EP0287605A1 - Derives d'amino-2 ethanethiol, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives d'amino-2 ethanethiol, leur preparation et leur application en therapeutique

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EP0287605A1
EP0287605A1 EP87906665A EP87906665A EP0287605A1 EP 0287605 A1 EP0287605 A1 EP 0287605A1 EP 87906665 A EP87906665 A EP 87906665A EP 87906665 A EP87906665 A EP 87906665A EP 0287605 A1 EP0287605 A1 EP 0287605A1
Authority
EP
European Patent Office
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group
formula
amino
hydrochloride
ethane
Prior art date
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Pending
Application number
EP87906665A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jean-Charles Schwartz
Jeanne-Marie Lecomte
Jean Costentin
Bruno Giros
Claude Gros
Brigitte Solhonne
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bioprojet SC
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Original Assignee
Bioprojet SC
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bioprojet SC, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM filed Critical Bioprojet SC
Publication of EP0287605A1 publication Critical patent/EP0287605A1/fr
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to new derivatives of 2-amino ethanethiol, to their methods of preparation and their therapeutic application.
  • the derivatives according to the present invention are inhibitors of aminopeptidases, such as aminopeptidase M, or a puromycin-sensitive membrane aminopeptidase, involved in the degradation of endogenous opioid peptides (C. Gros et al., Biochemistry, 1985, 24; 2179; Giros et al. Molec. Pharmacol. 1986, 21, 281).
  • aminopeptidases such as aminopeptidase M
  • R 1 represents a linear or branched C 2 to C 6 aliphatic acyl group, optionally mono or polyhalogenated, a benzoyl or phenacetyl group which can bear on the phenyl residue one to three halogen or C 1 to C 3 alkyl substituents, an alkoxy group (C 1 to C 6 ) linear or branched carbonyl except when R 2 is an alkyl group, a pheroxy-or benzyloxy-carbonyl group, an alkyl group (C 1 to C 4 ) carbamoyl, phenylcarbamoyl or benzylcarbamoyl, R 2 represents a linear or branched C 2 to C 10 alkyl group, optionally mono or polyhalogenated, a phenyl or aralkyl group (C 1 -C 4 ) which can bear on the phenyl residue one to three substituents chosen from halogeno, hydroxy, methoxy or benzyloxy
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • a preferred class of compounds comprises the derivatives in which R 1 is an aliphatic acyl group (C 2 to
  • acetyl in particular acetyl, propionyl or butyryl, the acetyl group being preferred, optionally halogenated or a phenoxy-, isobutoxy- or tert-butoxycarbonyl group, or also a phenyl- or ethyl-carbamoyl group,
  • R 2 is a linear or branched alkyl group
  • R 3 and R 4 have the meanings given above.
  • halogen fluorine is particularly preferred.
  • the compounds of formula I generally have at least one asymmetric carbon atom. They can therefore exist in the form of a racemic mixture or in the form of a stereoisomer. All of these compounds are within the scope of the present invention.
  • the syntheses described below can use the racemic compound or one of the enantiomers as starting material. When the racemic starting material is used in the synthesis procedure, the stereoisomers obtained in the product can be separated by conventional methods of chromatography or fractional crystallization. In general, the stereoisomer corresponding to the natural amino acid is the preferred form.
  • the compounds of formula I can form salts which are also part of this invention.
  • the conventionally formed salts include the acid addition salts which are formed by reaction with various mineral and organic acids, for example, halohydrates, sulfate, nitrate, borate, phosphate, oxalate , tartrate, maleate, citrate, acetate, ascorbate, succinate, benzenesulfonate, methanesulfonate, cyclohexane sulfonate and toluenesulfonate.
  • the compounds of the present invention can be prepared by the various methods defined below.
  • the compounds of formula I can be prepared from known amino alcohols of the following formula:
  • amino alcohols (II) can, if necessary, be prepared from corresponding amino acids (known), after esterification or not, by reduction of the carbonyl function to alcohol function by means of LiAlH 4 , in tetrahydrofuran ( THF) anhydrous.
  • R 2 and R 3 have the same meaning as in formula I
  • R ' 1 represents an acetyl or trifluoroacetyl group
  • deprotection of the amino group of compound V is carried out by means of gaseous hydrochloric acid to obtain the compounds of formula I in which R 1 is an acetyl group or trifluoroacetyl and R 4 is H.
  • R 2 and R 3 have the same meaning as in formula I, and a functional derivative corresponding to the radical R 1 is reacted on the latter to obtain a compound of formula I in which R 1 retains its meaning except acetyl and trifluoroacetyl and R 4 is H, - then optionally reacting the compounds of formula I in which R 4 is H with formaldehyde and reducing the Schiff base thus obtained to obtain the compounds of formula I in which R 4 is CH 3 .
  • the first three steps of the previous diagram relate to the protection of the amino function, and the introduction and protection of the thio group.
  • the conditions of these reactions have been studied at length in the literature.
  • the fourth step concerning the deprotection of the thio and / or amino group of the compounds (V), can be carried out in a solution of gaseous hydrochloric acid in methyl alcohol at a temperature of approximately -20 to + 5oC and under neutral gas such as argon.
  • R 1 is an acyl group other than acetyl or trifluoroacetyl
  • R 1 is an acyl group other than acetyl or trifluoroacetyl
  • CH 3 can be prepared as follows.
  • a hydride such as LiAlH 4 .
  • Example 2 Trifluoroacetylthio-2-benzyl-1 amino-1 ethane hydrochloride
  • the trifluoroacetyl-amino-1-benzyl-1 ethanol tosylate obtained during the preparation of the derivative of Example 1 is treated under the same conditions as previously (0o in DMF), but with 10 g of trifluorothioacetic acid (instead of thioacetic acid) in the presence of KOH.
