JPH01501227A - アミノ―２―エタンチオール誘導体、その製造および治療用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アミノ−２−エタンチオール誘導体、その製造および治療用途 本発明は２−アミノエタンチオールの新規誘導体、その製造法および治療におけ る使用に関する。

本発明に係る誘導体は、内生オピオイドペプチドの分解に包含される、アミノペ プチダーゼＭまたはピーロマイシン感受性膜アミノペプチダーゼのようなアミノ ペプチダーゼの阻害剤である（Ｃ，Ｇｒｏｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　 １９８５．２４．２１７９　；Ｇｔｒｏｓら、Ｍｏ１ｅｃ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ 、１９８６．２１．２８１）。

アミノペプチダーゼを阻害できる化合物は、種々の神経ペプチド、特に内生オピ オイドペプチドの作用を遅らすことができる。従って、これらの化合物は、特に 習慣および依存の現象のレベルにおいて、危険な欠点を有せず、その作用（鎮痛 、ホルモン作用、行動作用等）のすべてにおいてモルホネ様剤と置換できる。２ −アミノエタンチオールの誘導体がそのような活性を有することがわかった。

本発明に係る誘導体は、下式、 （上式中、Ｒ５は、多分モノあるいはポリハロゲン化された直鎖あるいは分枝脂 肪族（Ｃ２〜Ｃ６）−アシル基、フェニル基上で１〜３個のハロゲン置換基ある いは１〜３個の（Ｃ＋〜Ｃ３）−アルキル置換基を有することのできるベンゾイ ル基あるいはフェナセチル基、Ｒ２がアルキル基、フェノキシ−あるいはベンジ ロキシ−カルボニル基である場合を除いて直鎖あるいは分枝（Ｃ＋〜Ｃ６）−ア ルコキシ−カルボニル基、（Ｃ＋〜Ｃｄ）−アルキル−カルバモイル基、フェニ ルカルバモイル基またはベンジルカルバモイル基を表わし、Ｒ２は、多分モノあ るいはポリハロゲン化された直鎖あるいは分枝（Ｃ２〜Ｃ７゜）−アルキル基、 フェニル基上でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシあるいはベンジロキシより選ば れた１〜３個の置換基を有することのできるフェニル基あるいはアルアルキル（ Ｃ＋〜Ｃ４）基、インドリル基、インドリル−メチル基、（Ｃ３〜Ｃ６）−シク ロアルキル−（Ｃ１〜Ｃｘ）−アルキル基または（Ｃ，〜Ｃ３）−シクロアルケ ニル−（Ｃ，〜Ｃ，）−アルキル基を表わし、Ｒ３は水素原子またはメチル基を 表わし、およびＲ４は水素原子またはメチル基を表わす）で表わされる。

上記規定の式Ｉの化合物のうち、好ましい種類の化合物は、Ｒ，が脂肪族（０２ 〜Ｃｂ）−アシル基、特に多分ハロゲン化されたアセチル、プロピオニルあるい はブチリル基（アセチル基が好ましい）またはフェノキシ−、イソブトキシ−あ るいはｔｅｒ　ｔ−ブトキシ−カルボニル基、またはフェニル−あるいはエチル −カルバモイル基を表わし、Ｒ２が直鎖あるいは分枝（Ｃａ〜Ｃ＆）−アルキル 基・ゝ７ジル基またはフェンエチル基を表わし、およびＲ３並びにＲ４が上記の 意味を表わす、ような誘導体を含んでなる。

