悪化される、疾患状態または疾病を意味す
る。ビトロネクチンレセプターにより媒介される障害には、癌、網膜症、アテロ
ーム性動脈硬化症、血管再狭窄、および骨粗しょう症が挙げられるが、これらに
限定されない。
【００４５】 用語「有効量」とは、検出可能な治療効果を示すに十分な、ビトロネクチンレ
セプターアンタゴニスト化合物の量を示す。治療効果には、例えば、所望でない
組織もしくは悪性細胞の増殖の阻害、または骨密度の増加が挙げられ得るが、こ
れらに限定されない。被験体に対する厳密な有効量は、その被験体のサイズおよ
び健康、処置されるべき状態の性質および重篤度などに依存する。所定の状況に
対する有効量は、本明細書中に提供される情報に基づいて、慣用的な実験により
、決定され得る。
【００４６】 以下の略号が、本明細書中に記載される溶媒および試薬に対して使用される：
エタノール（「ＥｔＯＨ」）；メタノール（「ＭｅＯＨ」）；酢酸（「ＡｃＯＨ
」）；酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）；２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−
イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
（「ＨＢＴＵ」）；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（「ＨＯＢｔ」）；ブロ
モ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＰｙＢ
ｒｏＰ」）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）；トリフルオロ酢酸
（「ＴＦＡ」）；１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩（「ＥＤＣｌ」）；およびジイソプロピルエチルアミン（「ＤＩＰＥ
Ａ」）。さらに、「Ｐｈ」はフェニル基を示し；「ｔＢｕ」は−Ｃ（ＣＨ3）3基
を示し；「ＯｔＢｕ」は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3基を示し、「ｎ−Ｂｕ」または「Ｂ
ｕ−ｎ」は、ｎ−ブチル基を示し、「Ｅｔ」はエチル基を示し、「Ｍｅ」はメチ
ル基を示し、「Ａｃ」はアセチル基を示し、そして「Ｂｏｃ」はｔ−ブトキシカ
ルボニルを示す。
【００４７】 本発明の化合物は、不斉炭素原子を有し、従って、全ての異性体（エナンチオ
マーおよびジアステレオマーを含む）は、本発明の範囲内である。本発明は、ｄ
異性体およびｌ異性体を、両方の純粋な形態でおよび混合物（ラセミ混合物を含
む）で含む。異性体は、キラルな出発物質を反応させることによって、または式
（Ｉ）の化合物の異性体を分離することによって、従来の技術を使用して調製さ
れ得る。
【００４８】 本発明の特定の化合物は、本質的に酸性である（例えば、カルボキシル基また
はフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物）。これらの化合物は、薬学的に
受容可能な塩を、無機塩基および有機塩基と形成する。この塩は、この化合物の
溶液を適切な塩基で処理することにより、調製され得る。このような塩の非限定
的な例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩お
よび銀塩、ならびにアンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、
Ｎ−メチルグルカミンなどの薬学的に受容可能なアミンと形成される塩である。
【００４９】 本発明の特定の化合物は、本質的に塩基性であり、そして有機酸および無機酸
と、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成のための適切な酸の非限定的な
例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸
、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホ
ン酸ならびに当業者に周知の無機酸およびカルボン酸である。この塩は、この遊
離塩基形態を、塩を生成するに十分な量の所望の酸と接触させることにより、調
製される。
【００５０】 本発明の化合物を経口投与のために提供する場合には、式（Ｉ）の化合物を生
体不安定なエステルの形態で使用することが所望され得る。任意の特定のエステ
ル形成基の適合性は、従来のインビボ動物またはインビトロ酵素加水分解の研究
により、評価され得る。従って、望ましくは、最適な効果のために、このエステ
ルは、吸収が完了した後にのみ加水分解されるべきである。従って、このエステ
ルは、吸収前には消化酵素による早期の加水分解に対して抵抗性であるべきであ
るが、例えば、腸壁、血漿または肝臓の酵素によっては、産生的に加水分解され
るべきである。この様式で、この活性な酸が血流中に放出され、続いてこのプロ
ドラッグが経口的に吸収される。
【００５１】 適切な生体不安定なエステルには、アルキル、アルカノイルオキシアルキル、
シクロアルカノイルオキシアルキル、アロイルオキシアルキルおよびアルコキシ
カルボニルオキシアルキルのエステル（そのシクロアルキルおよびアリール置換
誘導体を含む）、アリールエステルならびにシクロアルキルエステルが挙げられ
得、ここで、上記アルキル、アルカノイルまたはアルコキシ基は１〜８個の炭素
原子を含み得、そして分枝鎖または直鎖であり得、上記シクロアルキル基は、３
〜７個の炭素原子を含み得、そして上記シクロアルカノイル基は、４〜８個の炭
素原子を含み得、ここでこれらの両方は、必要に応じて、ベンゾ縮合し、そして
上記アリールおよびアロイル基は、置換されたフェニル、ナフチルまたはインダ
ニル環系を含む。好ましくは、本発明の生体不安定なエステルは、Ｃ1〜Ｃ4アル
キルエステルである。より好ましくは、これらは、メチル、エチルおよびピバロ
イルオキシメチルのエステルである。
【００５２】 生体不安定なエステルは、式（Ｉ）の酸から、当業者に周知の標準的な反応に
よって得られ得る。例えば、アリールおよびアルキルのエステルは、様々な様式
（例えば、アシルクロリドを形成することによって）での式（Ｉ）のカルボン酸
の活性化を介して、続いて所望のフェノールまたはアルコールとの反応によって
合成され得る。あるいは、アルキルエステルは、式（Ｉ）の化合物の適切なアル
カリ金属カルボン酸塩、またはアルカリ土類金属カルボン酸塩のアルキル化によ
り、得られ得る。
【００５３】 本発明の化合物は、以下の反応スキーム（スキームＩ）に従って調製され得る
：
【００５４】
【化２５】 スキーム１において、ｑまたはｒの少なくとも１つが１である化合物の固相調
製が示され、化合物２は、−ＯＨまたは−Ｃｌ基を有する切断可能な酸不安定な
リンカーＬ（例えば、Ｗａｎｇ、Ｓａｒｉｎおよびクロロトリチル樹脂）を介し
てポリマー性樹脂３（例えば、架橋ポリスチレンまたはポリエチレングリコール
／ポリスチレンコポリマー）に従来の手段によって接続され、樹脂化合物４を形
成する。例えば、樹脂への接続は、有機溶媒（例えば、ＤＭＦまたは塩化メチレ
ン）中でＤＩＰＥＡの存在下、化合物２と樹脂３（Ｃｌ−形態）とを反応させる
ことによって実施され得る。化合物４のＦｍｏｃ基は、従来の手段によって（例
えば、０℃〜８０℃でＤＭＦ中ピペリジンで処理することによって）除去され、
塩化ベンゾイル５でアシル化されてアミド６を形成する。アシル化は、好ましく
は３級アミン（好ましくはＤＩＰＥＡ）の存在下、０℃〜８０℃で有機溶媒中（
例えば、塩化メチレンまたはＤＭＦ）中で実施される。アミド６は、置換反応に
おいてベンズイミダゾール−アミン７と反応し、化合物８を生成する。この置換
反応は、好ましくは、ＤＭＦ中で反応物を長時間（好ましくは１〜２日間）振盪
することによって実行される。Ｒ3基がＨでない化合物について、このような化
合物は、化合物８を化合物９を形成するためのＲ3置換基を付加するための従来
の反応に供することによって作製され得る。例えば、所望の置換基に依存して、
化合物８は、カルボン酸、塩化アシル、無水アシル、イソシアネート、塩化カル
バモイル、イソチオシアネート、ハロゲン化アルキル、スルホン化アルキル、ま
たはエポキシドと反応し得るか、あるいは化合物８は、アルデヒドまたはケトン
を用いて還元的アルキル化に供され得る。化合物１０は、従来の手段（例えば、
１０〜６０分間周囲温度で塩化メチレン中で希ＴＦＡで処理すること）によって
化合物９のリンカーおよび樹脂部分からの切断により形成される。所望であれば
、化合物１０は、標準的なエステル化方法によって生体不安定なエステルに変換
され得る。
【００５５】 ｑおよびｒがともに０である化合物は、以下のスキーム２に示される固相合成
に従って調製され得る。
【００５６】
【化２６】 スキーム２において、化合物４（スキーム１に記載されるように調製される）
は、０℃〜８０℃でＤＭＦ中でピペリジンで処理され、塩化ベンゾイル１１でア
シル化され、アミド１２を形成する。アシル化は、好ましくは、３級アミン（好
ましくは、ＤＩＰＥＡ）の存在下で、０℃〜８０℃で有機溶媒（例えば、塩化メ
チレンまたはＤＭＦ）中で実行される。アミド１２は、引き続いてベンズイミダ
ゾール１３と反応し、化合物１４を形成し、そして所望であれば、スキーム１に
ついて記載される条件下でＲ3基を付加するための適切な試薬と反応し、化合物
１５を形成する。化合物１６は、スキーム１で記載された条件下で化合物１５の
リンカーおよび樹脂部分からの切断によって形成される。所望であれば、化合物
１６は、標準的なエステル化方法によって生体不安定なエステルに変換され得る
。先のスキームにおいて使用される出発化合物および試薬は、市販であるか、ま
たは当業者に周知の方法によって調製され得る。
【００５７】 当業者は、先の反応スキームにおける反応性基（例えば、カルボキシル、アミ
ノ、ヒドロキシ）が、所望であるかまたは必要である場合、引き続く標準的な手
順によって除去され得る従来の保護基で保護され得ることを認識する。例えば、
ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，１９７３、および
ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏ
ｎｓ，Ｎ．Ｙ．１９９１を参照のこと。
【００５８】 固相合成の代替として、本発明の化合物は、反応性基に適切な保護基を使用す
る溶液合成によって調製され得る。ｔ−ブチルエステルがカルボキシルの保護に
特に有用であるが、アリルおよびベンジルのような他の基がまた適切である。中
間体エステルは、適切な脱保護方法によって酸に変換され得る。
【００５９】 本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性な薬学的に受容可
能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物には、
粉末、錠剤、分散可能顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉末
および錠剤は、約５〜約７０％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリ
ア、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラク
トースなどが当該分野で公知である。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、
経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。
【００６０】 坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物のよう
な低融点ワックスは、最初に融解され、活性成分が攪拌によってそこに均一に分
散される。次いで、溶解した均一な混合物は、都合の良いサイズの鋳型に注がれ
、冷却され、それにより固化する。
【００６１】 液体形態調製物には、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例とし
て、非経口的な注射のための水または水−プロピレングリコール溶液が言及され
得る。
【００６２】 液体形態調製物はまた、経鼻投与のための溶液を含み得る。
【００６３】 眼用（ｏｐｔｈａｌｍｉｃ）調製物は、Ｓｏｒｂｉ−ｃａｒｅ（登録商標）（
Ａｌｌｅｒｇａｎ）またはＮｅｏｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ，
Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ）のような市販のビヒクルを使用して処方され得る