  • Rotatory power levorotatory. 5 g of this hydrochloride are dissolved in 75 ml of D.M.F. dry. Cool to 0o and pour dropwise 2.68 ml (2.95 g of phenyl-isocyanate.
  • This product is prepared in the same way as Example 3, but the phenyl-isocyanate is replaced by the ethylisocyanate. A white crystallized product is obtained under the same conditions.
  • This compound is prepared from L-leucine-thiol, the synthesis of which is as follows:
  • This compound is prepared according to Example 3 from L-leucine-thiol hydrochloride, the preparation of which is described in Example 5.
  • This product is prepared from homophenylalanine-thiol [R, S] prepared analogously to phenyl-alanine-thiol.
  • the homophenylalanine-thiol hydrochloride [R, S] is treated under the conditions described for obtaining Example 5, taking iso-butoxycarbamate (1 equivalent) as the protecting group for the thiol.
  • a white crystallized product is obtained, the melting point of which is 75-77o.
  • Example 10 Phenylcarbamoyl-2-thio-isopropyl-1-amino-1 ethane hydrochloride [R, S]
  • This product is synthesized according to the conditions described for obtaining the derivative of Example 4, from iso-leucine-thiol, itself obtained as the leucine-thiol described above. White crystallized product.
  • This compound is obtained as the product of Example 5, replacing the benzyloxycarbonyl chloride with an equivalent of tert-butoxycarbonyl chloride.
  • Example 2 The derivative of Example 2 is treated with ⁇ CHO to form a Schiff base, reduced by LiAlH 4 at room temperature. Recrystallization from ether. White crystallized product.
  • Example 2 It can be prepared under the conditions described for obtaining the derivative of Example 2 from the L-leucine-thiol hydrochloride described in the preparation of Example 5.
  • This product is prepared from tryptophan-thiol [R, S], according to Example 1.
  • This product is prepared from alphanaphthyl-alanine-thiol, according to Example 1.
  • Example 28 Phenyl-carbamoyl-thio-2-cyclopentyl-methyl-1 amino-1 ethane [R, S] II hydrochloride can be prepared in an identical manner to Example 3, starting from ⁇ -cyclopentyl-DL-alaninethiol.
  • This product is prepared in an identical manner to Examples 4 and 11, starting from (1-cyclopen- tenyl) - alanine-thiol.
  • Example 31 Acetyl-thio-2 methyl-1 p-hydroxybenzyl-1 methyl-1 amino-1 ethane hydrochloride [R, S] Prepared as in Example 1, from methyl-tyrosine-thiol.
  • the present invention therefore also relates to a medicament having inhibitory properties.
  • aminopeptidases in particular analgesic, antidepressant, gastrointestinal antisecretory, characterized in that it contains, as active principle, a compound of formula I or an addition salt with an acid or a pharmaceutically acceptable base of this compound.
  • the striatum membranes are prepared and the aminopeptidasic activity measured using the
  • the inhibitors are preincubated for 30 minutes with the membranes and the activity measured (in the presence of an enkephalinase inhibitor, Thiorphan, at 2 ⁇ M), after an incubation of 15 minutes at 37oC.
  • Table 1 gives the values of the inhibitory concentrations 50% of the various compounds.
  • the globus pallidus sections are prepared, preincubated for 30 minutes in the presence of the compounds to be tested (and 2 ⁇ M of Thiorphan), depolarized by 50 mM of K + for 5 minutes and the recovery of (Met- 5 ) enkephaline released in the medium , evaluated according to the protocol described by Giros et al.
  • mice were sacrificed 45 minutes after administration of the compounds at a dose of 50 ⁇ mol / kg (i-v.).
  • mice The determination of mortality in mice is observed following the single administration by intravenous route of increasing doses of the test compounds.
  • the LD 50 for all the compounds studied is greater than 100 mg / kg / iv.
  • a subactive dose of Met-Enkephalin (1 ug) administered intracerebroventricularly is significantly potentiated - 200 to 400% - (p ⁇ 0.05) by compounds 1, 3, 6, 7 and 17, at a dose of 10 mg / kg / - iv.
  • Rats are significantly protected (p ⁇ 0.05) against intestinal hypersecretion induced by castor oil (1 ml) after oral administration doses ranging from 5 to 15 mg / kg of products 1, 2, 3, 5 and 6. This effect is antagonized by Naloxone, injected before the dose of 10 mg / kg subcutaneously.
  • the invention therefore also relates to pharmaceutical compositions containing a compound of formula I associated with a pharmaceutically acceptable vehicle or excipient.
  • the drugs can be presented in particular in the form of tablets, injectable ampoules or suppositories, at doses varying from 10 to 500 mg per dose.

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Abstract

Les dérivés répondent à la formule générale (I), dans laquelle R1 représente un groupe acyle aliphatique, éventuellement mono ou polyhalogéné, un groupe benzoyle ou phénacétyle pouvant porter sur le reste phényle un à trois substituants halogéno ou alkyle, un groupement alcoxycarbonyle, un groupement phénoxy- ou benzyloxy-carbonyle, un groupement alkyl carbamoyle, phénylcarbamoyle ou benzylcarbamoyle, R2 représente un groupe alkyle éventuellement mono ou polyhalogéné, un groupe phényle ou aralkyle pouvant porter sur le reste phényle un à trois substituants choisis parmi halogéno, hydroxy, méthoxy ou benzyloxy, un groupe indolyle, indolyl-méthyle, cycloalkyl-alkyle ou cycloalcényl-alkyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Médicaments.

