JPH11504320A

JPH11504320A - メタロプロテアーゼ阻害剤としてのヒドロキサム酸およびカルボン酸

Info

Publication number: JPH11504320A
Application number: JP8531920A
Authority: JP
Inventors: ジエイコブソン，アイリーナ・チポーラ; デチツコ，カール・ピーター; チヤーニー，ロバート・ジヨーゼフ
Original assignee: ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー
Priority date: 1995-04-18
Filing date: 1996-04-17
Publication date: 1999-04-20
Also published as: US5691381A; EP0821669A1; CA2218380A1; AU5556396A; WO1996033166A1

Abstract

(57)【要約】本発明はヒドロキサム酸、炭素環式酸およびその誘導体、医薬組成物、並びにストロメリシンのようなマトリックスメタロプロティナーゼを阻害し、腫瘍壊死因子アルファの生成を阻害し、また関節炎および他の炎症性疾患を治療するためにこれらの化合物を使用する方法を提供する。これらの化合物は式(Ｉ) （式中、Ａは-C(R¹)C(R^1a)CONHOHまたは-CH(R¹¹)C(R⁹)(R^9a)CO₂Hであり；ＱはCONHR¹³であり；R²は０〜２個のR^17bで置換されたC₁〜C₈アルキル、-O-(C₁〜C₈アルキル)-R²⁰、-S-(C₁〜C₈アルキル)-R²⁰、-CH₂O-(C₁〜C₈アルキル)-R²⁰、-CH₂S-(C₁〜C₈アルキル)-R²⁰から選択され；R³は水素、または０〜３個のR⁴で置換されたC₁〜C₆アルキルから置換され；そしてR¹⁴は水素、メチルまたはエチルから選択される）により表される。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称メタロプロテアーゼ阻害剤としてのヒドロキサム酸およびカルボン酸本出願は1995年４月18日出願の米国特許出願番号08／423,192の一部継続出願である。この先の出願の開示は参照によって本明細書に加入する。本発明はアグレカナーゼ（aggrecanase）を含むマトリックスメタロプロティナーゼおよび腫瘍壊死因子(TNF)の生成を阻害する小分子、それらを含有する医薬製剤、並びに薬剤としてのそれらの使用に関する。ストロメリシン（MMP-3）および他のメタロプロティナーゼ（MMP）は、細胞外マトリックスの吸収をもたらす、プロテオグリカンおよびコラーゲンなどの結合組織の抑制されない破壊において重要であるという証拠が多数ある。これはリウマチ性関節炎、骨関節炎、角膜潰瘍、表皮性潰瘍または胃潰瘍；腫瘍の転移または浸潤；歯周病および骨疾患のような多くの病的状態の特徴である。通常、これらの異化酵素は、MMPと不活性な複合体を形成するα−２−マクログロブリンおよびTIMP（マトリックスメタロプロティナーゼの組織阻害剤）のような特定の阻害剤の作用により、それらの合成の段階で、またそれらの細胞外活性の段階でしっかりと調整される。骨関節炎およびリウマチ性関節炎（それぞれOAおよびRA）は、軟骨表面の局在性びらんを特徴とする関節軟骨の破壊性疾患である。例えばOAの患者の大腿骨頭の関節軟骨はコントロール下で放射性標識スルフェートの取り込みが減少したことが報告されており、このことはOAにおいて軟骨分解の速度は増加するに違いないということを示唆している (MankinらのJ．Bone Joint Surg．52A，424〜434(1970年))。哺乳動物の細胞には、４種類のタンパク質分解性酵素；セリン、システィン、アスパラギン酸およびメタロプロティナーゼがある。有効な証拠は、メタロプロティナーゼがOAおよびRAにおける関節軟骨の細胞外マトリックスの分解の原因であることを支持している。コラゲナーゼおよびストロメリシンの増大した活性がOAの軟骨で見い出されており、その活性は外傷の程度と互いに関連する(MankinらのArthritis Rheum ．21，761〜766(1978年)；WoessnerらのArthritis Rheum．26，63〜68（1983年）および同27，305〜312(1984年))。さらに、アグレカナーゼ（メタロプロティナーゼ酵素活性を有すると新しく確認された）はRAおよびOA患者に存在するプロテオグリカンの特定の分解生成物を与えることが確認されている（Lohmander L. S.らのArthritis Rheum，36，1214〜22(1993年))。免疫組織化学研究（OkadaらのAnn．Rheum．48，645(1989年)）は、RAにおいてストロメリシンは滑液ライニング細胞により合成され分泌されることを証明している。また、ストロメリシン染色が病状の組織学的スコアおよびプロテオグリカンの喪失と互いに関連するOA軟骨の90％において、通常より高い濃度のストロメリシンが軟骨細胞で検出された(OkadaらのLab Invest．66，680(1992年))。したがって、ストロメリシンおよび他のマトリックスメタロプロティナーゼ（ MMP-3）は、哺乳動物の軟骨および骨の破壊において主要な酵素であると考えられている。このような疾患の病因はMMP阻害剤の投与により有益な方法で軽減できると考えられ、多くの化合物が本目的のために提案されている（WahlらのAnn ．Rep．Med．Chem．25，175〜184（1990年）を参照）。ストロメリシン、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼのような結合組織の破壊と関係があるメタロプロティナーゼの作用を阻害する性質を有する化合物は、そのような組織破壊と関係がある症状、例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症のような骨減少症、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、表皮性潰瘍、胃潰瘍、腫瘍の転移、浸潤および成長の治療または予防において潜在的に有用である。腫瘍壊死因子（TNFまたはTNF-a）は初めに細胞が関与する28KD前駆物質として生成するサイトカインである。それは活性な17KD形態で放出され、生体内の多数の有害な作用と関係がある。動物または人間に投与されると、それは急性感染およびショック状態中に見られるものと似た炎症、熱、心臓血管作用、出血、凝集をひき起こす。動物モデルでの研究から、特定の抗体でTNFの作用をブロックすることは、急性感染、ショック状態、移植片対被移植体反応および自己免疫性疾患において有益であると証明されている。TNFはまた、ある種の骨髄腫およびリンパ腫のオートクリン（autocrine）成長因子であり、これらの腫瘍を有する患者において通常の造血を阻害するよう作用し得る。したがって、TNFの生成または作用を阻害する化合物は、多くの炎症、感染、免疫学的疾患または悪性疾患の治療または予防において潜在的に有用である。これらの病気の例としては、敗血症性ショック、血行力学的ショック、敗血症候群、虚血後再潅流損傷、マラリア、クローン病、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾せん、うっ血性心不全、線維症、悪液質、移植組織に対する拒絶反応、ガン、自己免疫性疾患、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、放射線損傷および酸素過剰肺胞損傷が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの疾患または症状は過剰のTNF生成、さらにMMPが関与する組織破壊を特徴とするため、MMPおよびTNF生成を阻害する化合物はこれらのメカニズムと関係がある疾患または症状の治療または予防において特に有利である。 PCT国際公開No．WO 92／213260はマトリックスメタロプロティナーゼが関与する疾患の阻害剤としての一般式（式中、AAはアミノ酸である）のＮ−カルボキシアルキルペプチジル化合物を開示している。 PCT国際公開No．WO 90／05716は一般式のヒドロキサム酸系コラゲナーゼ阻害剤を開示している。 PCT国際公開No．WO 92／13831はコラゲナーゼ阻害活性を有する一般式の、関連するヒドロキサム酸を開示している。 PCT国際公開No．WO 94／02446は一般式の天然アミノ酸誘導体であるメタロプロティナーゼ阻害剤を開示している。 PCT国際公開No．WO 93／09097は、ガン転移抑制剤として有用な、IV型コラゲナーゼに対して阻害活性を有する一般式のピペラジン酸誘導体を開示している。 OgitaらはJ．Anti．45，1723〜1732（1992年）で、IV型コラゲナーゼの阻害剤に対するスクリーニングにより同定された、下記の一般式を有する、構造的に関連する微生物の代謝物質、マトリスタチンの単離を報告している。欧州特許出願公開No．574,758は一般式を有するコラゲナーゼ阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体を開示している。 PCT国際公開No．WO 94／00119は下記のようなメタロプロテアーゼ阻害特性を有するアミノブタン酸化合物を開示している。本発明の化合物はストロメリシンおよび他のマトリックスメタロプロティナーゼ、特にアグレカナーゼの阻害剤として作用し、それにより軟骨の損傷および破壊を予防する。さらに、本発明の化合物はTNF、炎症性疾患に関与するサイトカインの生成を阻害する。本発明のヒドロキサム酸、カルボン酸およびその誘導体はさらに経口的に生物学的有効性があることがわかった。コラゲナーゼのようなメタロプロティナーゼの阻害剤であると報告された幾つかの化合物は生物学的有効性が十分ではないため、特に経口投与が望ましい場合、治療剤として有用ではない。不良な経口活性は、比較的高い分子量、不十分な溶解性、および生体内で哺乳動物プロテアーゼによる分解を受けやすく一般にヒト血清中で分子を広く結合させるペプチド結合の存在によるものと考えられている。本発明のヒドロキサム酸、カルボン酸およびその誘導体はこれに関して著しい利点を有し、すなわち容易に分解されるペプチド結合を含まず、低分子量であり、そして親水性であるがマトリックスメタロプロティナーゼを阻害することができる。本発明は新規なヒドロキサム酸、炭素環式酸およびその誘導体、医薬組成物、並びにアグレカナーゼおよびストロメリシンのようなマトリックスメタロプロティナーゼを阻害し、腫瘍壊死因子アルファの生成を阻害し、また関節炎および他の関連する炎症性疾患を治療するためにこれらの新規化合物を使用する方法を提供する。これらの新規化合物、その医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ形態は下記の式Ｉ〔式中、Ａは-C(R¹)C(R^1a)CONHOHまたは-CH(R¹¹)C(R⁹)(R^9a)CO₂Hであり；ＱはCONHR¹³であり； R¹は０〜３個のR⁴で置換されたC₁〜C₄アルキル、０〜３個のR⁴で置換されたC₂〜C₄アルケニル、０〜３個のR⁴で置換されたC₂〜C₄アルキニル、０〜３個のR¹⁸で置換されたC₆〜C₁₀アリール、０〜３個のR⁴で置換されたC₁〜C₄アルコキシカルボニル、０〜３個のR⁴で置換されたC₁〜C₄アルキルカルボニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有し、場合により０〜３個のR¹⁸で置換されたC₃〜C₁₁複素環、または C₃〜C₈シクロアルキルから選択され； R^1aはR¹、ハロゲン、OR¹⁷、NR¹⁰R^10a、NR⁸R^10a、またはS(O)_mR^17aから選択され；あるいは、R¹およびR^1aは一緒になって３〜７員の単環式または二環式の炭素環または複素環を形成し、前記複素環はＮ、ＯまたはＳから選択された１〜２個のヘテロ原子を含有し、そして場合により飽和炭素原子上においてケトで置換され； R²は０〜２個のR^17bで置換されたC₁〜C₈アルキル、 -O-(C₁〜C₈アルキル)-R²⁰、 -S-(C₁〜C₈アルキル)-R²⁰、 -CH₂O-(C₁〜C₈アルキル)-R²⁰、または -CH₂S-(C₁〜C₈アルキル)-R²⁰から選択され； R³は水素、または０〜３個のR⁴で置換されたC₁〜C₆アルキルから選択され； R⁴は-OR^17a、-SO_mR^17a、-CO₂R¹²、-CONR¹⁰R^10a、 -NR⁸R¹⁰、-NHC(=NR⁸)N(R⁸)R¹⁰、 C₁〜C₄アルキル、 C₁〜C₄アルキルカルボニル、０〜２個のR¹⁸で置換されたアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシで置換されたアリール、 