CH681301A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- CH681301A5 CH681301A5 CH1206/90A CH120690A CH681301A5 CH 681301 A5 CH681301 A5 CH 681301A5 CH 1206/90 A CH1206/90 A CH 1206/90A CH 120690 A CH120690 A CH 120690A CH 681301 A5 CH681301 A5 CH 681301A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- general formula
- piperazine
- ch2nco
- broad
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 681 301 A5
Description
La présente invention concerne des dérivés de la pipérazine répondant à la formule générale I
i dans laquelle n prend les valeurs de 1 à 20, et
R représente un atome d'hydrogène, un reste alcoyle ramifié, un groupement cycloalcoyle ayant de 5 à 10 atomes de carbone, un groupement phényie substitué ou non, par un ou plusieurs atomes de chlore, groupements méthyle ou méthoxy ou groupements alcényle, en chaîne droite ou ramifiée, ayant de 3 à 11 atomes de carbone, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Dans le brevet européen EP 284 359, on décrit des pipérazines substituées en position 1 et 4, toutefois, seul l'un des deux substituants est un groupement triméthoxy-3,4,5 benzoyle, l'autre substituant étant un groupement carbonyle polycyclique condensé.
La présente invention concerne des composés de la pipérazine substituée en 1, 2 et 4 qui présentent une di-substitution en positions 1 et 4 par un groupement triméthoxy-3,4,5 benzoyle. Ces nouveaux dérivés de ia pipérazine peuvent être préparés en trois étapes et présentent une activité thérapeutique très supérieure à celle des pipérazines substituées de l'état antérieur de la technique.
La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule générale I, tel que défini dans la revendication 2. Ce procédé consiste à faire réagir un composé de 10 formule générale R-(CH2)n-i-X, dans laquelle R et n sont tels que définis précédemment et X est un atome de brome ou de chlore, avec du pyrazylméthyie sodium. Le pyrazyiméthyle sodium peut être préparé dans l'ammoniac liquide à partir de méthylpyrazine et d'amidure de sodium. La réaction est effectuée de manière appropriée dans un mélange ammoniac liquide/éther éthylique à -50°C (refroidissement à la neige carbonique).
La méthylpyrazine substituée obtenue, de formule générale II
<CH2>n-R il est ensuite réduite, soit avec de l'hydrogène en présence de catalyseur au palladium (10%) sur charbon actif (dans de l'éthanol), soit par du sodium dans de l'éthanol (on préférera ce dernier lorsque R est insaturé), ce qui donne la pipérazine 2-substituée de formule générale Ili h—n n —h
^—(.
iii qui, acylée par traitement avec du chlorure de triméthoxy-3,4,5 benzoyle dans le benzène, en présence de triéthylamine, à température ambiante, donne le produit final de formule générale I.
Enfin, l'invention concerne des compositions thérapeutiques dont l'ingrédient actif est l'un des composés de formule I.
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 681 301 A5
EXEMPLE 1
N.N'-bis-(triméthoxv-3'.4'.5' benzovleVn-octvl-2 pipérazine R = H, n = 8
Etape a
Préparation de n-octyl pyrazine (Composé III dans lequel R = H et n = 8)
On ajoute 37,6 g (0,4 mole) de méthyl pyrazine à 15,6 g (0,4 mole) d'amidure de sodium dans 400 ml d'ammoniac liquide anhydre. Le mélange est agité pendant une demi-heure à la même température.
On ajoute ensuite, en 20 minutes, du bromure de n-heptyle (35,8 g, 0,2 mole) dilué dans un volume équivalent d'éther éthylique anhydre et le mélange est ensuite agité pendant une heure. Le mélange réaction-nel est alors refroidi par addition de 25 g de chlorure d'ammonium solide et l'ammoniac est remplacé par de l'éther éthylique. Le mélange est chauffé jusqu'au reflux, puis versé dans de la glace. Il est ensuite fortement acidifié par addition d'acide chlorhydrique concentré et extrait par de l'éther éthylique. La phase aqueuse est enfin rendue basique par addition de soude et extraite par du chloroforme.
La phase organique est alors séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée. Le résidu ainsi obtenu est chromatographié sur une colonne de gel de silice et élué avec un mélange éther éthyli-que/éther de pétrole (15:85, v:v).
Le composé recherché II (33,4 g, rendement 87%) est récupéré sous forme d'un liquide jaune pâle. IR (film): 3050 (C-H aromatique), 2940, 2860 (C-H), 1580,1525 (anneau aromatique) cm-1.
1H RMN (60 MHz, CDCI3, HMDS) 8 ppm: 8,5 (large s, 3H, H aromatique), 2,75 (t, 2H, CH2-C = N), 1,7 (m, 2H, CHz-C-C = N), 1,25 (large s, 10H, (CHa)s), 0,8 (t, 3H, CH3).