Description

Dérivés d'amino-2 ëthanethiol, leur préparation et leur application en thérapeutique.-
La présente invention est relative à de nouveaux dérivés d'amino-2 éthanethiol, à leurs procédés de préparation et leur application en thérapeutique.
Les dérivés selon la présente invention sont des inhibiteurs d'aminopeptidases, telles que l'aminopeptidase M, ou une aminopeptidase membranaire puromycine-sensible, impliquées dans la dégradation des peptides opioïdes endogènes (C. Gros et coll., Biochemistry, 1985, 24 ; 2179 ; Giros et coll. Molec. Pharmacol. 1986, 21, 281).
Les composés susceptibles d'inhiber les aminopeptidases peuvent prolonger les effets de duvers neuropeptides et plus particulièrement les peptides opioides endogènes. Ces composés sont donc susceptibles de remplscer les agents morphiniques dans tous leurs effets (analgésie, effets hormonaux, comportementaux, etc.), sans en avoir les graves inconvénients, en particulier au niveau des phénomènes d'accoutumance et de dépendance. On a maintenant trouvé des dérivés d'amino-2 éthanethiol possédant une telle activité.
L es dérivé s s elon l ' invention répond ent à la formule générale :
dans laquelle
R1 représente un groupe acyle aliphatique linéaire ou ramifié en C2 à C6, éventuellement mono ou polyhalogéné, un groupe benzoyle ou phénacétyle pouvant porter sur le reste phényle un à trois substituants halogeno ou alkyle en C1 à C3, un groupement alcoxy (C1 à C6) carbonyle linéaire ou ramifié sauf lorsque R2 est un groupe alkyle, un groupement phérιoxy-ou benzyloxy-carbonyle, un groupement alkyl (C1 à C4) carbamoyle, phénylcarbamoyle ou benzylcarbamoyle, R2 représente un groupe alkyle en C2 à C10 linéaire ou ramifié, éventuellement mono ou polyhalogéné, un groupe phényle ou aralkyle (en C 1 -C4) pouvant porter sur le reste phényle un à trois substituants choisis parmi halogeno, hydroxy, méthoxy ou benzyloxy, un groupe indolyle, indolyl-méthyle, cycloalkyl (en C3 à C6)-alkyle (en C1 à C3) ou cycloalcényl
(en C4 à C6)alkyle (en C1 à C3),
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R4, représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
Parmi les composés de formule I, définis ci-dessus, une classe préférée de composés comprend les dérivés dans lesquels R1 est un groupe acyle aliphatique (en C2 à
C6) notamment acétyle, propionyle ou butyryle, le groupe acétyle étant préféré, éventuellement halogènés ou un groupe phénoxy-,isobutoxy- ou tert-butoxy-car- bonyle, ou encore un groupe phényl-ou éthyl-carbamoyle,
R2 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié
(en C4 à C6), un groupe benzyle ou phénethyle et
R3 et R4 ont les significations données ci- dessus. A titre d'halogène on préfère particulièrement le fluor.
L ' invention envisage , à titre de composés specifiques les dérivés suivan ts : Z
N
£
C C Les composés de formule I ont en général au moins un atome de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme de mélange racémique ou sous forme de stéréoisomère. Tous ces composés entrent dans le cadre de la présente invention. Les synthèses décrites ci-aprés peuvent utiliser le composé racémique ou l'un des énantiomères comme substance de départ. Quand on utilise dans le mode opératoire de synthèse la substance de départ racémique, on peut séparer les stéréoisomères obtenus dans le produit par des procédés classiques de chromatographie ou de cristallisation fractionnée. En général, le stéréoisomère correspondant a l'aminoacide naturel constitue la forme préférée. Les composés de formule I peuvent former des sels qui font également partie de cette invention. Les sels formés de manière classique comprennent les sels d'addition d'acide que l'on forme par réaction avec divers acides minéraux et organiques, par exemple, les halohydrates, le sulfate, le nitrate, le borate, le phosphate, l'oxalate, le tartrate, le maléate, le citrate, l'acétate, l'ascorbate, le succinate, le benzènesulfonate, le méthanesulfonate, la cyclohexane sulfonate et le toluènesulfonate. Les composés de la présente invention peuvent être préparés par les divers procédés définis ci-après.
Les composés de formule I peuvent être préparés à partir d'amino-alcools connus de formule suivante :
dans laquelle R2 et R3 ont la même signification que dans la formule I. Les amino-alcools (II) peuvent le cas échéan t être préparés à partir d'amino-acides correspondants (connus), après estérification ou non, par réduction de la fonction carbonyle en fonction alcool au moyen de LiAlH4, dans le tétrahydrofuranne (THF) anhydre.
Le schéma réactionnel général est le suivant On fait réagir le N-trifluoroacétyl-imidazole sur un amino-alcool de formule 3
* dans laquelle R2 et R3 ont la mème signification que dans la formule I, pour obtenir le dérivé trifluoroacétylé de formule
dans laq uelle R2 et R3 ont la même signification que dans la formule I, on fait réagir sur ce dernier le chlorure de tosyle pour obtenir un composé protégé deformule
dans laquelle R2 eT R3 ont la même signification que dans la formule I et TS représente le groupe tosyle, on fait réagir ce dernier avec l'acide thioacétique ou trifluorothioacétique en présence d'une base forte pour obtenir le dérivé thioacétylé de formule
2 dans laquelle R2 et R3 ont la même signification que dans la formule I, et R'1 représente un groupe acetyle ou trifluoroacétyle puis, soit on réalise la déprotection du groupe amino du composé V au moyen d'acide chlorhydrique gazeux pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R1 est un groupe acetyle ou trifluoroacétyle et R4 est H.