弗素が特に好ましいハロゲンである。

特定の化合物の例として、以下の誘導体を示す。

２　ＣＦｊＣＯ−−ＣＨｚ−Ｃ６Ｈｓ　）Ｉ　Ｆｌ　１９８−２００［Ｓコ３　 ＣｈＨｓＮ）ＩＣＯ−−ＣＨｚ−Ｃａｎｓ　ＨＨ２１２−４［ＳＦ４　ＣＪｓＮ ＨＣＯ−−ＣＨｚ−ＣＪｓ　ＨＨ１９８−２００［Ｓコ５　Ｃ，）１５０−ＣＯ −−ＣＨｚ−ＣＨ（ＣＨｌｈ　１１　Ｈ１９４［ＳＦ３　Ｃ−Ｈ５ＮＩＩＣＯ− −ＣＨｘ−ＣＨ（ＣＨｘｈ　ＨＨ２１８［ＳＦ７　（Ｃ）１２）ＺＣＨＣＨ２０ ＣＯ−（ＣＨｚ）ｚ−ＣｉＨｓ　ＨＨ７５−７７［Ｒ３］８　ｃｕ、−ｃｏ−− ｃ、Ｈ，ＨＨ１８６−７［Ｒ３］９　Ｃ）１３ＣＯ−−ＣＨｔ−Ｃ６Ｈ−ｐＦ　 ＨＨ１９９−２０１［Ｒ５］１３　ＣＨ３ＣＯ−−ＣＨｚ−ＣＨ３ＨＨ１７８［ ＲＳ］１４　Ｃ６Ｈ３Ｎ）ＩＣＯ−−ＣＨｚ−ＣＨｚ−ＣＨｚ　ＨＨ１９２［Ｓ Ｆ１５　ＣＦ＋ＣＯ−−ＣＨｚ−ＣｈＨｓ　）ｌ　ＣＨｓ　１４７−９［ＳＦ１ ６　ＣＨ３ＣＯ−−（ＣＪ）ａ−ＣＨｚ　ＨＨ２０７−９［ＲＳ］１７　ＣＪｓ ＮＨＣＯ−−（ＣＨｚ）ｓ−ＣＨｓ　ＨＨ２０３［ＳＦ１８　ＣＪｓＮＨＣＯ− −（ＣＨｚ）：＋−Ｃ）Ｉｓ　ＨＨ１７６［ＳＦ２０　ＣＨｆｆＣＯ−−Ｃ）ｌ ！−Ｃ（ＣＨ３）！　ＨＨ１９４［Ｒ３］２１　Ｃ２Ｈ３ＣＯ−−ＣＨｌ−Ｃ６ ８Ｓ　）Ｉ　Ｈ１７２［ＳＦ２２　Ｃ６Ｈ３ＣＯ−−ＣＨｚ−ＣｈＨｓ　Ｈ）Ｉ 　１６４［ＳＦ２３　ＰＦＣ６Ｈ４−ＣＯ−−ＣＨｚ−ＣＨ（ＣＴｏ）ｚ　）ｌ 　Ｈ１７０［Ｓコ２４　Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２ＣＯ−−ＣＨｚ−ＣａＨｍｌ）Ｆ　Ｈ Ｈ１６６［ＲＳコ２８　Ｃ１ＨｓＮ）ＩＣＯ−−ＣＨｚＯＨＨ［Ｒ５］　１８２ ２９　ＣＪｓＮＨＣＯ−−ＣＨｔＯＨＨ［ＲＳ］１８４３０　Ｃ，ＨｓＮＨＣＯ −−ＣＨｚ−ＣＨ（ＣＨｚ）ｚ　ＣＨＩ　）Ｉ　［Ｒ３］　１９１３１　ＣＨ３ ＣＯ−−ＣＨ，＜Ｉ＞０１（Ｃ）１３　）１　［ＲＳ］　２１５３４　ＣＨｚＣ Ｏ−−ＣＨｚ＜二＞ＯＣＨ３（ｉ　Ｈ［ＲＳコ　１９７弐Ｉの化合物は、通常少 なくとも１個の不斉炭素原子を有する。従ってこの化合物はラセミ混合物または 立体異性体の形状で存在する。これらの化合物すべてが本発明の範囲内に含まれ る。下記の合成は、出発物質としてラセミ化合物または鏡像体の１種の使用を可 能とする。この合成法においてラセミ出発物質を用いた場合、生成物中に得られ る立体異性体を、クロマトグラフィーまたは分別結晶の標準法により分離できる 。天然アミノ酸に相当する立体異性体が通常好ましい形状である。

弐ｒの化合物は、本発明の１部でもある塩を形成できる。

標準法で形成された塩は、種々の無機物と有Ｊｉ’ｉａとの反応により形成され る酸付加塩、例えばハロゲン化物、硫酸塩、硝酸塩、硼酸塩、燐酸塩、蓚酸塩、 酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、琥珀酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シクロヘキサンスルホン酸塩およ びトルエンスルホン酸塩を含む。

本発明の化合物は、下記の種々の方法により製造することができる。

本発明の化合物は、下式： （上式中、Ｒ２およびＲ３は弐Ｉと同じ意味を表わす）で表わされる周知のアミ ノアルコールより出発することによって製造できる。

必要ならば、あらかじめエステル化しあるいはせずに、無水テトラヒドロフラン （ＴＨＦ）中のＬｉＡ　Ｉ　Ｈ４により、カルボニル官能基をアルコール官能基 に還元することによって、アミノアルコール（ＩＩ）を相当する（周知　（２） アミノ酸より製造してもよい。