Etape b
Préparation de n-octyl-2 pipérazine (Composé III dans lequel R = H et n = 8)
Une solution de 3,4 g (20 mmoles) du composé II préparé dans l'étape (a) précédente et 50 mg de Pd sur charbon actif (10%) dans 100 ml d'éthanol, est traitée par H2 sous pression de 2,8 bars en maintenant l'agitation pendant 3 heures à température ambiante. Après filtration et évaporation de l'éthanol, le composé recherché est récupéré sous forme d'un solide fortement hygroscopique, avec un rendement de 100%.
IR (dans l'huile de paraffine): 3240 (N-H), 2920,2850 (C-H) crrr\
Etape c
Préparation de N,N'-bis-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-n-octyl-2 pipérazine Composé I dans lequel R = H et n = 8)
On ajoute goutte à goutte une solution de 3 g (15 mmoles) du composé III préparé dans l'étape (b) précédente dans 30 ml de benzène sec et 1,5 ml de (C2Hs)3N, à une solution de 7,6 g (33 mmoles) de chlorure de triméthoxy-3,4,5 benzoyle dans 30 ml de benzène sec. Le mélange est maintenu sous agitation toute la nuit à température ambiante. L'excédent de chlorure d'acyle est ensuite décomposé par l'addition de 2 ml d'éthanol tout en maintenant l'agitation pendant 1 heure à température ambiante. Après addition d'eau, la phase organique est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium à 5%, puis avec de l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium.
Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est purifié sur colonne de gel de silice, en utilisant comme éluant CHCI3 puis MeOH/CHCl3 (0,5:99,5, v:v) pour donner 6,5 g (rendement 74%) du composé recherché, sous forme de cristaux blancs; p.f.: 174°C.
IR (dans l'huile de paraffine): 2930, 2850 (C-H), 1625 (C=0), 1585 (Ar C=C) cm-1.
1H RMN (80 MHz, CDCI3, HMDS) 8 ppm: 6,56 (s, 4H, ArH), 4,62-3,87 (m, 4H, CH2NCO), 3,81 (large s, 18H, CH30), 3,4-2,7 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 1,73-1,4 (m, 2H, RCH2-C-NCO), 1,16 (large s, 12H, (CH2)6), 0,8 (t, 3H, CH3).
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 681 301 A5
EXEMPLE 2
N.N'-bis-ftriméthoxv-3'.4'.5' benzovleWdiméthvl-3".3" butvO-2 pipérazine R = —C(CH3)3, n = 2
Etape a
Préparation de (diméthyI-3,3 n-butyl)-2 pyrazine (Composé II dans lequel R = -C(CH3)3, n = 2)
En procédant comme décrit dans l'exemple 1, étape (a), mais en utilisant du bromure de néopentyle au lieu du bromure de n-heptyle, le composé recherché est obtenu sous forme d'un liquide.
IR (film): 3050 (C-H aromatique), 2940,2860 (C-H), 1580,1525 (anneau aromatique) cm-1.
1H RMN (80 MHz, CDCI3, HMDS) 8 ppm: 8,43 (large s, 3H, H aromatique), 2,73 (m, 2H, CH2-C = N), 1,55 (m, 2H, CH2-C-C = N), 0,92 (s, 3H, CH3).
Etape b
Préparation de (diméthyl-3,3 butyl)-2 pipérazine (Composé III dans lequel R = -C(CH3)3, n = 2)
On ajoute, en une heure, à une solution de 6,5 g (40 mmoles) du composé II de l'étape (a) précédente, dans 200 ml d'éthanol absolu, 9,2 g (44 mmoles) de sodium en petites quantités. Le mélange est encore agité pendant une heure. Il est ensuite versé dans de la glace, extrait par du chloroforme, lavé à l'eau puis séché sur du sulfate de sodium. L'évaporation du solvant donne un résidu brut qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante.
Etape c
Préparation de N,N'-bis-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-(diméthyl-3", 3" butyl)-2 pipérazine (Composé I dans lequel R = -C(CH3)3, n = 2)
Cette étape est menée comme dans l'exemple 1, étape (c). Le composé recherché est obtenu sous forme de cire.
IR (film): 2930, 2850 (C-H), 1625 (C=0), 1585 (Ar C=C) cm'l
1H RMN (80 MHz, CDCIs, HMDS) 8 ppm: 6,58 (d, 4H, Ar H), 4,5-3,95 (m, 2H, CH2NCO), 3,81 (s, 18H, CH3O), 3,37-2,65 (m, 5H, CH2NCO et GHNCO), 1,57 (m, 2H, CH2-C-NCO), 1,31-1,00 (m, 2H, CH2CMe3), 0,82 (s, 9H, CH3).