- soit on réalise la double déprotection des groupes amino et thio du composé V au moyen d'acide chlorhydrique gazeux pour obtenir un aminoéthanethiol de formule
dans laquelle R2 et R3 ont la même signification que dans la formule I, et on fait réagir sur ce dernier un dérivé fonctionnel correspondant au radical R1 pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R1 conserve sa signification sauf acetyle et trifluoroacétyle et R4 est H, - puis le cas échéant on fait réagir les composés de formule I dans laquelle R4 est H avec le formaldéhyde et on réduit la base de Schiff ainsi obtenue pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R4 est CH3.
Les trois premières étapes du schéma précédent sont relatives à la protection de la fonction aminé, et à l'introduction et la protection du groupe thio. Les conditions de ces réactions ont été longuement étudiées dans la littérature. La quatrième étape concernant la déprotection du groupe thio et/ou amino des composés (V), peut être réalisée dans une solution d'acide chlorhydrique gazeux dans l'alcool methylique à une température d'environ -20 à + 5ºC et sous courant de gaz neutre tel que l'argon. Les composés de formule I dans laquelle R1 est un groupe acyle autre que acétyle ou trifluoroacétyle, peuvent être préparés à partir de l'acylthio-3-éthane-amino-tboc correspondant, par hydrolyse par HCl gazeux dans le dioxanne entre environ -10º et 0ºC sous argon.
Les composés de formule I dans laquelle R1 est un groupe carbamoyle peuvent être préparés par réaction des aminoéthanethiols (VI) avec les isocyanates correspondant à R1, dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide (DMF) à une température d'environ 0ºC. les composés de formule I dans laquelle R4 =
CH3 peuvent être préparés de la façon suivante. Les composés de formule I dans laquelle R4 = H sont protégés sur le thiol par un reste acyle. Ils sont formylés à température ambiante par le formaldéhyde pour donner la base de Schiff correspondante qui est alors réduite par un hydrure tel que LiAlH4. Les exemples ci-après sont donnés à titre d'illustration des pr océdés de préparation des composés, selon la présente invention.
Exemple 1. Chlorhydrate d'acétyl-thio-2 benzyl-1 amino-1 éthane [S ]
On ajoute lentement à 0º. sous agitation, 43 g de trifluoroacélyl-imidazole et 90 g de chlorure de tosyle dans 22 ml de pyridine à une solution de 36 g de L-amino-1 benzyl-1 éthanol dans la pyridine sèche. Après une nuit de contact, le produit est extrait par du chlorure de méthylène, puis évaporé et recristallisé dans le methanol. On obtient 69 g d'un produit de point de fusion = 146º qui est le tosylate de trifluoroacétylamino-1 benzyl-1 éthanol. Le rende ment de cette étape est de 75%. A une solution refroidie à 0º de 9 g de ce composé, dans 20 ml de D.M.F., on ajoute 3,5 g d'acide thioacétique mélangé avec 2,25 g de KOH dans 2,3 ml de DMF sec. Après une nuit de contact, on précipite par 58 ml d'eau déminéralisée, on filtre le précipité et on recristallise dans le methanol. On obtient ainsi avec un rendement de 70% le trifluoroacétylamino-1 benzyl-1 acétylthio-2 éthane de point de fusion = 116º. On prépare ensuite une solution de HCl anhydre dans du dioxanne (4N) = 100 ml. On ajoute à -5º sous argon 5,60 g du dérivé trifluoroacétylamino-1 benzyl-1 acétylthio-2 éthane, obtenu précédemment.
On laisse agiter 1 h à température ambiante. On chasse le dioxanne. Le résidu pâteux obtenu est repris à l'éther anhydre. On essore, sèche sous vide et on obtient 4,50 g de produit, qui correspond au chlorhydrate de l'acétylthio-2 benzyl-1 amino-1 éthane. Point d e f u s ion = 1 92 - 1 94 º . Analyse élémentaire : spectres I.R.,R.M.N. et C.C. M. corrects.
Exemple 2. Chlorhydrate de trifluoroacétylthio-2 benzyl-1 amino-1 éthane [ S ] Le tosylate du trifluoroacétyl-amino- 1 benzyl-1 éthanol obtenu au cours de la préparation du dérivé de l'exemple 1 est traité dans les mêmes conditions que précédemment (0º dans le D.M.F.), mais par 10 g d'acide trifluorothioacétique (au lieu d'acide thioacétique) en présence de KOH.
On obtient le dérivé trifluoroacétyl-amino-1 benzyl-1 trifluoroacétythio-2 éthane qui est hydrolyse comme dans les conditions de l'exemple précédent par une solution d'HCl gazeux dans le dioxanne à -5 º sous argon. Après 2h de contact à température ambiante, on charsse le solvant et on reprend dans l'étirer anhydre. On essore, sèche sous vide et on obtient le chlorhydrate attendu. Point de fusion = 198-200º.
Analyse et spectres corrects. Pouvoin. rotatoire : lévogyre. Exemple 3. Chlorhydrate de phénylcarbamoyl-thio-2 ben- zyl-1 amino-1 éthane [ S ] . A une solution d'acide chlorhydrique gazeux dans l'alcool methylique (environ 4N, soit 10 ml), refroidi à 0º sous un courant d'argon, on ajoute 5 gdu produit obtemu dans l'exemple 1, à savoir le trifluoroacétylamino-1 benzyl-1 acétylthio-2 éthane. Le mélange est rapidement homogène. On laisse la température remonter à 20ºC, puis on porte à 45-50ºC pendant 3 h. On chasse le solvant sousvide. On obtient après séchage prolongé sous vide 2,90 g de produit de point de fusion = 172-174º. qui est le chlorhydrate de L-phényl-alanine-thiol [ S ].C.C.M. (CH2Cl2/CH3OH/CH3_COOH = 70/30/1).