−ｍ的反応は、以下のとおりである。

Ｎ−）リフルオロアセチル−イミダゾールを下式、（上式中、Ｒ２およびＲ１は 弐Ｉと同じ意味を表わす）で表わされるアミノアルコールと反応させ、下式、（ 上式中、Ｒ２およびＲ３は弐Ｉと同じ意味を表わす）で表わされるトリフルオロ アセチル化誘導体を与え、これを塩化トシルと反応させ、下式、 Ｒ３ ■ （上式中、Ｒ２およびＲ１は式■と同じ意味を表わし、およびＴＳはトシル基を 表わす） で表わされる保護化合物を与え、これを強塩基の存在下チオ酢酸またはトリフル オロチオ酢酸と反応させ、下式、■ （上式中、Ｒ２およびＲ３は式■と同じ意味を表わし、Ｒ；はアセチルあるいは トリフルオロアセチル基を表わす）で表わされるチオアセチル誘導体を発生させ 、Ｒ３がアセチル基あるいはトリフルオロアセチル基であり、Ｒ４がＨである式 Ｉの化合物を製造するため、ガス状塩酸により化合物Ｖのアミノ基の脱保護を行 なう、または下式、（上式中、Ｒ２およびＲ１は式Ｉと同じ意味を有する）で表 わされるアミノエタンチオールを製造するためガス状塩酸により、化合物■のチ オ基およびアミノ基の両方の脱保護が行なわれ、基Ｒ１に相当する官能誘導体を これと反応させ、Ｒ８がアセチルおよびトリフルオロアセチル以外の意味を有し 、Ｒ４がＨである弐■の化合物を製造し、次いで必要ならば、Ｒ４がＨである式 Ｉの化合物をホルムアルデヒドと反応させ、こうして得られるシッフ塩基を還元 し、Ｒ４がＣＨ３である弐■の化合物を形成する。

前記の最初の３工程は、アミン官能基の保護およびチオール官能基の導入並びに 保護に関する。これらの反応条件は長い間研究されてきた。化合物■のチオール 基および／またはアミノ基の脱保護に関する４番目の工程は、約−２０℃〜５℃ の温度において、中性ガス、例えばアルゴンの流れのもとに、メチルアルコール 中のガス状塩酸の溶液内で行なわれる。

Ｒ１がアセチルあるいはトリフルオロアセチル以外のアシル基である式Ｉの化合 物は、約０℃の温度において、極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ ）中でＲ＋に相当するイソシアネートとアミノエタンチオール（■）との反応に より製造される。

Ｒ，＝ＣＨ３である式Ｉの化合物は、以下のようにして製造される。Ｒ，＝Ｈで ある式Ｉの化合物をアシル基によりチオールにおいて保護する。室温においてホ ルムアルデヒドによリホルミル化し、相応するシッフ塩基を与え、これを水素化 物、例えばＬｉＡ　ｊ２　Ｈａにより還元する。

以下の例は、本発明に係る化合物の製造法を説明するものとして示す。

１２−アセチルチ第１−ベンジル１−アミノエタン（Ｓ）ヒドロクロリド ４３ｇのトリフルオロアセチル−イミダゾールおよび２２ｍ１のピリジン中の９ ０ｇの塩化トシルを０℃において撹拌しながらピリジン中の３６ｇの１−Ｌ−ア ミノ１−ベンジルエタノールにゆっくり加える。−晩接触させた後、塩化メチレ ンで生成物を抽出し、蒸発させ、メタノールより再結晶させた。１−トリフルオ ロアセチルアミノ１−ベンジルエタノールのトシレートである、融点＝１４６° を有する生成物が６９ｇ得られた。この工程の収率は７５％である。０℃に冷却 した２０ｄのＤＭＦ中の９ｇのこの化合物の溶液に、２．３ｄのＤＭＦ中で２． ２５ｇのＫＯＨと混合した３、５ｇのチオ酢酸を加える。−晩接触させた後、５ ８−の脱イオン水で沈殿させ、この沈殿を濾別し、メタノールより再結晶させる 。収率７ｏ％で融点＝１１６°を有する１−トリフルオロアセチルアミノ１−ベ ンジル２−アセチルチオエタンが得られる。

次いでジオキサン１００−中の無水ＨＣβの溶液を製造する。

前に得られた１−トリフルオロアセチルアミノｌ−ベンジル２−アセチルチオエ タン誘導体５．６０ｇを、−５℃においてアルゴン下でこれに加える。

この混合物を室温で１時間撹拌する。ジオキサンを蒸発させる。得られる粘稠な 残留物を無水エーテル中に入れる。真空中で濾過および乾燥し、２−アセチルチ 第１−ベンジル１−アミノエタンの塩酸塩に相当する生成物が４．５０ｇ得られ る。

融点＝１９２〜１９４℃である。正確な元素分析、ＴＲ並びにＮＭＲスペクトル およびＴＬＣ ［８２−）リフルオロアセチルチ第１−ベンジル１−アミノエタン（Ｓ）ヒドロ クロリド 例１における誘導体の製造において得られる１−トリフルオロアセチルアミノ１ −ベンジルエタノールのトシレートを前記と同じ条件（ＤＭＦ中Ｏ℃）であるが 、ＫＯＨの存在下１０ｇのトリフルオロチオ酢酸（チオ酢酸のかわり）により処 理する。

得られる１−）リフルオロアセチルアミン１−ベンジル２−トリフルオロアセチ ルエタン誘導体を、前記例の条件下でアルゴン中−５゛においてジオキサン中の ガス状Ｈ（Ｊの溶液により加水分解する。室温で２時間接触させた後、溶媒を蒸 発させ、残留物を無水エーテル中に入れる。真空中で濾過および乾燥し、予想さ れる塩酸塩を得る。