EXEMPLE 3
N.N'-bis-ftriméthoxv-S'^'.S' benzovlei méthvl-2 pipérazine R = H, n = 1
Etapes a et b
Méthyl-2 pipérazine du commerce Etape c
En procédant comme décrit dans l'exemple 1, étape (c), le composé recherché est obtenu sous forme d'une poudre blanche; p.f.: 176-177°C.
IR (dans l'huile de paraffine): le même que pour l'exemple 1.
1H RMN (80 MHz, CDCI3, HMDS) S ppm: 6,65 (d, 4H, ArH), 4,60-4,12 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,77 (large s, 18H, CH3O), 3,57-2,75 (m, 4H, CH2NCO), 1,27 (d, 3H, CH3).
EXEMPLE 4
N.N'-bis-(triméthoxv-3'.4'.5' benzovlei-n-pentvl-2 pipérazine R = H, n = 5
En procédant comme décrit dans l'exemple 1, étapes (a), (b) et (c), mais en utilisant au départ du bromure de n-butyle au lieu du bromure de n-heptyle, le composé recherché est obtenu sous forme de cristaux blancs; p.f.: 139-140°C.
IR (dans l'huile de paraffine): 2925,2850 (C-H), 1620 (C=0), 1580 (ArC=C) cm-1.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 681 301 A5
1H RMN (80 MHz, CDCIs, HMDS) 8 ppm: 6,53 (d, 4H, Ar H), 4,48-3,92 (m, 3H, CH2NCO +
CHNCO), 3,81 (large s, 18H, CHsO), 3,6-2,68 (m, 4H, CHaNCO), 1,75-1,37 (m, 2H, CH2-C-NCO), 1,12 (large s, 6H, (CH2)3), 0,77 (t, 3H, CH3).
EXEMPLE 5
N.N'-bis-ttriméthoxv-S'^'.S'benzovleVn-pentadécvl-2 pipérazine R = H, n = 15
En procédant comme décrit dans l'exemple 1, étapes (a), (b) et (c), mais en utilisant au départ du bromure de n-tétradécanyle au lieu du bromure de n-heptyle, le composé recherché est obtenu sous forme d'une poudre blanche; p.f.: 68°C.
IR (dans l'huile de paraffine) : ie même que pour le composé décrit dans l'exemple 1.
1H RMN (80 MHz, CDCI3, HMDS) S ppm: 6,56 (d, 4H, Ar H), 4,47-3,90 (m, 3H, CH2NCO +
CHNCO), 3,80 (large s, 18H, CHsO), 3,40-2,87 (m, 4H, CH2NCO), 1,85-1,40 (m, 2H, CH2-C-NCO), 1,17 (large s, 26H, (CH2)i3), 0,82 (t, 3H, CH3).
EXEMPLE 6
N.N/-bis-(,triméthoxv-3/.4/.5/ benzovlei-n-nonadécvl-2 pipérazine R = H, n = 19
En procédant comme décrit dans l'exemple 1, étapes (a), (b) et (c), mais en utilisant au départ du bromure de n-octadécyle au lieu du bromure de n-heptyle, le composé recherché est obtenu sous forme d'une poudre blanche; p.f.: 76°C.
IR (dans l'huile de paraffine): ie même que pour le composé décrit dans l'exemple 1.
1H RMN (80 MHz, CDCI3, HMDS) 8 ppm: 6,51 (d, 4H, Ar H), 4,61-4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,85 (large s, 18H, CH3O), 3,45-2,90 (m, 4H, CH2NCO), 1,85-1,47 (m, 2H, CH2-C-NCO), 1,22 (large s, 34H, (CH2)i7, 0,83 (t, 3H, CH3).
EXEMPLE 7
N.N'-bis-ftriméthoxv-3'.4,.5/benzovleVn-fcvclohexvl-éthvn-2 pipérazine
= "0
R = -/ \ Il = 2
En procédant comme décrit dans l'exemple 1, étapes (a), (b) et (c), mais en utilisant au départ du bromure de cyclohexylméthyle au lieu du bromure de n-heptyle, le composé recherché est obtenu sous forme d'une poudre blanche; p.f.: 123-125°C.
IR: le même que pour l'exemple 1.
1H NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) S ppm: 6,52 (d, 4H, ArH), 4,60-4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,80 (large s, 18H, CH30), 3,50-2,77 (m, 4H, CH2NCO), 1,84-1,40 (m, 3H, CH2-C-NCO +
o ); 1,22 (large s, 12H, CH2-cyclohexyl + CH2 du cyclohexyl).
