ES2273517T3 - Compuestos de bencimidazol que son antagonistas del receptor de vitronectina. - Google Patents
Compuestos de bencimidazol que son antagonistas del receptor de vitronectina. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la **fórmula** en la que n, p, q y r se seleccionan, independientemente, de 0 ó 1; a, b, c y d significan, independientemente, un átomo de carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos de a, b, c y d sean átomos de nitrógeno; Y e Y'' significan, independientemente, 1-4 sustituyentes opcionales seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, -CF3 y ¿C(O)OH; R1 es H, alquilo, arilo, aralquilo, aril-cicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, hetero- cicloalquilo, heteroaralquilo, cicloalquil-alquilo, hetero-cicloalquil-alquilo, -NHRA, - NHC(O)RA, -NHSO2RA, NHC(O)NHRA o ¿NHC(O)ORA, en donde R1 está opcionalmen- te sustituido con 1-3 grupos seleccionados de halo, alquilo, -CF3, -CN, -ORB, -SRB, - CO2RB, -C(O)RB, -OC(O)RB, -OC(O)ORB y ¿SO2RB, y RA y RB se seleccionan, inde- pendientemente, de H, alquilo, arilo, aralquilo, aril-cicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroaralquilo, cicloalquil-alquilo o hetero-cicloalquil-alquilo, con la condición de que cuando R1 es alquilo, R1 no está sustituido con halo, la condición de que cuando R1 es ¿NHSO2RA o ¿NHC(O)ORA, RA no es H, y la condición de que para ¿SO2RB u ¿OC(O)ORB, RB no es H; R2 es H, alquilo, arilo, aralquilo, aril-cicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, hetero- cicloalquilo, heteroaralquilo, cicloalquil-alquilo, o hetero-cicloalquil-alquilo, en donde R2 está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de halo, alquilo, -CF3, -CN, -ORC, -SRC, -CO2RC, -C(O)RC, -OC(O)RC, -OC(O)ORC y ¿SO2RC, en donde RC se selecciona de H, alquilo, arilo, aralquilo, aril-cicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, hete- ro-cicloalquilo, heteroalquilo, heteroaralquilo, cicloalquil-alquilo o hetero-cicloalquil- alquilo, con la condición de que cuando R2 es alquilo, R2 no está sustituido con halo, y la condición de que para ¿SO2RC u ¿OC(O)ORC, RC no es H.
Description
Compuestos de bencimidazol que son antagonistas
del receptor de vitronectina.
Esta invención se refiere a compuestos que son
antagonistas del receptor de vitronectina y de utilidad en el
tratamiento del cáncer, retinopatía, trastornos cardiovasculares
tales como aterosclerosis y re-estenosis, y
enfermedades en las que la resorción ósea es un factor, tal como la
osteoporosis.
Las integrinas constituyen una superfamilia de
receptores de adhesión celular, que son glicoproteínas
transmembranosas expresadas en una diversidad de células. Estos
receptores de adhesión a la superficie celular incluyen gpIIb/IIIa,
también conocido como el "receptor de fibrinógeno", y
\alpha_{v}\beta_{3}, conocido también como el "receptor
de vitronectina". El receptor de fibrinógeno gpIIb/IIIb se
expresa en la superficie de las plaquetas y media la agregación
plaquetaria y la formación de un coágulo hemostático en el sitio de
una herida sangrante. Philips et al., Blood,
1988, 71, 831. El receptor de vitronectina
\alpha_{v}\beta_{3} se expresa en numerosas células,
incluidas las células del endotelio, músculo liso, osteoclastos y
células tumorales y, por lo tanto, tiene una variedad de funciones.
El receptor \alpha_{v}\beta_{3} que se expresa en la
membrana de los osteoclastos media en el proceso de resorción ósea y
contribuye al desarrollo de la osteoporosis. Ross et al.,
J. Biol. Chem., 1987, 262, 7703. El receptor
\alpha_{v}\beta_{3} expresado en las células musculares
lisas de la aorta humana estimula su migración hacia la neoíntima,
lo que conduce a la formación de aterosclerosis y
re-estenosis tras la angioplastia. Brown et
al., Cardiovascular Res., 1994, 28, 1815.
Adicionalmente, un estudio reciente ha demostrado que el antagonista
de \alpha_{v}\beta_{3} es capaz de promover la regresión
tumoral mediante la inducción de apoptosis de los vasos sanguíneos
angiogénicos. Brooks et al., Cell, 1994, 79,
1157. En consecuencia, agentes capaces de bloquear el receptor de
vitronectina serían de utilidad en el tratamiento de enfermedades
mediadas por este receptor, tales como osteoporosis, aterosclerosis,
re-estenosis y cáncer.
Se sabe que el receptor de vitronectina se une a
las proteínas de la matriz ósea, tales como osteopontina,
sialoproteína ósea y trombospondina, que contienen el resto
tri-peptídico
Arg-Gly-Asp (o RGD). De esta forma,
Horton et al., Exp. Cell Res., 1991, 195, 368,
describen que los péptidos que contienen RGD y un anticuerpo contra
el receptor de vitronectina (23C6) inhiben la resorción de la
dentina y la difusión celular causada por los osteoclastos. Además,
Sato et al., J. Cell Biol.., 1990, 111, 1713, describen que
la equistatina, un péptido del veneno de serpiente que contiene la
secuencia RGD, es un potente inhibidor de la resorción ósea en
cultivos de tejidos, e inhibe la fijación de los osteoclastos al
hueso. Fisher et al., Endocrinology, 1993, 132,
1411, han demostrado, adicionalmente, que la equistatina inhibe
in vivo la resorción ósea en la rata. Bertolini et
al., J. Bone Min. Res. 6, Sup. 1, S146, 252, han demostrado que
la
ciclo-S,S-N^{\alpha}-acetil-cisteinil-N^{\alpha}-metil-arginil-glicil-aspartil-penicilamina
inhibe la fijación del osteoclasto al hueso. Los documentos EP 0
528 587 y EP 0 528 586 informan sobre derivados sustituidos con
fenilo que inhiben la resorción ósea mediada por osteoclastos.
Alig et al., documento EP 0 381 033,
Hartman et al., documento EP 0 540 334, Blackburn et
al., documento WO 93/08174, Bondinell et al, documento
WO 93/00095, Blackburn et al., documento WO 95/04057,
Egbertson et al., documento EP 0 478 328, Sugihara et
al., documento EP 0 529 848, Porter et al., documento EP
0 542 363, y Fisher et al., documento EP 0 635 492,
describen ciertos compuestos que son útiles para inhibir el receptor
de fibrinógeno. El documento WO 96/00730 describe determinados
compuestos que son antagonistas del receptor de vitronectina.
Nicolau et al., Biooorganic & Medicinal Chemistry
(1998), 6, 1185-1208, describen el diseño,
síntesis y evaluación biológica de antagonistas de integrinas no
peptídicas. Dos de estos compuestos son potentes inhibidores de
\alpha_{IIb}\beta_{3} y un compuesto mostró inhibición in
vivo de la angiogénesis.
Los presentes inventores han desarrollado ahora
compuestos noveles que son antagonistas del receptor de
vitronectina, es decir, que exhiben una alta afinidad por el
receptor de vitronectina, lo que los hace útiles en el tratamiento
de trastornos o enfermedades mediados por el receptor de
vitronectina, por ejemplo, cáncer, retinopatía, aterosclerosis,
re-estenosis vascular y osteoporosis. Los compuestos
de esta invención tienen la fórmula:
en donde n, p, q y r se
seleccionan, independientemente, de 0 ó
1;
a, b, c y d significan, independientemente, un
átomo de carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos
de a, b, c y d sean átomos de nitrógeno;
Y e Y^{1} significan, independientemente,
1-4 sustituyentes opcionales seleccionados de
alquilo, alcoxi, halo, -CF_{3} y -C(O)OH;
R^{1} es H, alquilo, arilo, aralquilo,
aril-cicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo,
hetero-cicloalquilo, heteroalquilo,
cicloalquil-alquilo,
hetero-cicloalquil-alquilo,
-NHR^{A}, -NHC(O)R^{A}, -NHSO_{2}R^{A},
NHC(O)NHR^{A} o -NHC(O)OR^{A},
estando R^{1} opcionalmente sustituido con 1-3
grupos seleccionados de halo, alquilo. -CF_{3}, -CN, -OR^{B},
-SR^{B}, -CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B},
-OC(O)R^{B}, -OC(O)OR^{B}, y
-SO_{2}R^{B}, y R^{A} y R^{B} se seleccionan,
independientemente, de H, alquilo, arilo, aralquilo,
aril-cicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, heteroaralquilo,
cicloalquil-alquilo, o
hetero-cicloalquil-alquilo, con la
condición de que cuando R^{1} es alquilo, R^{1} no está
sustituido con halo, la condición de que cuando R^{1} es
-NHSO_{2}R^{A} o -NHC(O)OR^{A}, R^{A} no es H,
y la condición de que para -SO_{2}R^{B} u
-OC(O)OR^{B}, R^{B} no es H;
R^{2} es H, alquilo, arilo, aralquilo,
aril-cicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, heteroaralquilo,
cicloalquil-alquilo, o
hetero-cicloalquil-alquilo, en donde
R^{2} está opcionalmente sustituido con 1-3
grupos seleccionados de halo, -CF_{3}, -CN, -OR^{C}, -SR^{C},
-CO_{2}R^{C}, -C(O)R^{C},
-OC(O)R^{C}, -OC(O)OR^{C} y
-SO_{2}R^{C}, en donde R^{C} se selecciona de H, alquilo,
arilo, aralquilo, aril-cicloalquilo, heteroarilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroaralquilo,
cicloalquil-alquilo o
hetero-cicloalquil-alquilo, con la
condición de que cuando R^{2} es alquilo, R^{2} no está
sustituido con halo, y la condición de que para -SO_{2}R^{C} u
-OC(O)OR^{C}, R^{C} no es H;
R^{3} es H, alquilo, aralquilo,
aril-cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo,
hetero-cicloalquil-alquilo,
heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, -C(O)R^{D},
-C(O)OR^{D}, -SO_{2}R^{E},
-C(O)NR^{F}R^{G},
-C(O)NR^{F}SO_{2}R^{E}, o
-C(=S)NR^{F}R^{G}, en donde R^{D}, R^{E}, R^{F} y
R^{G} se seleccionan, independientemente, de H, alquilo, arilo,
aralquilo, aril-cicloalquilo, heteroarilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo,
cicloalquil-alquilo o
hetero-cicloalquil-alquilo, o
R^{F} y R^{G}, conjuntamente, forman un anillo de
5-7 miembros que contiene 0 a 1 átomo de oxígeno o
azufre, y 1 a 2 átomos de nitrógeno, en donde R^{3} está
opcionalmente sustituido con 1-3 grupos
seleccionados de halo, alquilo, arilo, -CF_{3}, -CN, -OR^{H},
-SR^{H}, -CO_{2}R^{H}, -C(O)R^{H},
-OC(O)OR^{H}, -SO_{2}R^{H} y -NR^{H}R^{H},
en donde R^{H} se selecciona de H, alquilo, arilo, aralquilo,