C₃〜C₈シクロアルキル、またはチエニル、ピリジニル、モルホリニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、トリアゾリル、トリアゾリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニルからなる群より選択され、０〜５個のR¹⁹で置換された複素環から選択され；ｍ＝０〜２であり； R⁸は窒素上の置換基であり、水素、０〜３個のR²⁰で置換されたC₁〜C₆アルキル、 C₁〜C₆アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルホニル、またはシクロアルキルスルホニルから選択され； R⁹はハロゲン、０〜３個のR⁴で置換されたC₁〜C₄アルキル、０〜３個のR⁴で置換されたC₂〜C₄アルケニル、０〜３個のR⁴で置換されたC₂〜C₄アルキニル、０〜３個のR¹⁸で置換されたC₆〜C₁₀アリール、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有し、場合により０〜３個のR¹⁸で置換されたC₅〜C₁₁複素環、または C₃〜C₈シクロアルキルから選択され； R^9aはR⁹、ハロゲン、OR¹⁷、NR¹⁰R^10a、NR⁸R^10a、またはS(O)_mR^17aから選択され；あるいは、R⁹およびR^9aは一緒になって３〜７員の炭素環または複素環を形成し、前記複素環はＮ、ＯまたはＳから選択された１〜２個のヘテロ原子を含有し、そして場合により飽和炭素上においてケトで置換され； R¹⁰は水素、 C₁〜C₄アルコキシ、または０〜４個のR⁴で置換されたC₁〜C₆アルキルであり； R^10aは水素、C₁〜C₄アルキルまたはC₁〜C₄アルキルカルボニルから選択され；あるいはR¹⁰およびR^10aは結合して−(CH₂)₄−、−(CH₂)₅−、-CH₂CH₂N(R¹⁶)CH₂ CH₂-または-CH₂CH₂OCH₂CH₂-を形成し； R¹¹およびR¹²は独立してＨまたはC₁〜C₄アルキルであり； R¹³は独立してR^13aで置換されたC₁〜C₆アルキルまたはフェニルから選択され； R^13aはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アシルアミノ、フェニル、複素環から選択され、R^13aがフェニルである場合、それは場合によりアミノ、アルコキシ、アルキルアシルまたはヒドロキシで置換され； R¹⁴は水素、メチルまたはエチルから選択され； R¹⁵はＨまたはC₁〜C₄アルキルから選択され； R¹⁶は水素またはメチルから選択され； R¹⁷は水素、０〜３個のR^17aで置換されたC₁〜C₆アルキル、０〜３個のR^17aで置換されたC₁〜C₆アルキルカルボニル、０〜３個のR^17aで置換されたC₁〜C₆アルコキシカルボニル、０〜３個のR¹⁸で置換されたフェノキシカルボニルから選択され； R^17aは水素、 C₁〜C₄アルキル、０〜２個のR¹⁸で置換されたアリール、ハロゲン、OH、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシで置換されたアリール、 C₃〜C₈シクロアルキル、チエニル、ピリジニル、モルホリニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、トリアゾリル、トリアゾリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニルからなる群より選択され、０〜５個のR¹⁹で置換された複素環から選択され； R^17bは０〜２個のR¹⁸で置換されたアリール、ハロゲン、OH、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシで置換されたアリール、 C₃〜C₈シクロアルキル、チエニル、ピリジニル、モルホリニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、トリアゾリル、トリアゾリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニルからなる群より選択され、０〜５個のR¹⁹で置換された複素環から選択され； R¹⁸は炭素上の置換基である場合、１個以上のフェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、 -CO₂H、スルホンアミド、-NR¹⁰R^10aで置換されたC₁〜C₄アルキル、-NR¹⁰R^10a、C₁ 〜C₄ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルアミノ、-S(O)_mR¹¹、-NHSO₂R¹¹、場合によりハロゲン、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ヒドロキシまたは NR¹⁰R^10aで置換されたフェニル、チエニル、ピリジニル、モルホリニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、トリアゾリル、トリアゾリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニルからなる群より選択され、０〜５個のR¹⁹で置換された複素環から選択され；あるいは、R¹⁸は環上の隣接する炭素に結合して５または６員の縮合環を形成する３または４炭素鎖であってもよく、前記５または６員環は場合によりハロゲン、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ヒドロキシ、 -NR¹⁰R^10a、飽和炭素原子に結合する場合は＝Ｏまたは＝Ｓ、硫黄に結合する場合は＝Ｏで置換され； R¹⁸は窒素上の置換基である場合、１個以上のフェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C₁〜C₄ヒドロキシアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、-CH₂NR¹⁰R^10a、-NR¹ ⁰ R^10a、C₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、-CO₂H、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニルから選択され； R¹⁹は炭素上の置換基である場合、１個以上のフェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、 -CO₂H、スルホンアミド、-NR¹⁰R^10aで置換されたC₁〜C₄アルキル、-NR¹⁰R^10a、C₁ 〜C₄ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルアミノ、-S(O)_mR¹¹、-NHSO₂R¹¹、チエニル、ピリジニル、モルホリニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、トリアゾリル、トリアゾリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニルからなる群より選択される複素環から選択され；あるいは、R¹⁹は環上の隣接する炭素に結合して５または６員の縮合環を形成する３または４炭素鎖であってもよく、前記５または６員環は場合によりハロゲン、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ヒドロキシ、-NR¹⁰R^10aで置換され； R¹⁹は窒素上の置換基である場合、１個以上のフェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C₁〜C₄ヒドロキシアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、-CH₂NR¹⁰R^10a、-NR¹ ⁰ R^10a、C₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、-CO₂H、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニルから選択され；そして R²⁰は０〜５個のR¹⁸で置換されたアリール、チエニル、ピリジニル、モルホリニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、トリアゾリル、トリアゾリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニルからなる群より選択され、０〜５個のR¹⁹で置換された複素環から選択される〕により表わされる。好ましい本発明の化合物は式Ｉ（式中、R¹は０〜３個のR⁴で置換されたC₁〜C₄ アルキルから選択され； R^1aはOR¹⁵またはNHR¹⁵から選択され； R²は場合によりR^17bで置換されたC₂〜C₆アルキル、 -O-(C₁〜C₆アルキル)-R²⁰、 -S-(C₁〜C₆アルキル)-R²⁰、 -CH₂O-(C₁〜C₅アルキル)-R²⁰、または -CH₂S-(C₁〜C₅アルキル)-R²⁰から選択され； R³は水素、または場合によりR⁴で置換されたC₁〜C₆アルキルから選択され； R¹⁵はＨ、またはC₁〜C₄アルキルから選択され；そして他のすべての変数は上記で定義された通りである）の化合物である。より好ましい本発明の化合物は式Ｉ（式中、Ａは-C(R¹)(R^1a)CONHOHである）の化合物である。特に好ましい本発明の化合物は N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチルスクシニル)〕−Ｌ−フェニルアラニン−N¹−メチルアミド、 N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−エチルフェニルスクシニル)〕−Ｌ−フェニルアラニン−N¹−メチルアミド、 N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−プロピルフェニルスクシニル)〕−Ｌ−フェニルアラニン−N¹−メチルアミド、 N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−ヘキシルスクシニル)〕−Ｌ−フェニルアラニン−N¹−メチルアミド、 N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチルスクシニル)〕−４−メトキシ−Ｌ−チロシン−N¹−メチルアミド、 N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）− 2R−エチルフェニルスクシニル)〕−４−メトキシ−Ｌ−チロシン−N¹−メチルアミド、 N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−プロピルフェニルスクシニル)〕−４−メトキシ−Ｌ−チロシン−N¹−メチルアミド、 N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−ヘキシルスクシニル)〕−４−メトキシ−Ｌ−チロシン−N¹−メチルアミド、 N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチルスクシニル)〕−Ｌ−リシン−N¹−メチルアミド、 N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−エチルフェニルスクシニル)〕−Ｌ−リシン−N¹−メチルアミド、 N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−プロピルフェニルスクシニル)〕−Ｌ−リシン−N¹−メチルアミド、 N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−ヘキシルスクシニル)〕−Ｌ−リシン−N¹−メチルアミド、Ｎ−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−プロピルフェニルスクシニル)〕−Ｌ−リシン−ｔ−ブチルエステル、Ｎ−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−プロピルフェニルスクシニル)〕−Ｌ−フェニルアラニン−ｔ−ブチルエステル、 N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−イソブチルスクシニル)〕−４−メトキシ−Ｌ−チロシン−N¹−Ｓ−メチルベンジルアミン、 N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−エチルフェニルスクシニル)〕−Ｌ−リシン−N¹−Ｓ−メチルベンジルアミド、 N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−エチルフェニルスクシニル)〕−４−メトキシ−Ｌ−チロシン−N¹−Ｓ−メチルベンジルアミド、 N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−プロピルフェニルスクシニル)〕−Ｌ−リシン−N¹−Ｓ−メチルベンジルアミド、 N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−プロピルフェニルスクシニル)〕−Ｌ−ｔ−ロイシン−N¹−メチルアミド、 N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−エチルフェニルスクシニル)〕−Ｌ−ｔ−ロイシン−N¹−メチルアミド、 N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−2R−プロピルフェニルスクシニル)〕−Ｌ−リシン−N¹−フェネチルアミドからなる群より選択される。