EXEMPLE 8
N.N'-bis-Ytriméthoxv-3'.4'.5' benzovle)-n-ftriméthoxv-3.4.5-phénéthvn-2 pipérazine
OCH„
R = <\ J?-och3 n = 2
och3
En procédant comme décrit dans l'exemple 1, étapes (a), (b) et (c) mais en utilisant au départ du chlorure de triméthoxy-3,4,5-benzyle au lieu du bromure de n-heptyle, le composé recherché est obtenu sous forme de cristaux blancs; p.f.: 117-121°C.
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 681 301 A5
IR (dans l'huile de paraffine): 3060,3015,3000 (C-H aromatique), 2940,2860 (C-H), 1630 (C=0), 1585 (ArC=C) cm-1.
1H RMN (80 MHz, CDCI3, HMDS) 6 ppm: 6,60 (large s, 6H, ARH), 4,60-4,12 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,80 (large s, 27H, CH3O), 3,50-2,40 (m, 6H, CH2NCO + CH20(OMe)3), 1,70 (m, 2H, CH2-C-NCO).
EXEMPLE 9
N.N'-bis-ftriméthoxv-S'^'.S' benzovleVn-benzvl-2 pipérazine
En procédant comme décrit dans l'exemple 1, étapes (a), (b) et (c), mais en utilisant au départ du bromo-benzène au lieu du bromure de n-heptyle, le composé recherché est obtenu sous forme d'une poudre blanche; p.f.: 168-170°C.
IR: le même que pour l'exemple 8.
1H RMN (80 MHz, CDCI3, HMDS) S ppm: 7,24 (large s, 5H, C6H5), 6,55 (d, 4H, triméthoxyphényl ArH), 4,58-4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,80 (large s, 18H, CH3O), 3,50-2,72 (m, 6H, CH2NCO + CHZ0).
EXEMPLE 10
N.N'-bis-ftriméthoxv-S'^'.S' benzovleWn-phénéthvn-2 pipérazine
En procédant comme décrit dans l'exemple 1, étapes (a), (b) et (c), mais en utilisant au départ du bromure de benzyle au lieu du bromure de n-heptyle, le composé recherché est obtenu sous forme d'une poudre blanche; p.f.: 153-156°C.
IR: le même que pour l'exemple 8.
1H RMN (80 MHz, CDCI3, HMDS) 8 ppm: 7,25 (large s, 5H, C6H5), 6,58 (d, 4H, triméthoxyphényl ArH), 4,60-4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,80 (large s, 18H, CH3O), 3,50-2,70 (m, 6H, CH2NCO + CH20), 2,03 (m, 2H, CH2-C-NCO).
EXEMPLE 11
N.N'-bis-ftriméthoxv-S'^'.S' benzovlei-n-fphénvl-n-propvlV2 pipérazine
En procédant comme décrit dans l'exemple 1, étapes (a), (b) et (c), mais en utilisant au départ du bromure de phénéthyle au lieu du bromure de n-heptyl, le composé recherché est obtenu sous forme de cristaux; p.f.: 133-135°C.
IR: le même que pour l'exemple 8.
1H RMN (80 MHz, CDCI3, HMDS) 8 ppm: 7,22 (large s, 5H, C6H5), 6,55 (d, 4H, triméthoxyphényl ArH), 4,56-4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,78 (large s, 18H, CHsO), 3,47-2,70 (m, 6H, CH2NCO + CH20), 1,80-1,45 (m, 4H, CH2-C-NCO + CH2C-0).
EXEMPLE 12
N.N'-bis-ftriméthoxv-S'^'.S' benzovlei-n-fo-(méthoxv) phenéthvO-2 pipérazine n = 1
Il = 2
n = 3
n = 2
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 681 301 A5
En procédant comme décrit dans l'exemple 1, étapes (a), (b) et (c), mais en utilisant au départ du chlorure de p-(méthoxy)benzyle au lieu du bromure de n-heptyle, le composé recherché est obtenu sous forme de cristaux; p.f.: 99-103°C.
IR: le même que pour l'exemple 8.
1H RMN (80 MHz, CDCI3, HMDS) S ppm: 7,09 (d, 2H, ortho mono méthoxyphényl ArH), 6,80 (d, 2H, méta monomethoxyphényl ArH), 6,60 (d, 4H, triméthoxybenzoyle ArH), 4,60-4,08 (m, 3H, CHzNCO + CHNCO), 3,78 (large s, 21 H, CH3O), 3,45-2,60 (m, 6H, CH2NCO + CH20OMe), 1,92 (m, 2H, CH2-C-NCO).
EXEMPLE 13
N.N'-bis-(trìméthoxv-3'.4'.5'benzovle)-n-fD-fméthvlÌDhénvlDroDvl)-2 pipérazine
En procédant comme décrit dans l'exemple 1, étapes (a), (b) et (c), mais en utilisant du bromure de p-(méthyl)phénéthyle au lieu du bromure de n-heptyle, le composé recherché est obtenu sous forme de cristaux blancs; p.f.: 83-85°C.