aril-cicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, heteroaralquilo,
cicloalquil-alquilo o
hetero-cicloalquil-alquilo, con la
condición de que cuando R^{3} es alquilo, R^{3} no está
sustituido con halo, la condición de que cuando R^{3} es
-SO_{2}R^{E}, -C(O)NR^{F}SO_{2}R^{E}, o
-CO(O)R^{D}, R^{D} y R^{E} no son H, y la
condición de que para -SO_{2}R^{H} u
-OC(O)OR^{H}, R^{H} no es H;
R^{4} es H, alquilo, aralquilo,
aril-cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo,
hetero-cicloalquil-alquilo,
heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o
heterocicloalquilo, en donde R^{4} está opcionalmente sustituido
con 1-3 grupos seleccionados de halo, alquilo,
-CF_{3}, -CN, -OR^{J}, -SR^{J}, -CO_{2}R^{J},
-C(O)R^{J}, -OC(O)R^{J},
-OC(O)OR^{J} y -SO_{2}R^{J}, en donde R^{J} se
selecciona de H, alquilo, arilo, aralquilo,
aril-cicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, heteroaralquilo,
cicloalquil-alquilo, o
hetero-cicloalquil-alquilo, con la
condición de que cuando R^{4} es alquilo, R^{4} no está
sustituido con halo, y la condición de que para -SO_{2}R^{J} u
-OC(O)OR^{J}, R^{J} no es H;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{10}, R^{11} y R^{12} se seleccionan, independientemente, de
H o alquilo-C_{1}-C_{3};
y en donde
están dispuestos en posición meta o
para con respecto al
otro;
o un éster biolábil del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde las siguientes expresiones tienen los
siguientes significados:
"alquilo" se refiere a grupos de cadena
lineal o ramificada que tienen 1 a 20 átomos de carbono;
"cicloalquilo" se refiere a un sistema no
aromático de anillo carbocíclico o anillo
multi-carbocíclico de 3 a 20 átomos de carbono;
"cicloalquil-alquilo" se
refiere a grupos que tienen la fórmula
cicloalquil-R-, en donde R es alquilo;
"heterocicloalquilo" se refiere a un grupo
cicloalquilo, en donde uno o múltiples de los átomos de carbono de
estos grupos están sustituidos con un heteroátomo seleccionado de O,
S y N;
"hetero-cicloalquil-alquilo"
se refiere a grupos que tienen la fórmula
heterocicloalquilo-R-, en donde R es alquilo;
"arilo" se refiere a grupos carbocíclicos
aromáticos;
"aralquilo" se refiere a grupos que tienen
la fórmula aril-R-, en donde R es alquilo;
"heteroarilo" se refiere a grupos
carbocíclicos aromáticos, en donde uno o múltiples de los átomos de
carbono de estos grupos están sustituidos con un heteroátomo
seleccionado de O, S y N;
"heteroaralquilo" se refiere a grupos que
tienen la fórmula heteroaril-R-, en donde R es
alquilo;
"aril-cicloalquilo" se
refiere a grupos que tienen la fórmula aril-R-, en
donde R es cicloalquilo;
y en donde dichos ésteres biolábiles son ésteres
de alquilo, alcanoil-oxi-alquilo,
cicloalcanoil-oxi-alquilo,
aroil-oxi-alquilo, y
alcoxi-carbonil-oxi-alquilo,
incluidos sus derivados sustituidos con cicloalquilo y arilo,
ésteres de arilo y ésteres de cicloalquilo, en donde dichos grupos
alquilo, alcanoílo o alcoxi pueden contener 1 a 8 átomos de carbono
y tener cadena ramificada o lineal, dichos grupos cicloalquilo
pueden contener 3 a 7 átomos de carbono, y dichos grupos
ciclo-alcanoílo tienen 4 a 8 átomos de carbono, en
donde ambos están opcionalmente benzo-fusionados, y
dichos grupos arilo y aroílo incluyen sistemas de anillo fenilo,
naftilo o indanilo sustituidos.
R^{1} es preferentemente H, -NHR^{A},
-NHC(O)OR^{A}, -NHC(O)NHR^{A} o
-NHSO_{2}R^{A}. R^{1} es más preferentemente
-NHC(O)OR^{A}. R^{1} es, de forma especialmente
preferida,
R^{2} es preferentemente H.
R^{3} se selecciona preferentemente de H,
alquilo, -C(O)R^{D},
-C(O)NR^{F}R^{G} y -C(=S)NR^{F}R^{G}.
R^{D} se selecciona, preferentemente, de fenilo, alquilo,
aralquilo, aril-cicloalquilo, cicloalquilo y
en donde R^{D} está opcionalmente
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alcoxi, halo,
cicloalquilo, -S-CH_{3}, feniloxi,
-OC(O)CH_{3}, -C(O)OC_{2}H_{3} y
-N(CH_{3})_{2}. R^{F} y R^{G} se seleccionan
preferentemente de H, alquilo, fenilo, cicloalquilo, y aralquilo, en
donde R^{F} y R^{G} están opcionalmente sustituidos con alcoxi,
halo o
-CO_{2}R^{H}.
R^{4} es preferentemente H o alquilo, de forma
muy preferente H.
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{10}, R^{11} y R^{12} son, preferentemente, H.
Preferentemente, la suma de n + p es 1.
Preferentemente, la suma de q + r es 1.
Preferentemente, a, b, c y d son átomos de
carbono.
Preferentemente,
están dispuestos en posición para
con respecto al
otro.
Los siguientes compuestos, incluidos ésteres
biolábiles, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se
prefieren de forma particular:
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De los anteriores, se prefieren
particularmente:
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Preferentemente, los compuestos de la presente
invención se seleccionan de los que tienen afinidades más de 100
veces más específicas por \alpha_{v}\beta_{3} que por
\alpha_{IIb}\beta_{3}.
Tal como se utilizan en este documento, las
siguientes expresiones tienen los siguientes significados, a menos
que se indique lo contrario:
"Alquilo"se refiere a grupos de cadena
hidrocarbonada lineal o ramificada que tienen 1 a 20 átomos de
carbono, preferentemente 1 a 6 átomos de carbono.
"Alcoxi" se refiere a grupos que tienen la
fórmula -OR, en donde R es alquilo.
"Arilo" se refiere a grupos carbocíclicos
que tienen al menos un anillo aromático.
"Aralquilo" se refiere a grupos que tienen
la fórmula aril-R-, en donde R es alquilo.
"Aril-cicloalquilo" se
refiere a grupos que tienen la fórmula aril-R-, en
donde R es cicloalquilo.
"Aril-alcoxi" se refiere a
grupos que tienen la fórmula
aril-R-O-, en donde R es
alquilo.
"Carboxi" se refiere a un grupo que tiene
la fórmula -C(O)OH.
"Carboxi-alquilo" se
refiere a grupos que tienen la fórmula
-R-C(O)OH, en donde R es alquilo.
"Carbamoílo" se refiere a un grupo que
tiene la fórmula -C(O)NH_{2}.
"Carbamoil-alquilo" se
refiere a grupos que tienen la fórmula
-R-C(O)NH_{2}, en donde R es
alquilo.
"Cbz" se refiere a benciloxicarbonilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un sistema no
aromático de anillo carbocíclico o anillo
multi-carbocíclico de 3 a 20 átomos de carbono,
preferentemente 3 a 7 átomos de carbono.
"Cicloalquil-alquilo" se
refiere a grupos que tienen la fórmula
cicloalquil-R-, en donde R es alquilo.
"Fmoc" se refiere a
9-fluorenil-metoxicarbonilo.
"Heteroarilo" se refiere a grupos
carbocíclicos aromáticos, en donde uno o múltiples de los átomos de
carbono de estos grupos están sustituidos con un heteroátomo
seleccionado de O, S y N.
"Heteroaralquilo" se refiere a grupos que
tienen la fórmula heteroaril-R-, en donde R es
alquilo.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo
cicloalquilo, en donde uno o múltiples de los átomos de carbono de
este grupo están sustituidos con O, S, NH, o
N-alquilo.
"Hetero-cicloalquil-alquilo"
se refiere a grupos que tienen la fórmula
hetero-cicloalquil-R-, en donde R es
alquilo.
"Halo" se refiere a un sustituyente
halógeno.
La expresión "éster biolábil" significa un
derivado éster biológicamente degradable y farmacéuticamente
aceptable de un compuesto de fórmula (I), que es un profármaco que,
tras su administración a un animal o ser humano, se transforma en el
organismo en un compuesto de fórmula (I). Ésteres biolábiles de la
invención son como se han definido anteriormente.
La expresión "trastorno mediado por
vitronectina" hace referencia a un estado patológico o enfermedad
que está causado o exacerbado por una actividad biológica de los
receptores de vitronectina. Trastornos mediados por el receptor de
vitronectina incluyen, sin limitaciones, cáncer, retinopatía,
aterosclerosis, re-estenosis vascular, y
osteo-
porosis.
porosis.
La expresión "cantidad eficaz" hace
referencia a una cantidad de compuesto antagonista del receptor de
vitronectina suficiente para exhibir un efecto terapéutico
detectable. El efecto terapéutico puede incluir, por ejemplo, y sin
limitaciones, inhibición del crecimiento de tejido no deseado o de
células malignas, o incremento de la densidad ósea. La cantidad
eficaz exacta para un sujeto dependerá del tamaño y estado de salud
del sujeto, la naturaleza y gravedad de la alteración que se desee
tratar, y similares. La cantidad eficaz para una situación dada se
puede determinar por la experimentación convencional basada en la
información que se ofrece en este documento.
Se utilizan las siguientes abreviaturas para los
disolventes y reactivos considerados en este documento: etanol
("EtOH"); metanol ("MeOH"), ácido acético ("AcOH");
acetato etílico ("EtOAc"); hexafluorofosfato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
("HBUT");
1-hidroxi-benzotriazol
("HOBt"); hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidino-fosfonio
("PyBroP"); N,N-dimetilformamida ("DMF");
ácido trifluoroacético ("TFA"); hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
("EDTC"); y diisopropil-etilamina
("DIPEA"). Además, "Ph" representa un grupo fenilo;
"tBu" representa un grupo -(CH_{3})_{3};
"OtBu" representa un grupo
-O-C(CH_{3})_{3},
"n-Bu" o "Bu-n" representa
un grupo n-butilo, "Et" representa un grupo
etilo, "Me" representa un grupo metilo, "Ac" representa un
grupo acetilo, y "Boc" representa
t-butoxicarbonilo.
Los compuestos de la invención tienen átomos de
carbono asimétricos y, por lo tanto, todos los isómeros, incluidos
los enantiómeros y diastereoisómeros se encuentran dentro del
alcance de esta invención. La invención incluye isómeros d e
i y forma tanto pura como mezclados, incluidas mezclas
racémicas. Los isómeros se pueden preparar utilizando técnicas
convencionales, ya sea haciendo reaccionar materiales de partida
quirales, o separando isómeros de compuestos de fórmula (I).