本発明において、上記の化合物はストロメリシンや同様のマトリックスメタロプロティナーゼ、例えばアグレカナーゼ；およびTNFの生成の阻害剤として、またリウマチ性関節炎、骨関節炎および同様の病的状態の治療において有用であることが見い出された。本発明はまた、医薬的にまたは治療的に、有効なまたは許容しうる量の上記式 (Ｉ)の化合物を患者に投与することにより骨関節炎およびリウマチ性関節炎および他の関連する炎症性疾患を治療する方法を提供する。治療的に有効な量とは、ストロメリシンや関連するマトリックスメタロプロティナーゼ、例えばアグレカナーゼ；およびTNFの生成を阻害するのに、あるいは患者の骨関節炎、リウマチ性関節炎または関連する炎症性疾患の症状を治療するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。本発明の化合物はまた、１種以上の付加的な治療剤と組み合わせて投与することができる。本発明の式Ｉの化合物をこのような付加的な治療剤と組み合わせて投与することは本化合物および治療剤を単独で使用する場合よりも有効であり、またそれぞれをより低い投与量で使用してもそうである。より低い投与量は副作用の可能性を最小限にし、安全性の範囲を広げる。「治療的に有効な量」とは、細胞または哺乳動物に単独でまたは付加的な治療剤と組み合わせて投与した時に、ストロメリシンを阻害して炎症性疾患の症状または進行を予防または改善するのに有効な式Ｉの化合物の量を意味する。「組み合わせて投与する」または「組み合わせ療法」とは、治療する哺乳動物に式Ｉの化合物および１種以上の付加的な治療剤を同時に投与することを意味する。組み合わせて投与する場合、各成分は同時に、または異なる時点で順を追って継続的に投与することができる。したがって、各成分は別々ではあるが十分に接近した時間に投与して所望の治療効果を得ることができる。本明細書で開示した化合物は不斉中心を有することもある。特に断りがなければ、すべてのキラルな形態、ジアステレオマー形態およびラセミ形態は本発明に含まれる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの幾何異性体もまた、本明細書で開示した化合物に多く存在し、このような安定な異性体はすべて本発明に包含される。本発明の化合物は不斉置換された炭素原子を含有し、光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離することができる。光学的に活性な出発物質から、例えばラセミ形態の分割または合成により光学的に活性な形態を製造する方法は当該技術分野でよく知られている。特に立体化学または異性体が表示されていなければ、構造式のすべてのキラルな形態、ジアステレオマー形態およびラセミ形態、並びにすべての幾何異性体を包含する。何れかの変数（例えばR¹〜R²⁰、R^10a、ｎ、ｍ、ｚ、ｘなど）が何れかの構成部分または式に２回以上存在する場合、それぞれの存在におけるその定義は他のすべての存在におけるその定義と互いに独立している。したがって、例えば、ある基が「０〜３個のR¹⁷で置換された」と示されている場合、この基は場合により３個までのR¹⁷で置換することができ、それぞれの存在におけるR¹⁷は、定義された可能なR¹⁷のリストから互いに独立して選択される。置換基との結合が環中の２個の原子を連結する結合に交差するよう示されている場合、このような置換基は環上の何れかの原子と結合しうる。ある置換基が原子を介して式Ｉの化合物の残基と結合するにあたりこの原子を表示することなくこのような置換基が列挙されている場合、このような置換基の何れかの原子を介して結合しうる。例えば、置換基がピペラジニル、ピペリジニルまたはテトラゾリルである場合、特に断りがなければ、前記ピペラジニル、ピペリジニル、テトラゾリル基はこのようなピペラジニル、ピペリジニル、テトラゾリル基の何れかの原子を介して式Ｉの化合物の残基と結合しうる。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。本明細書において、「安定な化合物」または「安定な構造」とは反応混合物から使用可能な純度で単離し、有効な治療剤に製剤化する工程の間存在し続ける程十分耐久性がある化合物を意味する。本明細書で使用される「置換された」なる用語は表示した原子上の１個以上の水素が表示したグループから選択された基で置き換えられることを意味するが、但し表示した原子の原子価数は正規の原子価数を越えず、その置換は安定な化合物をもたらす。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）である場合、その原子上の２個の水素が置き換えられる。本明細書において、「アルキル」は特定の数の炭素原子を有する分枝状および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基（例えば、「C₁〜C₁₀」は１〜10個の炭素原子を有するアルキルを意味する）を包含し；「ハロアルキル」は１個以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する分枝状および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基（例えば-C_vF_wであり、ここでｖ＝１〜３であり、そしてｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）を包含し；「アルコキシ」は酸素ブリッジを通して結合される、表示した数の炭素原子のアルキル基を意味し；「シクロアルキル」は単環式、二環式または多環式環系を含む飽和環基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびアダマンチルを包含し；そして「ビシクロアルキル」は飽和二環式環基、例えば〔 3.3.0〕ビシクロオクタン、〔4.3.0〕ビシクロノナン、〔4.4.0〕ビシクロデカン（デカリン）、〔2.2.2〕ビシクロオクタンなどを包含する。「アルケニル」は主鎖に沿って何れかの安定な位置に存在する１個以上の不飽和炭素−炭素結合を有する直鎖状または分枝状の炭化水素鎖、例えばエテニル、プロペニルなどを包含し；そして「アルキニル」は主鎖に沿って何れかの安定な位置に存在する１個以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分枝状の炭化水素鎖、例えばエチニル、プロピニルなどを包含する。「アルキルカルボニル」は表示した位置で化合物の残基にカルボニル基を通して結合される、表示した数の炭素原子のアルキル基を包含する。「アルキルカルボニルアミノ」は表示した位置で化合物の残基に結合されるアミノブリッジにカルボニル基を通して結合された、表示した数の炭素原子のアルキル基を包含する。「アルキルカルボニルオキシ」は表示した位置で化合物の残基に酸素原子を通して結合されるカルボニル基に結合された、表示した数の炭素原子のアルキル基を包含する。「アルキレン」、「アルケニレン」、「フェニレン」などの用語は、それぞれ式Ｉの構造式の残基に２つの結合により連結されるアルキル、アルケニルおよびフェニル基を意味する。本明細書において、このような「アルキレン」、「アルケニレン」、「フェニレン」などは選択的かつ等価的に「−（アルキル）−」、「−（アルケニル）−」および「−（フェニル)−」などと示される。本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し；「対イオン」は小さい負電荷の化学種、例えばクロライド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、スルフェートなどを示すために使用される。本明細書において、「アリール」または「芳香族残基」はフェニルまたはナフチルを意味し；「アリールアルキル」なる用語はアルキルブリッジを通して結合されるアリール基を意味する。本明細書において、「炭素環」または「炭素環式残基」または「炭素環式環系」は、飽和、部分的に不飽和または芳香族の安定な３〜７員の単環式または二環式、７〜14員の二環式または三環式、あるいは26員までの多環式炭素環を意味する。このような炭素環の例としてはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルまたはテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において、「複素環」、「ヘテロアリール」または「複素環式」なる用語は、飽和、部分的に不飽和または芳香族の安定な５〜７員の単環式または二環式、７〜10員の二環式複素環式環を意味し、それは炭素原子とそれぞれ独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化され、窒素は場合により四級化され、そして上記で定義された複素環式環の何れかがベンゼン環と縮合された二環式基を含む。複素環式環は安定な構造をもたらす何れかのヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合されうる。ここに記載した複素環式環は得られる化合物が安定ならば、炭素または窒素原子上で置換されうる。このような複素環の例としてはピリジル（ピリジニル）、ピリミジニル、フラニル（フリル）、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、2H, 6H−1,5,2−ジチアジニル、チオフェニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、2H− ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、1H−インダソリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾール、カルバゾール、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニルまたはオキサゾリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、上記の複素環を含有する縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。本明細書において、「アミノ酸」なる用語は塩基性アミノ基および酸性カルボキシル基を含有する有機化合物を意味する。この用語には、天然アミノ酸、修飾アミノ酸、例外のアミノ酸、および生物学的に遊離形態または複合形態で存在すると知られているが、通常はタンパク質中に存在しないアミノ酸が含まれる。この用語には、例えばRobertsおよびVellaccioの「ペプチド」，５；342-429(1983 年)(その教示は参考文献として本明細書に組み込まれる)に開示されているような修飾アミノ酸および例外のアミノ酸が含まれる。本発明を実施するのに使用できる修飾アミノ酸または例外のアミノ酸の例としてはＤ−アミノ酸、ヒドロキシリシン、４−ヒドロキシプロリン、Ｎ−Cbz−保護アミノ酸、オルニチン、2,4 −ジアミノ酪酸、ホモアルギニン、ノルロイシン、Ｎ−メチルアミノ酪酸、ナフチルアラニン、フェニルグリシン、β−フェニルプロリン、ｔ−ロイシン、４− アミノシクロヘキシルアラニン、Ｎ−メチルノルロイシン、3,4−デヒドロプロリン、N,N−ジメチルアミノグリシン、Ｎ−メチルアミノグリシン、４−アミノピペリジン−４−カルボン酸、６−アミノカプロン酸、トランス−４−(アミノメチル)−シクロヘキサンカルボン酸、２−、３−および４−(アミノメチル)− 安息香酸、１−アミノシクロペンタンカルボン酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸、および２−ベンジル−５−アミノペンタン酸が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において、「アミノ酸残基」なる用語はペプチド中に存在する（上記で定義されたような）アミノ酸の部分を意味する。