IR: le même que pour l'exemple 8.
1H RMN (80 MHz, CDCI3, HMDS) 8 ppm: 7,10 (s, 4H, méthylphényl ArH), 6,58 (d, 4H, triméthoxybenzoyle ArH), 4,55-4,12 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,80 (large s, 18H, CH3O), 3,45-2,68 (m, 6H, CH2NCO + CH20Me), 2,33 (s, 3H, CH30), 1,82-1,44 (m, 4H, CH2-C-NCO + CH2-C-0Me).
EXEMPLE 14
N.N'-bis-ftriméthoxv-S'^'.S' benzovlei-n-fo-fchlorol phénéthvH-2 pipérazine
En procédant comme décrit dans l'exemple 1, étapes (a), (b) et (c), mais en utilisant au départ du chlorure de p-(chloro)benzyle au lieu du bromure de n-heptyle, le composé recherché est obtenu sous forme de cristaux; p.f.: 92-93°C.
IR: le même que pour l'exemple 8.
1H RMN (80 MHz, CDCI3, HMDS) 8 ppm: 7,38 (s, 4H, p-chlorophenyl ArH), 6,60 (d, 4H, triméthoxyphényl ArH), 4,60-4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,78 (large s, 18H, CH3O), 3,52-2,65 (m, 6H, CH2NCO + CH20CI), 2,0 (m, 2H, CH2-C-NCO).
EXEMPLE 15
N,N'-bis-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-n-((dichloro-2,3) phénéthyl)-2 pipérazine
Cl Cl
En procédant comme décrit dans l'exemple 1, étapes (a), (b) et (c), mais en utilisant au départ du bromure de (dichloro-2,3 benzyle) au lieu du bromure de n-heptyle, le composé recherché est obtenu sous forme de cristaux; p.f.: 108-110°C.
IR (dans l'huile de paraffine): le même que pour l'exemple 8.
1H RMN (80 MHz, CDCI3, HMDS) 8 ppm: 7,38 (m, 3H, C6H3), 6,60 (d, 4H, triméthoxyphényl ArH), 4,55-4,12 (m, 3H, CH2NC0 + CHNCO), 3,82 (large s, 18H, CH3O), 3,55-2,65 (m, 6H, CH2NCO + CH20CI2), 2,03 (m, 2H, CH2-C-NCO).
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 681 301 A5
EXEMPLE 16
N.N'-bis-(trimethoxv-3'.4'.5' benzovlei-n-fo-(allvB DhénéthvH-2 pipérazine
CH2-CH = CH2 n = 2
En procédant comme décrit dans l'exemple 1, étapes (a), (b) et (c), mais en utilisant au départ du bromure de p-(allyl)benzyle au lieu du bromure de n-heptyle, le composé recherché est obtenu sous forme d'une poudre blanche; p.f.: 111-114°C.
IR (dans l'huile de paraffine): 3080 (=C-H), 3060, 3030, 3000 (ArC-H), 1640 (C=0 et C=C), 1585 (ArC=C) cm-1.
1H RMN (80 MHz, CDCla, HMDS) 6 ppm: 7,12 (s, 4H, C6H4), 6,58 (d, 4H, triméthoxyphényl ArH), 5,94 (m, 1H, CH=), 5,05 (m, 2H, =CH2), 4,50-4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,81 (large s, 18H, CH30), 3,50-2,63 (m, 8H, CHzNCO + CH20CH2), 2.0 (m, 2H, CH2-C-NCO).
TOXICOLOGIE
Le composé de l'invention a été administré à des souris pour déterminer la toxicité aiguë (DL50). Pour tous les composés de la présente invention, la DL50 était supérieure à 600 mg/kg.
PHARMACOLOGIE
L'intérêt pharmaceutique des composés de la présente invention a été démontré par les expérimentations pharmaceutiques suivantes:
1. Inhibition de l'agrégation des plaquettes chez les lapins néo-zélandais
Les dérivés de la présente invention ont montré une activité PAF-antagoniste intéressante vis-à-vis de l'agrégation plaquettaire induite par 2,5 nm de PAF sur plasma riche en plaquettes (PRP) selon la méthode de Born.
Cette activité a été confirmée par des études de binding sur homogénat plaquettaire de lapin. En effet, sur cette préparation, ces dérivés inhibent la liaison spécifique du 3[H]-PAF, alors qu'ils sont sans effet significatif sur la liaison des ligands appropriés sur homogénats tissulaires riches en récepteurs benzodiazépiniques (centraux et périphériques), histaminergiques (Hi et H2), adrénergiques (m, a2, ß2, ß3), à l'angiotensine II ou à l'ANF. Leur affinité est donc spécifique des récepteurs au PAF.