Ciertos compuestos de la presente invención
serán de naturaleza ácida (por ejemplo, los que poseen un grupo
hidroxilo carboxilo o fenólico). Estos compuestos forman sales
farmacéuticamente aceptables con bases inorgánicas y orgánicas. La
sal se puede preparar tratando una solución del compuesto con la
base apropiada. Ejemplos no limitativos de tales sales son sales de
sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata, y sales formadas con
aminas farmacéuticamente aceptables tales como amoniaco,
alquilaminas, hidroxi-alquilaminas,
N-metil-glucamina, y similares.
Determinados compuestos de la invención serán de
naturaleza básica, y pueden formar sales farmacéuticamente
aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Ejemplos no
limitativos de ácidos apropiados para formar sales son los ácidos
clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico,
malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico,
maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos
bien conocidos para los expertos en la técnica. La sal se prepara
haciendo contactar la forma básica libre con una cantidad suficiente
del ácido deseado para producir una sal.
Cuando se proporcionen los compuestos de la
invención para administración oral puede ser deseable utilizar los
compuestos de fórmula (I) en forma de éster biolábil. La adecuación
de cada grupo particular formador de ésteres se puede evaluar
mediante estudios convencionales in vivo en animales o de
hidrólisis enzimática in vitro. De esta forma, deseablemente
para alcanzar un efecto óptimo, el éster sólo debe hidrolizarse
después de que la absorción sea completa. En consecuencia, el éster
debe ser resistente a la hidrólisis prematura por las enzimas
digestivas antes de su absorción, pero debe ser hidrolizado de forma
provechosa por parte, por ejemplo, de la pared intestinal, y las
enzimas plasmáticas o hepáticas. De esta forma, se libera el ácido
activo hacia el torrente circulatorio tras la absorción oral del
profármaco.
Ésteres biolábiles adecuados pueden incluir
ésteres de alquilo,
alcanoil-oxi-alquilo,
ciclo-alcanoil-oxi-alquilo,
aroil-oxi-alquilo y de
alcoxi-carbonil-oxi-alquilo,
incluyendo sus derivados sustituidos con cicloalquilo y arilo,
ésteres de arilo y ésteres de cicloalquilo, en donde dichos grupos
alquilo, alcanoílo o alcoxi pueden contener 1 a 8 átomos de carbono
y ser de cadena ramificada o lineal, dichos grupos cicloalquilo
pueden contener 3 a 7 átomos de carbono, y dichos grupos
cicloalcanoílo de 4 a 8 átomos de carbono, en donde ambos se
encuentran opcionalmente benzo-fusionados, y dichos
grupos arilo y aroílo incluyen sistemas de anillo sustituidos de
fenilo, naftilo o indanilo. Preferentemente, los ésteres biolábiles
de la invención son ésteres alquílicos
C_{1}-C_{4}. Más preferentemente, son ésteres
metílicos, etílicos y
pivaloil-oxi-metílicos.
Los ésteres biolábiles se pueden obtener a
partir de ácidos de la fórmula (I) por reacciones estándares bien
conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los ésteres
arílicos y alquílicos se pueden sintetizar por activación de un
grupo ácido carboxílico de (I) en una diversidad de formas tales
como, formando cloruro de acilo, seguida de la reacción con el
fenol o alcohol requerido. De manera alternativa, los ésteres
alquílicos son obtenibles por alquilación de una sal carboxilato de
un metal alcalino o alcalino-térreo adecuado de un
compuesto de fórmula (I).
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción
(Esquema I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
En el Esquema 1, que representa una preparación
en fase sólida de compuestos, en donde al menos uno de q o r es 1,
el compuesto 2 se encuentra unido por medios convencionales a una
resina polímera 3 (por ejemplo, un poliestireno reticulado o un
copolímero de polietilenglicol/poliestireno) a través de un
enlazador lábil ácido escindible, L, que tiene un grupo -OH o -Cl,
por ejemplo, resina Wang, Sasrin y clorotritilo, para formar el
compuesto de resina 4. Por ejemplo, la unión a la resina se puede
efectuar haciendo reaccionar el compuesto 2 con la resina 3 (forma
de Cl) en presencia de DIPEA en un disolvente orgánico, por ejemplo,
DMF o cloruro de metileno. Se separa el grupo Fmoc del compuesto 4
por medios convencionales, por ejemplo, tratando con piperidina en
DMF a 0ºC hasta 80ºC, y acilando con cloruro de benzoílo 5 para
formar la amida 6. Preferentemente, la acilación se lleva a cabo en
un disolvente orgánico (por ejemplo, cloruro de metileno o DMF) a
0ºC hasta 80ºC en presencia de una amina terciaria, preferentemente
DIPEA. La amida 6 se hace reaccionar con
benzimidazol-amina 7 en una reacción de
desplazamiento para producir el compuesto 8. La reacción de
desplazamiento se realiza, preferentemente, agitando los reactantes
en DMF durante un período prolongado de tiempo, preferentemente
1-2 días. Para compuestos en los que el grupo
R^{3} no es H, tales compuestos se pueden preparar sometiendo el
compuesto 8 a reacciones convencionales para agregar el sustituyente
R^{3} para formar el compuesto 9. Por ejemplo, dependiendo del
sustituyente deseado, el compuesto 8 se puede hacer reaccionar con
un ácido carboxílico, un cloruro de acilo, anhídrido de acilo,
isocianato, cloruro de carbamoílo, isotiocianato, haluro alquílico,
sulfonato alquílico, o epóxido, o, de manera alternativa, el
compuesto 8 se puede someter a alquilación reductora con un
aldehído o cetona. El compuesto 10 se forma por escisión desde el
enlazador y la porción de resina del compuesto 9 por medios
convencionales, por ejemplo, tratando con TFA diluido en cloruro de
metileno a temperatura ambiente durante 10 a 60 min. Si se desea, el
compuesto 10 se puede convertir en un éster biolábil por métodos
habituales de esterificación.
Se pueden preparar compuestos en los que tanto q
como r son 0 de acuerdo con la síntesis de fase sólida que se
muestra en el siguiente Esquema 2.
Esquema
2
\newpage
En el Esquema 2, el compuesto 4, que se ha
preparado según se ha descrito en el Esquema 1, se trata con
piperidina en DMF a 0ºC hasta 80ºC, y se acila con cloruro de
benzoílo 11 para formar la amida 12. Preferentemente, la acilación
se lleva a cabo en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloruro de
metileno o DMF) a 0ºC hasta 80ºC en presencia de una amina
terciaria, preferentemente DIPEA. Subsiguientemente, la amida 12 se
hace reaccionar con un benzimidazol 13 para formar el compuesto 14
y, si se desea, se hace reaccionar con un reactivo adecuado para
agregar el grupo R^{3} bajo las condiciones descritas para el
Esquema 1, para formar el compuesto 15. El compuesto 16 se forma
por escisión del enlazador y la porción de resina del compuesto 15
bajo las condiciones descritas en el Esquema 1. Si se desea, el
compuesto 16 se puede convertir en un éster biolábil por métodos
estándares de esterificación. Los compuestos de partida y reactivos
utilizados en los anteriores esquemas se encuentran disponibles en
el comercio, o se pueden preparar por métodos bien conocidos para
los expertos en la técnica.
Los expertos en la técnica podrán reconocer que
los grupos reactivos en los anteriores esquemas de reacciones (por
ejemplo, carboxilo, amino, hidroxi) pueden estar protegidos, si así
se desea o es necesario, con grupos protectores convencionales que,
subsiguientemente, se pueden separar por procedimientos estándares.
Véase, por ejemplo, McOmie, Protecting Groups In Organic
Chemistry, Plenum Press, N.Y., 1973, y Greene y Wuts,
Protecting Groups In Organic Synthesis, 2^{nd} Ed., John
Wiley & Sons, N.Y., 1991.
Como alternativa a la síntesis de fase sólida,
los compuestos de la presente invención se pueden preparar por
síntesis en solución, empleando grupos protectores apropiados para
los grupos reactivos. Particularmente útiles para la protección de
carboxi son los ésteres t-butílicos, aunque también
resultan adecuados otros grupos tales como alilo y bencilo. Los
ésteres intermedios se pueden convertir en los ácidos por métodos de
desprotección adecuados.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos de esta invención, los vehículos inertes,
farmacéuticamente aceptables, pueden ser sólidos o líquidos. Las
preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y
comprimidos pueden estar formados por aproximadamente 5 hasta
aproximadamente 70 por ciento de ingrediente activo. Vehículos
sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo,
carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar,
lactosa. Comprimidos, polvos, sellos y cápsulas se pueden utilizar
en formas de dosificación sólidas para administración oral.
Para preparar supositorios, se funde
inicialmente una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de
glicéridos de ácidos grasos o mantequilla de cacao, y se dispersa
el ingrediente activo de forma homogénea en dicha colada mediante
agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte, seguidamente, en
moldes de tamaño apropiado, se deja enfriar y, de esta forma,
solidificar.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo, se pueden
mencionar soluciones en agua o en
agua-propilenglicol para inyección parenteral.
Las preparaciones en forma líquida pueden
incluir también soluciones para administración intranasal.
Es posible formular preparaciones oftálmicas
usando vehículos disponibles en el comercio tales como
Sorbi-care® (Allergan) o Neodecadron® (Merck, Sharp
& Dohme).
Las preparaciones en aerosol adecuadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable tal como un gas comprimido inerte.
También se incluyen preparaciones en forma
sólida que deben convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones
en forma líquida para administración oral o parenteral. Estas
formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar también por vía transdérmica. Las composiciones
transdérmicas pueden adoptar forma de cremas, lociones, aerosoles
y/o emulsiones, y se pueden incluir en un parche transdérmico de
tipo matriz o reservorio, tal como es convencional en la técnica con
este fin.
Preferentemente, la preparación farmacéutica se
encuentra en forma de dosificación unitaria. En esta forma, la
preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades
apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz
para alcanzar el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis
unitaria de preparación se puede variar o ajustar desde 0,01 mg
hasta 1.000 mg, más preferentemente desde 0,1 mg hasta 200 mg y, de
forma especialmente preferida, desde 5 mg hasta 100 mg, en función
de la aplicación particular.
La dosificación realmente empleada se puede
variar dependiendo de los requisitos del paciente y del trastorno
tratado. La determinación de la dosificación apropiada para una
situación particular corresponde a la experiencia en la técnica.
Por lo general, el tratamiento se inicia con dosificaciones más
reducidas, que son menores que la dosis óptima del compuesto. A
continuación, la dosificación se incrementa hasta lograr el efecto
óptimo bajo las circunstancias dadas. Por motivos de comodidad, la
dosificación diaria total se puede dividir y administrar en
porciones a lo largo de día, si se desea.
La cantidad y frecuencia de administración de
los compuestos de la invención se regularán de acuerdo con el
juicio del clínico responsable del tratamiento, teniendo en
consideración factores tales como edad, estado y tamaño del
paciente, así como la gravedad de los síntomas que se tratan. Un
régimen de dosificación típico consiste en la administración oral
de 0,02 mg hasta 4.000 mg/día, preferentemente 0,2 mg hasta 800
mg/día y, de forma muy preferida, 10 mg a 400 mg/día en dos a cuatro
dosis divididas para bloquear el crecimiento tumoral.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
anterior, aunque dichos ejemplos no se deben considerar limitantes
del alcance de la invención. Para los expertos en la técnica,
resultarán evidentes vías de mecanismo y estructuras análogas
alternativas, dentro del alcance de la invención.