融点＝１９８〜２００゜ 正確な分析およびスペクトル 旋光能：左施性 １２−フェニルカルバモイルーチ第１−ベンジル１−アミノエタン（Ｓ）ヒドロ クロリド ０℃に冷却したメチルアルコール中のガス状塩酸の溶液（約４　Ｎ　、　１０ｍ ｆ）に、アルゴン下で例１で得られた生成物、すなわち１−トリフルオロアセチ ルアミノ１−ベンジル２−アセチルチオエタン５ｇを加える。この混合物はすぐ に均質になる。温度を２０℃に上げ、次いで３時間４５〜５０℃に上げる。真空 中で溶媒を蒸発させる。真空中で乾燥後、融点＝１７２〜１７４°を有するし一 フェニルアラニンーチオール（Ｓ）の塩酸塩である生成物が２．９０ｇ得られる 。Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＨｚＣ７！ｚ／ＣＨ１０Ｈ／ＣＨ３ＣＯ０Ｈ＝７０／３０／　 １　）　。

ＩＲ並びにＮＭＲスペクトルおよび元素分析は正確である。

旋光能−左施性 この塩酸塩５ｇを７５ｍ１のＤＭＦに溶解する。この溶液を０℃に冷却し、２． ６８ｍｅ　（２，９５ｇ）のフェニルイソシアネートを加える。

この混合物を室温にし、２４時間撹拌する。この混合物はすぐに均質となる。Ｄ ＭＦを蒸発させる。粘稠な残留物が得られ、エーテルで撹拌すると粉末に転化す る。７．６ｇの白い生成物が得られる。

融点＝２１２〜２１４゜ ＩＲ並びにＮＭＲスペクトルおよび元素分析は正確である。

１２−エチルカルバモイルチ第１−ヘンシル１−アミノエタン（Ｓ）ヒドロクロ リド 例３と同し方法であるが、フェニルイソシアネートをエチルイソシアネートにか えることによってこの化合物は製造される。同じ条件下で白い結晶生成物が得ら れる。

融点−１９８〜２００゜ ［２−フェノキシ力ルポニルチ第１−イソブチルｌ−アミノエタン（Ｓ）ヒドロ クロリド この化合物はＬ−ロイシン−チオールより製造され、この合成は以下のように行 なわれる。

１３．３０　ｇのし一ロイシノールを２Ｑｍｆのピリジン（３７，５ｇ）中の当 量（１３，２０ｇ　）のベンジロキシカルボネートおよび２当量の塩化トシルに 加え、撹拌しながら室温において２時間接触を保つ。９２℃の融点を有する１− ベンジルオキシカルバモイル１−イソブチルエタノールのトシレートが３２ｇ得 られる。

この誘導体に２５１ｎｌＯＤＭＦ中の２５ｇのＫＯ）Ｉおよび３０ｇのチオ酢酸 を加え、室温で１２時間接触させる。脱イオン水を加えることにより沈殿させ、 濾別する。これをＣ）１３０Ｈより再結晶させる。１８ｇの１−Ｚアミノ１−イ ソブチル２−チオアセチルエタンが得られ、この融点は５６℃である。

０°Ｃにおいてアルゴン流下、Ｃ８３０）１中のガス状ＨＣ１によるこの化合物 の加水分解を、Ｌ−フェニルアラニン−チオールの塩酸塩の製造で記載したもの と同じ条件で行なう。

室温において塩化ベンジルオキシカルボニルを水性水酸化ナトリウム中のこの誘 導体の溶液に３０分間で加える。表題の化合物が収率７１％で得られる。

融点＝１９４℃ 貫工　２−フェニルカルバモイルチ第１−イソブチル１−アミノエタン〔Ｓ〕ヒ ドロクロリド Ｌ−ロイシンチオールの塩酸塩より出発して例３に従いこの化合物を製造し、こ の製造は例５に記載されている。

融点＝２１８℃ １−２−イソブトキシカルバメ−チ第１−（２−フェニルエチル）１−アミノエ タン（Ｒ，Ｓ）ヒドロクロリドこの化合物は、フェニルアラニンチオールと同じ 方法で製造されたホモフェニルアラニン−チオール（Ｒ、Ｓ）より出としてイソ ブトキシカルバメート（１当量）を用いることによってホモフェニルアラニン− チオール（Ｒ，Ｓ）の塩酸塩を処理する。白い結晶生成物が得られ、この融点＝ ７５〜７７゜である。

１２−アセチルチ第１−フェニル１−アミノエタン（Ｒ。

Ｓ〕ヒドロクロリド この化合物は、フェニル−グリシン−チオール（Ｒ，Ｓ）より出発して、例１の 製造の条件下で製造され、フェニル−グリシン−チオール（Ｒ、Ｓ）は、前記の フェニルアラニン−チオールのように製造される。