本明細書において、「ペプチド」なる用語はペプチド結合により結合される（上記で定義されたような）２個以上のアミノ酸からなる化合物を意味する。「ペプチド」なる用語はまた、ペプチドおよび非ペプチド成分、例えば擬似ペプチドまたはペプチド模擬残基、あるいは他の非アミノ酸成分を含有する化合物を包含する。このようなペプチドおよび非ペプチド成分を含有する化合物は「ペプチド類似体」と表示することもできる。「ペプチド結合」なる用語は、第１のアミノ酸のカルボキシル基と第２のアミノ酸のアミノ基の間で水分子が失なわれることにより形成するアミド共有結合を意味する。本明細書において、「医薬的に許容しうる塩」は、式Ｉの親化合物が式Ｉの化合物の酸または塩基塩を製造することにより修飾される開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容しうる塩の例としては、アミンのような塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。「プロドラッグ」は、このプロドラッグが哺乳動物の患者に投与された時に、生体内で式Ｉの活性な親ドラッグを放出する共有結合担体を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、その修飾基がルーチン操作でまたは生体内で分解されて親化合物になるような方法で、本化合物に存在する官能基を修飾することにより製造される。プロドラッグは、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリルまたはカルボキシル基が哺乳動物の患者に投与された時にそれぞれ分解して遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリルまたはカルボキシル基を生成する何れかの基に結合された式Ｉの化合物を包含する。プロドラッグの例としては、式Ｉの化合物のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体、式Ｉの化合物のアルコールおよびフェノール官能基のホスフェートエステル、ジメチルグリシンエステル、アミノアルキルベンジルエステル、アミノアルキルエステルおよびカルボキシアルキルエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物の医薬的に許容しうる塩は、例えば非毒性の無機または有機酸から生成した式Ｉの化合物の慣用の非毒性塩または第四アンモニウム塩を包含する。例えば、このような慣用の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から誘導されたもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモエ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸から製造された塩を包含する。本発明の医薬的に許容しうる塩は、慣用の化学方法により塩基性または酸性部分を含有する式Ｉの化合物から合成することができる。一般に、塩は遊離塩基または酸を適当な溶媒または様々な組み合わせの溶媒中で、理論量のまたは過剰の、所望の塩を生成する無機または有機酸、あるいは塩基と反応させることにより製造される。式Ｉの酸の医薬的に許容しうる塩は、適当な量の塩基、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物；あるいはアミンのような有機塩基、例えばジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミンなど；あるいは水酸化テトラメチルアンモニウムなどのような第四アンモニウム水酸化物を用いて得られる。上記したように、本発明の化合物の医薬的に許容しうる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩形態をそれぞれ理論量の適当な塩基または酸と、水、有機溶媒またはこれらの混合物中で反応させることにより製造することができ、一般にエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性溶媒が好ましい。適当な塩はReming ton's Pharmaceutical Sciences ，第17版、第1,418頁、マック出版社（1985年）に記載されており、その開示は参考文献として本明細書に組み込まれる。合成本発明の化合物は有機合成分野の当業者によく知られている幾つかの方法により製造することができる。本発明の化合物は合成有機化学の分野で知られている合成法または当業者により理解されるようなその変形法と一緒に、下記の方法を使用して合成することができる。好ましい方法には下記のものが含まれるが、これらに限定されない。ここで引用した文献はすべて、参考文献として本明細書に組み込まれる。式Ｉの新規化合物は下記の反応および方法を使用して製造することができる。反応は使用する試薬および物質に対して適当な溶媒中で行われ、また変換を実施するのに適している。さらに、下記の合成法の記載において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理の手順などの提案する反応条件はすべて、当業者により容易に理解される、その反応にとって標準条件であるように選択される。遊離体分子の様々な部分に存在する官能基が提案する試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成分野の当業者により理解される。所定の部類に入る式Ｉの化合物がすべて、記載する幾つかの方法で必要とされる反応条件に適合するとは限らない。反応条件に適合する置換基に対するこのような制限は当業者にとって明白であり、代替法を使用しなければならない。式Ｉ(式中、ＡはHONHCOC(R^1a)(R¹)であり；R¹、R²、R³、R¹⁴およびＱは上記で定義された通りであり；そしてR^1aはヒドロキシである)の化合物はスキーム１に従って式(II) （式中、Ｒはエステル保護基であり、そしてR¹およびR²は上記の式Ｉで定義された通りである）の酸を適当に置換されたアミンと縮合させてアミド結合を形成することにより製造される。縮合は有機合成分野の当業者に知られているアミド結合を形成するための多くの方法の何れかを使用して行われる。これらの方法には酸(II)の対応する酸塩化物への変換、あるいは標準的なカップリング法、例えばアジド法、混合無水カルボン酸（イソブチルクロロホルメート）法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、または水溶性カルボジイミド）法、活性エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル）法、カルボニルジイミダゾール法、BOP-Clのようなリン試薬の使用が含まれるが、これらに限定されない。これらの方法の幾つか（特にカルボジイミド法）は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加えることにより促進される。有機合成分野の当業者によく知られている方法を使用してエステル保護基を除去し、得られる酸を例えばBOP-Clで活性化し、Ｏ−ベンジルヒドロキシアミンと反応させてベンジル−保護ヒドロキサミン酸を得る。接触水添分解により標的のヒドロキサミン酸を得る。式(II)の酸はスキーム２に示した経路により製造される。適当に置換されたカルボン酸(VIII)をEvansの方法(M.D．Ennis，Ph．D．Thesis；Cal Tech，1983年) によりキラルなオキサゾリジノン(IX)に変換する。強塩基で脱プロトン化し、α −ケトエステルまたは式(Ｘ)で処理して中間体(XI)を生成する。キラルな補助物質をアルカリ性過酸化水素で加水分解して酸(II)を得ることができる。アミノ酸誘導体(III) は、適当なＮ−保護アミノ酸からアミノ酸アミドを製造するための当業者に知られている方法を使用して、その相当するアミノ酸から製造される。本発明で使用される例外のアミノ酸は当業者によく知られている標準法（「ペプチド：分析、合成、生物学」、第５巻、第342〜449頁、アカデミックプレス（1981年））により合成することができる。Ｎ−アルキルアミノ酸はCheungらのCan．J． Chem．55，906（1977年）およびFreidingerらのJ．Org．Chem．48，77(1982年) に記載の方法を使用して製造することができ、それらは参考文献として明細書に組み込まれる。構成アミノ酸の官能基は望ましくない結合が形成するのを回避するため、カップリング反応の間保護する必要がある。使用することのできる保護基はGreeneの「有機合成の保護基」、John Wiley & Sons(1981年)、および「ペプチド：分析、合成、生物学」、第３巻、アカデミックプレス（1981年）に記載されており、その開示は参考文献として本明細書に組み込まれる。さらに、式Ｉの化合物はスキーム３に記載のようにして式XIIのエステルから製造することができる。XIIのトリフレートＸIIIでアルキル化してジエステルを得る。水添分解によりベンジルエステルを選択的に除去して式IIａの酸を得、上記の方法を使用して式IIIのアミノ酸誘導体と縮合させて中間体のエステルIVａを得る。上記のようにしてエステル加水分解し、ヒドロキサミン酸に変換して標的化合物Ｉｂを得る。Ａが-CH(R¹¹)C(R^9a)(R⁹)CO₂Hである式Ｉの化合物はスキーム４に記載のようにして酸(ＸＶ) をTBTUのような活性化剤の存在下でアミノ酸誘導体IIIと縮合させ、その後エステル保護基を加水分解することにより製造される。式ＸＶの酸は当該技術分野で知られている方法により、または例えばR²=ArCH₂ CH₂-の場合はスキーム５に示されるようにして製造することができる。本発明の第２の見地によれば、式Ｉの化合物（表示した条件付き）の医薬製剤はそれらの軟骨保護剤としての作用により関節炎の治療において有用であり、経口的に利用可能な薬剤である。次の実施例により本発明の化合物およびそれらの製造をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。実施例本実施例において使用される用語は次のように定義される：〔１×〕は１回、「２×」は２回、「３×」は３回、「bs」は広い一重項、「℃」はセ氏温度、「 Cbz」はベンジルオキシカルボニル、「ｄ」は二重項、「dd」は二重の二重項、「eq」は当量、「ｇ」はグラム、「mg」はミリグラム、「ml」はミリリットル、「Ｈ」は水素、「¹H」はプロトン、「hr」は時間、「ｍ」は多重項、「Ｍ」はモル、「min」は分、「mp」は融点範囲、「MHz」はメガヘルツ、「MS」は質量スペクトル、「nmr」または「NMR」は核磁気共鳴分光分析法、「ｔ」は三重項、「tl c」は薄層クロマトグラフィー、「v/v」は容量対容量比を意味する。「α」、「 β」、「Ｒ」および「Ｓ」は当業者によく知られている立体化学表示である。実施例１ N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル）〕−４−メトキシ−Ｌ−チロシン−N¹−メチルアミドＡ．Ｎ−（４−メチルペンタノイル）−４Ｓ−フェニルメチル−２−オキサゾリジノン本化合物はEP 0498 665に記載の方法に従って製造した。Ｂ．３−〔２Ｒ−イソブチル−３−ヒドロキシ−３−（メトキシカルボニル）ブタノイル〕−４Ｓ−フェニルメチル−２−オキサゾリジノン乾燥テトラヒドロフラン(600ml)中における実施例１、パートＡの化合物（32. 95ｇ、0.120モル）の溶液を−78℃に冷却し、反応の内部温度を−70℃以下に維持しながら25分間にわたってリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、65.8ml、アルドリッチ）で処理した。ピルビン酸メチル（13.44ｇ、0.133モル）を15分間にわたって加えた。得られた反応混合物をさらに２時間撹拌し、その間に温度が− 20℃まで上昇した。過剰の飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応混合物を急冷し、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、５％クエン酸およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。得られた黄色の油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(10％酢酸エチル−ヘキサン)により処理して所望の生成物を単独のジアステレオマー（9.7ｇ、22％）として得た。MS m/e 364(M＋H)⁺。Ｃ．