En los siguientes ejemplos, el "aparato de
embudo" es un embudo de vidrio sinterizado para agitar el
contenido con nitrógeno y separación del disolvente por filtración.
Cuando se "laven" resinas con disolvente, por ejemplo, (20 ml
x 5), la resina en el disolvente se agita durante 2 min en un
aparato de embudo, y se separa el disolvente por filtración
(drenaje), y esta secuencia se repite 4 veces más.
Para los Ejemplos siguientes, "AA" hace
referencia a:
dependiendo de los compuestos
particulares usados a partir de los ejemplos de preparación.
"-U-" se refiere a .CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-, o -CH(CH_{3})-,
dependiendo de los compuestos particulares usados a partir de los
ejemplos de
preparación.
"Resina 2-clorotritilo, forma
cloruro" se refiere a
en
donde
representa la porción de resina (polímera).
"CTR" se refiere a resina
2-clorotritilo. De esta forma, por ejemplo, ácido
N^{2}-Cbz-L-2,3-diamino-propiónico
en resina 2-clorotritilo se refiere a
Preparación
1
Se agrega
2-(aminometil)-benzimidazol, dihidrocloruro, hidrato
(18,50 g) a una solución de hidróxido de potasio (9,50 g) en
metanol (400 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura
ambiente durante 30 min., se filtra y el filtrado se concentra al
vacío. El residuo se extrae con EtOAc (5 x 500 ml) y se filtra. El
filtrado se concentra al vacío para dar el compuesto del título en
forma de sólido de color blanco (9,60 g).
Preparación
2
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan ácido
3-amino-3-fenil-propiónico
(3,70 g, 22,4 mmol) y NaHCO_{3} (8,42 g, 100 mmol) en acetona (50
ml) y agua (50 ml). Se enfría en un baño de hielo. Se agrega
Fmoc-O-hidroxi-succinimida
(9,40 g, 28,0 mmol) y la mezcla resultante se agita durante 3
horas, mientras se funde el hielo. La mezcla se concentra al vacío,
y se extrae la porción acuosa con EtOAc. La solución de EtOAc se
lava con ácido acético glacial al 5% en agua (3 x 300 ml), solución
de NaHCO_{3} al 5% (3 x 300 ml), y salmuera (3 x 300 ml). La
solución de EtOAc seca (MgSO_{4}) se concentra al vacío para dar
el compuesto del título (contiene
Fmoc-O-hidroxisuccinimida) en forma
de espuma de color blanco, que se utiliza en la Etapa 2.
Bibliografía: W.M. Kazmierski, Int. J.
Pep. Prot. Res., 45, 242 (1995).
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 2a. A una solución de DIPEA (1,6 ml) en
DMF (10 ml), se agrega el producto bruto (Preparación 2, Etapa 1)
(0,64 g). Se agrega resina 2-clorotritilo, forma
cloruro (2,00 g, 0,65 mmol/g). La mezcla resultante se agita
durante 30 min. Se agrega MeOH (0,44 ml), se agita la mezcla durante
10 min y se drena. La resina se lava con DMF (30 ml x 5) y,
seguidamente, CH_{2}Cl_{2} (30 ml x 5) para dar ácido
3-Fmoc-amino-3-fenilpropiónico
en resina 2-clorotritilo.
Etapa 2b. La resina (Preparación 2, Etapa 2a) se
lava con DMF (20 ml x 5). Se agrega piperidina al 20% en DMF (30
ml), se agita durante 15 min y se recoge el filtrado. Se repite dos
veces. Para determinar el nivel de carga, se combinan los filtrados
en matraces volumétricos de 100 ml y se agrega DMF hasta 100 ml
(Solución A). La Solución A se diluye (0,2 ml) hasta 100 ml en un
matraz volumétrico. Absorbancia UV a 301 nM: 0,374
0,374 x concentración/7800
0,374 x 20.000/7800 = 0,959 mmol/2g (0,479
mmol/g).
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
La resina (Preparación 2, Etapa 2b) (2,00 g,
0,959 mmol) se deposita en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) en un vial, y se
trata con DIPEA (1,84 ml, 10,6 mmol), seguido de cloruro de
4-clorometil-benzoílo (1,89 g, 9,6
mmol). Se sella en vial y se le deposita en un agitador durante 2,5
horas. Se transfiere la resina al aparato de embudo. La resina se
lava con CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 3), DMF (20 ml x 3) y, a
continuación, CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 3) para dar la resina del
título.
Etapa
4
La resina (Preparación 2, Etapa 3) (2,00 g,
0,479 mmol) y 2-(aminometil)-benzimidazol (9,6 g)
(Preparación 1) se agitan en DMF (25 ml) en un vial sellado durante
44 horas. La resina se transfiere a un aparato de embudo, y la
resina se lava con DMF (25 ml x 5) y, a continuación,
CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 3) para dar la resina del título.
\newpage
Preparación
3
Etapa
1
Se combinan ácido
N^{2}-Cbz-L-2,3-diamino-propiónico
(2,66 g, 11,27 mmol) y NaHCO_{3} (4,21 g, 50 mmol) en acetona (25
ml) y agua (25 ml). Se enfría en un baño de hielo. Se agrega
Fmoc-O-hidroxisuccinimida (4,70 g,
14,0 mmol) y la mezcla resultante se agita durante 3 horas, mientras
se funde el hielo. La mezcla se concentra al vacío, y se extrae la
porción acuosa con EtOAc. La solución de EtOAc se lava con ácido
acético glacial al 5% en agua (3 x 125 ml), solución de NaHCO_{3}
al 5% (3 x 100 ml), y salmuera (3 x 100 ml). La solución seca
(MgSO_{4}) de EtOAc se concentra al vacío para dar el compuesto
del título (contiene
Fmoc-O-hidroxisuccinimida) en forma
de espuma de color blanco (5,12 g) que se utiliza en la Etapa 2.
Bibliografía: W.M. Kazmierski, Int. J.
Pep. Prot. Res., 45, 242 (1995).
Etapa
2
Etapa 2a. A una solución de DIPEA (1,47 ml) en
DMF (30 ml) se agrega el producto bruto de la Preparación 3, Etapa
1 (1,5 g). Se agrega la resina 2-clorotritilo, forma
cloruro (2,0 g, 0,65 mmol/g). La mezcla resultante se agita durante
30 min. Se agrega MeOH (0,86 ml) y se agita la mezcla durante 10
min, y se drena. La resina se lava con DMF (30 ml x 5) y, a
continuación, CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 5) para dar ácido
N^{3}-Fmoc-N^{2}-Cbz-L-2,3-diamino-propiónico
en resina 2-clorotritilo.
Etapa 2b. La resina (Preparación 3, Etapa 2a) se
lava con DMF (20 ml x 5). Se agrega piperidina al 20% en DMF (30
ml), se agita durante 15 min y se recoge el filtrado. Se repite dos
veces. Se debe determinar la carga como en la Preparación 2. Se
mide la absorbancia UV a 301 nM: 0,391.
0,391 x concentración/7800
0,391 x 20.000/7800 = 1,0026 mmol/2 g (0,501
mmol/g).
Etapa
3
Se deposita la resina (Preparación 3, Etapa 2b)
(1,00 g, 0,50 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) en un vial, y se
trata con DIPEA (0,96 g, 5,5 mmol), seguida de cloruro de
3-clorometil-benzoílo (0,95 g, 5
mmol). Se sella el vial y se deposita en un agitador durante 2,5
horas. La resina se transfiere a un aparato de embudo. La resina se
lava con CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 3), DMF (20 ml x 3) y, a
continuación, CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 3) para dar la resina del
título.
Etapa
4
La resina de la Preparación 3, Etapa 3 (1,00 g,
0,50 mmol) y 2-(aminometil)-benzimidazol (5 g)
(Preparación 1) se agitan en DMF (25 ml) en un vial sellado durante
44 horas. La resina se transfiere a un aparato de embudo, y se lava
con DMF (25 ml x 5) y, entonces, CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 3) para
dar la resina del título.
Preparación
4
Etapa
1
La resina (Preparación 3, Etapa 2b) (1,00 g,
0,50 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se deposita en un vial, y se
trata con DIPEA (0,96 g, 5,5 mmol), seguida de cloruro de
4-clorometil-benzoílo (0,95 g, 5
mmol). El vial se sella y se deposita en un agitador durante 2,5
horas. La resina se transfiere al aparato de embudo. La resina se
lava con CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 3), DMF (20 ml x 3) y,
seguidamente, CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 3) para dar la resina del
título.
Etapa
2
La resina (1,0 g, 0,5 mmol) de la Etapa 1 y
2-(aminometil)-benzimidazol (5,00 g) (Preparación 2)
se agitan en DMF (25 ml) en un vial sellado durante 44 horas. Se
transfiere la resina al aparato de embudo, y se lava la resina con
DMF (25 ml x 5) y, a continuación, CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 5) para
dar la resina del título.
\newpage
Preparación
5
Etapa
1
Se combinan ácido
N^{3}-Cbz-D-2,3-diamino-propiónico
(1,3 g, 5,6 mmol) y NaHCO_{3} (2,10 g, 25 mmol) en acetona (15 ml)
y agua (15 ml). Se enfría en un baño de hielo. Se agrega
Fmoc-O-hidroxisuccinimida (2,35 g,
7,0 mmol), y la mezcla resultante se agita durante 3 horas mientras
se funde el hielo. La mezcla se concentra al vacío, y la porción
acuosa se extrae con EtOAc. Se lava la solución de EtOAc con ácido
acético glacial al 5% en agua (3 x 60 ml), solución de NaHCO_{3}
al 5% (3 x 50 ml), y salmuera (3 x 50 ml). Se concentra la solución
seca (MgSO_{4}) de EtOAc al vacío para dar el compuesto del título
(contiene Fmoc-O-hidroxisuccinimida)
en forma de espuma de color blanco, que se utiliza en la Etapa
2.
Bibliografía: W.M. Kazmierski, Int. J.
Pep. Prot. Res., 45, 242 (1995).
Etapa
2
Etapa 2a. A una solución de DIPEA (0,8 ml) en
DMF (10 ml) se agrega el producto bruto de la Preparación 5, Etapa 1
(0,81 g). Se agrega la resina 2-clorotritilo, forma
cloruro (1,00 g) (0,65 mmol/g). La mezcla resultante se agita
durante 30 min. Se agrega MeOH (0,4 ml) y se agita la mezcla durante
10 min, y se drena. La resina se lava con DMF (30 ml x 5) y,
seguidamente, CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 5) para dar ácido
N^{3}-Fmoc-N^{2}-D-2,3-diamino-propiónico
en resina 2-clorotritilo.