Spectres 1.R., R.W.N. et analyse élémentaire corrects.
Pouvoir rotatoire : lévogyre. On dissout 5 g de ce chlorhydrate dans 75 ml de D.M.F. sec. On refroidit à 0º et on coule goutte à goutte 2,68 ml (2,95 g de phenyl-isocyanate.
On revient à température ambiante et laisse agiter 24 h. Le mélange devient homogène assez rapidément. On évapore le D.M.F. On obtient un résidu visqueux qui se met en poudre après agitation avec de l'éther. On essore, lave à l'éther et sèche sous vide.On obtient 7,6 g de produit blanc.
Point de fusion = 212-214º.
Spectres I.R..R.M.N. et analyses élémentaires corrects. Exemple 4. Chlorhydrate d'éthyl-carbamoyl-thio-2 ben- zyl-1 amino-1 éthane [ S]
Ce produit est préparé de la même façon que l'exemple 3, mais on remplace le phényl-isocyanate par l'éthylisocyanate. On obtient dans les mêmes conditions un produit blanc cristallisé.
Point de fusion = 198-200º.
Exemple 5 . Chlorhydra te de phénoxycarbonylthio- 2 i so- butyl- 1 amino-1 éthane [ S ]
Ce composé est préparé à partir de L-leucine-thiol, dont la synthèse est la suivante :
13,30 g de L-leucinol sont ajoutés à un équivalent, (13,20g) de benzyloxycarbonate et à 2 équivalents de chlorure de tosyle dans 20 ml de pyridine (37,5g) et maintenus en, contact sous agitation pendant 2 h à température ambiante. On obtient 32 g de tosylate de benzyloxycarbamoyl- 1 isobutyl-1 éthanol, dont le point de fusion est 92ºC. A ce dérivé, on ajoute 30 g d'acide thioacétique avec 25 g de KOH dans 25 ml de D.M.F. sec et on laisse en contact 12 h à température ambiante. On précipite par l'eau déiodée et on filtre. On recristallise dans le CH OH. On obtient 18 g de Z-amiπo-1 isobutyl-1 thioacétyl-2 éthane dont le point de fusion est 56ºC.
L'hydrolyse de ce composé par HCl gazeux dans CH3OH sous courant d'argon à 0º se fait dans les mêmes conditions que celles décrites pour l'obtention du chlorhydrate de L-phénylalanine-thiol.
Ce dérivé est additionné de chlorure de benzyloxycarbonyle en solution dans la soude aqueuse pendant 30 mn à température ambiante. On obtient le composé du titre avec un rendement de 712. Point de fusion = 1194ºC. Exemple 6. Chlorhydrate de phénylcartamoylthio-2 isobutyl-1 amino-1 éthane [ S ]
Ce composé est préparé selon l'exemple 3 à partir du chlorhydrate de L-leucine-thiol dont la préparation est décrite dans l'exemple 5.
Point de fusion = 218ºC.
Exemple 7. Chlorhydrate de isobutoxycarbonyl-thio-2 (phényl-2 éthyl)-1 amino-1 éthane [ R,S ].
Ce produit est préparé à partir de l'homophénylalanine-thiol [ R,S ] préparé de façon analogueau phenyl-alanine-thiol. Le chlorhydrate d'homophényl- alanine-thiol [ R,S ] est traité dans les conditions décrites pour l'obtention de l'exemple 5, en prenant pour groupement protecteur du thiol l'iso-butoxycarbamate (1 équivalent). On obtient un produit cristallisé blanc dont le point de fusion = 75-77º.
Exemple 8. Chlorhydrate d'acétyl-thio-2 phényl-1 amino-1 éthane [R,S ]
Ce produit est préparé dans les conditions décrites pour l'obtention de l'exemple 1, à partir du phényl-glycine-thiol [R,S ], lui-même obtenu comme le phényl-alanine-thiol décrit précédemment. Point de fusion = 186-187º.
Exemple 9. Chloxhydrate d'acétyl-thio-2 p- fluorophényl-méthyl-1 amino-1 éthane [ R,S ] Ce produit est préparé selon les conditions décrites pour l'obtention de l'exemple 1, à partir du p-fluoro-phényl-alanine-thiol, lui-même obtenu comme le phényl-alanine-thiol décrit, ci-dessus. Point de fusion = 189-201º. Exemple 10. Chlorhydrate de phénylcarbamoyl-thio-2 isopropyl-1 amino-1 éthane [R,S ]
Ce dérivé est obtenu selon l'exemple 3 à partir du chlorhydrate de L-valine-thiol dont la préparation est la suivante :
1 équivalent de L-valinol est agité pendant 12 h à température ambiante avec 1 équivalent de trifluoroacétyl-imidazole et 2 équivalents de chlorure de tosyle dans la pyridine sèche. On extrait par chlorure de méthylène. On évapore à sec et on recristallise dans le methanol. Le produit de la réaction est traité par l'acide thioacétique et la KOH dans le D.M.F. pendant 12 H et à température ambiante, pour donner le trifluoroacétyl-amino- 1 isopropyl-1 acétyl- thio-2 éthane. L'hydrolyse par HCl gazeux dans le CH3OH à 0º sous argon se fait dans les mêmes conditions que celle du chlohydrate de L-phényl-alanine-thiol et aboutit à la formation avec un rendement global de 11% du chlorhydrate de L-valine-thiol. A partir de ce dernier on obtient le composé du titre de la même manière que l'exemple 3.