融点＝１８６〜１８７゜ １２−アセチルチ第１−フルオロフェニル−メチル１−アミノエタン（Ｒ、Ｓ） ヒドロクロリドこの化合物は、ｐ−フルオロ−フェニル−アラニン−チオールよ り出発して、例１の製造の条件下で製造され、ｐ−フルオロ−フェニル−アラニ ン−チオールは前記のフェニルアラニン−チオールのように製造される。

融点＝１８９〜２０１゜ ！ｌ！！ＬＸｉ　２−フェニルカルバモイルーチ第１−イソプロピル１−アミノ エタン（Ｒ、Ｓ）ヒドロクロリドこの誘導体は、Ｌ−バリン−チオールの塩酸塩 より出発して、例３に従い得られ、その製造は以下のようである。

１当量のし一バリノールをピリジン中の１当量のトリフルオロアセチル−イミダ ゾールおよび２当量の塩化トシルと共に室温において１２時間撹拌する。塩化メ チレンで抽出を行なう。抽出液を蒸発乾燥させ、残留物をメタノールから再結晶 させる。この反応の生成物をＤＭＦ中のにＯＨおよびチオ酢酸で室温において１ ２時間処理し、１−トリフルオロアセチルアミノ１−イソプロピル２−アセチル チオエタンを得る。

アルゴン下Ｏ°におけるＣ）１３０Ｈ中のガス状ＨＩＪによる加水分解をＬ−フ ェニルアラニン−チオールの塩酸塩と同じ条件で行ない、収率１１％でＬ−バリ ン−チオールの塩酸塩を形成させる。Ｌ−バリン−チオールの塩酸塩より出発し て、例３と同じ方法で表題の化合物が得られる。

融点＝１３６℃ ±１土　２−エチルカルバモイルチオ１−（１−メチルプロピル）１−アミノエ タン［Ｒ、Ｓ）ヒドロクロリドに記載された条件でこの化合物を合成し、イソロ イシンチオールは前記のロイシンチオールのように製造される。

白色結晶生成物 融点＝１９５℃ Ｊ！！ＬＬＬ２　ｔｅｒｔ−ブトキシ力ルポニルーチ第１−ベンジル１−アミノ エタン（Ｓ）ヒドロクロリドこの化合物は二塩化ベンジロキシカルボニルを当量 の塩化第三ブトキシカルボニルで置換することにより、例５の性成物と同じ方法 で得られる。

融点＝６８℃ ｆ！１ＬＬＬ　２−アセチルチ第１−エチル１−アミノエタンヒドロキシド ホモアラニンチオールより出発して、例１の誘導体のようにして製造される。

融点＝１７８°Ｃ ±１４　２−フェニルカルバモイルチ第１−プロピル１−アミノエタン（Ｓ）ヒ ドロキシド この化合物は、融点１４５°を有する１−Ｌ−アミノ１−プロピル２−チオエタ ンの塩酸塩より出発して例３と同じ方法で得られる。

収率１２％で融点１９２°を有する予想される誘導体が得られる。

、ＬＬｉ　２−　）リフルオロアセチルチ第１−ベンジル１−メ・例２の誘導体 を、シッフ塩基を形成するため、ＨＣＨＯで処理し、室温においてＬｉＡ　ｊ！ 　８４で還元する。エーテルより再結晶させる。

白色結晶生成物 ＩＲ並びにＮＭＲスペクトルおよび分析は正確である。

融点＝１４７〜１４９℃ １ｊｉ２−アセチルチオ１−へキシル１−アミノエタン（Ｒ，Ｓ）ヒドロクロリ ド １−へキシル１−アミノ２−エタンチオールより出発して例１に従い製造する。

融点＝２０７〜２０９℃ １１Ｊ−２−フェニルカルバモイルチオ１−へキシル１−アミノエタンＣ３）ヒ ドロクロリド １−へキシルｌ−アミノ２−エタンチオールより出発して、例３と同じで製造す る。

融点＝２０３°Ｃ １１ｉ２−フェニルカルバモイルチ第１−ブチル１−アミノエタン［Ｓ）ヒドロ クロリド Ｌ−ノルロイシンチオールより出発して、例３と同じ方法で製造する。

融点＝１７６℃ ±１度２−　）リフルオロアセチルチオｌ　−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノエタ ン［Ｒ，Ｓ）ヒドロクロリドこの化合物は、ｔｅｒ　ｔ−ブチル−グリシン−チ オールＣＲ。

Ｓ〕より出発して、例２の誘導体と同じ方法で得られる。

融点＝１５５℃ ＭＬＬ　２−アセチルチオ１−（２，２−ジメチルプロピル）１−アミノエタン （Ｒ，Ｓ）ヒドロクロリドｔｅｒｔ−ブチルーアラニン−チオールより出発して 、例１に従い製造する。

白色結晶生成物 融点＝１９４℃ ［２−プロビオニルチ第１−ベンジル１−アミノエタン（Ｓ）ヒドロクロリド これはフェニルアラニン−チオールの塩酸塩に対する塩化プロピオン酸の作用に より製造され、この合成は例２の製造に記載されている。０℃で塩化プロピオン 酸を加える。室温で１２時間撹拌する。蒸発させ、真空中で乾燥する。エーテル より再結晶させる。