。
【００６４】 吸入に適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、これ
は、不活性な圧縮ガスのような薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせられ得
る。
【００６５】 また、使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態
調製物に変換することが意図される固体形態調製物が含まれる。このような液体
形態には、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【００６６】 本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮的組成物は、クリ
ーム、ローション、エアロゾル、および／またはエマルジョンの形態を取り得、
この目的のために当該分野で従来的なマトリックスの経皮パッチまたはレザバ型
に含まれ得る。
【００６７】 好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において
、調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するための有効量
）を含む単位用量に細分割される。
【００６８】 調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、０．０１ｍｇ
〜１０００ｍｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜２００ｍｇ、最も好ましくは５ｍ
ｇ〜１００ｍｇで変化され得るかまたは調整され得る。
【００６９】 使用される実際の投薬量は、患者の要件および処置される状態の重篤度に依存
して変化し得る。特定の状況についての適切な投薬量の決定は、当該分野の技術
の範囲内である。一般的に、処置は、化合物の最適用量よりも少ないより小さな
投薬量で開始される。その後、投薬量は、この条件下で最適の効果を達成するま
で小さな増分で増加される。便利のために、１日の合計の用量は、分割され、所
望であればその日の間に一部づつ投与され得る。
【００７０】 本発明の化合物の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさなら
びに処置される症状の重篤度のような因子を考慮して付き添いの臨床医の判断に
従って調節される。典型的な推奨される投薬レジメンは、腫瘍増殖をブロックす
るために、２〜４に分割された用量で、０．０２ｍｇ〜４，０００ｍｇ／日、好
ましくは、０．２ｍｇ〜８００ｍｇ／日、最も好ましくは、１０ｍｇ〜４００ｍ
ｇ／日の経口投与である。
【００７１】 以下の実施例は、先の本発明を例示するが、このような実施例は、本発明の範
囲を限定すると解釈されるべきでない。本発明の範囲内である代替の機構の経路
および類似構造は、当業者に明らかである。
【００７２】 （実施例） 以下の実施例において、「漏斗装置」は、含有物を窒素と共に攪拌し、濾過に
より溶媒を除去するための焼結ガラス漏斗である。樹脂が、例えば（２０ｍＬ×
５）の溶媒で「洗浄」される場合、溶媒（２０ｍＬ）中の樹脂は、漏斗装置内で
２分間攪拌され、溶媒が濾過（排出）により除去され、そしてこの手順がさらに
４回繰り返される。
【００７３】 以下の実施例について、「ＡＡ」は、調製実施例から使用される特定の化合物
に依存して、
【００７４】
【化２７】 を示す。「−Ｕ−」は、調製実施例から使用される特定の化合物に依存して、−
ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、または−ＣＨ（ＣＨ3）−を示す。
【００７５】 「２−クロロトリチル樹脂、塩化物形態」は、
【００７６】
【化２８】 を示し、ここで、
【００７７】
【化２９】 は、樹脂（ポリマー）部分を表す。「ＣＴＲ」は、２−クロロトリチル樹脂を表
す。従って、例えば、２−クロロトリチル樹脂上のＮ2−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−
ジアミノプロピオン酸は、
【００７８】
【化３０】 を示す。
【００７９】 （調製１） ２−（アミノメチル）ベンズイミダゾール
【００８０】
【化３１】 メタノール（４００ｍＬ）中の水酸化カリウム（９．５０ｇ）の溶液に２−（
アミノメチル）ベンズイミダゾール二塩酸塩水和物（１８．５０ｇ）を加えた。
得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、濾過し、真空下で濾液を濃縮した。Ｅ
ｔＯＡｃ（５×５００ｍＬ）で残渣を抽出し、濾過した。真空下で濾液を濃縮し
、表題化合物を白色固体（９．６０ｇ）として得た。
【００８１】 （調製２） ［３−［４−（ベンゾイミダゾール２−イルメチル）アミノメチルベンゾイル
］アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上）
【００８２】
【化３２】 工程１．３−Ｆｍｏｃ−アミノ−３−フェニルプロピオン酸
【００８３】
【化３３】 ３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（３．７０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）お
よびＮａＨＣＯ3（８．４２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、アセトン（５０ｍＬ）お
よび水（５０ｍＬ）中で合わせた。氷浴中で冷却した。Ｆｍｏｃ−Ｏ−ヒドロキ
シスクシンイミド（９．４０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして氷が溶け
る間、得られた混合物を、３時間攪拌した。減圧下でこの混合物を濃縮し、Ｅｔ
ＯＡｃでこの水性部分を抽出した。このＥｔＯＡｃ溶液を、５％の氷酢酸水溶液
（３×３００ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ3溶液（３×３００ｍＬ）およびブライン
（３×３００ｍＬ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）したＥｔＯＡｃ溶液を、減
圧下で濃縮し、表題化合物（Ｆｍｏｃ−Ｏ−ヒドロキシスクシンイミドを含む）
を、工程２で使用される白色の泡状物として得た。
【００８４】 参考文献：Ｗ．Ｍ．Ｋａｚｍｉｅｒｓｋｉ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐ．Ｐｒｏｔ．
Ｒｅｓ．，４５，２４２（１９９５）。
【００８５】 工程２．３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上
）
【００８６】
【化３４】 工程２ａ：ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、粗生成物
（調製２、工程１）（０．６４ｇ）を添加した。２−クロロトリチル樹脂（クロ
リドの泡状物）（２．００ｇ、０．６５ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。得られた混
合物を、３０分間攪拌した。ＭｅＯＨ（０．４４ｍＬ）を添加し、この混合物を
１０分間攪拌し、そしてドレイン（ｄｒａｉｎ）した。ＤＭＦ（３０ｍＬ×５）
、次いでＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ×５）で樹脂を洗浄し、３−Ｆｍｏｃ−アミノ−
３−フェニルプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上）を得た。
【００８７】 工程２ｂ：樹脂（調製２．工程２ａ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ×５）で洗浄した
。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを添加し、１５分間攪拌し、そして
この濾液を収集した。これを２回繰り返した。充填レベルを決定するために、１
００ｍＬのメスフラスコ中で濾液を合わせ、ＤＭＦを添加して１００ｍＬにした
（溶液Ａ）。メスフラスコ中で、溶液Ａ（０．２ｍＬ）を希釈して１００ｍＬに
した。３０１ｎＭでのＵＶ吸収：０．３７４ ０．３７４×濃度／７８００ ０．３７４×２０，０００／７８００＝０．９５９ｍｍｏｌ／２ｇ（０．
４７９ｍｍｏｌ／ｇ）。
【００８８】 （工程３．３−（４−クロロメチルベンゾイル）アミノ−３−フェニルプロピ
オン酸（２−クロロトリチル樹脂上））
【００８９】
【化３５】 バイアルの中のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中に樹脂（調製２、工程２ｂ）（２．０
０ｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）を配置し、ＤＩＰＥＡ（１．８４ｍＬ、１０．６ｍ
ｍｏｌ）で処理し、次いで４−クロロメチルベンゾイルクロリド（１．８９ｇ、
９．６ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを密封し、そして２．５時間振盪機に配
置した。樹脂を漏斗器具（ｆｕｎｎｅｌ ａｐｐａｒａｔｕｓ）に移した。この
樹脂をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×３）、ＤＭＦ（２０ｍＬ×３）、次いで、ＣＨ2
Ｃｌ2（２０ｍＬ×３）で洗浄し、表題の樹脂を得た。
【００９０】 （工程４．３−［４−（ベンゾイミダゾール２−イルメチル）アミノメチルベ
ンゾイルアミノ−３−フェニルプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上））
【００９１】
【化３６】 密封したバイアルの中のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の樹脂（調製２、工程３）（２
．００ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）および２−（アミノメチル）ベンゾイミダゾー
ル（９．６ｇ）（調製１）を４４時間振盪した。この樹脂を漏斗器具に移し、そ
してこの樹脂をＤＭＦ（２５ｍＬ×５）、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×５）で
洗浄し、表題の樹脂を得た。
【００９２】 （調製３） （Ｎ3−［３−（ベンゾイミダゾール２−イルメチル）アミノメチルベンゾイ
ル］−Ｎ2−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロロトリチル
樹脂上））
【００９３】
【化３７】 （工程１．Ｎ3−Ｆｍｏｃ−Ｎ2−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸
）
【００９４】
【化３８】 アセトン（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中でＮ2−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−
ジアミノプロピオン酸（２．６６ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3
（４．２１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を合わせた。氷浴で冷却した。Ｆｍｏｃ−Ｏ−ヒ
ドロキシスクシンイミド（４．７０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして氷
が溶ける間、得られた混合物を、３時間攪拌した。減圧下でこの混合物を濃縮し
、ＥｔＯＡｃでこの水性部分を抽出した。このＥｔＯＡｃ溶液を、５％の氷酢酸
水溶液（３×１２５ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ3溶液（３×１００ｍＬ）およびブ
ライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）したＥｔＯＡｃ溶液
を、減圧下で濃縮し、表題化合物（Ｆｍｏｃ−Ｏ−ヒドロキシスクシンイミドを
含む）を、工程２で使用される白色の泡状物（５．１２ｇ）として得た。
【００９５】 参考文献：Ｗ．Ｍ．Ｋａｚｍｉｅｒｓｋｉ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐ．Ｐｒｏｔ．
Ｒｅｓ．，４５，２４２（１９９５）。