Point de fusion = 136º. Exemple 11. Chlorhydrate de éthyl-carbamoyl-thio-2 (methyl-1)-propyl-1 amino-1 éthane [ R,S ]
Ce produit est synthétisé selon les conditions décrites pour l'obtention du dérivé de l'exemple 4, à partir de l'iso-leucine-thiol, lui-même obtenu comme le leucine-thiol décrit précédemment. Produit blanc cristallisé.
Point de fusion = 195º. Exemple 12. Chlorhydrate de tert-butoxycarbonyl-thio-2 benzyl-1 amino-1 éthane [ S ]
Ce composé est obtenu comme le produit de l 'exemple 5, en remplaçant le chlorure de benzyloxycarbonyle par un équivalent de chlorure de tertbutoxy-carbonyle.
Point de fusion = 68º.
Exemple 13. Chlorhydrate d'acétyl-thio-2 éthyl-1 amino-1 éthane
Préparé comme le dérivé de l'exemple 1, à partir de l'homo-alanine-thiol. Point de fusion - 178º.
Exemple 14. Chlorhydrate de phényl-carbamoyl-thio-2pxopyl-1 amino-1 éthane [S]
Ce composé est obtenu de façon identique à l'exemple 3, en partant du chlorhydrate de L-amino-1 propyl-1 thio-2 éthane, de point de fusion = 145º.
Le dérivé attendu est obtenu avec un rendement global de 12% et un point de fusion = 192º.
Exemple 15. Chlorhydrate de trifluoro-acétyl-thio-2 benzyl-1 méthylamino-1 éthane [ S ]
Le dérivé de l'exemple 2 est traité par ΗCHO pour former une base de Schiff, réduite par LiAlH4 à température ambiante. Recristallisation dans l'éther. Produit blanc cristallisé.
Spectre I.R., R.M.N. et analyses corrects. Point de fusion = 147-149º.
Exemple 16. Chlorhydrate d'acétyl-thio-2 hexyl-1 amino-1 éthane [ R,S ]
Préparé selon l'exemple 1, à partir de l'hexyl-1 amino-1 éthanethiol-2.
Point de fusion = 207-209º. Exemple 17. Chlorhydrate de phényl-carbamoyl-thio-2 hexyl-1 amino-1 éthane [ S ]
Préparé de façon identique à l ' exemple 3 à partir de l'heillxyl-1 amino-1 éthanethiol-2. Point de fusion = 203º.
Exemple 18. Chlorhydrate de phényl-carbamoyl-thio-2 butyl-1 amino-1 éthane [ S ]
Préparé de façon identique à l'exemple 3, à partir du L-norleucine-thiol.
Point de fusion = 176º.
Exemple 19. Chlorhydrate de trifluoro-acétyl-thio-2 tertbutyl-1 amino-1 éithane [ R,S] Ce produit est obtenu de façon identique au dérivé de l'exemple 2, à partir du tertbutyl-glycinethiol / R,S /.
Point de fusion = 155º.
Exemple 20. Chlorhydrate d'acétylthio-2 (diméthyl-2,2 propyl)-1 amino-1 éthane [R,S ]
Préparé selon l'exemple 1, à partir du tertbutyl-alanine-thiol.
Produit blanc cristallisé. Point de fusion = 194ºC.
Exemple 21. Chlorhydrate de propionyl-thio-2 benzyl-1 amino-1 éthane [S ]
Il est préparé par action du chlorure d'acide propionique sur le chlorhydrate de phényl-alanine-thiol, dont la synthèse est décrite au cours de la préparation de l'exemple 2. Le chlorure d'acide propionique est ajouté peu à peu à 0º dans le D.M.F. Agitation à température ambiante pendant 12 heures. Evaporation. Séchage sous vide. Recristallisation dans éther.
Point de fusion = 172º.
Exemple 22. Chlorhydrate de benzoyl-thio-2 benzyl-1 amino-1 éthane [S ]
Préparé de la même manière que le composé de l'exemple 21, mais avec le chlorure de benzoyle.
Point de fusion = 164º.
Exemple 23. Chlorhydrate de p-fluorobenzoylthio-2 iso- butyl-1 amino-1 éthane [R,S ]
Il peut être préparé dans les conditions décrites pour l'obtention du dérivé de l'exemple 2 à partir du chlorhydrate de L-leucine-thiol décrit dans la préparation de l'exemple 5.
Exemple 24. Chlorhydrate de phényl-acétyl-thio-2 p-fluoro-phényl-méthyl- 1 amino-1 éthane [ R,S ] Ce produit est préparé comme décrit ci-dessus par action du chlorure d'acide phényl-acétique sur le chlorhydrate de p-fluoxo-phenyl-alanine-thiol, dont la synthèse est décrite au cours de la préparation de l'exemple 2. Point de fusion = 166º.
Exemple 25. Chlorhydrate de (triméthyl-2,4,6 benzoyl- thloy-2 benzyl-1 am ino-1 éthane [S]
Il peut être préparé selon l'exemple 21, mais avec le chlorure de l'acide triméthyl-2,4,6 benzoique.
Point de fusion = 181º. Exemple 26. Chlorhydrate d'acétyl-thio-2 (indolyl-3 méthyl)-1 amino-1 éthane [ R,S ]
Ce produit est préparé à partir du tryptophane-thiol [R,S ], selon l'exemple 1.
Point de fusion = 208º.
Exemple 27. Chlorhydrate d'acétyl-thio-2 (naphtyl- 1-méthyl)-1 amino-1 éthane [ R,S ]
Ce produit est préparé à partir de l'alphanaphtyl-alanine-thiol, selon l'exemple 1.
Point de fusion, = 212º.