融点＝１７２℃ ｍ２−ペンゾイルチ第１−ベンジル１−アミノエタン（Ｓ）ヒドロクロリド 例２１の化合物と同様にして、しかし塩化ベンゾイルにより製造する。

融点富１６４℃ ！ｉ！！ＬＬＬ　２−ｐ−フルオロペンゾイルチ第１−イソブチル１−アミノエ タン（Ｒ、Ｓ）ヒドロクロリドこれは、例５の製造で記載したし一ロイシンーチ オールの塩酸塩より出発して、例２の誘導体の製造に記載した条件で製造する。

１ｉ２−フェニルアセチルチ第１−ｐ−フルオロフェニルメチル１−アミノエタ ン（Ｒ、Ｓ）ヒドロクロリドこの化合物は、ｐ−フルオロフェニルアラニン−チ オールの塩酸塩に対するフェニル酢酸の塩酸塩の作用により上記のようにして製 造され、この合成は例２の製造の間に記載されている。

融点＝１６６℃ ｌ工　２−（２，４，６−）リメチルベンゾイルチオ）１−ベンジル１−アミノ エタン（Ｓ）ヒドロクロリドこれは例２１に従うが、２，４．６−）リメチル安 息香酸により製造される。

融点＝１８１℃ ！ａｉｉ　２−アセチルチオ１−（３−インドイルメチル）１−アミノエタン（ Ｒ、Ｓ）ヒドロクロリドこの生成物は、例１に従い、トリプトファン（Ｒ，Ｓ） より出発して製造される。

融点＝２０８℃ ■ｌユ　２−アセチルチオ１−（１−ナフチルメチル）１−アミノエタン（Ｒ、 Ｓ）ヒドロクロリドこの化合物は、例１に従い、α−ナフチルアラニン−チオー ルより出発して製造される。

融点＝２１２℃ ｆｉｉｉ　２−フェニルカルバモイルチ第１−シクロペンチルメチル１−アミノ エタン（Ｒ、Ｓ）ヒドロクロリドこれは、β−シクロペンチル−ＤＬ−アラニン −チオールより出発して、例３と同じ方法で製造される。

融点＝１８２℃ ｆｉｉｉ　２−エチルカルバモイルチ第１−（シクロペンテン−３−イルメチル ）１−アミノエタン（Ｒ、Ｓ）ヒドロクロリド この化合物は、（１−シクロペンテニル）−アラニン−チオールより出発して、 例４と同じ方法で製造される。

融点＝１８４℃ ｆ！ＬＬＬ　２−フェニルカルバモイルチ第１−イソブチル１−メチル１−アミ ノエタン（Ｒ，Ｓ）ヒドロクロリドメチル−ロイシン−チオールより出発して、 例３と１１方法で製造する。

融点＝１９１℃ 、ｆＬＬＬ　２−アセチルチ第１−メチル１−ｐ−ヒドロキシベンジル１−メチ ル１−アミノエタン（Ｒ，Ｓ）ヒドロクロリド メチル−チロシン−チオールより出発して、例１と同様に製造する。

融点＝２１５℃ ［２−アセチルチ第１−メチル１−（３−インドリルメチル）１−アミノエタン （Ｒ、Ｓ）ヒドロクロリドメチル−トリプトファン−チオールより出発して、上 記のようにして製造する。

融点−２２０℃ 尉主主　２−フェニルカルバモイルチ第１−メチル１−ベンジル１−アミノエタ ン（Ｒ、Ｓ）ヒドロクロリドメチル−フェニルアラニン−チオールより出発して 、例３と同じ方法で製造する。

融点＝１８７°Ｃ ［３４２−アセチルチ第１−ｐ−メトキシベンジル１−アミノエタン（Ｒ、Ｓ） ヒドロクロリド ｐ−メトキシ−チロシン−チオールより出発して、例１と同様に製造する。

融点＝１９７℃ ［２−フェニルカルバモイルチ第１−ｐ−ペンジジレオキシベンジル１−アミノ エタン（Ｒ、Ｓ）ヒドロクロリドｐ−ベンジルオキシ−フェニルアラニン−チオ ールより出発して、例３と同じ方法で製造する。

融点−１９１℃ 以下に示す生物的および薬学的研究の結果は、本発明の誘導体の興味深い特徴を 示している。

本発明の他の態様は、活性酸物として弐Ｉの化合物または酸あるいは塩基により 形成されるこの化合物の薬学的に許容される塩を含んでなる、アミノペプチダー ゼに対する抑制特性、特に鎮痛、抑うつ性、胃腸の抗分泌性を有する医薬である 。

込ニゴＬ物ｌ■旧だ １）ラット脳の膜のアミノペプチダーゼ活性の抑制線条の膜を調製し、Ｇｒｏｓ らの方法（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　１９８５＋２４＋２８１）に従い、（ Ｎｅｔ’）エンケファリン−３Ｈ（４０ｎＭ）を基質として用いてアミノペプチ ダーゼ活性を測定する。