２Ｒ−イソブチル−３−ヒドロキシ−３−（メトキシカルボニル）ブタン酸 250mlのテトラヒドロフラン／水（４：１）に溶解した実施例１、パートＢの化合物（9.73ｇ、26.77ミリモル）の冷却溶液（０℃）に、過酸化水素(30％溶液、3.64ｇ、0.107モル)、次に水酸化リチウム水溶液(3.6Ｍ溶液、11.15ml、40.16 ミリモル)を加えた。溶液を０℃で２時間撹拌し、亜硫酸ナトリウム（13.49ｇ、 0.107モル）で処理した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、得られた水相を塩化メチレンで洗浄した。水相を冷却し、冷濃HClでpH4.0まで酸性にした。溶液を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物(1.7ｇ、30％)を得た。MS m/e 219(M＋H)⁺。Ｄ．N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−メトキシカルボニル）−２Ｒ−イソブチルスクシニル）〕−４−メトキシ−Ｌ−チロシン−N¹−メチルアミド実施例１、パートＣの化合物（1.2ｇ、5.50ミリモル）をN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)に溶解し、HBTU(2.29ｇ、6.05ミリモル)、Ｎ−メチルモルホリン(2 .11ml、19.24ミリモル)およびＯ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミドで処理した。得られた反応混合物を周囲温度で３日間撹拌し、減圧下で濃縮し、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(５％MeOH-CH₂Cl₂)により処理して生成物（0.68ｇ、30％）を得た。MS m/e 409(M＋H)⁺。Ｅ．N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−カルボキシ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル）〕−４−メトキシ−Ｌ−チロシン−N¹−メチルアミド実施例１、パートＤの化合物（320mg、0.783ミリモル）をテトラヒドロフラン／水の混合物（12ml、４：１）に溶解し、０℃まで冷却した。溶液を水酸化リチウム水溶液(3.6Ｍ、0.246ml、0.862ミリモル)で処理し、２時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、得られた水相を酢酸エチルで洗浄し、０℃まで冷却し、冷濃HClでpH3.5〜4.0まで酸性にした。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥して粗生成物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（５％、MeOH-CH₂Cl₂）により処理して所望の酸(95mg、 31％)を得た。MS m/e 395(M＋H)⁺。Ｆ．N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノカルボニル）−２Ｒ−イソブチルスクシニル）〕−４−メトキシ−Ｌ−チロシン−N¹ −メチルアミド実施例１、パートＥの化合物（309mg、0.783ミリモル）をテトラヒドロフランおよび水（４：１、15ml）に溶解し、０℃まで冷却し、EDCI(300mg、1. 57ミリモル)およびＯ−ベンジル−ヒドロキシルアミン塩酸塩(187mg、1.18ミリモル)で処理した。得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製混合物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸、50％重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（0.5％、MeOH：CH₂Cl₂）により処理して生成物（75mg、20％）を得た。MS m/e 500(M＋H)⁺。Ｇ．N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ −イソブチルスクシニル）〕−４−メトキシ−Ｌ−チロシン−N¹−メチルアミド実施例１、パートＦの化合物(50mg、0.10ミリモル)を酢酸エチル（５ml）に溶解し、10％Pd/C（10mg）を加えた。溶液を１気圧の水素下で18時間撹拌した。不均質混合物を微孔質フィルターに通して濾過し、蒸発乾固して表題化合物（35mg 、89％）を得た。MS m/e 410(M＋H)⁺。実施例 38 N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−エチルフェニルスクシニル）〕−４−メトキシ−Ｌ−チロシン−N¹−メチルアミド方法１と同様にして製造した。MS m/e 470(M＋H)⁺。実施例 45 N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−プロピルフェニルスクシニル）〕−４−メトキシ−Ｌ−チロシン−N¹−メチルアミド方法１と同様にして製造した。MS m/e 472.5(M＋H)⁺。実施例 50 N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−プロピルフェニルスクシニル）〕−Ｌ−リシン−N¹−メチルアミド方法１と同様にして製造した。MS m/e 423.5(M＋H)⁺。実施例 85 N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−プロピルフェニルスクシニル）〕−Ｌ−ｔ−ロイシン−N¹−メチルアミド方法１と同様にして製造した。MS m/e 408.5(M＋H)⁺。実施例 86 N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−エチルフェニルスクシニル）〕−Ｌ−ｔ−ロイシン−N¹−メチルアミド方法１と同様にして製造した。MS m/e 378.5(M＋H)⁺。実施例 87 Ｎ−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−エチルフェニルスクシニル）〕−Ｌ−リシン−ｔ−ブチルエステル方法１と同様にして製造した。MS m/e 466.6(M＋H)⁺。実施例 89 N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−イソブチルスクシニル）〕−４−メトキシ−Ｌ−チロシン−N¹−Ｓ−メチルベンジルアミン方法１と同様にして製造した。MS m/e 500.6(M＋H)⁺。実施例 90 N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−フェネチルスクシニル）〕−Ｌ−リシン−N¹−Ｓ−メチルベンジルアミド方法１と同様にして製造した。MS m/e 499.6(M＋H)⁺。実施例 91 N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−エチルフェニルスクシニル）〕−４−メトキシ−Ｌ−チロシン−N¹−Ｓ−メチルベンジルアミド方法１と同様にして製造した。MS m/e 548.7(M＋H)⁺。実施例 93 N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−プロピルフェニルスクシニル）〕−Ｌ−リシン−N¹−フェネチルアミド方法１と同様にして製造した。MS m/e 513.4(M＋H)⁺。実施例 94 Ｎ−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２Ｒ−プロピルフェニルスクシニル）〕−Ｌ−フェニルアラニン−ｔ−ブチルエステル方法１と同様にして製造した。MS m/e 513.4(M＋H)⁺。上記の方法および有機合成分野の当業者に知られている他の方法を使用して、下記の表１〜３に示した他の化合物を製造することができる。実用性式Ｉの化合物はマトリックスメタロプロティナーゼおよび／またはTNF阻害活性を有する。本発明の化合物のMMP-3阻害活性はMMP-3活性試験、例えばMMP-3活性の阻害物質を評価する下記の試験を使用して証明される。本発明の化合物は例えば下記の生体外試験を使用して証明されるように、生体内で生物学的利用可能性がある。式Ｉの化合物は例えば下記の急性軟骨退化の動物モデルを使用して証明されるように、生体内で軟骨退化を抑制／阻害する能力を有する。本発明の化合物はまた、潜在的薬剤のMMP-3を阻害する能力を測定する場合に基準および試薬として有用である。これらは本発明の化合物を含有する商用キットとして提供される。マトリックスメタロプロティナーゼはまた、ガン細胞の循環系への浸潤とその後の他の組織への侵入を可能にして腫瘍の転移をひき起こす基底膜の退化と関係があるとされている(Stetler-Stevensonの「ガンおよび転移の再調査」，９，28 9〜303(1990年))。本発明の化合物はこのような転移を阻害することにより浸潤性腫瘍の予防および治療に使用できる。本発明の化合物はまた、骨粗鬆症の患者に起こるマトリックスメタロプロティナーゼが関与する軟骨および骨の破壊を伴う骨減少症の予防および治療に使用できる。 TNFおよび／またはMMPの生成または作用を阻害する化合物は、潜在的に様々な炎症性、感染性、免疫性または悪性疾患の治療または予防において有用である。これらの例としては炎症、熱、心臓血管効果、出血、凝集および急性相反応、急性感染、敗血症性ショック、血行動態ショック、敗血症、虚血後再潅流損傷、マラリア、クローン病、マイコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、歯周炎、歯肉炎、うっ血性心不全、線維症性疾患、悪液質、食欲不振、移植拒絶反応、ガン、角膜潰瘍、２次転移による腫瘍の浸潤、自己免疫性疾患、骨関節炎、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、放射線傷害および酸素過剰歯槽損傷が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は例えば下記のマウスにおけるTNF誘導試験を使用して、リポ多糖類で刺激したマウスのTNF生成を阻害することが証明されている。ここで使用される「μg」はミクログラム、「mg」はミリグラム、「ｇ」はグラム、「μl」はミクロリットル、「ml」はミリリットル、「ｌ」はリットル、「nM」はナノモル、「μM」はミクロモル、「mM」はミリモル、「Ｍ」はモル、そして「nm」はナノメートルを意味する。「シグマ」はシグマ−アルドリッチ社を意味する。化合物はMMP-3の阻害に関して約１mM未満のIC₅₀またはK_i値を有する場合、活性であるとみなされる。ビスアセチル化物質Ｐ／MMP-3 ケイ光試験潜在的なMMP-3阻害物質を見い出すための高い処理能力の酵素試験を開発した。この試験では、もっぱらグルタミン−フェニルアラニン結合においてMMP-3により分解されるペプチド基質の誘導体、物質Ｐ(Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-P he-Gly-Leu-Met)が使用される。この試験を高い処理量のスクリーニングに適合させるために、本発明者らは生成物の検出についてケイ光分析法を開発した。加水分解生成物、物質Ｐ７〜11は、フルオレサミン、このフラグメントの第１アミンと反応するケイ光助剤化合物と反応させることにより測定される。物質Ｐ基質は無傷の基質の第１アミンをブロックするためにビスアセチル化される。したがって、得られるケイ光はMMP-3での分解による生成物（７〜11ペプチド）の生成を示し、既知濃度の７〜11ペプチドを用いて作成された標準曲線を使用して定量される。ビスアセチル化基質を使用する動力学的研究はMMP-3について次のパラメーターを与えた：Km＝769＋／−52μM；Vmax＝0.090＋／−0.003ナノモルの７〜11ペプチド／分。 MMP-3の阻害を評価するために、化合物を100％メタノール中、10mMの濃度で調製し、さらに希釈して20倍モルのストックとした。各薬剤の５ミクロリットルのストックを67.5mMのトリシン（pH7.5）、10mMのCaCl₂、40mMのNaClおよび0.005 ％ブリジ中、20nMの截形(truncated)MMP-3の存在下で試験液に加え、最終容量を 100ミクロリットルとした。ビスアセチル化物質Ｐ（1000mM）を加え、試験を25 ℃で１時間行った。反応混合物をEDTA（20mM）で急冷し、生成物をフルオレサミン（0.075mg／ml）の添加後、ケイ光分析法により検出した。各試料のケイ光を物質Ｐ７〜11標準曲線を使用して生成物の量に変換した。これらの条件下で、本試験は10ピコモルまでのMMP-3と比例関係にある。