Exemple 28. Chlorhydrate de phényl-carbamoyl-thio-2 cyclopentyl-méthyl- 1 amino-1 éthane [R,S ] II peut être préparé de façon identique à l'exemple 3, à partir du β- cyclopentyl-DL-alaninethiol.
Point de fusion = 182º.
Exemple 29 Chlorhydrate d'éthyl-carbamoyl-thio-2
(cyclopentén-3-yl méthyl)-1 amino-1 éthane [ R.S ]
Ce produit est préparé de façon identique aux exemples 4 et 11, à partir de la (1-cyclopen- tenyl)- alanine-thiol .
Point de fusion = 184º.
Exemple 30. Chlorhydrate de phényl-carbamoyl-thio-2 isobutyl-1 méthyl-1 amino-1 éthane [ R,S ]
Préparé de façon identique à l'exemple 3, à partir du méthyl-leucine-thiol.
Point de fusion = 191º.
Exemple 31. Chlorhydrate d'acétyl-thio-2 méthyl-1 p-hydroxybenzyl- 1 méthyl-1 amino-1 éthane [R,S] Préparé comme l'exemple 1, à partir du methyl-tyrosine-thiol.
Point de fusion = 215º.
Exemple 32. Chlorhydrate d'acétyl-thio-2 méthyl-1 (indolyl-3-méthyl)-1 amino-1 éthane [ R,S ]
Préparé: comme ci-dessus, à partir du méthyl-tryptophane-thiol.
Point de fusion = 220º.
Exemple 33. Chlorhydrate de phényl-carbamoyl-thio-2 méthyl-1 benzyl-1 amino-1 éthane [ R,S ]
Préparé de façon identique a l'exemple 3, à partir de méthyl-phényl-alanine-thiol. Point de fusion = 187º.
Exemple 34. Chlorhydrate d'acétyl-thio-2 p-méthoxy- benzyl-1 amino-1 éthane [ R,S]
Préparé comme l'exemple 1, à partir du p-méthoxy-tyrosine-thiol.
Point de fusion = 137º.
Exemple 35. Chlorhydrate de phényl-carbamoyl-thio-2 p-benzyloxy-benzyl- 1 amino-1 éthane [ R,S ] Préparé de façon identique à l'exemple 3, à partir du para-benzyloxy-phényl-alanine-thiol. Point de fusion = 191 º.
Les résultats des études biologiques et pharmacologiques rapportées ci-après mettent en évidence les intéressantes propriétés des dérivés de l'invention.
La présente invention a donc encore pour objet un médicament ayant des propriétés inhibitrices d'aminopeptidases, notamment analgésique, antidépressive, antisecrétoire gastro-intestinale, caractérisée en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé de formule I ou un sel d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
A - Etude biologique
1) Inhibition de l'activité aminiopeptidasique de membranes de cerveau de rat.
Les membranes de striatum sont préparées et l'activité aminopeptidasique mesurée en utilisant la
(Met5) enképhaline-3H (40 nM) comme substrat, suivant le protocole décrit par Gros et al. ( Biochemistry, 1985, 2.4, 281).
Les inhibiteurs sont préincubés 30 minutes avec les membranes et l'activité mesurée (en présence d'un inhibiteur d'enképhalinase, le Thiorphan, à 2 μM), après une incubation de 15 minutes à 37ºC.
Le tableau 1 donne les valeurs des concentrations inhibitrices 50% des divers composés.
2) Protection des enkephalines endogènes libérées par dèpαlarisation de coupés de cerveau de rat.
Les coupes de globus pallidus sont préparées, préincubées pendant 30 minutes en présence des composés à essayer (et de 2 μM de Thiorphan), dépolarisées par 50mM de K+ durant 5 minutes et la récupération de (Met-5) enkephaline libérée dans le milieu, évaluée suivant le protocole décrit par Giros et al.
(Mol. Pharmacol., 1986, .29, 281). Les resultats sont rassemblés ci-d es sous.
3) Inhibition du métabolisme des enkephalines endogènes in vivo.
L'effet des composés a été apprécié par l'évaluation du taux - du tripeptide Tyr-Gly-jGly, un métabolite caxactéxistique des enkephalines, dans le striatum de souris (Llorens-Cortes et al., Eur. J. Pharmacol., 1985, 119. 183).
Les souris ont été sacrifiées 45 minutes après administration des composés à la dose de 50 umoles/Kg (i-v.).
Les résultats sont rassemblés dans le tableau 3 ci-après. )
B - Etude pharmacologique
L'étude pharmacologique des produits décrits ci-dessus a permis de mettre en évidence un effet antalgique et antidiarrheique et une action potentialisatrice des effets d'une enkephaline la Met-enképhaline.
Les épreuves pharmacologiques réalisées ont été les suivantes :
I - Toxicité aigüe
La détermination de la mortalité chez la souris est observée à la suite de l'administration unique par voie intra-veineuse de doses croissantes des composés à tester. La DL50 pour tous les composés étudiés est supérieure à 100 mg/kg/iv.
II - Activité analgésique
(1) Test de la plaque chauffante chez la souris Réflexe de lechement de la patte et de saut par une souris déposée sur une plaque chauffée à 55ºC selon la méthode de J. Jacob et coll. (Arch. Int. Pharmacodyn. 122. 287-300, 1959 : 133. 296-300, 1961). a) Potentialisation de l'effet antalgique de la Met-Enképhaline.
Une dose subactive de Met-Enképhaline (1 ug) administrée par voie intracérébroventriculaire est significativement potentialisée-200 à 400% -(p<0,05) par les composés 1, 3, 6, 7 et 17, à la dose de 10 mg/kg/- iv. On mesure l'augmentation du temps de lechement par rapport aux animaux traités pax la Met-enkephaline seule. Cet effet est totalement antagonisé pax la
Naloxone. b) Effet analgésique propre des dérivés.