L'expérience a été menée sur des plaquettes provenant du plasma de lapins néo-zélandais.
Des échantillons de sang ont été prélevés dans l'artère auriculaire et placés sur un tampon citrate (3,8%, pH 7,4); le sang a ensuite été centrifugé pendant 15 mn à 1200 tours/mn.
L'échantillon testé a été préparé dans du DMSO puis versé sur des plaquettes riches en plasma pendant 1 mn, puis on a ajouté une dose de 2,5 nm de PAF.
La détermination est réalisée sur un appareil Cronolog Coultronics qui établit le pourcentage de transmission correspondant à la hauteur maximum du pic avant la désagrégation.
On calcule le pourcentage de variation de l'inhibition par référence au pourcentage de transmission (témoin: DMSO pur).
Cette méthode a été décrite en détail dans LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol. 41, No. 3, p. 275, 1979, JEAN-PIERRE CAZENAVE, Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, DR. MED., AND J. FRASER MUSTARD, M.D., «Aggregation of rabbit platelets by platelet-activating factor is independent of the release reaction and the arachidonate pathway and inhibited by membrane-active drugs».
Les résultats ont été reportés dans le tableau suivant.
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 681 301 A5
Exemples
Agrégation
Blnding
CI50 (Mole)
CI50 (Mole)
1
1,21er7
6,210"*
2
7,1 1CT7
2,51er7
3
5,6 10"7
6,710"7
4
1,9 10T7
3,21er8
5
5,810T6
6,31er6
6
2,4 KT6
4,710t6
7
4,31CT7
7,41 or7
8
7,1 1CT8
3.8 10-8
9
4.1 1CT7
7,3 10-7
10
5,4 1er6
4,1 10-6
11
1,1 10T8
3,1 10-8
12
6,210-8
6,0 10"8
13
3,51 or7
1,410-7
14
1,7 10-7
4,5 10*7
15
3,7 10-7
6,8 1Ö"7
16
2,9 10~7
5,31 or7
2. Anaphylaxie cutanée passive (ratsì
Lorsque les dérivés selon l'invention sont administrés à 6,5 et 12,5 mg/kg, par voie iP, chez ies rats, ils antagonisent de manière significative, avec un effet lié à la dose, la réaction d'anaphylaxie cutanée passive (sensibilisation locale par injection d'immunsérum homologue riche en IgE puis réaction d'hypersensibilité immédiate par injection systémique de l'antigène). Cette activité protectrice est retrouvée après l'administration orale de 25 mg/kg de l'un quelconque des composés de l'invention (protection variant entre 39 et 83% selon le composé).
3. Bronchospasme immun chez les cobaves
Les composés de l'invention ont également été étudiés sur le bronchospasme immun induit par injection d'antigène chez le cobaye sensibilisé passivement par injection d'un immunsérum hétérologue contenant des IgE. La dose de 25 mg/kg per os de l'un quelconque des composés réduit ce bronchospasme de 15 à 49%, selon le composé et la dose de 5 mg/kg, de 25 à 53%, selon le composé.
Claims (3)
1. Dérivés de la pipérazine répondant à la formule générale I
ch„0
ch30
CH„0
dans laquelle n prend les valeurs de 1 à 20, et
R représente un atome d'hydrogène, un reste alcoyle ramifié, un groupement cycloalcoyle ayant de 5 à 10 atomes de carbone, un groupement phényle substitué ou non, par un ou plusieurs atomes de chlore, groupements méthyle ou méthoxy ou groupements alcényle, en chaîne droite ou ramifiée, ayant de 3 a 11 atomes de carbone, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 681 301 A5
2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, consistant à
a) faire réagir un compose de formule générale r-(ch2)n-i-x dans laquelle r et n sont tels que définis précédemment et x est un atome de brome ou de chlore, avec du pyrazyiméthyl sodium;
b) réduire la méthylpyrazine substituée obtenue de formule générale II
<CH2>n"R II
soit avec de l'hydrogène en présence de catalyseur au palladium sur charbon actif soit par du sodium dans de l'éthanol, ce qui donne la pipérazine 2-substituée de formule générale III
h—n n —h
<ch2>n-r iii et c) acyler III par du chlorure de triméthoxy-3,4,5 benzoyle, en présence de triéthylamine, à température ambiante.
3. Compositions thérapeutiques contenant une quantité suffisante d'au moins l'un des composés selon la revendication 1, associé avec les excipients appropriés au mode d'administration choisi.