MMP-3の阻害は化合物の存在下および不在下で生成した生成物の量を比較することにより測定した。選択された本発明の化合物を上記の試験法で試験した結果、活性を有することがわかった。 MMP-3阻害物質の生物学的利用可能性についての生体外試験存在する阻害物質の量を測定するために、化合物を静脈内的、腹腔内的または経口的に投与した後、異なる時間にラットから心臓穿刺により血液を採取した。血漿を95％メタノール中の10％TCAで抽出し、氷上に10分間置いた。次に、血漿をエッペンドルフ微小遠心機において14,000rpmで15分間遠心した。上澄みを取り出し、再び遠心し、得られる上澄みを50mMのトリシン(pH8.5)で１：10に希釈した。試料のpHを7.5に調整し、次に MMP-3物質Ｐケイ光酵素試験で試験した。まだ実験に使用されたことのないラットから同様の方法により血漿を抽出し、陰性のコントロールとして使用した。さらに、この血漿を使用して本化合物のスパイク波形血漿曲線を作成した。既知濃度の化合物をコントロールの血漿に加え、その血漿を同様の方法により抽出し、 MMP-3酵素試験で試験した。MMP-3試験の阻害パーセントとスパイクした試料中に加えた薬剤の濃度との関係を示す標準曲線を作成した。投与したラットから採取した血漿の存在下での阻害パーセントに基づいて、標準曲線を使用して化合物の濃度を測定した。急性軟骨退化のラットモデル生体内モデルとして急性軟骨退化のラットを使用して、軟骨退化の誘導後の滑液中のプロテオグリカン含量を測定した。実験動物群は対照ラットと比べてそれらの滑液中のプロテオグリカン含量が増加していた。このモデルにおいて、化合物の活性を示す判定基準は、化合物の投与後にラットの滑液中のプロテオグリカン含量が増加することにより判断されるように、軟骨退化の進行を阻害する能力である。インドメタシン、非ステロイド系抗炎症剤はこのモデルにおいて不活性であ。インドメタシン投与は実験動物の軟骨退化の進行を阻害しない。対比して、本発明の化合物の投与はこのモデルにおいて軟骨退化の進行を有意に阻害した。マウスにおけるTNF誘導試験化合物をゼロ時において腹腔内的または経口的にマウスに投与する。化合物の投与直後、マウスに20mgのＤ−ガラクトサミンおよび10μgのリポ多糖を腹腔内注射する。１時間後、動物に麻酔をかけ、心臓穿刺により血液を採取した。血漿をマウスのTNFに対して特異的なELISAによりTN F量について評価した。本発明の代表的な化合物をマウスに投与することにより、上記の試験において１時間後の血漿のTNF量が抑制される。投与および製剤化本発明の化合物は当該技術分野で知られている医薬的に許容しうる投与形態を使用して経口的に投与することができる。活性成分は乾燥粉末、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤のような固体状投与形態、あるいはシロップ剤または水性懸濁液のような液状投与形態で供給することができる。活性成分は単独で投与することができるが、一般には薬用担体と一緒に投与される。薬用投与形態に関する有用な文献はRemington's Pharmaceutical Sciences（マック出版社）である。本発明の化合物は錠剤、カプセル剤（それぞれ持効性製剤を含む）、丸剤、粉末、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤および乳剤のような経口投与形態で投与することができる。さらに、これらは製薬分野の当業者によく知られている投与形態を使用して静脈内（濃縮塊または浸剤）、腹腔内、皮下または筋肉内的に投与することもできる。抗炎症剤および抗関節炎剤として、有効であるが非毒性の量の所望化合物を使用することができる。本発明の化合物は、哺乳動物の体内で活性剤がその作用部位、MMP-3と接触するような方法により投与することができる。これらは単独の治療剤として、または治療剤の組み合わせとして、薬剤と共に使用できる慣用の方法により投与することができる。これらは単独で投与することができるが、一般には選択された投与経路および標準的な製薬実務に基づいて選択される薬用担体と一緒に投与される。本発明の化合物の投薬法はもちろん既知要因、例えば特定の薬剤の薬力学的特性、その投与方法および経路；レシピエントの種類、年令、性別、健康、臨床状態および体重；症状の性質および程度；同時治療の種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎および肝機能、並びに所望の効果に応じて変わる。通常の技術を有する医者または獣医ならば、病気の進行を予防、阻止または停止するのに必要な薬剤の有効量を容易に決定し、処方することができる。一般的な手引きにより、表示した効果に対して使用される場合、それぞれの活性成分の１日あたりの経口投与量は約0.001〜1000mg／kg体重の範囲であり、好ましくは１日あたり約0.01〜100mg／kg体重であり、そして最も好ましくは約1.0 〜20mg／kg／日である。体重が約70kgの標準的な成人男性の場合、この投与量は 70〜1400mg／日となる。静脈内投与では、最も好ましい投与量は定速注入の間、約１〜約10mg／kg／分の範囲である。有利には、本発明の化合物は１日量を１回で投与することができ、また１日量を１日に２、３または４回に分けて投与することができる。本発明の化合物は適当な鼻内賦形剤を局所的に使用して鼻内形態で、または当業者によく知られている皮膚パッチのような経皮形態を使用して経皮的に投与することができる。経皮デリバリーシステム形態で投与する場合、その投与はもちろん、投薬の間断続的によりもむしろ継続的に行われる。本発明の方法において、ここで詳しく開示した化合物は活性成分となることができ、典型的に適当な薬用希釈剤、賦形剤、または所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などに関して適当に選択された担体（ここでは集合的に担体物質と呼ぶ）と混合して、または慣用の製薬実務に従って投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口的に投与する場合、活性薬剤成分はラクトース、スターチ、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどのような非毒性の医薬的に許容しうる経口用不活性担体と混合することができる。液状形態で経口的に投与する場合、経口薬剤成分はエタノール、グリセロール、水などのような非毒性の医薬的に許容しうる経口用不活性担体と混合することができる。さらに、所望により、または必要に応じて適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もまた混合物中に加えることができる。適当な結合剤には、スターチ、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはβ−ラクトース、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などが含まれる。これらの投与形態で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物はまた、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞および多重ラメラ小胞のようなリポソームデリバリーシステム形態で投与することができる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から生成することができる。本発明の化合物はまた、標的薬剤の担体としての可溶性ポリマーと結合させることができる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンが含まれる。さらに、本発明の化合物は薬剤の放出を制御するのに有用な生分解性ポリマー群、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリエプシロン、カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと結合させることができる。投与に適した投与形態(医薬組成物)は投与単位あたり約１mg〜約100mgの活性成分を含有する。これらの医薬組成物において、活性成分は通常、組成物の全重量に基づいて約0.5〜95重量％の量で存在する。活性成分はカプセル剤、錠剤および粉末のような固体状投与形態、またはエリキシル剤、シロップ剤および懸濁剤のような液状投与形態で経口的に投与することができる。それはまた、無菌の液状投与形態で非経口的に投与することができる。ゼラチンカプセル剤は活性成分および粉末状担体、例えばラクトース、スターチ、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有する。同様の稀釈剤を使用して圧縮錠剤を製造することができる。錠剤およびカプセル剤は共に、薬剤を所定の時間にわたって継続的に放出する持効性薬剤として製造することができる。圧縮錠は不快な味をマスクし、大気から錠剤を保護するため糖コーチングまたはフィルムコーチングすることができ、また選択的に胃腸管で崩壊するように腸溶コーチングすることができる。経口投与用液状投与形態は患者の受容性を高めるため着色剤および芳香剤を含有することができる。一般に、水、適当な油、塩水、水性デキストロース（グルコース）、関連の糖溶液およびグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは注射液に適した担体である。非経口的投与用液剤は好ましくは活性成分の水溶性塩、適当な安定剤、必要ならば緩衝物質を含有する。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような抗酸化剤は適当な安定剤であり、単独でまたは組み合わせて使用される。クエン酸とその塩やナトリウムEDTAもまた使用される。さらに、注射液は塩化ベンズアルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノールのような保存剤を含有することができる。適当な薬用担体は当該技術分野において標準的な参考テキストであるRemingto n's Pharmaceutical Sciences、マック出版社に記載されている。本発明の化合物の投与において有用な薬用投与形態を以下に説明する。カプセル剤カプセル剤は投与単位が500ミリグラムの活性成分、100ミリグラムのセルロースおよび10ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを含有するように慣用の方法により製造される。標準的な２個構成硬質ゼラチンカプセルにそれぞれ100ミリグラムの粉末状活性成分、150ミリグラムのラクトース、50ミリグラムのセルロースおよび６ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填することにより多数の単位カプセル剤を製造することもできる。シロップ剤重量％活性成分 10 液状糖 50 ソルビトール 20 グリセリン 5 芳香剤、着色剤および保存剤必要なだけ水必要なだけ蒸留水を加えて最終容量を100％とする。水性懸濁液重量％活性成分 10 ナトリウムサッカリン 0.01 Keltrol(登録商標)(食品用銘柄キサンタンゴム) 0.2 液状糖 5 芳香剤、着色剤および保存剤必要なだけ水必要なだけキサンタンゴムをゆっくりと蒸留水に加えてから、活性成分および残りの構成成分を加える。最終製品の品質を確かにするため最終懸濁液をホモジナイザーに付す。再懸濁可能な粉末重量％活性成分 50.0 ラクトース 35.0 糖 10.0 アラビアゴム 4.7 ナトリウムカルボキシルメチルセルロース 0.3 それぞれの成分を微粉砕し、互いに均一に混合する。別法として、粉末を懸濁液として調製し、噴霧乾燥することができる。半固体ゲル剤重量％活性成分 10 ナトリウムサッカリン 0.02 ゼラチン 2 芳香剤、着色剤および保存剤必要なだけ水必要なだけゼラチンを温水中で調製する。微粉砕した活性成分をゼラチン溶液中で懸濁し、残りの成分を混入する。懸濁液を適当な包装容器に充填し、冷却してゲルを生成する。半固体ペースト重量％活性成分 10 Gelcarin(登録商標)(カラゲニンゴム) 1 ナトリウムサッカリン 0.01 ゼラチン 2 芳香剤、着色剤および保存剤必要なだけ水必要なだけ Gelcarin（登録商標）を温水（約80℃）に溶解し、微粉末の活性成分をこの溶液中で懸濁する。温かいままでナトリウムサッカリンおよび残りの構成成分を懸濁液に加える。懸濁液を均質化し、適当な容器に充填する。乳化性ペースト重量％活性成分 30 Tween(登録商標)80およびSpan(登録商標)80 6 Keltrol(登録商標) 0.5 鉱油 63.5 すべての成分を注意しながら一緒に混合して均質なペーストを作る。