Etapa 2b. La resina de la Preparación 5, Etapa
2a, se lava con DMF (20 ml x 5). Se agrega piperidina al 20% en DMF
(30 ml), se agita durante 15 min y se recoge el filtrado. Se repite
dos veces. Se determina la carga como en la Preparación 2. Se mide
la absorbancia a 301 nM: 0,154
0,154 x concentración/7800
0,154 x 20.000/7800 = 0,394 mmol/g.
Etapa
3
La resina (Preparación 5, Etapa 2b) (1,00 g,
0,394 mmol) se deposita en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y un vial y se
trata con DIPEA (0,75 ml, 4,33 mmol), seguida de cloruro de
4-clorometil-benzoílo (0,75 g, 3,94
mmol). El vial se sella y se deposita en un agitador durante 2,5
horas. Se transfiere la resina al aparato de embudo. La resina se
lava con CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 3), DMF (20 ml x 3) y, a
continuación, CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 3) para dar la resina del
título.
Etapa
4
La resina (Preparación 5, Etapa 3) (1,00 g,
0,394 mmol) y 2-(aminometil)-benzimidazol (5,00 g)
(Preparación 1) se agitan en DMF (25 ml) en un vial sellado durante
44 horas. La resina se transfiere al aparato de embudo y se lava la
resina con DMF (25 ml x 5) y, a continuación, CH_{2}Cl_{2} (20
ml x 5) para dar la resina del título.
Preparación
6
Etapa
1
Etapa 1a. A una solución de DIPEA (1,60 ml) en
DMF (10 ml) se agrega ácido
N^{3}-Fmoc-N^{2}-Boc-2,3-diamino-propiónico
(0,72 g). Se agrega la resina 2-clorotritilo, forma
cloruro (2,00 g) (0,65 mmol/g). La mezcla resultante se agita
durante 30 min. Se agrega MeOH (0,8 ml), se agita la mezcla durante
10 min, y se drena. La resina se lava con DMF (30 ml x 5) y,
seguidamente, CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 5) para dar ácido
N^{3}-Fmoc-N^{2}-Boc-L-2,3-diamino-propiónico
en resina 2-clorotritilo.
Etapa 1b. La resina (Preparación 6, Etapa 1) se
lava con DMF (20 ml x 5). Se agrega piperidina al 20% en DMF (30
ml), se agita durante 15 min, y se recoge el filtrado. Se repite dos
veces. Se determina la carga como en la Preparación 2. Se mide la
absorbancia UV a 301 nM: 0,216.
0,216 x concentración/7800
0,216 x 20.000/7800 = 0,276 mmol/g.
Etapa
2
La resina (Preparación 6, Etapa 1b) (2,00 g,
0,55 mmol) se deposita en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) en un vial, y se
trata con DIPEA (1,05 g, 6,08 mmol), seguida de cloruro de
4-clorometil-benzoílo (1,04 g, 5,52
mmol). El vial se sella y se deposita en un agitador durante 2,5
horas. La resina se transfiere al aparato de embudo. La resina se
lava con CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 3), DMF (20 ml x 3) y, a
continuación, CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 3) para dar la resina del
título.
Etapa
3
La resina (Preparación 6, Etapa 2) (2,00 g, 0,55
mmol) y 2-(aminometil)-benzimidazol (5,00 g)
(Preparación 1) se agitan en DMF (25 ml) en un vial sellado durante
44 horas. La resina se transfiere al aparato de embudo, y la resina
se lava con DMF (25 ml x 5) y, seguidamente, CH_{2}Cl_{2} (20 ml
x 5) para dar la resina del título.
Preparación
7
Etapa
1a
Se combina o-fenilendiamina
(10,8 g, 100 mmol) y \beta-alanina (13,4 g, 150
mmol) en HCl 6N (100 ml). Se calienta a reflujo durante 25 horas, se
deja enfriar y se congela a -15ºC. El sólido se filtra y se lava con
HCl 6N frío y, a continuación EtOH frío. El sólido se disuelve en
EtOH al 80% (125 ml), se trata con carbón decolorante y se concentra
al vacío hasta 40 g. Se calienta mientras se agrega EtOH (80 ml). Se
deja enfriar, se filtra y se lava con EtOH para obtener el producto
en forma de placas.
Etapa
1b
El producto (Preparación 7, Etapa 1a) (7,19 g)
se agrega a una solución de hidróxido de potasio (3,45 g) en
metanol (120 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura
ambiente durante 30 min, se filtra y el filtrado se concentra al
vacío. Se extrae con EtOAc (3 x 500 ml) y se filtra. El filtrado se
concentra al vacío para dar el compuesto del título en forma de
sólido de color blanco (3,33 g).
\newpage
Etapa
2
La resina (Preparación 4, Etapa 1) (0,8 g, 0,4
mmol) y 2-[2-(aminoetil)-benzimidazol (3,25 g) se
agitan en DMF (25 ml) en un vial sellado durante 44 horas. La
resina se transfiere a un aparato de embudo, y la resina se lava con
DMF (25 ml x 5) y, a continuación, CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 5) para
dar la resina del título.
Preparación
8
Etapa
1a
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan o-fenilendiamina
(10,8 g, 100 mmol) y d,l-alanina (13,4 g, 150 mmol)
en HCl 6N (100 ml). Se calienta a reflujo durante 75 horas, se deja
enfriar y se congela a -15ºC. Se filtra para separar 2,4 g de
sólido. El filtrado se decolora con carbón, se concentra al vacío
hasta 30 g, y se diluye con EtOH al 95% (90 ml). Se congela a -15ºC,
se filtra y se lava con EtOH al 90% frío para obtener el compuesto
del título en forma de polvo de color blanco.
Etapa
1b
\vskip1.000000\baselineskip
El producto (Preparación 8, Etapa 1) (6,99 g) se
agrega a una solución de hidróxido de potasio (3,36 g) en metanol
(120 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente
durante 30 min, se filtra y el filtrado se concentra al vacío. El
residuo se extrae con EtOAc (3 x 500 ml) y se filtra. El concentrado
se filtra al vacío para dar el compuesto del título en forma de
sólido de color blanco (4,23 g).
\newpage
Etapa
2
La resina (Preparación 4, Etapa 1) (1,0 g, 0,5
mmol) y
2-(1-aminoetil)-benzimidazol (4,20
g) se agitan en DMF (25 ml) en un vial sellado durante 44 horas. La
resina se transfiere al aparato de embudo, y la resina se lava con
DMF (25 ml x 5) y, a continuación, CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 5) para
dar la resina del título.
Preparación
9
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1a
\vskip1.000000\baselineskip
Se combina o-fenilendiamina
(10,8 g, 100 mmol) y sarcosina (13,4 g, 150 mmol) en HCl 6N (100
ml). Se calienta a reflujo durante 90 horas, se deja enfriar y se
concentra al vacío hasta 45 g. Se agrega EtOH (50 ml) y se congela
a -15ºC. El sólido se filtra y se lava con EtOH al 90% frío. Se
disuelve en EtOH al 80% (150 ml) y se decolora con carbón. Se
concentra al vacío hasta 28 g, se calienta con EtOH al 95% (160 ml),
se deja enfriar, y se filtra para proporcionar varillas
incoloras.
Etapa
1b
\vskip1.000000\baselineskip
El producto (Preparación 9, Etapa 1a) (2,33 g)
se agrega a una solución de hidróxido de potasio (1,21 g) en
metanol (50 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura
ambiente durante 30 min, se filtra y se concentra el filtrado al
vacío. Se extrae con EtOAc (400 ml) y se filtra. El filtrado se
concentra al vacío para dar el compuesto del título en forma de
sólido de color blanco (1,28 g).
\newpage
Etapa
2
La resina (Preparación 4, Etapa 1) (0,30 g, 0,15
mmol) y
2-(metilamino-metil)-benzimidazol
(1,25 g) se agitan en DMF (20 ml) en un vial sellado durante 44
horas. La resina se transfiere a un aparato de embudo, y la resina
se lava con DMF (25 ml x 5) y, a continuación, con CH_{2}Cl_{2}
(20 ml x 5) para dar la resina del título.
Preparación
10
Etapa
1a
A L-asparagina (10 g) se agrega
hidróxido sódico (3,4 g) y dioxano/agua (50 ml/50 ml). La solución
resultante se enfría en un baño de hielo y se agrega cloruro de
benceno-sulfonilo (10,6 ml), hidróxido sódico (3,4
g), y agua (80 ml). Se agita durante 3 horas. Se agrega agua (200
ml) y se extrae con EtOAc. La solución acuosa se acidifica a pH 3
con HCl concentrado y se enfría para dar un precipitado. Después de
1 hora, se recoge el sólido y se le seca al vacío a 40ºC para dar
el compuesto del título.
Etapa
1b
Se prepara una solución de hidróxido sódico
(10,5 g) en agua (50 g), y se agrega bromo (2,5 ml). Se agrega el
producto de la Etapa 1a (10 g) e hidróxido sódico (2,9 g) en agua
(35 ml), y se agita durante 30 min. Se calienta a 90ºC durante 30
min y se enfría en un baño de hielo. Se ajusta a pH 7 con HCl
concentrado. El compuesto del título se recoge en forma de sólido
de color blanco, p.f. 203-206ºC.
\newpage
Etapa
1c
Se combinan ácido
N^{2}-benceno-sulfonil-L-2,3-diamino-propiónico
(2,92 g, 12,0 mmol) y NaHCO_{3} (4,57 g) en acetona (40 ml) y
agua (40 ml). Se enfría en un baño de hielo. Se agrega
Fmoc-O-hidroxisuccinimida (4,97 g,
19,2 mmol), y la mezcla resultante se agita durante 3 horas mientras
el hielo se funde. Se agrega NaHCO_{3} adicional (1,5 g), acetona
(40 ml) y agua (40 ml), y dioxano (80 ml), y se agita durante 20
horas. La mezcla se concentra al vacío, y la porción acuosa se
extrae con EtOAc. La solución de EtOAc se lava con ácido acético
glacial al 5% en agua (3 x 300 ml), solución de NaHCO_{3} al 5% (3
x 300 ml), y salmuera (3 x 300 ml). La solución de EtOAc seca
(MgSO_{4}) se concentra al vacío para dar el compuesto del título
(contiene Fmoc-O-hidroxisuccinimida)
en forma de sólido de color amarillo pálido, que se utiliza en la
Etapa 2.
Bibliografía: W.M. Kazmierski, Int. J.
Pep. Prot. Res., 45, 242 (1995).
Etapa
2
Etapa 2a. A una solución de DIPEA (1,60 ml) en
DMF (10 ml), se agrega ácido
N^{3}-Fmoc-N^{2}-benceno-sulfonil-L-2,3-diamino-propiónico
(0,787 g). Se agrega la resina 2-clorotritilo,
forma cloruro (2,00 g) (0,65 mmol). La mezcla resultante se agita
durante 30 min. Se agrega MeOH (0,8 ml), la mezcla se agita durante
10 min, y se drena. La resina se lava con DMF (30 ml x 5) y,
seguidamente, CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 5) para dar ácido
N^{3}-Fmoc-N^{2}-benceno-sulfonil-L-2,3-diamino-propiónico
en resina 2-clorotritilo.