Il est mesuré en évaluant l'augmentation (%) du temps de latence du saut des animaux ayant reçu une dose de 10 mg/kg/sc. des produits nº 1, 3, 12 et 18. L'augmentation varie de 150 à 400%. Elle est significative (p. 0,01 à 0 ,05) et est antagonisèe par une injection préalable de Naloxone (10 mg/kg/S.ent.). L'effet est potentialisé par l'administration d'un inhibiteur d'enképhalinase comme l'acétorphan (1 mg/kg i.v.).
III - Εffet antidiarrhéique - rat Tes t à l ' huile de ricin selon la méthode de Niemegeers et Janssen (Arz. Forshung, 1974, 24. 1622- 1636).
Des rats sont protégés significativement (p<0 .05) contre l'hypersécrétion intestinale induite par l'huile de ricin (1 ml) après administration orale de doses variant de 5 à 15 mg/kg des produits 1, 2, 3, 5 et 6. Cet effet est antagonisé par la Naloxone, injectée préalablement à la dose de 10 mg/kg sous-cutané.
Les résultats des essais pharmacologiques relatés ci-dessus permettent d'envisager l'application thérapeutique des composés de l'invention, notamment comme analgésiques. psychotropes et antisécrétoires gastro-intestinaux.
L'invention concerne donc également les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule I associé à un véhicule ou excipient, pharmaceutiquement acceptable. Les médicaments peuvent être présentés en particulier sous forme de comprimés, ampoules injectables ou suppositoires, à des doses variant de 10 à 500 mg par prise.

Claims

REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule générale
dans laquelle
R1 représente un groupe acyle aliphatique linéaire ou ramifié en C2 à C6, éventuellement mono ou polyhalogéné, un groupe benzoyle ou phénacétyle pouvant porter sur le reste phényle un à trois substituants halogeno ou alkyle en C1 à C3, un groupement alcoxy (C1 à C6) carbonyle linéaire ou ramifié sauf lorsque R2 est un groupe alkyle, un groupement phénoxy-ou benzyloxy-carbonyle. un groupement alkyl (C1 à C4) carbamoyle, phénylcarbamoyle ou benzylcarbamoyle,
R2 représente un groupe alkyle en C2 à C10 linéaire ou ramifié, éventuellement mono ou polyhalogéné, un groupe phényle ou aralkyle (en C1-C4) pou¬vant porter sar le reste phényle un à trois sufastituants choisis paxmi halogeno, hydroxy, méthoxy ou benzyloxy, un groupe indolyle, indolyl-méthyle, cycloalkyl (en C3 à C6)-alkyle (en C1 à C3) ou cycloalcenyl (en C4 à C6)alkyle (en C1 à C3),
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
2. Composé selon la revendication 1, répondant à la formule I dans laquelle
R1 est un groupe acyle aliphatique (en C2 à C6) éventuellement halogène ou un groupe phénoxy-, isobutoxy- ou tert-butoxy-carbonyle, ou encore un groupe phenyl- ou éthyl-carbamoyle, et
R2 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C4 à C6, un groupe benzyle ou phénéthyle.
3. Le thio-acétyl-2 benzyl-1 amino-1 éthane ou son chlorhydrate.
4. Le trifluoroacétylthio-2 benzyl-1 amino-1 éthane ou son chlorhydrate.
5. Le phénylcarbamoyl-thio-2 benzyl-1 amino- 1 éthane ou son chlorhydrate.
6. L'éthyl-carbamoyl-thio-2 benzyl-1 amino-1 éthane ou son chlorhydrate.
7. Le phénoxycarbonylthio-2 isobutyl-1 amino-1 éthane ou son chlorhydrate.
8. Le phénylcarbamoylthio-2 isobutyl-1 amino-1 éthane ou son chlorhydrate.
9. L'isobutoxycarbonylthio-2 (phényl-2 éthyl)-1 amino-1 éthane et son chlorhydrate.
10. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la N-trifluoroacétyl-imidazole sur un amino-alcool de formule
dans laquelle R2 et R3 ont la même signification que dans la formule I, pour obtenir le dérivé trifluoroacétylé de formule
dans laquelle R2 et R3 ont la même signification que dans la formule I, on fait réagir sur ce dernier le chlorure de tosyle pour obtenir un composé protégé de formule
2 dans laquelle R2 eT R3 ont la même signification que dans la formule I et TS représente le groupe tosyle, on fait réagir ce dernier avec l'acide thioacétique ou trifluorothioacétique en présence d'une base forte pour obtenir le dérivé thioacétylé de formule
V k dans laquelle R2 et R3 ont la même signification que dans la formule I, et R'1 représente un groupe acetyle ou trifluoroacétyle puis, soit on réalise la déprotection du groupe amino du composé V au moyen d'acide chlorhydrique gazeux pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R1 est un groupe acetyle ou trifluoroacétyle et
R 4 est H. - soit on Tréalise la double déprotection des groupes amino et thio du composé V au moyen d'acide chlorhydrique gazeux pour obtenir un aminoéthanethiol de formule
dans laquelle R2 et R3 ont la même signification que dans la formule I, et on fait réagir sur ce dernier un dérivé fonctionnel correspondant au radical R1 pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R1 con- jserve sa signification, sauf acetyle et- txifluoxoacétyle et R4 est H. puis - le cas échéant on fait réagir les composés de formule I dans laquelle R4 est H avec le formaldéhyde et on réduit la base de Schiff ainsi obtenue pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R4 est CH3.
11. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 ainsi qu'un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
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