阻害剤をこの膜と３０分間あらかじめインキュベートし、３７℃で１５分間イン キュベートした後活性を測定する（エンケファリンの阻害剤であるチオルファン の２団の存在下）。

表１に種々の化合物の５０％抑制濃度の値を示す。

４表−」− 化合物　ＩＣｓ。（ｎＭ） ２）ラット脳スライスの脱分極により遊離した内生エンケファリンの保護 淡蒼球のスライスを調製し、アッセイする化合物（および２団のチオルファン） の存在下、３０分間予備インキュベートし、５分間５０＋ｎＭのに＋により脱分 極させ、媒体中に遊離した（Ｍｅｔ’）エンケファリンの回収をＧｉｒｏｓら記 載のｇ　（Ｍｏｌ。

、表−」− チオルファンのみ　１５土２ チオルファン土化合物３（５ｍ）　９５土７チオルフアン土化合物７　（５ｍ） 　１０１±１０３）生体内における内生エンケファリンの体謝の抑制マウスの線 条中のエンケファリンの特徴的体謝産物、トリペプチドＴｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ のレベルを評価することによってこの化合物の作用を評価する（Ｌｉｏｒｅｎｓ −Ｃｏｒｔｅｓら、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒ−ｍａｃｏｌ、、　１９８５．月迫、 　１８３）。

５０　ｐ　ｍｏｌｅ／　ｋｇの投与量で、この化合物を投与（ｉ、ｖ、）後４５ 分でマウスを殺した。

結果を下の表３にまとめる。

処　理　線条中のＴＹＲ−ＧＬＹ−ＧＬＹのレベル（ｐｍｏｌｅｓ／■蛋白質） ： 生理的溶液　４．０±０．３ 化合物３　８．５±０．９ 化合物７　７．９±０．８ に」Ｌ学ｙｊＬ究 上記の生成物の薬学的研究により、エンケファリンＭｅｔ−エンケファリンの作 用に対する相乗作用、鎮痛作用、および下痢止め作用を示すことが可能である。

薬学的アッセイを以下のように行なった。

−Ｌ１金より１性 アッセイする化合物の投与量を増しながら、血管から１回投与後マウスの死亡率 を調べた。

調べたすべての化合物のＬＤ、。は１００■／　ｋｇ　／　ｉν以上であった。

−り二重」Ｌ１住 （１）マウスにおけるホットプレートテストＪａｃｏｂらの方法（Ａｒｃｈ、Ｉ ｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、＋　１２２＋２８７〜３００＋１９５９　；　 １３３，２９６〜３００．１９６１）　ニ従い、５５℃に加熱したプレート上に おいたマウスの足なめ反射およびジャンプ反射ａ）Ｍｅｔ−エンケファリンの鎮 痛作用の保持脳室内に投与した生活性投与量（ｌｐｇ）のＮｅｔ−エンケファリ ンは、投与量１０　ｎ　／　ｋｇ　／　ｉ、ｖ、で化合物１，３，６゜７および １７により、２００〜４００％有意に（ｐ　＜０．０５）保持される。Ｍｅｔ− エンケファリンのみで処理した動物と比較して、なめる回数の増加を測定する。

この作用は完全にナロキソン（Ｎａ　Ｉｏｘｏｎｅ）と拮抗している。

ｂ）この誘導体の固有の鎮痛作用 生成物Ｎｎｌ、３．１２および１８を１０　ｒｘｒ／　ｋｇ／ｓｃの量投与した 動物のジャンプする潜伏時間の増加（％）を評価することにより調べる。増加は １５０〜４００％とさまざまである。

これは有意であり（ｐ：Ｑ、０１〜０．０５）　、ナロキソンの投与（１０■／ 　ｋｇ　／　ｓ、ｅｎｔ）により拮抗される。この作用（！、アセドルファン（ ａｃｅｔｏｒｐｈａｎ）のようなエンケファリナーゼの阻害剤の投与（１ｍｇ／ 　ｋｇ／　ｉｖ）により保持される。

■−め　−−ソト ＮｉｅｍｅｇｅｅｒｓおよびＪａｎｓｓｅｎの方法（Ａｒｚ、Ｆｏｒｓｈｕｎｇ 、　１９７４＋２４＋１６２２〜１６３６）に従い、ヒマシ油を用いてアッセイ する。

ラットは、生成物１，２，３．５および６の５〜１５■／ｋｇの投与量の経口投 与後、ヒマシ油（１−）により誘発される腸内分泌過多に対し存意に（ｐ＜０． ０５）保護される。この作用は、１０■／　ｋｇの投与量で皮下に投与したナロ キソンＧこより拮抗される。