Etapa 2b. La resina (Preparación 10, Etapa 2a)
se lava con DMF (20 ml x 5). Se agrega piperidina al 20% en DMF (30
ml), se agita durante 15 min, y se recoge el filtrado. Se repite dos
veces. Se determina la carga como en la Preparación 1. Se mide la
absorbancia UV a 301 nM: 0,389
0,389 x concentración/7800
0,389 x 20.000/7800 = 0,9958/2 g (0,498
mmol/g).
Etapa
3
La resina (Preparación 10, Etapa 2b) (1,00 g,
0,498 mmol) se deposita en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) en un vial, y se
trata con DIPEA (0,95 ml, 5,48 mmol), seguida de cloruro de
4-clorometil-benzoílo (0,94 g, 4,98
mmol). El vial se cierra y se deposita en un agitador durante 2,5
horas. La resina se transfiere a un aparato de embudo. La resina se
lava con CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 3), DMF (20 ml x 3) y, a
continuación, CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 3) para dar la resina del
título.
\newpage
Etapa
4
La resina (Preparación 10, Etapa 3) (1,00 g,
0,55 mmol) y 2-(aminometil)-benzimidazol (5,00 g)
(Preparación 1) se agitan en DMF (25 ml) en un vial sellado durante
44 horas. La resina se transfiere al aparato de embudo, y la resina
se lava con DMF (25 ml x 5) y, a continuación, CH_{2}Cl_{2} (20
ml x 5) para dar la resina del título.
Preparación
11
Etapa
1
Se combinan ácido
N^{2}-n-butoxicarbonil-L-2,3-diamino-propiónico
(18,0 g, 88,2 mmol) y NaHCO_{3} (38,2 g) en acetona (400 ml) y
agua (400 ml). Se enfría en un baño de hielo. Se agrega
Fmoc-O-hidroxisuccinimida (42,7 g,
126,6 mmol), y la mezcla resultante se agita durante 3 horas
mientras se funde el hielo. Se continúa agitando durante la noche
durante 20 horas. La mezcla se concentra al vacío, y la porción
acuosa se extrae con EtOAc. La solución de EtOAc se lava con ácido
acético glacial al 5% en agua (3 x 100 ml), solución de NaHCO_{3}
al 5% (8 x 100 ml), y salmuera (3 x 100 ml). La solución de EtOAc
seca (MgSO_{4}) se concentra al vacío. Se precipita con heptano,
se seca en un horno al vacío durante la noche y, seguidamente, se
transfiere a una placa grande y se seca con corriente de aire (para
separar AcOH), para dar el compuesto del título (contiene
Fmoc-O-hidroxisuccinimida), en forma
de sólido de color amarillo pálido, que se utiliza en la Etapa
2.
Bibliografía: W.M. Kazmierski, Int. J.
Pep. Prot. Res., 45, 242 (1995).
Etapa
2
Etapa 2a. Se agrega (ácido
N^{3}-Fmoc-N^{2}-n-butoxicarbonil-L-2,3-diamino-propiónico)
disuelto (16,7 g) en DMF (100 ml), se agrega DMF (50 ml), y se
filtra. Se agrega DIPEA (14 ml) y, a continuación resina
2-clorotritilo, forma cloruro (15,00 g) (0,65
mmol/g). La mezcla resultante se agita durante 45 min. Se agrega
MeOH, la mezcla se agita durante 10 min, y se drena. La resina se
lava con DMF (100 ml x 5) y, a continuación, CH_{2}Cl_{2} (100
ml x 5) para dar ácido
N^{3}-Fmoc-N^{2}-n-butoxicarbonil-L-2,3-diamino-propiónico
en resina 2-clorotritilo.
Etapa 2b. La resina (Preparación 11. Etapa 2a)
se lava con DMF (100 ml x 5). Se agrega piperidina al 20% en DMF
(100 ml), se agita durante 15 min y se recoge el filtrado. Se repite
dos veces y, entonces, DMF (2 x 100 ml). Se determina la carga como
en la Preparación 1 (diluir el filtrado a 1000 ml (solución A); se
toma 1 ml y se diluye a 100 ml). Se mide la absorbancia UV a 301 nM:
0,794
0,794 x concentración/7800
0,794 x 10.000/7800 = 10,18 mmol/15 g (0,67
mmol/g).
Etapa
3
La resina (Preparación 11, Etapa 2b) (15,00 g,
10 mmol) se deposita en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) en un vial, y se
trata con DIPEA (12,3 ml, 70 mmol), seguida de cloruro de
4-clorometil-benzoílo (11,5 g, 60
mmol). Se somete a una suave aspersión durante 4 horas. La resina
se lava con CH_{2}Cl_{2} (100 ml x 3), NMP (100 ml x 3) y,
seguidamente, CH_{2}Cl_{2} (100 ml x 3) para dar la resina del
título.
Etapa
4
La resina (Preparación 11, Etapa 3) (15,00 g, 10
mmol) y 2-(aminometil)-benzimidazol (80,85 g)
(Preparación 1) se agitan en NMP (500 ml) en un vial sellado
durante 24 horas. La resina se transfiere al aparato de embudo, y la
resina se lava con NMP (100 ml x 3) y, a continuación,
CH_{2}Cl_{2} (100 ml x 5) para dar la resina del título.
Preparación
12
Etapa
1a
Se combinan
N-metil-O-fenilendiamina
(12,2 g, 100 mmol) y glicina (11,3 g, 150 mmol) en HCl 6N (100 ml).
Se calienta a reflujo durante 90 horas, se deja enfriar, y se
concentra al vacío hasta 60 g. Se agrega EtOH (50 ml) y se congela
a -15ºC. El sólido se filtra y se lava con EtOH al 90% frío. El
sólido de color azul se disuelve en agua (30 ml), se agrega EtOH
(100 ml), y se trata con carbón decolorante. El sólido se lava con
EtOH-agua 2:1 y los filtrados se concentran al
vacío hasta 33 g. Se agrega agua (15 ml) y se calienta, mientras se
agrega EtOH (150 ml). Se deja enfriar, se filtra y se lava con EtOH
al 90% para obtener el producto en forma de copos de color azul. Se
procesa el filtrado para obtener una segunda cosecha.
Etapa
1b
El producto (Preparación 12, Etapa 1a) (10,3 g)
se agrega a una solución de hidróxido de potasio (5,20 g) en metanol
(100 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente
durante 30 min, se filtra y el filtrado se concentra al vacío. Se
extrae con EtOAc (400 ml) y se filtra. El filtrado se concentra al
vacío para dar el compuesto del título en forma de sólido de color
blanco (5,60 g).
Etapa
2
La resina (Preparación 4, Etapa 1) (1,50 g, 0,60
mmol) y
1-metil-2-(aminometil)-benzimidazol
(5,00 g) se agitan en DMF (25 ml), en un vial sellado durante 18
horas. La resina se transfiere al aparato de embudo, y la resina se
lava con DMF (25 ml x 5) y, a continuación, CH_{2}Cl_{2} (20 ml
x 5) para dar la resina del título.
Preparación
13
Etapa
1a
Se combinan
4-cloro-o-fenilendiamina
(14,3 g, 100 mmol) y glicina (11,3 g, 150 mmol) en HCl 6N (100 ml).
Se calienta a reflujo durante 72 horas, se deja enfriar, se agrega
EtOH (30 ml), y se congela a -15ºC. Se filtra y se lava con
EtOH-agua 3:10 y, después, agua. Se combinan los
filtrados, se concentra al vacío hasta 50 g, y se diluye con EtOH
(75 ml). Se congela a -15ºC, se filtra y se lava con EtOH al 90%
frío. Se seca para obtener un sólido (18,8 g). Se recoge en
EtOH-agua 2:1 (120 ml), se trata con carbón
decolorante, se concentra al vacío hasta 29 g, se agrega agua (6
ml), y se calienta mientras se agrega EtOH (120 ml). Se lleva a
ebullición hasta 100 ml, se agrega EtOH (50 ml), se lleva a
ebullición hasta 125 ml, y se deja enfriar. Se recoge el sólido y
se lava con EtOH al 95%. Se seca para obtener el compuesto del
título en forma de polvo de color anaranjado.
Etapa
1b
El producto (Preparación 12, Etapa 1a) (10,3 g)
se agrega a una solución de hidróxido de potasio (5,20 g) en
metanol (200 ml). La mezcla resultante se agita a temperatura
ambiente durante 30 min, se filtra, y el filtrado se concentra al
vacío. Se extrae con EtOAc (400 ml) y se filtra. El filtrado se
concentra al vacío para dar el compuesto del título en forma de
sólido de color blanco (7,62 g).
Etapa
2
La resina (Preparación 4, Etapa 1) (1,50 g, 0,60
mmol) y
1-metil-2-(aminometil)-benzimidazol
(5,00 g) se agitan en DMF (25 ml), en un vial sellado durante 18
horas. La resina se transfiere a un aparato de embudo, y la resina
se lava con DMF (25 ml x 5) y, a continuación, CH_{2}Cl_{2} (20
ml x 5) para dar la resina del título.
Se deposita la resina (0,16 g, \sim0,07 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) en un vial, y se trata con DIPEA (0,77
mmol), seguida de anhídrido acético (0,70 mmol). Se sella el vial y
se le deposita en un agitador durante 2 horas a temperatura
ambiente. La resina se coloca en un aparato de embudo, y la resina
se lava con CH_{2}Cl_{2} (15 ml x 3), DMF (15 ml x 5) y, a
continuación, CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 5) para dar un producto
diacilado. La resina se lava con DMF (15 ml x 5) y, seguidamente,
se trata la resina con piperidina al 20% en DMF (30 ml) con
agitación durante 1,5 horas. La resina se lava con DMF (15 ml x 5)
y, a continuación, CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 5) para dar la resina
monoacetilada.
Utilizando el mismo método, se prepara el
compuesto siguiente:
Se deposita la resina (0,16 g, \sim0,07 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) en un vial, y se trata con DIPEA (0,77
mmol), seguida de cloruro ácido o cloroformiato (0,70 mmol). El vial
se sella y se le deposita en un agitador durante 2 horas a
temperatura ambiente. La resina se coloca en un aparato de embudo, y
la resina se lava con CH_{2}Cl_{2} (15 ml x 3), DMF (15 ml x 5)
y, a continuación, CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 5) para dar un
producto diacilado. La resina se lava con DMF (15 ml x 5) y,
seguidamente, se trata la resina con piperidina al 20% en DMF (30
ml), con agitación durante 1,5 horas. La resina se lava con DMF (15
ml x 5) y, seguidamente, CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 5) para dar la
resina monoacilada.