10
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB898908587A GB8908587D0 (en) | 1989-04-15 | 1989-04-15 | New 2-substituted n,n'-ditrimethoxybenzoyl piperazines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH681301A5 true CH681301A5 (fr) | 1993-02-26 |
Family
ID=10655129
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH1206/90A CH681301A5 (fr) | 1989-04-15 | 1990-04-10 |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5019576A (fr) |
JP (1) | JP2633709B2 (fr) |
KR (1) | KR900016178A (fr) |
AR (1) | AR247736A1 (fr) |
AT (1) | AT399337B (fr) |
AU (1) | AU631334B2 (fr) |
BE (1) | BE1007245A3 (fr) |
CA (1) | CA2014521C (fr) |
CH (1) | CH681301A5 (fr) |
DE (1) | DE4011925A1 (fr) |
DK (1) | DK91890A (fr) |
DZ (1) | DZ1407A1 (fr) |
ES (1) | ES2019554A6 (fr) |
FI (1) | FI92058C (fr) |
FR (2) | FR2645743B1 (fr) |
GB (2) | GB8908587D0 (fr) |
GR (1) | GR1000355B (fr) |
HK (1) | HK95092A (fr) |
IE (1) | IE65058B1 (fr) |
IN (1) | IN175799B (fr) |
IT (1) | IT1241631B (fr) |
LU (1) | LU87719A1 (fr) |
MA (1) | MA21805A1 (fr) |
NL (1) | NL9000798A (fr) |
NO (1) | NO176098C (fr) |
NZ (1) | NZ233250A (fr) |
OA (1) | OA09446A (fr) |
PT (1) | PT93736B (fr) |
SE (1) | SE505186C2 (fr) |
SG (1) | SG92092G (fr) |
TN (1) | TNSN90051A1 (fr) |
ZA (1) | ZA902566B (fr) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5344830A (en) * | 1992-12-10 | 1994-09-06 | Merck & Co., Inc. | N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists |
US5883098A (en) * | 1993-11-29 | 1999-03-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
IL111730A (en) * | 1993-11-29 | 1998-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
US5610165A (en) * | 1994-02-17 | 1997-03-11 | Merck & Co., Inc. | N-acylpiperidine tachykinin antagonists |
US5795894A (en) * | 1995-05-02 | 1998-08-18 | Schering Corporation | Piperazino derivatives as neurokinn antagonists |
CZ342397A3 (cs) * | 1995-05-02 | 1998-03-18 | Schering Corporation | Piperazinové deriváty jako antagonisté neurokininu |
US5892039A (en) * | 1995-08-31 | 1999-04-06 | Schering Corporation | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists |
BR9610277A (pt) * | 1995-08-31 | 1999-07-06 | Schering Corp | Derivados de piperazino como antagonistas de neurowuinina |
US5869488A (en) * | 1996-05-01 | 1999-02-09 | Schering Corporation | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists |
FR2780649B1 (fr) * | 1998-07-06 | 2001-03-09 | Univ Paris Vii Denis Diderot | Derives de la piperazine pour l'inhibition de la replication du virus de l'immunodeficience humaine |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1243991A (en) * | 1968-06-10 | 1971-08-25 | Ici Ltd | Piperidine, morpholine and piperazine derivatives |
FR2209560A1 (en) * | 1972-12-07 | 1974-07-05 | Degussa | N-(Trialkoxyaroyl)-ethylenediamine derivs - useful as cardioactive medicaments, exhibit anti-ischaemic activity comparable to nitroglycerin |
IL85700A0 (en) * | 1987-03-24 | 1988-08-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use |
US4937246A (en) * | 1987-11-25 | 1990-06-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | PAF antagonist, 1,4-disubstituted piperazine compounds and production thereof |
EP0343900A3 (fr) * | 1988-05-23 | 1991-07-03 | Glaxo Group Limited | Composés pipéraziniques |
GB8823776D0 (en) * | 1988-10-11 | 1988-11-16 | Scras | New 2-methoxycarbonyl sustituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines |
GB8823775D0 (en) * | 1988-10-11 | 1988-11-16 | Scras | New 2-carbonyl substituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines |
US4997836A (en) * | 1988-11-11 | 1991-03-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Trisubstituted piperazine compounds, their production and use |
-
1989
- 1989-04-15 GB GB898908587A patent/GB8908587D0/en active Pending
-
1990
- 1990-04-03 ZA ZA902566A patent/ZA902566B/xx unknown
- 1990-04-04 GB GB9007612A patent/GB2230262B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-05 NL NL9000798A patent/NL9000798A/nl not_active Application Discontinuation
- 1990-04-05 IN IN140DE1990D patent/IN175799B/en unknown
- 1990-04-06 GR GR900100270A patent/GR1000355B/el unknown
- 1990-04-06 SE SE9001269A patent/SE505186C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-04-09 US US07/506,421 patent/US5019576A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-09 NZ NZ233250A patent/NZ233250A/en unknown
- 1990-04-10 NO NO901631A patent/NO176098C/no unknown
- 1990-04-10 LU LU87719A patent/LU87719A1/fr unknown
- 1990-04-10 AR AR90316593A patent/AR247736A1/es active