上記の薬学的アッセイの結果は、本発明の化合物の治療の使用、特に鎮痛剤、向 精神剤および腸内分泌過多イる。

従って、本発明はまた、薬剤的に許容される賦形剤また番よ希釈剤と組み合せた 式Ｉの化合物を含む医薬組成物Ｇこ関する。

この薬剤は、１回あたり１０〜５００■の投与量の錠剤、注１寸アンプルまたは 坐剤の形状で存在してもよｐｚ。

国際調査報告

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．下式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、Ｒ１は、多分モノあるいはポリハロゲン化された直鎖あるいは分枝脂 肪族（Ｃ２〜Ｃ６）−アシル基、フェニル基上で１〜３個のハロゲン置換基ある いは１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル置換基を有することのできるベンゾイ ル基あるいはフェナセチル基、Ｒ２がアルキル基、フェノキシ−あるいはベンジ ロキシ−カルボニル基である場合を除いて直鎖あるいは分枝（Ｃ１〜Ｃ６）−ア ルコキシーカルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−カルバモイル基、フェニ ルカルバモイル基またはベンジルカルバモイル基を表わし、Ｒ２は、多分モノあ るいはポリハロゲン化された直鎖あるいは分枝（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルキル基、 フェニル基上でハロゲン、ヒドロキシ、メトキシあるいはベンジロキシより選ば れた１〜３個の置換基を有することのできるフェニル基あるいはアルアルキル（ Ｃ１〜Ｃ４）基、インドリル基、インドリルーメチル基、（Ｃ３〜Ｃ６）−シク ロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル基または（Ｃ４〜Ｃ６）−シクロアルケ ニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル基を表わし、Ｒ３は水素原子またはメチル基を 表わし、およびＲ４は水素原子またはメチル基を表わす）で表わされる化合物並 びに薬学的に許容される酸の付加塩。
2. ２．Ｒ１が多分ハロゲン化されたまたはフェノキシ−、イソブトキシ−あるいは ｔｅｒｔ−プトキシ−カルボニルである脂肪族（Ｃ２〜Ｃ６）−アシル基、また はフェニル−あるいはエチルーカルバモイル基を表わし、およびＲ２が直鎖ある いは分枝（Ｃ４〜Ｃ６）−アルキル基、ベンジル基またはフェンエチル基を表わ す、式Ｉに相当する、請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．２−チオアセチル１−ベンジル１−アミノエタンまたはその塩酸塩。
4. ４．２−トリフルオロアセチルチオ１−ベンジル１−アミノエタンまたはその塩 酸塩。
5. ５．２−フェニルカルバモイルチオ１−ベンジル１−アミノエタンまたはその塩 酸塩。
6. ６．２−エチルカルバモイルチオ１−ベンジル１−アミノエタンまたはその塩酸 塩。
7. ７．２−フェノキシカルボニルチオ１−イソブチル１−アミノエタンまたはその 塩酸塩。
8. ８．２−フェニルカルバモイルチオ１−イソブチル１−アミノエタンまたはその 塩酸塩。
9. ９．２−イソブトキシカルボニルチオ１−（２−フェニルエチル）１−アミノエ タンおよびその塩酸塩。
10. １０．請求の範囲第１項記載の化合物の製造法であって、Ｎ−トリフルオロアセ チルーイミダゾールを下式、▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、Ｒ２およびＲ３は式Ｉと同じ意味を表わす）で表わされるアミノアル コールと反応させ、下式、▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、Ｒ２およびＲ３は式Ｉと同じ意味を表わす）で表わされるトリフルオ ロアセチル化誘導体を与え、これを塩化トシルと反応させ、下式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、Ｒ２およびＲ３は式Ｉと同じ意味を表わし、およびＴＳはトシル基を 表わす） で表わされる保護化合物を与え、これを強塩基の存在下チオ酢酸またはトリフル オロチオ酢酸と反応させ、下式、▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、Ｒ２およびＲ３は式Ｉと同じ意味を表わし、Ｒ１′はアセチルあるい はトリフルオロアセチル基を表わす）で表わされるチオアセチル誘導体を製造し 、Ｒ１がアセチル基あるいはトリフルオロアセチル基であり、Ｒ４がＨである式 Ｉの化合物を製造するため、ガス状塩酸により化合物Ｖのアミノ基の脱保護を行 なう、または下式、▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、Ｒ２およびＲ３は式Ｉと同じ意味を有する）で表わされるアミノエタ ンチオールを製造するためガス状塩酸により、化合物Ｖのチオ基およびアミノ基 の両方の脱保護が行なわれ、基Ｒ１に相当する官能誘導体をこれと反応させ、Ｒ １がアセチルおよびトリフルオロアセチル以外の意味を有し、Ｒ４がＨである式 Ｉの化合物を製造し、次いで必要ならば、Ｒ４がＨである式Ｉの化合物をホルム アルデヒドと反応させ、こうして得られるシッフ塩基を還元し、Ｒ４がＣＨ３で ある式Ｉの化合物を形成することを含んでなる方法。
11. １１．請求の範囲第１項〜第９項のいずれかに記載の化合物並びに薬剤的に許容 される賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。