Cloruros ácidos y cloroformiatos utilizados:
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Se deposita la resina (0,16 g, \sim0,07 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) en un vial, y se trata con DIPEA (0,70
mmol), seguida de ácido carboxílico (0,35 mmol) y PyBroP (0,35
mmol). Se sella el vial y se le deposita en un agitador durante 1,5
horas a temperatura ambiente. La resina se coloca en un aparato de
embudo y la resina se lava con CH_{2}Cl_{2} (15 ml x 3), DMF
(15 ml x 5) y, a continuación, CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 5) para
dar un producto diacilado. La resina se lava con DMF (15 ml x 5) y,
a continuación, la resina se trata con piperidina al 20% en DMF (30
ml) con agitación durante 1,5 horas. La resina se lava con DMF (15
ml x 5) y, a continuación, CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 5) para dar la
resina
monoacilada.
monoacilada.
Ácidos utilizados:
Se deposita la resina (0,16 g, \sim0,107 mmol)
en DMF (5 ml) en un vial, y se agrega isocianato (0,22 mmol). Se
sella el vial y se le deposita en un agitador durante
2-2,5 horas a temperatura ambiente. La resina se
coloca en un aparato de embudo y la resina se lava con
CH_{2}Cl_{2} (15 ml x 3), DMF (15 ml x 5) y, a continuación,
CH_{2}Cl_{2} (20 ml x 5) para dar la resina del título.
Isocianatos utilizados:
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Isotiocianato utilizado:
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Las resinas de las Preparaciones
2-13 o de los Ejemplos 1-4
(\sim0,16 g) se tratan con CH_{2}Cl_{2}:TFA:H_{2}O
(99:0,95:0,05) (10 ml) a temperatura ambiente durante 15 min y se
filtra. Se repite la operación una vez. Se combinan los filtrados,
y se concentra en un Speed Vac. Se agrega heptano (1 ml) y se
concentra en Speed Vac. Los productos se secan en un horno de vacío
a 40ºC durante 20 horas para dar los productos siguientes
enumerados en las Tablas 1 a 8, bajo (condiciones de HPLC: columna
Vydac (218TP5405): gradiente de 5-95% de
MeCN-H_{2}O (TFA al 0,1%) durante 10 min, a 1
ml/min. Detección UV 254 nM):
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(Tabla pasa a página
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Se disuelve ácido
N^{3}-[4-[(benzimidazol-2-il)-metil][[(etoxicarbonil-metil)-amino]-carbonil]aminometil-benzoil]-N^{2}-Cbz-L-2,3-diamino-propiónico
(5-45) (2,60 g, 4,1 mmol) en MeOH (12 ml) y se
agrega lentamente NaOH 1N (40 ml). Después de 3 horas, se agrega
lentamente HCl 1N (40 ml) y, a continuación, se agrega HCl 1N hasta
pH 6,5 para dar un precipitado de color blanco. Se decanta el agua
y se lava con agua (2 x 10 ml). El compuesto (Tabla
8-4) del título se seca en un horno de vacío.
Se disuelve ácido
N^{3}-[4-[(benzimidazol-2-il)-metil][[(etoxicarbonil-metil)-amino]-carbonil]-aminometil-benzoil]-N^{2}-(n-butoxicarbonil)-L-2,3-diamino-propiónico
(5-86) (0,432 g, 0,72 mmol) en MeOH (5 ml), y
lentamente se agrega NaOH 1N (4 ml). Después de 3 horas, se evapora
el MeOH bajo una corriente de nitrógeno. Se agrega lentamente HCl 1N
(4 ml) y, a continuación, se agrega HCl 1N hasta pH 6,5, para dar
una goma de color blanco. Tras la decantación del agua, se seca el
producto del título (Tabla 8-4) en un horno de
vacío.
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Se agrega HCl 3M en MeOH (5 ml) a ácido
N^{3}-[4-[(benzimidazol-2-il)-metil][[(ciclohexil)-amino]carbonil]-amino-metilbenzoil]-N^{2}-(n-butoxicarbonil)-L-2,3-diamino-propiónico
(0,155 g) en MeOH (20 ml), y se calienta a reflujo durante 7 horas.
La mezcla de reacción se concentra al vacío. Se agrega MeOH y se
concentra al vacío para dar el compuesto del título en forma de
sólido de color blanco. MS m/e [M + H] 641: tiempo de retención
HPLC:
6,77 min.
6,77 min.
El siguiente procedimiento de ensayo, que es un
ensayo de unión de radioligando de competición, se ha llevado a
cabo para determinar la actividad de los compuestos anteriores como
antagonistas de \alpha_{v}\beta_{3}. Se empleó el
procedimiento de ensayo competitivo que se describe en Kumar et
al., "Biochemical Characterization Of The Binding Of
Echistatin To Integrin\alpha_{v}\beta_{3}Receptor", Journal Of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, Vol. 283, Nº 2, págs. 843-853
(1997). De esta forma, se hizo competir la unión de
^{125}I-equistatina (radiomarcada por el método de
cloramina-T a una actividad específica de 2000
Ci/mmol (Amersham, Chicago, Il.)) a un receptor
\alpha_{v}\beta_{3} (purificado de placenta humana), ambos
preparados de la forma descrita en Kumar et al., entre los
compuestos preparados en los ejemplos anteriores. El receptor
\alpha_{v}\beta_{3} purificado se depositó en forma de capa
sobre placas Microlite-2 a una concentración de 50
ng/pocillo. Se agregó ^{125}I-equistatina a los
pocillos a una concentración final de 0,05 nM en tampón aglutinante
(50 \mul/pocillo), en presencia del compuesto de ensayo de
competencia. Los compuestos de ensayo de competencia se utilizaron a
concentraciones diluidas seriadas que fueron desde 1 pM hasta 100
nM. Después de un período de incubación de 3 horas a temperatura
ambiente, se lavaron los pocillos, y se determinó la radiactividad,
que refleja la unión de ^{125}I-equistatina a los
receptores \alpha_{v}\beta_{3}, por medio del Top Count
(Packard). Cada punto de datos es un promedio de los valores de
pocillos triplicados.
La unión específica de
^{125}I-equistatina se calculó como la diferencia
entre la cantidad de ^{125}I-equistatina unida en
ausencia (unión total), y la cantidad de
^{125}I-equistatina unida en presencia de un
exceso molar de 200 veces de equistatina no marcada (unión
inespecífica). La eficacia de los compuestos de ensayo para inhibir
la unión específica de ^{125}I-equistatina a los
receptores \alpha_{v}\beta_{3} se determinó trazando un
gráfico de unión específica (eje y) como función de la concentración
del compuesto de ensayo (eje x). Se determinó la concentración de
compuesto de ensayo requerida para inhibir 50% de la unión
específica (CI_{50}) a partir del trazado. La CI_{50} se puede
convertir directamente, de manera matemática, en Ki, que es una
medida de la afinidad de unión al receptor de los compuestos bajo
las condiciones definidas del ensayo.
Para medir la afinidad relativa de los
compuestos de ensayo por los receptores \alpha_{v}\beta_{3}
frente a la afinidad por los receptores
\alpha_{IIb}\beta_{3}, se llevaron a cabo ensayos
competitivos similares, utilizando receptor
\alpha_{IIb}\beta_{3} purificado y
^{125}I-equistatina (yodada por el método de la
lactoperoxidasa). El índice de especificidad, que es una medida de
la afinidad de unión relativa para \alpha_{v}\beta_{3}
frente a \alpha_{IIb}\beta_{3}, se puede determinar
dividiendo el valor de CI_{50} para \alpha_{IIb}\beta_{3}
por el valor de CI_{50} para \alpha_{v}\beta_{3}.
Los valores de CI_{50} para
\alpha_{v}\beta_{3} determinados por el anterior ensayo para
los compuestos identificados en los ejemplos precedentes, y el
índice de especificidad (CI_{50}
\alpha_{IIb}\beta_{3}/CI_{50} \alpha_{v}\beta_{3})
se resumen en las tablas siguientes.
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Los siguientes son ejemplos de formas de
dosificación farmacéutica que contienen un compuesto (es decir,
"compuesto activo") de la invención. El alcance de la invención
en su aspecto de composición farmacéutica no queda limitado por los
ejemplos ofrecidos.
Se mezclan los artículos N^{os} 1 y 2 en una
mezcladora adecuada durante 10-15 min. La mezcla se
granula con el artículo Nº 3. Los gránulos húmedos se trituran a
través de un tamiz grueso (por ejemplo, ¼'', 0,63 cm, si es
necesario). Se secan los gránulos húmedos. Si es necesario, los
gránulos se tamizan y se les mezcla con el artículo Nº 4 durante
10-15 min. Se agrega el artículo Nº 5 y se mezcla
durante 1-3 min. La mezcla se comprime al tamaño y
peso adecuados en una máquina de compresión apropiada.
En una mezcladora adecuada se mezclan los
artículos N^{os} 1, 2 y 3 durante 10-15 min. Se
agrega el artículo Nº 4 y se mezcla durante 1-3 min.
La mezcla se introduce en cápsulas de gelatina dura de dos elementos
apropiadas, en una máquina encapsuladora adecuada.
Aun cuando la presente invención se ha descrito
junto con las realizaciones específicas anteriormente expuestas,
para los expertos en la técnica resultarán evidentes múltiples
alternativas, modificaciones y variaciones de las mismas. Se
pretende que todas esas alternativas, modificaciones y variaciones
se encuentren comprendidas dentro del espíritu y alcance de la
presente invención.