軟質ゼラチンカプセル剤消化性油、例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油中における活性成分の混合物を調製し、容量形ポンプによりゼラチン中に注入して100ミリグラムの活性成分を含有する軟質ゼラチンカプセルを作る。カプセルを洗浄し、乾燥する。錠剤錠剤は、投与単位が500ミリグラムの活性成分、150ミリグラムのラクトース、 50ミリグラムのセルロースおよび10ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを含有するように慣用の方法により製造することができる。投与単位が100ミリグラムの活性成分、0.2ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、５ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、275ミリグラムの微結晶性セルロース、11ミリグラムのスターチおよび98.8ミリグラムのラクトースを含有するように、慣用の方法により多数の錠剤を製造することもできる。口当たりを良くし、また吸収を遅らせるために適当なコーチングを施すことができる。注射剤注射による投与に適した非経口組成物は、1.5重量％の活性成分を10 容量％のプロピレングリコールおよび水中で撹拌することにより製造される。溶液を塩化ナトリウムで等張にし、滅菌する。懸濁剤経口投与用水性懸濁液は、それぞれ５mlが100mgの微細な活性成分、200mgのナトリウムカルボキシメチルセルロース、５mgのナトリウムベンゾエート、1.0ｇのソルビトール溶液（U.S.P.）および0.025mlのバニリンを含有するように調製される。本発明の化合物は第２の治療剤、特に非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)と組み合わせて投与することができる。式Ｉの化合物およびこのような第２の治療剤は、上記のような投与形態および様々な投与経路を使用して別々に、または単独の投与単位として物理的に組み合わせて投与することができる。式Ｉの化合物は第２の治療剤と一緒に単独の投与単位として製剤化することができる（すなわち、１個のカプセル剤、錠剤、粉末または液体などにおいて互いに混合される）。式Ｉの化合物および第２の治療剤が単独の投与単位として一緒に製剤化されない場合、式Ｉの化合物および第２の治療剤は本質的に同時に、または順番に投与することができる；例えば最初に式Ｉの化合物を投与し、その後第２の治療剤を投与することができる。同時に投与されない場合、好ましくは式Ｉの化合物および第２の治療剤は約１時間未満の間隔で、より好ましくは約５〜 30分の間隔で投与される。好ましくは、式Ｉの化合物の投与経路は経口である。式Ｉの化合物および第２の治療剤は共に同じ経路により（すなわち、例えば、共に経口的に）投与するのが好ましいが、所望ならば、これらはそれぞれ異なる経路により、および異なる投与形態で投与することができる（すなわち、例えば、組み合わせ製剤の一方の成分を経口投与し、もう一方の成分を静脈内投与することができる）。単独でまたは第２の治療剤と組み合わせて投与される式Ｉの化合物の投与量は、様々な要因、例えば特定の薬剤の薬力学的特性、その投与方法および経路；レシピエントの年令、健康および体重；症状の性質および程度；同時治療の種類、治療の頻度、並びに上記のような所望の効果に応じて変わる。特に単独の投与単位として提供する場合、組み合わせた各活性成分の間に化学的相互作用が潜在的に存在する。このため、式Ｉの化合物および第２の治療剤が単独の投与単位として組み合わされる場合、これらは活性成分が単独の投与単位として組み合わされても、各活性成分間の物理的接触が最小になる（すなわち、減少する）ように製剤化される。例えば、一方の活性成分を腸溶コーチングしてもよい。一方の活性成分を腸溶コーチングすることにより、組み合わせた活性成分間の接触を最小にするだけでなく、一方の成分が胃で放出されるのではなく腸で放出されるように胃腸管での一方の成分の放出を制御することができる。また、一方の活性成分を、胃腸管の全体にわたって持続した放出をもたらし、組み合わせた活性成分間の物理的接触を最小にするのに役立つ特効性物質でコーチングすることもできる。さらに、持効性成分をこの成分の放出が腸でだけ行なわれるように追加的に腸溶コーチングすることができる。さらに活性成分を分離するために、一方の成分が持効性および／または腸溶性ポリマーでコーチングされ、もう一方の成分が低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）のようなポリマーまたは当該技術分野で知られているような他の適当な物質でコーチングされる組み合わせ製剤の製剤化を含む他のアプローチもある。ポリマーコーチングは他方の成分との相互作用に対するさらなる防壁を形成するのに役立つ。当業者ならば、本明細書を一度読めば、単独の投与形態で投与されるにせよ、また別々の形態であるが同じ方法により同時に投与されるにせよ、本発明の組み合わせ製剤の成分間の接触を最小にするこれらの方法および他の方法を容易に理解できよう。本発明はまた、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を含有する医薬組成物を含む１個以上の容器からなる、例えば骨関節炎またはリウマチ性関節炎の治療または予防において有用な薬用キットを包含する。当業者により容易に理解されるように、このようなキットはさらに、所望により１種以上の様々な慣用の薬用キット成分、例えば１種以上の医薬的に許容しうる担体を有する容器、追加の容器などを含有することができる。投与する成分の量、投与方法、および／または成分の混合方法を表示する取扱説明書もまた、インサートまたはラベルとしてキットに含めることができる。本発明の開示において、特記した物質および条件は本発明を実施するのに重要であるが、特記していない物質および条件はそれらが本発明の利点を実現する妨げとならない限り除外されない。本明細書で使用される「本質的に〜からなる」という用語はその慣用の意味を有する；すなわち、すべての特記した物質および条件は本発明を実施するのに非常に重要であるが、特記していない物質および条件はそれらが本発明の利点を実現する妨げとならない限り除外されない。前記の開示は、当業者が本発明を実施するのに不可欠であると考えられるすべての情報を含む。しかしながら、引用した文献はさらに有用な情報を与えるため、これらの引用文献は参照により本明細書に加入される。本発明を特定の実施態様に関して説明したが、これらの実施態様の詳細は本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではない。本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の等価態様、変形態様および変更態様を行うことができ、またこのような等価態様は本発明の一部であるとみなされる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/38 ＡＢＬＡ６１Ｋ 31/38 ＡＢＬ 31/40 ＡＢＡ 31/40 ＡＢＡ 31/415 31/415 31/42 31/42 31/425 ＡＤＵ 31/425 ＡＤＵ 31/44 ＡＢＮ 31/44 ＡＢＮ 31/445 31/445 Ｃ０７Ｃ 259/08 Ｃ０７Ｃ 259/08 Ｃ０７Ｄ 207/40 Ｃ０７Ｄ 207/40 211/60 211/60 213/40 213/40 233/56 233/56 233/64 １０５ 233/64 １０５ 263/48 263/48 277/30 277/30 277/40 277/40 333/38 333/38 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，ＭＸ，ＮＺ (72)発明者チヤーニー，ロバート・ジヨーゼフアメリカ合衆国デラウエア州 19711− 2449．ニユーアーク．ブライドルシヤーコート104

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ〔式中、Ａは-C(R¹)(R^1a)CONHOHまたは-CH(R¹¹)C(R⁹)(R^9a)CO₂Hであり；ＱはCONHR¹³であり； R¹は０〜３個のR⁴で置換されたC₁〜C₄アルキル、０〜３個のR⁴で置換されたC₂〜C₄アルケニル、０〜３個のR⁴で置換されたC₂〜C₄アルキニル、０〜３個のR¹⁸で置換されたC₆〜C₁₀アリール、０〜３個のR⁴で置換されたC₁〜C₄アルコキシカルボニル、０〜３個のR⁴で置換されたC₁〜C₄アルキルカルボニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有し、場合により０〜３個のR¹⁸で置換されたC₃〜C₁₁複素環、または C₃〜C₈シクロアルキルから選択され； R^1aはR¹、ハロゲン、OR¹⁷、NR¹⁰R^10a、NR⁸R^10a、またはS(O)_mR^17aから選択され；あるいは、R¹およびR^1aは一緒になって３〜７員の単環式または二環式の炭素環または複素環を形成し、前記複素環はＮ、ＯまたはＳから選択された１〜２個のヘテロ原子を含有し、そして場合により飽和炭素原子上においてケトで置換され； R²は０〜２個のR^17bで置換されたC₁〜C₈アルキル、 -O-(C₁〜C₈アルキル)-R²⁰、 -S-(C₁〜C₈アルキル)-R²⁰、 -CH₂O-(C₁〜C₈アルキル)-R²⁰、または -CH₂S-(C₁〜C₈アルキル)-R²⁰から選択され； R³は水素、または０〜３個のR⁴で置換されたC₁〜C₆アルキルから選択され； R⁴は-OR^17a、-SO_mR^17a、-CO₂R¹²、-CONR¹⁰R^10a、 -NR⁸R¹⁰、-NHC(=NR⁸)N(R⁸)R¹⁰、 C₁〜C₄アルキル、 C₁〜C₄アルキルカルボニル、０〜２個のR¹⁸で置換されたアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシで置換されたアリール、 C₃〜C₈シクロアルキル、またはチエニル、ピリジニル、モルホリニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、トリアゾリル、トリアゾリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニルからなる群より選択され、０〜５個のR¹⁹で置換された複素環から選択され；ｍ＝０〜２であり； R⁸は窒素上の置換基であり、水素、０〜３個のR²⁰で置換されたC₁〜C₆アルキル、 C₁〜C₆アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルホニル、またはシクロアルキルスルホニルから選択され； R⁹はハロゲン、０〜３個のR⁴で置換されたC₁〜C₄アルキル、０〜３個のR⁴で置換されたC₂〜C₄アルケニル、０〜３個のR⁴で置換されたC₂〜C₄アルキニル、０〜３個のR¹⁸で置換されたC₆〜C₁₀アリール、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含有し、場合により０〜３個のR¹⁸で置換されたC₅〜C₁₁複素環、または C₃〜C₈シクロアルキルから選択され； R^9aはR⁹、ハロゲン、OR¹⁷、NR¹⁰R^10a、NR⁸R^10a、またはS(O)_mR^17aから選択され；あるいは、R⁹およびR^9aは一緒になって３〜７員の炭素環または複素環を形成し、前記複素環はＮ、ＯまたはＳから選択された１〜２個のヘテロ原子を含有し、そして場合により飽和炭素上においてケトで置換され； R¹⁰は水素、 C₁〜C₄アルコキシ、または０〜４個のR⁴で置換されたC₁〜C₆アルキルであり； R^10aは水素、C₁〜C₄アルキルまたはC₁〜C₄アルキルカルボニルから選択され；あるいはR¹⁰およびR^10aは結合して-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-CH₂CH₂N(R¹⁶)CH₂C H₂-または-CH₂CH₂OCH₂CH₂-を形成し； R¹¹およびR¹²は独立してＨまたはC₁〜C₄アルキルから選択され； R¹³は独立してR^13aで置換されたC₁〜C₆アルキルまたはフェニルから選択され； R^13aはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アシルアミノ、フェニル、複素環から選択され、R^13aがフェニルである場合、それは場合によりアミノ、アルコキシ、アルキルアシルまたはヒドロキシで置換され； R¹⁴は水素、メチルまたはエチルから選択され； R¹⁵はＨまたはC₁〜C₄アルキルから選択され； R¹⁶は水素またはメチルから選択され； R¹⁷は水素、０〜３個のR^17aで置換されたC₁〜C₆アルキル、０〜３個のR^17aで置換されたC₁〜C₆アルキルカルボニル、０〜３個のR^17aで置換されたC₁〜C₆アルコキシカルボニル、または０〜３個のR¹⁸で置換されたフェノキシカルボニルから選択され； R^17aは水素、 C₁〜C₄アルキル、０〜２個のR¹⁸で置換されたアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシで置換されたアリール、 C₃〜C₈シクロアルキル、チエニル、ピリジニル、モルホリニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、トリアゾリル、トリアゾリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニルからなる群より選択され、０〜５個のR¹⁹で置換された複素環から選択され； R^17bは０〜２個のR¹⁸で置換されたアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシで置換されたアリール、 C₃〜C₈シクロアルキル、チエニル、ピリジニル、モルホリニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、トリアゾリル、トリアゾリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニルからなる群より選択され、０〜５個のR¹⁹で置換された複素環から選択され； R¹⁸は炭素上の置換基である場合、１個以上のフェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、-CO₂H、スルホンアミド、-NR¹⁰R^10aで置換された C₁〜C₄アルキル、-NR¹⁰R^10a、C₁〜C₄ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルアミノ、-S(O)_mR¹¹、-NHSO₂R¹¹、場合によりハロゲン、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ヒドロキシまたはNR¹⁰R^10aで置換されたフェニル、チエニル、ピリジニル、モルホリニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、トリアゾリル、トリアゾリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニルからなる群より選択され、０〜５個のR¹⁹で置換された複素環から選択され；あるいは、R¹⁸は環上の隣接する炭素に結合して５または６員の縮合環を形成する３または４炭素鎖であってもよく、前記５または６員環は場合によりハロゲン、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ヒドロキシ、-NR¹⁰R^10a、飽和炭素原子に結合する場合は＝Ｏまたは＝Ｓ、硫黄に結合する場合は＝Ｏで置換され； R¹⁸は窒素上の置換基である場合、１個以上のフェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C₁〜C₄ヒドロキシアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、-CH₂NR¹⁰R^10a、-N R¹⁰R^10a、C₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、-CO₂H、C₁〜C₄ アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニルから選択され； R¹⁹は炭素上の置換基である場合、１個以上のフェノキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、-CO₂H、スルホンアミド、-NR¹⁰R^10aで置換されたC₁〜C₄アルキル、-NR¹⁰R^10a 、C₁〜C₄ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキシ、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニル、C₁〜C₄アルキルカルボニルアミノ、-S(O)_mR¹¹、-NHSO₂R¹¹、チエニル、ピリジニル、モルホリニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、トリアゾリル、トリアゾリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニルからなる群より選択される複素環から選択され；あるいは、R¹⁹は環上の隣接する炭素に結合して５または６員の縮合環を形成する３または４炭素鎖であってもよく、前記５または６員環は場合によりハロゲン、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、ヒドロキシ、-NR¹⁰R^10aで置換され； R¹⁹は窒素上の置換基である場合、１個以上のフェニル、ベンジル、フェネチル、ヒドロキシ、C₁〜C₄ヒドロキシアルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₃〜C₆シクロアルキルメチル、-CH₂NR¹⁰R^10a、-NR¹⁰R^10a、C₂〜C₆アルコキシアルキル、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄アルコキシカルボニル、-CO₂H、C₁〜C₄アルキルカルボニルオキシ、C₁〜C₄アルキルカルボニルから選択され；そして R²⁰は０〜５個のR¹⁸で置換されたアリール、チエニル、ピリジニル、モルホリニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、トリアゾリル、トリアゾリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニルからなる群より選択され、０〜５個のR¹⁹で置換された複素環から選択される〕の化合物、その医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ形態。２．R¹は０〜３個のR⁴で置換されたC₁〜C₄アルキルから選択され； R^1aはOR¹⁵またはNHR¹⁵から選択され； R²は場合によりR^17bで置換されたC₂〜C₆アルキル、 -O-(C₁〜C₆アルキル)-R²⁰、 -S-(C₁〜C₆アルキル)-R²⁰、 -CH₂O-(C₁〜C₅アルキル)-R²⁰、または -CH₂S-(C₁〜C₅アルキル)-R²⁰から選択され； R³は水素、または場合によりR⁴で置換されたC₁〜C₆アルキルから選択され；そして R¹⁵はＨ、またはC₁〜C₄アルキルから選択される請求項１記載の化合物。３．Ａは-C(R¹)(R^1a)CONHOHである請求項１記載の化合物。４．(ａ)N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)−2R −イソブチルスクシニル)〕−Ｌ−フェニルアラニン−N¹−メチルアミド、 (ｂ)N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)−2R −エチルフェニルスクシニル)〕−Ｌ−フェニルアラニン−N¹−メチルアミド、 (ｃ)N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)−2R −プロピルフェニルスクシニル)〕−Ｌ−フェニルアラニン−N¹−メチルアミド、 (ｄ)N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)−2R −ヘキシルスクシニル)〕−Ｌ−フェニルアラニン−N¹−メチルアミド、 (ｅ)N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)−2R −イソブチルスクシニル)〕−４−メトキシ−Ｌ−チロシン−N¹−メチルアミド、 (ｆ)N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)−2R −エチルフェニルスクシニル)〕−４−メトキシ−Ｌ−チロシン−N¹−メチルアミド、 (ｇ)N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)−2R −プロピルフェニルスクシニル)〕−４−メトキシ−Ｌ−チロシン−N¹−メチルアミド、 (ｈ)N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)−2R −ヘキシルスクシニル)〕−４−メトキシ−Ｌ−チロシン−N¹−メチルアミド、 (ｊ)N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)−2R −イソブチルスクシニル)〕−Ｌ−リシン−N¹−メチルアミド、 (ｋ)N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)−2R −エチルフェニルスクシニル)〕−Ｌ−リシン−N¹−メチルアミド、 (ｌ)N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)−2R −プロピルフェニルスクシニル)〕−Ｌ−リシン−N¹−メチルアミド、 (ｍ)N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)−2R −ヘキシルスクシニル)〕−Ｌ−リシン−N¹−メチルアミド、 (ｎ)Ｎ−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)−2R −プロピルフェニルスクシニル)〕−Ｌ−リシン−ｔ−ブチルエステル、 (ｏ)Ｎ−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)−2R −プロピルフェニルスクシニル)〕−Ｌ−フェニルアラニン−ｔ−ブチルエステル、 (ｐ)N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)−2R −イソブチルスクシニル)〕−４−メトキシ−Ｌ−チロシン−N¹−Ｓ−メチルベンジルアミン、 (ｑ)N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)−2R −フェネチルスクシニル)〕−Ｌ−リシン−N¹−Ｓ−メチルベンジルアミド、 (ｒ)N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)−2R −エチルフェニルスクシニル)〕−４−メトキシ−Ｌ−チロシン−N¹−Ｓ−メチルベンジルアミド、 (ｓ)N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)−2R −プロピルフェニルスクシニル)〕−Ｌ−リシン−N¹−Ｓ−メチルベンジルアミド、 (ｔ)N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)−2R −プロピルフェニルスクシニル)〕−Ｌ−ｔ−ロイシン−N¹−メチルアミド、 (ｕ)N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)−2R −エチルフェニルスクシニル)〕−Ｌ−ｔ−ロイシン−N¹−メチルアミド、 (ｖ)N²−〔３−ヒドロキシ，３−メチル−４−(Ｎ−ヒドロキシアミノ)−2R −プロピルフェニルスクシニル)〕−Ｌ−リシン−N¹−フェネチルアミドからなる群より選択される請求項１記載の化合物。５．適当な薬用担体および治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を含有する医薬組成物。６．適当な薬用担体および治療的に有効な量の請求項２記載の化合物を含有する医薬組成物。７．適当な薬用担体および治療的に有効な量の請求項３記載の化合物を含有する医薬組成物。８．適当な薬用担体および治療的に有効な量の請求項４記載の化合物を含有する医薬組成物。９．哺乳動物に有効な量の請求項１から４の何れかの項記載の化合物を投与することからなる、哺乳動物におけるマトリックスメタロプロティナーゼおよび／または腫瘍壊死因子が関与する疾患の治療法。 10．疾患はマトリックスメタロプロティナーゼが関与するものである請求項９記載の方法。 11．疾患はリウマチ性関節炎、骨関節炎、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、または２次転移による腫瘍の浸潤から選択される請求項９記載の方法。 12．疾患は腫瘍壊死因子が関与するものである請求項９記載の方法。 13．疾患は炎症、熱、心臓血管効果、出血、凝集および急性相反応、悪液質および食欲不振、急性感染、ショック状態、移植片対被移植体反応または自己免疫性疾患から選択される請求項９記載の方法。