【００９６】 （工程２．Ｎ2−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロロト
リチル樹脂上））
【００９７】
【化３９】 工程２ａ：ＤＩＰＥＡ（１．４７ｍＬ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、粗生成
物（調製３、工程１）（１．５ｇ）を添加した。２−クロロトリチル樹脂（クロ
リドの泡状物）（２．０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。得られた混合
物を、３０分間攪拌した。ＭｅＯＨ（０．８６ｍＬ）を添加し、この混合物を１
０分間攪拌し、そしてドレイン（ｄｒａｉｎ）した。ＤＭＦ（３０ｍＬ×５）、
次いでＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×５）で樹脂を洗浄し、Ｎ3−Ｆｍｏｃ−Ｎ2−Ｃｂ
ｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上）を得た。
【００９８】 工程２ｂ：樹脂（調製３．工程２ａ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ×５）で洗浄した
。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを添加し、１５分間攪拌し、そして
この濾液を収集した。これを２回繰り返した。調製２のように充填を決定した。
３０１ｎＭでのＵＶ吸収：０．３９１を測定した ０．３９１×濃度／７８００ ０．３９１×２０，０００／７８００＝１．００２６ｍｍｏｌ／２ｇ（０
．５０１ｍｍｏｌ／ｇ）。
【００９９】 （工程３．Ｎ3−（３−クロロメチルベンゾイル）−Ｎ2−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３
−ジアミノプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上））
【０１００】
【化４０】 バイアルの中のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中に樹脂（調製３、工程２ｂ）（１．０
０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を配置し、ＤＩＰＥＡ（０．９６ｇ、５．５ｍｍｏｌ
）で処理し、次いで３−クロロメチルベンゾイルクロリド（０．９５ｇ、５ｍｍ
ｏｌ）で処理した。バイアルを密封し、そして２．５時間振盪機に配置した。樹
脂を漏斗器具に移した。この樹脂をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×３）、ＤＭＦ（２０
ｍＬ×３）、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×３）で洗浄し、表題の樹脂を得た
。
【０１０１】 （工程４．Ｎ3−［３−（ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノメチ
ルベンゾイル）−Ｎ2−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロ
ロトリチル樹脂上））
【０１０２】
【化４１】 密封したバイアルの中のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の樹脂（調製３、工程３）（１
．００ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−（アミノメチル）ベンゾイミダゾール（
５ｇ）（調製１）を４４時間振盪した。この樹脂を漏斗器具に移し、そしてこの
樹脂をＤＭＦ（２５ｍＬ×５）、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×３）で洗浄し、
表題の樹脂を得た。
【０１０３】 （調製４） （Ｎ3−［４−（ベンゾイミダゾール２−イルメチル）アミノメチルベンゾイ
ル］−Ｎ2−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロロトリチル
樹脂上））
【０１０４】
【化４２】 （工程１．Ｎ3−（４−クロロメチルベンゾイル）−Ｎ2−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３
−ジアミノプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上））
【０１０５】
【化４３】 バイアルの中のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中に樹脂（調製３、工程２ｂ）（１．０
０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を配置し、ＤＩＰＥＡ（０．９６ｇ、５．５ｍｍｏｌ
）で処理し、次いで４−クロロメチルベンゾイルクロリド（０．９５ｇ、５ｍｍ
ｏｌ）で処理した。バイアルを密封し、そして２．５時間振盪機に配置した。樹
脂を漏斗器具に移した。この樹脂をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×３）、ＤＭＦ（２０
ｍＬ×３）、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×３）で洗浄し、表題の樹脂を得た
。
【０１０６】 （工程２．Ｎ3−［４−（ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノメチ
ルベンゾイル）−Ｎ2−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロ
ロトリチル樹脂上））
【０１０７】
【化４４】 密封したバイアルの中のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の樹脂（工程１）（１．０ｇ、
０．５ｍｍｏｌ）および２−（アミノメチル）ベンゾイミダゾール（５．００ｇ
）（調製１）を４４時間振盪した。この樹脂を漏斗器具に移し、そしてこの樹脂
をＤＭＦ（２５ｍＬ×５）、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×５）で洗浄し、表題
の樹脂を得た。
【０１０８】 （調製５） （Ｎ3−［４−（ベンゾイミダゾール２−イルメチル）アミノメチルベンゾイ
ル］−Ｎ2−Ｃｂｚ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロロトリチル
樹脂上））
【０１０９】
【化４５】 （工程１．Ｎ3−Ｆｍｏｃ−Ｎ2−Ｃｂｚ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸
）
【０１１０】
【化４６】 アセトン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中でＮ2−Ｃｂｚ−Ｄ−２，３−
ジアミノプロピオン酸（１．３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（２．
１０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を合わせた。氷浴で冷却した。Ｆｍｏｃ−Ｏ−ヒドロキ
シスクシンイミド（２．３５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして氷が溶ける
間、得られた混合物を、３時間攪拌した。減圧下でこの混合物を濃縮し、ＥｔＯ
Ａｃでこの水性部分を抽出した。このＥｔＯＡｃ溶液を、５％の氷酢酸水溶液（
３×６０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ3溶液（３×５０ｍＬ）およびブライン（３×
５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）したＥｔＯＡｃ溶液を、減圧下で濃
縮し、表題化合物（Ｆｍｏｃ−Ｏ−ヒドロキシスクシンイミドを含む）を、工程
２で使用される白色の泡状物として得た。
【０１１１】 参考文献：Ｗ．Ｍ．Ｋａｚｍｉｅｒｓｋｉ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐ．Ｐｒｏｔ．
Ｒｅｓ．，４５，２４２（１９９５）。
【０１１２】 （工程２．Ｎ2−Ｃｂｚ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロロト
リチル樹脂上））
【０１１３】
【化４７】 工程２ａ：ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、粗生成物
（調製５、工程１）（０．８１ｇ）を添加した。２−クロロトリチル樹脂（クロ
リドの泡状物）（１．００ｇ、０．６５ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。得られた混
合物を、３０分間攪拌した。ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）を添加し、この混合物を１
０分間攪拌し、そしてドレイン（ｄｒａｉｎ）した。ＤＭＦ（３０ｍＬ×５）、
次いでＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×５）で樹脂を洗浄し、Ｎ3−Ｆｍｏｃ−Ｎ2−Ｃｂ
ｚ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上）を得た。
【０１１４】 工程２ｂ：樹脂（調製５．工程２ａ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ×５）で洗浄した
。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを添加し、１５分間攪拌し、そして
この濾液を収集した。これを２回繰り返した。調製２のように充填を決定した。
３０１ｎＭでのＵＶ吸収：０．１５４を測定した ０．１５４×濃度／７８００ ０．１５４×２０，０００／７８００＝０．３９４ｍｍｏｌ／ｇ。
【０１１５】 （工程３．Ｎ3−（４−クロロメチルベンゾイル）−Ｎ2−Ｃｂｚ−Ｄ−２，３
−ジアミノプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上））
【０１１６】
【化４８】 バイアルの中のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中に樹脂（調製５、工程２ｂ）（１．０
０ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を配置し、ＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ、４．３３ｍ
ｍｏｌ）で処理し、次いで４−クロロメチルベンゾイルクロリド（０．７５ｇ、
３．９４ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを密封し、そして２．５時間振盪機に
配置した。樹脂を漏斗器具に移した。この樹脂をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×３）、
ＤＭＦ（２０ｍＬ×３）、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×３）で洗浄し、表題
の樹脂を得た。
【０１１７】 （工程４．Ｎ3−［４−（ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノメチ
ルベンゾイル）−Ｎ2−Ｃｂｚ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロ
ロトリチル樹脂上））
【０１１８】
【化４９】 密封したバイアルの中のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の樹脂（調製５、工程３）（１
．００ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）および２−（アミノメチル）ベンゾイミダゾー
ル（５．００ｇ）（調製１）を４４時間振盪した。この樹脂を漏斗器具に移し、
そしてこの樹脂をＤＭＦ（２５ｍＬ×５）、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×５）
で洗浄し、表題の樹脂を得た。
【０１１９】 （調製６） （Ｎ3−［４−（ベンゾイミダゾール２−イルメチル）アミノメチルベンゾイ
ル］−Ｎ2−Ｂｏｃ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロロトリチル
樹脂上））
【０１２０】
【化５０】 （工程１．Ｎ2−Ｂｏｃ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロロト
リチル樹脂上））
【０１２１】
【化５１】 工程１ａ：ＤＩＰＥＡ（１．６０ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、（Ｎ3
−Ｆｍｏｃ−Ｎ2−Ｆｍｏｃ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（０．７２ｇ
）を添加した。２−クロロトリチル樹脂（クロリドの泡状物）（２．００ｇ）（
０．６５ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。得られた混合物を、３０分間攪拌した。Ｍ
ｅＯＨ（０．８ｍＬ）を添加し、この混合物を１０分間攪拌し、そしてドレイン
（ｄｒａｉｎ）した。ＤＭＦ（３０ｍＬ×５）、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×
５）で樹脂を洗浄し、Ｎ3−Ｆｍｏｃ−Ｎ2−Ｂｏｃ−Ｌ−２，３−ジアミノプロ
ピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上）を得た。
【０１２２】 工程１ｂ：樹脂（調製６、工程１ａ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ×５）で洗浄した
。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを添加し、１５分間攪拌し、そして
この濾液を収集した。これを２回繰り返した。調製２のように充填を決定した。
３０１ｎＭでのＵＶ吸収：０．２１６を測定した ０．２１６×濃度／７８００ ０．２１６×２０，０００／７８００＝０．２７６ｍｍｏｌ／ｇ。
【０１２３】 （工程２．Ｎ3−（４−クロロメチルベンゾイル）−Ｎ2−Ｂｏｃ−Ｌ−２，３
−ジアミノプロピオン酸（２−クロロトリチル樹脂上））
【０１２４】
【化５２】 バイアルの中のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中に樹脂（調製６、工程１ｂ）（２．０
０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を配置し、ＤＩＰＥＡ（１．０５ｇ、６．０８ｍｍｏ
ｌ）で処理し、次いで４−クロロメチルベンゾイルクロリド（１．０４ｇ、５．
５２ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを密封し、そして２．５時間振盪機に配置
した。樹脂を漏斗器具に移した。この樹脂をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×３）、ＤＭ
Ｆ（２０ｍＬ×３）、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×３）で洗浄し、表題の樹
脂を得た。
【０１２５】 （工程３．Ｎ3−［４−（ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノメチ
ルベンゾイル］−Ｎ2−Ｂｏｃ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２−クロ
ロトリチル樹脂上））
【０１２６】
【化５３】 密封したバイアルの中のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の樹脂（調製６、工程２）（２
．００ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および２−（アミノメチル）ベンゾイミダゾール
（５．００ｇ）（調製１）を４４時間振盪した。この樹脂を漏斗器具に移し、そ
してこの樹脂をＤＭＦ（２５ｍＬ×５）、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×５）で
洗浄し、表題の樹脂を得た。
【０１２７】 （調製７） （２−クロロトリチル樹脂上のＮ3−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２
−イル）エチル］アミノメチルベンゾイル）−Ｎ2−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジア
ミノプロピオン酸）
【０１２８】
【化５４】 （工程１ａ．２−［２−（アミノエチル）］ベンズイミダゾールジハイドロク
ロライド）
【０１２９】
【化５５】 ６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）中で、ｏ−フェニレンジアミン（１０．８ｇ、１
００ｍｍｏｌ）およびβ−アラニン（１３．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を合わせる
。２５時間加熱還流し、冷却し、そして−１５℃で冷却する。この固形物を濾過
し、冷６Ｎ ＨＣｌで、次いで冷ＥｔＯＨで洗浄する。この固形物を８０％Ｅｔ
ＯＨ（１２５ｍＬ）に溶解し、脱色化木炭で処理し、真空下で４０ｇに濃縮する
。ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）を添加の間、加温する。冷却し、濾過し、そしてＥｔＯ
Ｈで洗浄し、プレートとして生成物を得る。
【０１３０】 （工程１ｂ．２−［２−（アミノエチル）］ベンズイミダゾール）
【０１３１】
【化５６】 生成物（調製７、工程１ａ）（７．１８ｇ）をメタノール（１２０ｍＬ）中の
水酸化カリウム（３．４５ｇ）の溶液に添加する。得られた混合物を室温で３０
分間撹拌し、濾過し、そして真空下でこの濾液を濃縮する。ＥｔＯＡｃ（３×５
００ｍＬ）で抽出し、濾過する。真空下でこの濾液を濃縮し、表題化合物を白色
固体（３．３３ｇ）として得る。
【０１３２】 （工程２．２−クロロトリチル樹脂上のＮ3−［４−［２−（ベンズイミダゾ
ール−２−イル）エチル］アミノメチルベンゾイル）−Ｎ2−Ｃｂｚ−Ｌ−２，
３−ジアミノプロピオン酸）
【０１３３】
【化５７】 密閉バイアル中のＤＭＦ（２５ｍＬ）中で樹脂（調製４、工程１）（０．８ｇ
、０．４ｍｍｏｌ）および２−［２−（アミノエチル）］ベンズイミダゾール（
３．２５ｇ）を４４時間振盪する。樹脂を漏斗器具に移し、この樹脂をＤＭＦ（
２５ｍＬ×５）、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×５）で洗浄し表題樹脂を得る。
【０１３４】 （調製８） （２−クロロトリチル樹脂上のＮ3−［４−［１−（ベンズイミダゾール−２
−イル）エチル］アミノメチルベンゾイル）−Ｎ2−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジア
ミノプロピオン酸）
【０１３５】
【化５８】 （工程１ａ．２−（１−アミノエチル）ベンズイミダゾールジハイドロクロラ
イドハイドレート）
【０１３６】
【化５９】 ６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）中で、ｏ−フェニレンジアミン（１０．８ｇ、１
００ｍｍｏｌ）およびｄ，ｌ−アラニン（１３．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を合わ
せる。７５時間加熱還流し、冷却し、そして−１５℃で冷却する。濾過して２．
４ｇの固形物を除去する。この濾液を木炭で脱色し、真空下で３０ｇに濃縮し、
９５％ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）で希釈する。−１５℃で冷却し、濾過し、そして冷
９０％ＥｔＯＨで洗浄し、白色粉末として表題化合物を得る。
【０１３７】 （工程１ｂ．２−（１−アミノエチル）ベンズイミダゾール）
【０１３８】
【化６０】 生成物（調製８、工程１ａ）（６．９９ｇ）をメタノール（１２０ｍＬ）中の
水酸化カリウム（３．３６ｇ）の溶液に添加する。得られた混合物を室温で３０
分間撹拌し、濾過し、そして真空下でこの濾液を濃縮する。ＥｔＯＡｃ（３×５
００ｍＬ）で抽出し、濾過する。真空下でこの濾液を濃縮し、表題化合物を白色
固体（４．２３ｇ）として得る。
【０１３９】 （工程２．２−クロロトリチル樹脂上のＮ3−［４−［１−（ベンズイミダゾ
ール−２−イル）エチル］アミノメチルベンゾイル）−Ｎ2−Ｃｂｚ−Ｌ−２，
３−ジアミノプロピオン酸）
【０１４０】
【化６１】 密閉バイアル中のＤＭＦ（２５ｍＬ）中で樹脂（調製４、工程１）（１．０ｇ
、０．５ｍｍｏｌ）および２−（１−アミノエチル）ベンズイミダゾール（４．
２０ｇ）を４４時間振盪する。樹脂を漏斗器具に移し、この樹脂をＤＭＦ（２５
ｍＬ×５）、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×５）で洗浄し表題樹脂を得る。
【０１４１】 （調製９） （２−クロロトリチル樹脂上のＮ3−［４−［（ベンズイミダゾール−２−イ
ル）メチル］メチルアミノメチルベンゾイル）−Ｎ2−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３−ジ
アミノプロピオン酸）
【０１４２】
【化６２】 （工程１ａ．２−（メチルアミノメチル）ベンズイミダゾールジハイドロクロ
ライドハイドレート）
【０１４３】
【化６３】 ６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）中で、ｏ−フェニレンジアミン（１０．８ｇ、１
００ｍｍｏｌ）およびサルコシン（１３．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を合わせる。
９０時間加熱還流し、冷却し、そして真空下で４５ｇに濃縮する。ＥｔＯＨ（５
０ｍＬ）を加えて−１５℃で冷却する。この固形物を濾過し、冷９０％ＥｔＯＨ
で洗浄する。８０％ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、木炭で脱色する。真空下
で２８ｇに濃縮し、９５％ＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）で洗浄し、冷却し、濾過し無
色ロッド状物を得る。
【０１４４】 （工程１ｂ．２−（メチルアミノメチル）ベンズイミダゾール）
【０１４５】
【化６４】 生成物（調製９、工程１ａ）（２．３３ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）中の水
酸化カリウム（１．２１ｇ）の溶液に添加する。得られた混合物を室温で３０分
間撹拌し、濾過し、そして真空下でこの濾液を濃縮する。ＥｔＯＡｃ（４００ｍ
Ｌ）で抽出し、濾過する。真空下でこの濾液を濃縮し、表題化合物を白色固体（
１．２８ｇ）として得る。
【０１４６】 （工程２．２−クロロトリチル樹脂上のＮ3−［４−［（ベンズイミダゾール
−２−イル）メチル］メチルアミノメチルベンゾイル）−Ｎ2−Ｃｂｚ−Ｌ−２
，３−ジアミノプロピオン酸）
【０１４７】
【化６５】 密閉バイアル中のＤＭＦ（２０ｍＬ）中で樹脂（調製４、工程１）（０．３０
ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２−（メチルアミノメチル）ベンズイミダゾール
（１．２５ｇ）を４４時間振盪する。樹脂を漏斗器具に移し、この樹脂をＤＭＦ
（２５ｍＬ×５）、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×５）で洗浄し表題樹脂を得る
。
【０１４８】 （調製１０） （２−クロロトリチル樹脂上のＮ3−［４−［（ベンズイミダゾール−２−イ
ルメチル）アミノメチルベンゾイル）−Ｎ2−ベンゼンスルホニル−Ｌ−２，３
−ジアミノプロピオン酸）
【０１４９】
【化６６】 （工程１ａ．Ｎ2−ベンゼンスルホニル−Ｌ−アスパラギン）
【０１５０】
【化６７】 Ｌ−アスパラギン（１０ｇ）に、水酸化ナトリウム（３．４ｇ）およびジオキ
サン／水（５０ｍＬ／５０ｍＬ）を加える。氷浴中で得られた溶液を冷却し、ベ
ンゼンスルホニルクロライド（１０．６ｍＬ）、水酸化ナトリウム（３．４ｇ）
、および水（８０ｍＬ）を加える。３時間撹拌する。水（２００ｍＬ）を加え、
ＥｔＯＡｃで抽出する。この水溶液を濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、冷却して沈
殿物を得る。１時間後、固形物を収集し、それを真空下４０℃で乾燥し、表題化
合物を得る。
【０１５１】 （工程１ｂ．Ｎ2−ベンゼンスルホニル−Ｌ−ジアミノプロピオン酸）
【０１５２】
【化６８】 水中（５０ｇ）の水酸化ナトリウム（１０．５ｇ）の溶液を調製し、冷却し、
そして臭化物（２．５ｍＬ）を加える。水（３５ｍＬ）中に、工程１ａからの生
成物（１０ｇ）および水酸化ナトリウム（２．９ｇ）を加え、３０分間撹拌する
。９０℃で３０分間加熱し、氷浴中で冷却する。濃ＨＣｌでｐＨ７に調整する。
表題化合物を白色固体（融点２０３−２０６℃）として収集する。
【０１５３】 （工程１ｃ．Ｎ3−Ｆｍｏｃ−Ｎ2−ベンゼンスルホニル−Ｌ−２，３−ジアミ
ノプロピオン酸）
【０１５４】
【化６９】 アセトン（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中で、Ｎ2−ベンゼンスルホニル
−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（２．９２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）および
ＮａＨＣＯ3（４．５７ｇ）を合わせる。氷浴中で冷却する。Ｆｍｏｃ−Ｏ−ヒ
ドロキシスクシンイミド（４．９７ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を加え、氷が溶ける
間、この得られた混合物を３時間撹拌する。追加のＮａＨＣＯ3（１．５ｇ）、
アセトン（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）、およびジオキサン（８０ｍＬ）を
加え、２０時間撹拌する。この混合物を真空下で濃縮し、水性部分をＥｔＯＡｃ
で抽出する。このＥｔＯＡｃ溶液を水中（３×３００ｍＬ）の５％氷酢酸、５％
ＮａＨＣＯ3溶液（３×３００ｍＬ）およびブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄
する。乾燥した（ＭｇＳＯ4）ＥｔＯＡｃ溶液を真空下で濃縮し、工程２で使用
される薄黄色固体として表題化合物（Ｆｍｏｃ−Ｏ−ヒドロキシスクシンイミド
を含有する）を得る。
【０１５５】 参考文献：Ｗ．Ｍ．Ｋａｚｍｉｅｒｓｋｉ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐ．Ｐｒｏｔ．
Ｒｅｓ．，４５，２４２（１９９５）。
【０１５６】 （工程２．２−クロロトリチル樹脂上のＮ2−ベンゼンスルホニル−Ｌ−２，
３−ジアミノプロピオン酸）
【０１５７】
【化７０】 工程２ａ．ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１．６０ｍＬ）の溶液に、Ｎ 3 −Ｆｍｏｃ−Ｎ2−ベンゼンスルホニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（
０．７８７ｇ）を加える。２−クロロトリチル樹脂、クロライド形態（２．００
ｇ）（０．６５ｍｍｏｌ／ｇ）を加える。この得られた混合物を３０分間撹拌す
る。ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間撹拌し、そして排出
する。この樹脂をＤＭＦ（３０ｍＬ×５）、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×５）
で洗浄し、２−クロロトリチル樹脂上にＮ3−Ｆｍｏｃ−Ｎ2−ベンゼンスルホニ
ル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸を得る。
【０１５８】 工程２ｂ．この樹脂（調製１０、工程２ａ）をＤＭＦ（２０ｍＬ×５）で洗浄
する。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２０％ピペリジンを加え、１５分間撹拌し、濾液
を収集する。２回繰り返す。このローディングを調製１のように決定する。３０
１ｎＭでＵＶ吸光度を測定する：０．３８９。
【０１５９】
【化７１】 （工程３．２−クロロトリチル樹脂上のＮ3−（４−クロロメチルベンゾイル
）−Ｎ2−ベンゼンスルホニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０１６０】
【化７２】 バイアル中のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中に樹脂（調製１０、工程２ｂ）（１．０
０ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を設置し、ＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ，５．４８ｍ
ｍｏｌ）、続いて４−クロロメチルベンゾイルクロライド（０．９４ｇ，４．９
８ｍｍｏｌ）で処理する。バイアルを密閉し、そして２．５時間振盪機に設置す
る。樹脂を漏斗器具に移す。この樹脂を、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×３）、ＤＭＦ
（２０ｍＬ×３）、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×３）で洗浄し、表題樹脂を得
る。
【０１６１】 （工程４．２−クロロトリチル樹脂上のＮ3−［４−（ベンズイミダゾール−
２−イルメチル）アミノメチルベンゾイル）−Ｎ2−ベンゼンスルホニル−Ｌ−
２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０１６２】
【化７３】 密閉バイアル中のＤＭＦ（２５ｍＬ）中で樹脂（調製１０、工程３）（１．０
０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および２−（アミノメチル）ベンズイミダゾール（５
．００ｇ）（調製１）を４４時間振盪する。樹脂を漏斗器具に移し、この樹脂を
ＤＭＦ（２５ｍＬ×５）、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×５）で洗浄し表題樹脂
を得る。
【０１６３】 （調製１１） （２−クロロトリチル樹脂上のＮ3−［４−（ベンズイミダゾル−２−イルメ
チル）アミノメチルベンゾイル］−Ｎ2−ｎ−ブトキシカルボニル−Ｌ−２，３
−ジアミノプロピオン酸）
【０１６４】
【化７４】 （工程１：Ｎ3−Ｆｍｏｃ−Ｎ2−ｎ−ブトキシカルボニル−Ｌ−２，３−ジア
ミンプロピオン酸）
【０１６５】
【化７５】 アセトン（４００ｍｌ）中のＮ2−ｎ−ブトキシカルボニル−Ｌ−２，３−ジ
アミンプロピオン酸（１８．０ｇ，８８．２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（３
８．２ｇ）ならびに水（４００ｇ）を合わせる。氷浴中で冷却する。Ｆｍｏｃ−
Ｏ−ヒドロキシスクシンイミド（４２．７ｇ、１２６．６ｍｍｏｌ）を添加し、
そして氷が溶ける間、３時間得られた混合物を攪拌する。攪拌を一晩、２０時間
継続する。この混合物を真空下で濃縮し、そして水性部分をＥｔＯＡＣで抽出す
る。ＥｔＯＡｃ溶液を、５％氷酢酸水溶液（３×１００ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ 3 溶液（８×１００ｍＬ）およびブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄する。乾燥
された（ＭｇＳＯ４）ＥｔＯＡｃ溶液を真空中で濃縮する。ヘプタンで追跡し、
減圧オーブンで一晩乾燥し、次いで、大きい皿に移し、空気の流れの中で乾燥し
（ＡｃＯＨを除去するために）、表題化合物（Ｆｍｏｃ−Ｏ−ヒドロキシスクシ
ンイミドを含む）を薄黄色の固体として得、工程２で使用する。
【０１６６】 参考文献：Ｗ．Ｍ．Ｋａｚｍｉｅｒｓｋｉ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐ．Ｐｒｏｔ．
Ｒｅｓ．，４５，２４２（１９９５）。
【０１６７】 （工程２．２−クロロトリチル樹脂上のＮ2−ｎ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０１６８】
【化７６】 工程２ａ．ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶解物（ｄｉｓｓｏｌｖｅ）（Ｎ3−Ｆ
ｍｏｃ−Ｎ2−ｎ−ブトキシカルボニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸）
（１６．７ｇ）を添加し、加温し、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を添加し、そして濾過す
る。ＤＩＰＥＡ（１４ｍＬ）を添加し、次いで、２−クロロトリチル樹脂塩化物
形態（１５．００ｇ）（０．６５ｍｍｏｌ／ｇ）を添加する。この得られた混合
物を４５分間攪拌する。ＭｅＯＨを添加し、この混合物を１０分間攪拌し、そし
て排液する。この樹脂を、ＤＭＦ（１００ｍＬ×５）、次いでＣＨ2Ｃｌ2（１０
０ｍＬ×５）で洗浄し、２−クロロトリチル樹脂上のＮ3−Ｆｍｏｃ−Ｎ2−ｎ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸を得る。
【０１６９】 工程２ｂ．樹脂（調製１１、工程２ａ）をＤＭＦ（１００ｍＬ×５）で洗浄す
る。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２０％ピペリジンを添加し、１５分間攪拌し、そ
して濾液を収集する。２回繰返し、次いでＤＭＦ（２×１００ｍＬ）。調製１の
ように、装填物を決定する（濾液を１０００ｍＬに希釈する（溶液Ａ）：１ｍＬ
を取り、１００ｍＬに希釈する）３０１ｎＭでのＵＶ吸光度を測定する：０．７
９４ ０．７９４×濃度／７８００ ０．７９４×１０，０００／７８００＝１０．１８ｍｍｏｌ／１５ｇ（０．６
７ｍｍｏｌ／ｇ）。
【０１７０】 （工程３．２−クロロトリチル樹脂上のＮ3−（４−クロロメチルベンゾイル
）−Ｎ2−ｎ−ブトキシカルボニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０１７１】
【化７７】 ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の樹脂（調製１１、工程２ｂ）（１５．００ｇ、１
０ｍｍｏｌ）をバイアル中に置き、そしてＤＩＰＥＡ（１２．３ｍＬ、７０ｍｍ
ｏｌ）、続いて、４−クロロメチルベンゾイルクロリド（１１．５ｇ、６０ｍｍ
ｏｌ）で処理する。穏やかに、４時間散布する。この樹脂をＣＨ2Ｃｌ2（１００
ｍＬ×３）、ＮＭＰ（１００ｍＬ×３）、次いでＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ×５）
で、洗浄し、表題樹脂を得る。
【０１７２】 （工程４．２−クロロトリチル樹脂上のＮ3−［４−（ベンズイミダゾル−２
−イルメチル）アミノメチルベンゾイル］−Ｎ2−ｎ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０１７３】
【化７８】 ＮＭＰ（５００ｍＬ）中の樹脂（調製１１、工程３）（１５．００ｇ、１０ｍ
ｍｏｌ）および２−（アミノメチル）ベンズイミダゾール（８０．８５ｇ）（調
製１）を密閉されたバイアル中で２４時間振盪する。樹脂を漏斗装置に移し、そ
して、この樹脂をＮＭＰ（１００ｍＬ×３）、次いでＣＨ2Ｃｌ2で洗浄して、表
題樹脂を得る。
【０１７４】 （調製１２） （２−クロロトリチル樹脂上のＮ3−［４−［（１−メチルベンズイミダゾー
ル−２−イル）メチル］アミノメチルベンゾイル］−Ｎ2−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３
−ジアミノプロピオン酸）
【０１７５】
【化７９】 （工程１ａ．１−メチル−２−（アミノメチル）ベンズイミダゾールジハイド
ロクロライド）
【０１７６】
【化８０】 Ｎ−メチル−ｏ−フェニレンジアミン（１２．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）および
６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）中のグリシン（１１．３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を合
わせる。還流条件で９０時間加熱し、冷却し、そして減圧下で６０ｇに濃縮する
。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、そして−１５℃に冷却する。固体を濾過し、
そして冷９０％ＥｔＯＨで洗浄する。青色固体を水（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｅ
ｔＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、脱色木炭で処理する。この固体を、２：１Ｅｔ
ＯＨ−水で洗浄し、濾液を減圧下で３３ｇに濃縮する。水（１５ｍＬ）を添加し
、そしてＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）を添加する間、加温する。冷却し、濾過し、そ
して９０％ＥｔＯＨで洗浄して、生成物を青色薄片として得る。濾液を処理して
、第二のクロップを得る。
【０１７７】 （工程１ｂ．１−メチル−２−（アミノメチルベンズイミダゾール））
【０１７８】
【化８１】 生成物（調製１２、工程１ａ）（１０．３ｇ）を、メタノール（２００ｍＬ）
中の水酸化カリウム（５．２０ｇ）の溶液に添加する。この得られた混合物を室
温で３０分間攪拌し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。この濾液をＥｔＯＡｃ
（４００ｍＬ）で抽出し、そして濾過する。この濾液を減圧下で濃縮して、表題
化合物を白色固体として得る（５．６０ｇ）。
【０１７９】 （工程２．２−クロロトリチル樹脂上のＮ3−［４−［（１−メチルベンズイ
ミダゾール−２−イル）メチル］アミノメチルベンゾイル］−Ｎ2−Ｃｂｚ−Ｌ
−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０１８０】
【化８２】 ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の樹脂（調製４、工程１）（１．５０ｇ、０．６０ｍｍ
ｏＬ）および１−メチル−２−（アミノメチル）ベンズイミダゾール（５．００
ｇ）を、密封バイアル中で１８時間振盪する。樹脂を漏斗装置に移し、そしてこ
の樹脂をＤＭＦ（２５ｍＬ×５）、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×５）で洗浄し
、表題樹脂を得る。
【０１８１】 （調製１３） （２−クロロトリチル樹脂上のＮ3−［４−［（５−クロロベンズイミダゾー
ル−２−イル）メチル］アミノメチルベンゾイル］−Ｎ2−Ｃｂｚ−Ｌ−２，３
−ジアミノプロピオン酸）
【０１８２】
【化８３】 （工程１ａ．２−（アミノメチル）−５−クロロベンズイミダゾールジハイド
ロクロリド）
【０１８３】
【化８４】 ４−クロロ−ｏ−フェニレンジアミン（１４．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）および
６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）中のグリシン（１１．３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を合
わせる。還流下で７２時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、そ
して−１５℃に冷却する。濾過し、そして３：１０ ＥｔＯＨ−水、次いで水で
洗浄する。濾液を合わせ、減圧下で５０ｇに濃縮し、そしてＥｔＯＨ（７５ｍＬ
）で希釈する。−１５℃に冷却し、濾過し、そして冷９０％ＥｔＯＨで洗浄する
。乾燥して固体を得る（１８．８ｇ）。２：１ ＥｔＯＨ−水（１２０ｍＬ）に
溶解し、脱色木炭で処理し、減圧下で２９ｇに濃縮し、水（６ｇ）を添加し、そ
してＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）を添加する間加熱する。１００ｍｌまで煮沸し、Ｅ
ｔＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、１２５ｍＬにまで煮沸し、そして冷却する。固体
を収集し、そして９５％ＥｔＯＨで洗浄する。乾燥して、表題化合物を薄橙色の
粉末として得る。
【０１８４】 （工程１ｂ．２−（アミノメチル）−５−クロロベンズイミダゾール）
【０１８５】
【化８５】 生成物（調製１２、工程１ａ）（１０．３ｇ）を、メタノール（２００ｍｌ）
中の水酸化カリウム（５．２０ｇ）の溶液に添加する。この得られた混合物を室
温で３０分間攪拌し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮する。それをＥｔＯＡ
ｃ（４００ｍＬ）で抽出し、そして濾過する。この濾液を減圧下で濃縮して、表
題化合物を白色固体（７．６２ｇ）として得る。
【０１８６】 （工程２．２−クロロトリチル樹脂上のＮ3−［４−［（５−クロロベンズイ
ミダゾール−２−イル）メチル］アミノメチルベンゾイル］−Ｎ2−Ｃｂｚ−Ｌ
−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０１８７】
【化８６】 ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の樹脂（調製４、工程１）（１．５０ｇ、０６．０ｍｍ
ｏｌ）および１−メチル−２−（アミノメチル）ベンズイミダゾール（５．００
ｇ）を、密閉されたバイアル中で１８時間振盪する。樹脂を漏斗装置に移し、そ
してこの樹脂を、ＤＭＦ（２５ｍＬ×５）、ついでＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×５）
で洗浄し、表題化合物を得る。
【０１８８】 （実施例１） （調製２〜４および６〜７からの生成物のアセチル化）
【０１８９】
【化８７】 ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中の樹脂（０．１６ｇ、約０．０７ｍｍｏｌ）をバイア
ル中に置き、そしてＤＩＰＥＡ（０．７７ｍｍｏｌ）、続いて無水酢酸（０．７
０ｍｍｏｌ）で処理する。このバイアルを密封し、そして室温で２時間振盪器上
に置く。この樹脂を漏斗装置中に置き、そしてＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ×３）、Ｄ
ＭＦ（１５ｍＬ×５）、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×５）で洗浄して、ジアシ
ル化生成物を得る。この樹脂をＤＭＦ（１５ｍＬ×５）で洗浄し、次いでこの樹
脂をＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２０％ピペリジンで処理し、１．５時間攪拌する。
この樹脂をＤＭＦ（１５ｍＬ×５）、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×５）で洗浄
して、モノアセチル化樹脂を得る。
【０１９０】 同じ方法を使用して、以下の化合物を調製する。
【０１９１】
【化８８】 （実施例２） （調製２〜８からの生成物の、酸クロリドおよびクロロホルメートによるアシ
ル化）
【０１９２】
【化８９】 ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中の樹脂（０．１６ｇ、約０．０７ｍｍｏｌ）をバイア
ル中に置き、そしてＤＩＰＥＡ（０．７７ｍｍｏｌ）、続いて酸クロリドまたは
クロロホルメート（０．７０ｍｍｏｌ）で処理する。このバイアルを密封し、そ
して室温で２時間振盪器上に置く。この樹脂を漏斗装置中に置き、そしてＣＨ2
Ｃｌ2（１５ｍＬ×３）、ＤＭＦ（１５ｍＬ×５）、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍ
Ｌ×５）で洗浄して、ジアシル化生成物を得る。この樹脂をＤＭＦ（１５ｍＬ×
５）で洗浄し、次いでこの樹脂をＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２０％ピペリジンで処
理し、１．５時間攪拌する。この樹脂をＤＭＦ（１５ｍＬ×５）、次いでＣＨ2
Ｃｌ2（２０ｍＬ×５）で洗浄して、モノアセチル化樹脂を得る。
【０１９３】 使用された酸クロリドおよびクロロホルメートは以下である：
【０１９４】
【化９０】 （実施例３） （調製４からの生成物の、酸によるアシル化） ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中の樹脂（０．１６ｇ、約０．０７ｍｍｏｌ）をバイア
ル中に置き、そしてＤＩＰＥＡ（０．７０ｍｍｏｌ）、続いてカルボン酸（０．
３５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒｏＰ（０．３５ｍｍｏｌ）で処理する。このバイ
アルを密封し、そして室温で１．５時間振盪器上に置く。この樹脂を漏斗装置中
に置き、そしてＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ×３）、ＤＭＦ（１５ｍＬ×５）、次いで
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×５）で洗浄して、ジアシル化生成物を得る。この樹脂を
ＤＭＦ（１５ｍＬ×５）で洗浄し、次いでこの樹脂をＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２
０％ピペリジンで処理し、１．５時間攪拌する。この樹脂をＤＭＦ（１５ｍＬ×
５）、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×５）で洗浄して、モノアセチル化樹脂を得
る。
【０１９５】 使用された酸は以下である：
【０１９６】
【化９１】 （実施例４） （ウレアの調製） （イソシアネートまたはイソチオシアネートと調製４からの生成物との反応）
【０１９７】
【化９２】 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の樹脂（０．１６ｇ、約０．１０７ｍｍｏｌ）をバイアル
中に置き、そしてイソシアネート（０．２２ｍｍｏｌ）を添加する。このバイア
ルを密封し、そして室温で２〜２．５時間攪拌器上に置く。この樹脂を漏斗装置
内に置き、そしてこの樹脂をＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ×３）、ＤＭＦ（１５ｍＬ×
５）、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ×５）で洗浄し、表題化合物を得る。
【０１９８】 使用されるイソシアネートは以下である：
【０１９９】
【化９３】 使用されるイソチオシアネートは以下である：
【０２００】
【化９４】 （実施例５） （生成物の樹脂からの切断）
【０２０１】
【化９５】 調製物２〜１３または実施例１〜４からの樹脂（約０．１６ｇ）を、室温で、
１５分間、ＣＨ2Ｃｌ2：ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ（９９：０．９５：０．０５）（１０ｍ
Ｌ）で処理し、そして濾過する。これを１回繰り返す。濾液を合わせ、そしてＳ
ｐｅｅｄ Ｖａｃで濃縮する。ヘプタン（１ｍＬ）を添加し、Ｓｐｅｅｄ Ｖａ
ｃで濃縮する。その生成物を、真空オーブン中、４０℃で２０時間乾燥し、以下
の表１〜８に記載される以下の化合物を得る（ＨＰＬＣ条件：Ｖｙｄａｃカラム
（２１８ＴＰ５４０５）：１ｍＬ／分で、１０分間にわたって５〜９５％ＭｅＣ
Ｎ−Ｈ2Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）の勾配、ＵＶ検出 ２５４ｎＭ）。
【０２０２】
【表１】 （実施例６） （Ｎ3−［４−［（ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］［［（カルボキ
シメチル）アミノ］カルボニル］アミノメチルベンゾイル］−Ｎ2−Ｃｂｚ−Ｌ
−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０２０３】
【化９６】 Ｎ3−［４−［（ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］［［（エトキシカ
ルボニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノメチルベンゾイル］−Ｎ2−Ｃｂ
ｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（５−４５）（２．６０ｇ、４．１ｍｍ
ｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）をゆっ
くりと添加する。３時間後、１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）をゆっくりと添加し、次
いで、ｐＨ６．５まで１Ｎ ＨＣｌを添加し、白色の沈殿物を得る。水をデカン
トし、水で洗浄（２×１０ｍＬ）する。表題化合物（表８−４）を真空オーブン
中で乾燥する。
【０２０４】 （実施例７） （Ｎ3−［４−［（ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］［［（カルボキ
シメチル）アミノ］カルボニル］アミノメチルベンゾイル］−Ｎ2−（ｎ−ブト
キシカルボニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸）
【０２０５】
【化９７】 Ｎ3−［４−［（ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］［［（エトキシカ
ルボニルメチル）アミノ］カルボニル］アミノメチルベンゾイル］−Ｎ2−（ｎ
−ブトキシカルボニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（５−８６）（０
．４３２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ
ＮａＯＨ（４ｍＬ）をゆっくりと添加する。３時間後、窒素のストリーム下で、
ＭｅＯＨをエバポレートする。１Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）をゆっくりと添加し、次
いでｐＨ６．５まで１Ｎ ＨＣｌを添加して、白色のゴム状物を得る。水をデカ
ントし、表題化合物（表８−４）を真空オーブンで乾燥する。
【０２０６】
【表２】 （実施例８） （メチルＮ3−［４−［（ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］［［（シ
クロヘキシル）アミノ］カルボニル］アミノメチルベンゾイル］−Ｎ2−（ｎ−
ブトキシカルボニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオネート）
【０２０７】
【化９８】 ＭｅＯＨ中３ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ3−［４
−［（ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］［［（シクロヘキシル）アミノ
］カルボニル］アミノ−メチルベンゾイル］−Ｎ2−（ｎ−ブトキシカルボニル
）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（０．１５５ｇ）に添加し、７時間加熱
還流する。この反応混合物を真空下で濃縮した。ＭｅＯＨを添加し、真空下で濃
縮して、表題化合物を白色個体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］６４１：Ｈ
ＰＬＣ保持時間：６．７７分。
【０２０８】 競合放射性リガンド結合アッセイである以下のアッセイ手順を実施して、αv
β3アンタゴニストとしての上記化合物の活性を決定した。競合アッセイ手順（
Ｋｕｍａｒら、「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ
Ｏｆ Ｔｈｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｏｆ Ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎ Ｔｏ Ｉｎｔ
ｅｇｒｉｎ αvβ3 Ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ Ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｓ、第２８３巻、Ｎｏ．２、８４３〜８５３頁（１９９７）に記載される）を用
いた。従って、125Ｉ−エキスタチン（クロラミン−Ｔ方法により２０００Ｃｉ
／ｍｍｏｌの比放射能まで放射標識した（Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｃｈｉｃａｇｏ，
Ｉｌ））のαvβ3レセプター（ヒト胎盤から精製した）（この両方は、Ｋｕｍａ
ｒらにより記載されるように調製した）への結合は、上記実施例で調製された化
合物によって競合された。精製αvβ3レセプターを、５０ｎｇ／ウェルの濃度で
、Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ−２プレート上にコーティングした。このウェルに、競合
試験化合物の存在下、結合緩衝液中０．０５ｎＭ（５０μｌ／ウェル）の最終濃
度になるまで125Ｉ−エキスタチンを添加した。競合試験化合物を、１ｐＭ〜１
００ｎＭの範囲の連続して希釈した濃度で用いた。室温で３時間インキュベート
した後、これらのウェルを洗浄し、125Ｉエキスチンのαvβ3レセプターへの結
合を示す放射能を、Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ（Ｄａｃｋａｒｄ）を用いて決定した。
各データポイントは三つ組みウェルからの値の平均である。
【０２０９】 125Ｉ−エキスタチンの特異性結合を、２００倍モル過剰の非標識エキスタチ
ンの非存在下における125Ｉ−エキスタチン結合の量（全結合）と、２００倍モ
ル過剰の非標識エキスタチンの存在下における125Ｉ−エキスタチン結合の量（
非特異性結合）との間の差として計算した。125Ｉ−エキスタチンのαvβ3レセ
プターへの特異性結合を阻害する試験化合物の効力を、試験化合物の濃度（ｘ軸
）の関数として特異性結合（ｙ軸）のグラフをプロットすることによって決定し
た。特異性結合の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ50）を、
このプロットから決定した。このＩＣ50は、数学的にＫｉに直接変換され得、こ
のＫｉは、規定されるアッセイ条件下における化合物のレセプター結合親和性の
尺度である。
【０２１０】 αvβ3レセプターに対する試験化合物の相対親和性 対 α11bβ3レセプター
に対する試験化合物の相対親和性を測定するために、精製α11bβ3レセプターお
よび125Ｉ−エキスタチン（ラクトペルオキシダーゼ法を使用してヨウ素化した
）を使用して、同様の競合アッセイを行った。特異性指数（これはαvβ3に対す
る相対結合親和性対α11bβ3に対する相対結合親和性の尺度である）は、α11b
β3のＩＣ50値をαvβ3のＩＣ50値で割ることによって決定され得る。
【０２１１】 上記実施例で同定された化合物についての上記アッセイによって決定されたα v β3ＩＣ50値、および特異性指数（ＩＣ50α11bβ3／ＩＣ50αvβ3）を、以下の
表にまとめる。
【０２１２】
【表３】 （薬学的投薬形態の実施例） 以下は、本発明の化合物（すなわち、「活性化合物」）を含む薬学的投薬形態
の実施例である。この薬学的組成物の局面における本発明の範囲は、示される実
施例により制限されない。
【０２１３】 （実施例９）
【０２１４】
【表４】 （製造方法） 項目番号１および２を適切なミキサーで、１０〜１５分間混合する。その混合
物を項目番号３と共に顕粒化する。必要ならば、その湿った顕粒を粗いふるい（
例えば、１／４”、０．６３ｃｍ）を通して粉末化する。その湿った顕粒を乾燥
する。必要ならば、その乾燥した顕粒をふるいにかけ、そして項目番号４と混合
し、そして１０〜１５分間混合する。項目番号５を添加し、そして１〜３分間混
合する。その混合物を適切なサイズに圧縮し、そして適切な錠剤機で重量を測定
する。
【０２１５】 （実施例１０）
【０２１６】
【表５】 （製造方法） 項目番号１、２および３を適切なブレンダーで、１０〜１５分間混合する。項
目番号４を添加し、そして１〜３分間混合する。この混合物を、適切なカプセル
機で２つの部分の硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２１７】 本発明は、上記の特定の実施形態と共に記載されてきたが、それらの多くの代
替、改変および変更が当業者に明らかである。全てのこのような代替、改変およ
び変更は、本発明の精神および範囲内であることが意図される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＡ (71)出願人 2000 Ｇａｌｌｏｐｉｎｇ Ｈｉｌｌ Ｒ ｏａｄ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， Ｎｅ ｗ Ｊｅｒｓｅｙ 07033−0530， Ｕ． Ｓ．Ａ (72)発明者 スミス， エリザベス エム． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07044， ベロナ， グローブ アベニュ ー 166 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC81 DD26 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC39 GA02 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA45 ZA97 ZB26 ZC02

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式を有する化合物、あるいはその生体不安定なエステ
    ル、またはその薬学的に受容可能な塩であって： 【化１】 ここで、ｎ、ｐ、ｑおよびｒが、各々独立して、０または１から選択され； ａ、ｂ、ｃ、およびｄが、各々独立して、炭素または窒素原子を示し、但し、
    ａ、ｂ、ｃ、およびｄのうちの２つ以下が窒素原子であり； ＹおよびＹ1は、各々独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ3、およ
    び−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される１〜４個の任意の置換基を示し； Ｒ1は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールシクロアルキル、ヘ
    テロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、シ
    クロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨＲA、−ＮＨＣ
    （Ｏ）ＲA、−ＮＨＳＯ2ＲA、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲAまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲA
    であり、Ｒ1は、ハロ、アルキル、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＲB、−ＳＲB、−ＣＯ 2 ＲB、−Ｃ（Ｏ）ＲB、−ＯＣ（Ｏ）ＲB、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲBおよび−ＳＯ2ＲB
    から選択される１〜３個の基によって必要に応じて置換され、そして、ＲAおよ
    びＲBは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールシクロア
    ルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラ
    ルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択
    され、但し、Ｒ1がアルキルである場合、Ｒ1はハロで置換されず、但し、Ｒ1が
    −ＮＨＳＯ2ＲAまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲAである場合、ＲAはＨではなく、そし
    て但し、−ＳＯ2ＲBまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲBについて、ＲBはＨではなく； Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールシクロアルキル、ヘ
    テロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、シ
    クロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、Ｒ2は、
    ハロ、アルキル、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＲC、−ＳＲC、−ＣＯ2ＲC、−Ｃ（Ｏ
    ）ＲC、−ＯＣ（Ｏ）ＲC、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲCおよび−ＳＯ2ＲCから選択される
    １〜３個の基によって必要に応じて置換され、ここで、ＲCは、Ｈ、アルキル、
    アリール、アラルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアル
    キル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキルまた
    はヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、但し、Ｒ2がアルキルである場
    合、Ｒ2はハロで置換されず、そして但し、−ＳＯ2ＲCまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲC について、ＲCはＨではなく； Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキ
    ルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘ
    テロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲD、−Ｃ
    （Ｏ）ＯＲD、−ＳＯ2ＲE、−Ｃ（Ｏ）ＮＲFＲG、−Ｃ（Ｏ）ＮＲFＳＯ2ＲE、ま
    たは−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲFＲGであり、ここで、ＲD、ＲE、ＲFおよびＲGが、独立し
    て、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロア
    リール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキルまた
    はヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、あるいはＲFおよびＲGが、一緒
    になって、０〜１個の酸素原子または硫黄原子、および１〜２個の窒素原子を含
    む、５〜７員環を完成し、Ｒ3は、ハロ、アルキル、アリール、−ＣＦ3、−ＣＮ
    、−ＯＲH、−ＳＲH、−ＣＯ2ＲH、−Ｃ（Ｏ）ＲH、−ＯＣ（Ｏ）ＲH、−ＯＣ（
    Ｏ）ＯＲH、−ＳＯ2ＲHおよび−ＮＲHＲHから選択される１〜３個の基によって
    必要に応じて置換され、ここで、ＲHが、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル
    、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロア
    ルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキ
    ルアルキルから選択され、但し、Ｒ3がアルキルである場合、Ｒ3はハロによって
    置換されず、但し、Ｒ3が−ＳＯ2ＲE、−Ｃ（Ｏ）ＮＲFＳＯ2ＲE、または−ＣＯ
    （Ｏ）ＲDである場合、ＲDおよびＲEはＨではなく、そして但し、−ＳＯ2ＲHま
    たは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲHについて、ＲHはＨではなく； Ｒ4は、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキ
    ルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘ
    テロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ4は、
    ハロ、アルキル、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＲJ、−ＳＲJ、−ＣＯ2ＲJ、−Ｃ（Ｏ
    ）ＲJ、−ＯＣ（Ｏ）ＲJ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲJおよび−ＳＯ2ＲJから選択される
    １〜３個の基によって必要に応じて置換され、ここで、ＲJは、Ｈ、アルキル、
    アリール、アラルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアル
    キル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキルまた
    はヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、但し、Ｒ4がアルキルである場
    合、Ｒ4はハロによって置換されず、そして但し、−ＳＯ2ＲJまたは−ＯＣ（Ｏ
    ）ＯＲJについて、ＲJはＨではなく； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、独立して、ＨまたはＣ1 〜Ｃ3アルキルから選択され； そしてここで、 【化２】 が互いに対してメタまたはパラに配置される、化合物、あるいはその生体不安定
    なエステル、またはその薬学的に受容可能な塩。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、 【化３】 が互いに対してパラに配置される、化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ4がＨである、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12が、各々
    、Ｈである、請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ｎ＋ｐの合計が１であり、そしてｑ＋ｒの合計が１である、
    請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ａ、ｂ、ｃ、およびｄが、各々、炭素原子であり、そしてＲ 2 がＨである、請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 請求項６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ3が、Ｈ、ア
    ルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲD、−Ｃ（Ｏ）ＯＲD、−Ｃ（Ｏ）ＮＲFＲG、および−Ｃ（
    ＝Ｓ）ＮＲFＲGから選択され；ここで、ＲDが、フェニル、アルキル、アラルキ
    ル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、および 【化４】 から選択され；ここで、ＲDが、アルコキシ、ハロ、シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ
    Ｈ3、フェニルオキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5および−Ｎ（Ｃ
    Ｈ3）2から選択される１〜３個の置換基によって必要に応じて置換され；ここで
    、ＲFおよびＲGが、Ｈ、アルキル、フェニル、シクロアルキル、およびアラルキ
    ルから選択され；そしてここで、ＲFおよびＲGが、アルコキシ、ハロまたは−Ｃ
    Ｏ2ＲHによって必要に応じて置換される、 化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1が、Ｈ、−ＮＨＲA、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲA、−ＮＨＣ（Ｏ
    ）ＯＲA、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲAまたは−ＮＨＳＯ2ＲAである、請求項７に記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、以下： 【化５】 あるいはその生体不安定なエステル、またはその薬学的に受容可能な塩からなる
    群から選択される、化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項９に記載の化合物であって、ここで、該化合物が、 【化６】 あるいはその生体不安定なエステル、またはその薬学的に受容可能な塩である、
    化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項９に記載の化合物であって、ここで、該化合物が、 【化７】 あるいはその生体不安定なエステル、またはその薬学的に受容可能な塩である、
    化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項９に記載の化合物であって、ここで、該化合物が、 【化８】 あるいはその生体不安定なエステル、またはその薬学的に受容可能な塩である、
    化合物。
  13. 【請求項１３】 請求項９に記載の化合物であって、ここで、該化合物が、 【化９】 あるいはその生体不安定なエステル、またはその薬学的に受容可能な塩である、
    化合物。
  14. 【請求項１４】 請求項９に記載の化合物であって、ここで、該化合物が、 【化１０】 あるいはその生体不安定なエステル、またはその薬学的に受容可能な塩である、
    化合物。
  15. 【請求項１５】 請求項９に記載の化合物であって、ここで、該化合物が、 【化１１】 あるいはその生体不安定なエステル、またはその薬学的に受容可能な塩である、
    化合物。
  16. 【請求項１６】 請求項９に記載の化合物であって、ここで、該化合物が、 【化１２】 あるいはその生体不安定なエステル、またはその薬学的に受容可能な塩である、
    化合物。
  17. 【請求項１７】 請求項９に記載の化合物であって、ここで、該化合物が、 【化１３】 あるいはその生体不安定なエステル、またはその薬学的に受容可能な塩である、
    化合物。
  18. 【請求項１８】 ビトロネクチン媒介障害に苦しむ哺乳動物を処置するため
    の方法であって、該方法が、有効量の請求項１に記載の化合物を該哺乳動物へ投
    与する工程を包含する、方法。
  19. 【請求項１９】 請求項１８に記載の方法であって、前記ビトロネクチン媒
    介障害が、癌、網膜症、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、または骨粗しょ
    う症である、方法。
  20. 【請求項２０】 請求項１９に記載の方法であって、ここで、 ａ、ｂ、ｃ、およびｄが、各々、炭素原子であり； 【化１４】 が、互いに対してパラに配置され； Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12が、各々、Ｈで
    あり； ｎ＋ｐの合計が１であり、そしてｑ＋ｒの合計が１であり； Ｒ1がＨ、−ＮＨＲA、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲA、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲA、−ＮＨＣ（
    Ｏ）ＮＨＲAまたは−ＮＨＳＯ2ＲAであり； Ｒ3が、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲD、−Ｃ（Ｏ）ＯＲD、−Ｃ（Ｏ）ＮＲFＲ G 、および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲFＲGから選択され；ここで、ＲDが、フェニル、アル
    キル、アラルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、および 【化１５】 から選択され；ここで、ＲDが、アルコキシ、ハロ、シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ
    Ｈ3、フェニルオキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ2Ｈ5および−Ｎ（Ｃ
    Ｈ3）2から選択される１〜３個の置換基によって必要に応じて置換され；ここで
    、ＲFおよびＲGが、Ｈ、アルキル、フェニル、シクロアルキル、およびアラルキ
    ルから選択され；そしてここで、ＲFおよびＲGがアルコキシ、ハロまたは−ＣＯ 2 ＲHによって必要に応じて置換される、 方法。
  21. 【請求項２１】 前記障害が癌である、請求項２０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 請求項１８に記載の方法であって、ここで、前記障害が癌
    であり、そして前記化合物が、以下： 【化１６】 あるいはその生体不安定なエステル、またはその薬学的に受容可能な塩からなる
    群から選択される、方法。
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