Claims (22)
1. Un compuesto de la fórmula:
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en la
que
n, p, q y r se seleccionan, independientemente,
de 0 ó 1;
a, b, c y d significan, independientemente, un
átomo de carbono o nitrógeno, con la condición de que no más de dos
de a, b, c y d sean átomos de nitrógeno;
Y e Y' significan, independientemente,
1-4 sustituyentes opcionales seleccionados de
alquilo, alcoxi, halo, -CF_{3} y -C(O)OH;
R^{1} es H, alquilo, arilo, aralquilo,
aril-cicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, heteroaralquilo,
cicloalquil-alquilo,
hetero-cicloalquil-alquilo,
-NHR^{A}, -NHC(O)R^{A}, -NHSO_{2}R^{A},
NHC(O)NHR^{A} o -NHC(O)OR^{A}, en
donde R^{1} está opcionalmente sustituido con 1-3
grupos seleccionados de halo, alquilo, -CF_{3}, -CN,
-OR^{B}, -SR^{B},
-CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -OC(O)R^{B}, -OC(O)OR^{B} y -SO_{2}R^{B}, y R^{A} y R^{B} se seleccionan, independientemente, de H, alquilo, arilo, aralquilo, aril-cicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroaralquilo, cicloalquil-alquilo o hetero-cicloalquil-alquilo, con la condición de que cuando R^{1} es alquilo, R^{1} no está sustituido con halo, la condición de que cuando R^{1} es -NHSO_{2}R^{A} o -NHC(O)OR^{A}, R^{A} no es H, y la condición de que para -SO_{2}R^{B} u -OC(O)OR^{B}, R^{B} no es H;
-CO_{2}R^{B}, -C(O)R^{B}, -OC(O)R^{B}, -OC(O)OR^{B} y -SO_{2}R^{B}, y R^{A} y R^{B} se seleccionan, independientemente, de H, alquilo, arilo, aralquilo, aril-cicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroaralquilo, cicloalquil-alquilo o hetero-cicloalquil-alquilo, con la condición de que cuando R^{1} es alquilo, R^{1} no está sustituido con halo, la condición de que cuando R^{1} es -NHSO_{2}R^{A} o -NHC(O)OR^{A}, R^{A} no es H, y la condición de que para -SO_{2}R^{B} u -OC(O)OR^{B}, R^{B} no es H;
R^{2} es H, alquilo, arilo, aralquilo,
aril-cicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo,
hetero-cicloalquilo, heteroaralquilo,
cicloalquil-alquilo, o
hetero-cicloalquil-alquilo, en donde
R^{2} está opcionalmente sustituido con 1-3
grupos seleccionados de halo, alquilo, -CF_{3}, -CN, -OR^{C},
-SR^{C}, -CO_{2}R^{C}, -C(O)R^{C},
-OC(O)R^{C}, -OC(O)OR^{C} y
-SO_{2}R^{C}, en donde R^{C} se selecciona de H, alquilo,
arilo, aralquilo, aril-cicloalquilo, heteroarilo,
cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, heteroalquilo,
heteroaralquilo, cicloalquil-alquilo o
hetero-cicloalquil-alquilo, con la
condición de que cuando R^{2} es alquilo, R^{2} no está
sustituido con halo, y la condición de que para -SO_{2}R^{C} u
-OC(O)OR^{C}, R^{C} no es H;
R^{3} es H, alquilo, aralquilo,
aril-cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo,
hetero-cicloalquil-alquilo,
heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo,
hetero-cicloalquilo, -C(O)R^{D},
-C(O)OR^{D}, -SO_{2}R^{E},
-C(O)NR^{F}R^{G},
-C(O)NR^{F}SO_{2}R^{E}, o
-C(=S)NR^{F}R^{G}, en donde R^{D}, R^{E}, R^{F} y
R^{G} se seleccionan, independientemente, de H, alquilo, arilo,
aralquilo, aril-cicloalquilo, heteroarilo,
cicloalquilo, hetero-cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo o
hetero-cicloalquil-alquilo, o
R^{F} y R^{G}, juntos, constituyen un anillo de
5-7 miembros que contiene 0 a 1 átomo de oxígeno o
azufre, y 1 a 2 átomos de nitrógeno, en donde R^{3} está
opcionalmente sustituido con 1-3 grupos
seleccionados de halo, alquilo, arilo, -CF_{3}, -CN, -OR^{H},
-SR^{H}, -CO_{2}R^{H}, -C(O)R^{H},
-OC(O)R^{H}, -OC(O)OR^{H},
-SO_{2}R^{H} y -NR^{H}R^{H}, en donde R^{H} se selecciona
de H, alquilo, arilo, aralquilo, aril-cicloalquilo,
heteroarilo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo,
heteroaralquilo, cicloalquil-alquilo o
hetero-cicloalquil-alquilo, con la
condición de que cuando R^{3} es alquilo, R^{3} no está
sustituido con halo, la condición de que cuando R^{3} es
-SO_{2}R^{E}, -C(O)NR^{F}SO_{2}R^{E}, o
-CO(O)R^{D}, R^{D} y R^{E} no son H, y la
condición de que para -SO_{2}R^{H} u
-OC(O)OR^{H}, R^{H} no es H;
R^{4} es H, alquilo, aralquilo,
aril-cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo,
hetero-cicloalquil-alquilo,
heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o
heterocicloalquilo, en donde R^{4} está opcionalmente sustituido
con 1-3 grupos seleccionados de halo, alquilo,
-CF_{3}, -CN, -OR^{J}, -SR^{J}, -CO_{2}R^{J},
-C(O)R^{J}, -OC(O)R^{J},
-OC(O)OR^{J} y -SO_{2}R^{J}, en donde R^{J} se
selecciona de H, alquilo, arilo, aralquilo,
aril-cicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, heteroaralquilo,
cicloalquil-alquilo, o
hetero-cicloalquil-alquilo, con la
condición de que cuando R^{4} es alquilo, R^{4} no está
sustituido con halo, y la condición de que para -SO_{2}R^{J} u
-OC(O)OR^{J}, R^{J} no es H;
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{10}, R^{11} y R^{12} se seleccionan, independientemente, de
H o alquilo-C_{1}-C_{3};
y en donde
están dispuestos en posición meta o
para con respecto al
otro;
o un éster biolábil del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde las siguientes expresiones tienen los
siguientes significados:
"alquilo" se refiere a grupos de cadena
lineal o ramificada con 1 a 20 átomos de carbono;
"cicloalquilo" se refiere a un sistema de
anillo carbocíclico o multi-carbocíclico de 3 a 20
átomos de carbono;
"cicloalquil-alquilo" se
refiere a grupos que tienen la fórmula
cicloalquil-R-, en donde R es alquilo;
"heterocicloalquilo" se refiere a un grupo
cicloalquilo, en donde uno o múltiples de los átomos de carbono de
esos grupos están sustituidos con un heteroátomo seleccionado de O,
S y N;
"hetero-cicloalquil-alquilo"
se refiere a grupos de la fórmula
hetero-cicloalquil-R-, en donde R es
alquilo;
"arilo" se refiere a grupos carbocíclicos
aromáticos;
"aralquilo" se refiere a grupos de la
fórmula aril-R-, en donde R es alquilo;
"heteroarilo" se refiere a grupos
carbocíclicos aromáticos, en donde uno o múltiples de los átomos de
carbono de esos grupos están sustituidos con un heteroátomo
seleccionado de O, S y N;
"heteroaralquilo" se refiere a grupos de la
fórmula heteroaril-R-, en donde R es alquilo;
"aril-cicloalquilo" se
refiere a grupos de la fórmula aril-R-, en donde R
es cicloalquilo;
y en donde dichos ésteres biolábiles son ésteres
de alquilo, alcanoil-oxi-alquilo,
ciclo-alcanoil-oxi-alquilo,
aroil-oxi-alquilo y
alcoxi-carbonil-oxi-alquilo,
incluidos los derivados sustituidos con cicloalquilo y arilo de los
mismos, ésteres arílicos y ésteres cicloalquílicos, en donde dichos
grupos alquilo, alcanoílo o alcoxi pueden contener 1 a 8 átomos de
carbono y ser de cadena ramificada o lineal, dichos grupos
cicloalquilo pueden contener 3 a 7 átomos de carbono, y dichos
grupos ciclo-alcanoílo de 4 a 8 átomos de carbono,
en donde ambos están opcionalmente
benzo-fusionados, y dichos grupos arilo y aroílo
incluyen sistemas de anillo de fenilo, naftilo o indanilo
sustituidos.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en
donde
están dispuestos en posición para
con respecto al
otro.
3. El compuesto según la reivindicación 2, en
donde R^{4} es H.
4. El compuesto según la reivindicación 3, en
donde R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10},
R^{11} y R^{12} son, cada uno, H.
5. El compuesto según la reivindicación 4, en
donde la suma de n + p es 1, y la suma de q + r es 1.
6. El compuesto según la reivindicación 5, en
donde a, b, c y d son, cada uno, átomos de carbono, y R^{2} es
H.
7. El compuesto según la reivindicación 6, en
donde R^{3} se selecciona de H, alquilo,
-C(O)R^{D}, -C(O)OR^{D},
-C(O)NR^{F}R^{G}, y -C(=S)NR^{F}R^{G};
en donde R^{D} se selecciona de fenilo, alquilo, aralquilo,
cicloalquilo, aril-cicloalquilo y
en donde R^{D} está opcionalmente
sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de
alcoxi, halo, cicloalquilo, -S-CH_{3}, feniloxi,
-OC(O)CH_{3}, -C(O)OC_{2}H_{5}, y
-N(CH_{3})_{2}; en donde R^{F} y R^{G} se
seleccionan de H, alquilo, fenilo, cicloalquilo y aralquilo; y en
donde R^{F} y R^{G} están opcionalmente sustituidos con alcoxi,
halo o
-CO_{2}R^{H}.
8. El compuesto según la reivindicación 7, en
donde R^{1} es H, -NHR^{A}, -NHC(O)R^{A},
-NHC(O)OR^{A}, -NHC(O)NHR^{A} o
-NHSO_{2}R^{A}.
9. El compuesto según la reivindicación 1, en
donde dicho compuesto se selecciona del grupo consistente en
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o un éster biolábil de los mismos,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
10. El compuesto según la reivindicación 9, en
donde dicho compuesto es
o un éster biolábil del mismo, o
una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\newpage
11. El compuesto según la reivindicación 9, en
donde dicho compuesto es
o un éster biolábil del mismo, o
una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
12. El compuesto según la reivindicación 9, en
donde dicho compuesto es
o un éster biolábil del mismo, o
una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
13. El compuesto según la reivindicación 9, en
donde dicho compuesto es
o un éster biolábil del mismo, o
una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
14. El compuesto según la reivindicación 9, en
donde dicho compuesto es
o un éster biolábil del mismo, o
una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\newpage
15. El compuesto según la reivindicación 9, en
donde dicho compuesto es
\vskip1.000000\baselineskip
o un éster biolábil del mismo, o
una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
16. El compuesto según la reivindicación 9, en
donde dicho compuesto es
\vskip1.000000\baselineskip
o un éster biolábil del mismo, o
una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
17. El compuesto según la reivindicación 9, en
donde dicho compuesto es
\vskip1.000000\baselineskip
o un éster biolábil del mismo, o
una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
18. Uso de un compuesto según cualquier
reivindicación anterior para la fabricación de un medicamento para
tratar un mamífero afectado por un trastorno mediado por la
vitronectina*.
19. Uso según la reivindicación 18, en donde el
trastorno mediado por la vitronectina es cáncer, retinopatía,
aterosclerosis, re-estenosis vascular, u
osteoporosis.
20. Uso según la reivindicación 19, en donde
a, b, c y d son, cada uno, átomos de
carbono;
están dispuestos en posición para
con respecto al
otro;
R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son, cada uno,
H;
la suma de n + p es 1, y la suma de q + r es
1;
R^{1} es H, -HHR^{A},
-NHC(O)R^{A}, -NHC(O)OR^{A},
-NHC(O)NHR^{A} o -NHSO_{2}R^{A};
R^{3} se selecciona de H, alquilo,
-C(O)R^{D}, -C(O)OR^{D},
-C(O)NR^{F}R^{G}, y
-C(=S)NR^{F}R^{G}, en donde R^{D} se selecciona de
fenilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo,
aril-cicloalquilo y
en donde R^{D} está opcionalmente
sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de
alcoxi, halo, cicloalquilo, -S-CH_{3}, feniloxi,
-OC(O)CH_{3}, -C(O)OC_{2}H_{5} y
-N(CH_{3})_{2}; en donde R^{F} y R^{G} se
seleccionan de H, alquilo, fenilo, cicloalquilo y aralquilo; y en
donde R^{F} y R^{G} están opcionalmente sustituidos con
alcoxi, halo o
-CO_{2}R^{H}.
21. Uso según la reivindicación 20, en donde el
trastorno es cáncer.
22. Uso según la reivindicación 18, en donde el
trastorno es cáncer y el compuesto se selecciona del grupo
consistente en
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o un éster biolábil de los mismos, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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