- 1990-04-10 CH CH1206/90A patent/CH681301A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-04-10 MA MA22064A patent/MA21805A1/fr unknown
- 1990-04-11 AT AT0086690A patent/AT399337B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-11 DZ DZ900066A patent/DZ1407A1/fr active
- 1990-04-11 BE BE9000408A patent/BE1007245A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-04-11 ES ES9001056A patent/ES2019554A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-11 DK DK091890A patent/DK91890A/da unknown
- 1990-04-11 PT PT93736A patent/PT93736B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-04-11 IE IE131490A patent/IE65058B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-04-12 CA CA002014521A patent/CA2014521C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-12 OA OA59775A patent/OA09446A/fr unknown
- 1990-04-12 TN TNTNSN90051A patent/TNSN90051A1/fr unknown
- 1990-04-12 IT IT20020A patent/IT1241631B/it active IP Right Grant
- 1990-04-12 FI FI901883A patent/FI92058C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-04-12 DE DE4011925A patent/DE4011925A1/de not_active Ceased
- 1990-04-13 FR FR909004797A patent/FR2645743B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-13 JP JP2096620A patent/JP2633709B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-13 FR FR909004798A patent/FR2645859B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-14 KR KR1019900005198A patent/KR900016178A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-04-17 AU AU53261/90A patent/AU631334B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-09-11 SG SG920/92A patent/SG92092G/en unknown
- 1992-11-26 HK HK950/92A patent/HK95092A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0042781B1 (fr) | Nouveaux dérivés de (quinolyl-4)-1 (pipéridyl ou pyrrolidinyl-2 ou -3)-2 ou -3 éthanone ou propanone, procédés pour leur préparation, et leur utilisation comme médicaments | |
EP0001534B1 (fr) | Nouveaux dérivés du pyrrole, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique | |
CH640837A5 (fr) | Derives de l'imidazole. | |
BE1007245A3 (fr) | Derives di-substitues des n, n'-ditrimethoxybenzoyle piperazine, un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant. | |
EP0073161B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la pyrazine actifs sur le système nerveux central | |
CH680440A5 (fr) | ||
CA1209995A (fr) | Procede pour la preparation de composes de nicotinamide 1-oxyde n-substitue et de ses sels, et les composes et sels ainsi obtenus | |
BE1003519A3 (fr) | Nouveaux derives de la carbonyl-2 n,n'-di-(trimethoxybenzoyle) piperazine, un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant. | |
EP0294258A1 (fr) | Dérivés d'hydrazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
BE1003518A3 (fr) | Nouveaux derives de la methoxycarbonyl-2-n,n'-di-(trimethoxybenzoyle) piperazine, un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant. | |
EP0135406B1 (fr) | Pyrrolidinones actives sur le système nerveux central, leur procédé de préparation, les médicaments en contenant | |
FR2560873A1 (fr) | Medicaments a base de derives de la piperidine, nouveaux derives de la piperidine et leurs procedes de preparation | |
EP0017523B1 (fr) | Nouveaux dérivés du dithiépinno (1,4)(2,3-c)pyrrole, leur préparation et les médicaments qui les contiennent | |
EP0221820B1 (fr) | Dérivés de l'imino-3 pyridazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant | |
FR2518542A1 (fr) | Dipeptides comportant un residu methionine et ayant un effet de protection pour le foie | |
EP0017578A1 (fr) | Acides 5-(2-hydroxy-3-thiopropoxy)chromone-2-carboxyliques, leurs sels et esters, procédé de préparation et médicaments | |
EP0054593B1 (fr) | Dérivés du pyrrole protecteurs du myocarde ayant une activité antiarythmique et antiagrégante plaquettaire, leur procédé de préparation et les médicaments en contenant | |
EP0287605A1 (fr) | Derives d'amino-2 ethanethiol, leur preparation et leur application en therapeutique | |
FR2692894A1 (fr) | Aryl-1-(o-alcoxy-phényl-4-pipérazinyl-1)-2, 3- ou 4-alcanols, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments. | |
FR2696456A1 (fr) | Dérivés de dihydro-1,2 oxo amino-3 quinoxalines, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
BE698378A (fr) | ||
BE876094A (fr) | Derives d'acides benzolphenoxyalcanoiques exercant une activite normolipemiante | |
BE488507A (fr) | ||
BE850778A (fr) | Nouveaux composes heterocycliques | |
CH482670A (fr) | Procédé de préparation d'un composé d'acide 3-indolyl aliphatique |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |