NL9000798A - 2-gesubstitueerde n,n'-ditrimethoxybenzoylpiperazinen, werkwijze voor het bereiden daarvan en therapeutische preparaten, die ze bevatten. - Google Patents

2-gesubstitueerde n,n'-ditrimethoxybenzoylpiperazinen, werkwijze voor het bereiden daarvan en therapeutische preparaten, die ze bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL9000798A
NL9000798A NL9000798A NL9000798A NL9000798A NL 9000798 A NL9000798 A NL 9000798A NL 9000798 A NL9000798 A NL 9000798A NL 9000798 A NL9000798 A NL 9000798A NL 9000798 A NL9000798 A NL 9000798A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
compound
general formula
substituted
broad
piperazine
Prior art date
Application number
NL9000798A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Scras
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scras filed Critical Scras
Publication of NL9000798A publication Critical patent/NL9000798A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Description

2-Gesubstitueerde N,N'-ditrimethoxybenzoylpiperazinen, werkwijze voor het bereiden daarvan en therapeutische preparaten, die ze bevatten
De uitvinding heeft betrekking op piperazinederi-vaten met de algemene formule 1, waarin - (CH2)n- een rechte of vertakte alkylgroep met 1-20 koolstofatomen voorstelt en R een waterstofatoom, een vertakte alkylrest, een cycloalkylgroep met 5-10 koolstofatomen , of een fenyl-groep, die eventueel gesubstitueerd is met één of meer chlooratomen , methyl- of methoxygroepen, of alkenylgroepen met rechte of vertakte keten met 3-11 koolstofatomen voorstelt en op farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
In het Europese octrooischrift 284 359 worden 1,4-gesubstitueerde piperazinen beschreven met een 3,4,5-(trimethoxy)benzoylgroep, maar slechts één van de substitu-enten is een 3,4,5-(trimethoxy)benzoylgroep, terwijl de andere een gecondenseerde polycyclische carbonylgroep is.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op 1.2.4- gesubstitueerde piperazineverbindingen met een 1,4-bis-substitutie door een 3,4,5-(trimethoxy)benzoylgroep. Deze reeks nieuwe piperazinederivaten wordt in enkele trappen bereid en geeft meer farmaceutische werking dan de 1.4- gesubstitueerde piperazinen van de stand der techniek.
De uitvinding heeft ook betrekking op een bereidingswijze van de verbindingen met de algemene formule 1, waarbij men een verbinding met de algemene formule R- (CH2)n1-x, waarin R en n als boven gedefinieerd zijn en X een broom- of chlooratoom is , laat reageren met pyrazyl-methylnatrium. Pyrazylmethylnatrium kan worden bereid uit methylpyrazine en natriumamide in vloeibare ammoniak. Men kan de reactie goed uitvoeren in een mengsel van vloeibare ammoniak/diethylether bij -50°C (koeling met droogijs).
Daarna reduceert men het verkregen gesubstitueerde methylpyrazine met de algemene formule 2 met hetzij waterstof over een palladium (10%) op koolkatalysator (in ethanol) hetzij natrium in ethanol (dit laatste bij voorkeur als R onverzadigd is), wat leidt tot het gesubstitueerde piperazine met de algemene formule 3, dat bij acylering door behandeling met 3,4,5-trimethoxybenzoylchlo-ride in benzeen, in aanwezigheid van triethylamine, bij kamertemperatuur, het eindprodukt met de algemene formule l geeft.
De uitvinding heeft tenslotte ook betrekking op therapeutische preparaten , die als actief bestanddeel een verbinding met de formule 1 of een zout daarvan bevatten.
Voorbeeld I
N.N'-bisfS1.4',51-trimethoxvbenzovl)-2-n-octvlpi- perazine R = Η, n = 8
Trap a
Bereiding van n-octvlpvrazine (verbinding 2 , waarin R = H en n = 8)
Bij 15,6 g (0,4 mol) natriumamide in 400 ml watervrije, vloeibare ammoniak, die tot -50°C was gekoeld, voegde men 37,6 g (0,4 mol) methylpyrazine. Men roerde het mengsel een half uur bij dezelfde temperatuur.
Daarna voegde men in 20 min n-heptylbromide (35,8 g, 0,2 mol), verdund met een gelijk volume watervrije diethylether, toe en roerde het mengsel nog een uur. Men bluste de reactie door toevoeging van 25 g vast ammonium-chloride en verving de ammoniak door diethylether. Men verhitte het mengsel totdat de diethylether juist begon te koken onder terugvloeikoeling en goot het daarna uit op ijs, maakte het sterk alkalisch door toevoeging van geconcentreerd HC1 en extraheerde het met diethylether. Daarna maakte men de waterlaag basisch door toevoeging van NaOH en extraheerde met CHC13.
Na droging op MgS04 en filtratie, leidde indamping van de organische fase tot een residu, dat men chromatogra-feerde over een silicagelkolom onder gebruik van diethyl-ether/petroleumether (volumeverhouding 15:85) als elueer-middel.
Men won de titelverbinding 2 (33,4 g, opbrengst 87%) als een lichtgele vloeistof.
IR (film): 3050 (aromatische C-H), 2940, 2860 (C-H), 1580, • . -1 1525 (aromatische ring) cm .
1H NMR (69 MHz, CDC13, HMDS) S ppm : 8,5 (breed s, 3H, aromatische H) , 2,75 (t, 2H, CH2-C = N) , 1,7 (m, 2H, CH2-C-C = N) , 1,25 (breed s, 10H, (CH2)5), 0,8 (t, 3H, CH3) .
Trap b
Bereiding van 2-n-octylpiperazine (verbinding 3, waarin R=H en n = 8)
Men behandelde een oplossing van 3,4 g (20 mmol) verbinding 2, bereid bij trap (a) boven en 50 mg Pd (10%)/kool in 100 ml ethanol 3 uur bij kamertemperatuur onder roeren met H2 onder een druk van 2,8 bar. Na filtratie en afdamping van de ethanol won men de titelverbinding met 100% opbrengst als een zeer hygroscopische vaste stof. IR (in paraffineolie) : 3240 (N-H) , 2920, 2850 (C-H) cm'1.
Trap c
Bereiding van N,N1-bis-(31.4 *,51-trimethoxvben-zovl)-2-n-octvlpjperazine (verbinding 1, waarin R = H en n = 8)
Men druppelde een oplossing van 3 g (15 mmol) verbinding 3, bereid bij trap (b) boven in 30 ml droge benzeen en 1,5 ml (C2H5)3N bij een oplossing van 7,6 g (33 mmol) 3,4,5-trimethoxybenzoylchloride in 30 ml droge benzeen. Men roerde het mengsel een nacht bij kamertemperatuur. Daarna ontleedde men de overmaat acylchloride door toevoeging van 2 ml ethanol, terwijl men een uur bij kamertemperatuur roerde. Men voegde H20 toe en waste de organische laag met een 5% oplossing van NaHC03 en daarna met H2o.
Na droging op MgS04 eh afdamping van het oplosmiddel , gaf een zuivering over een silicagelkolom onder gebruik van CHC13 en daarna MeOH/CHCl3 (volumeverhouding 0,5:99,5) 6,5 g (opbrengst 74%) titelverbinding als witte kristallen , smpt.l74°C.
IR (in paraffineolie): 2930, 2850 (C-H), 1625 (C=0), 1585 (Ar C=C) cm'1 1H NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm: 6,56 (S,4H, Ar Η) , 4,62-3,87 (m, 4H, CH2NC0) 3,81 (large S, 18H, CH30) , 3,4-2,7 (m, 3H, CH2NCO +CHNC0), 1,73-1,4 (m, 2H, RCH2-C-NCO) , 1,16 (breed s,12H, (CH2)6) 0,8 (t, 3H, CH3) .
Voorbeeld II
N,N1-bis-(31 , 41,51-trimethoxvbenzovl)-2 - (3" .3"-dimethvl)-butvloinerazine R = -C(CH3)3, n = 2
Trap a
Bereiding van (3,3-dimethyl)-butvlpvraz ine ( verbinding 2, waarin R = Η, n = 6 en -(CH2)6]H = -(CH2)2 C(CH3)3)
Werkend als beschreven in voorbeeld I, trap (a) maar uitgaande van neopentylbromide in plaats van n-heptylbromide, won men de titelverbinding als een vloeistof.
IR (film): 3050 (aromatische C-H), 2940, 2860 (C-H), 1580, 1525 (aromatische ring) cm'1.
1H NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm : 8,43 (breed s, 3H, aromatische Η) , 2,73 (m, 2H, CH2-C = N) , 1,55 (m, 2H, CH2-C-C = N) , 0,92 (s, 3H, CH3) .
Trap b
Bereiding van 2-Ï31,3 *-dimethyl)-butvlpiperazine (verbinding 3, waarin R = Η, n = 6 en -(CH2)6H = -(CH2)2 C(CH3)3).
Bij een oplossing van 6,5 g (40 mmol) van verbin- ding 2, bereid bij trap (a) boven , in 200 ml absolute ethanol, voegde men in 1 uur in kleine porties 9,2 g (44 mmol) natrium en roerde het mengsel nog een uur . Daarna werd het mengsel uitgegoten in ijs, geextraheerd met CHC13, gewassen met water en gedroogd op Na2S04. Af damping van het oplosmiddel leidde tot een ruw residu, dat men als zodanig bij de volgende trap gebruikt.
Trap c
Bereiding van N,N1-bis-(31,41.51-trimethoxyben-zovl) -2- (311,311 -dimethyl) -butvlpiperazine (verbinding 1 waarin R = Η, n = 6 en -(CH2)6H = -(CH2)2 C(CH3)3)
Men voerde deze trap uit als in voorbeeld 1, trap (c) . Men won de titelverbinding als een was.
IR (film): 2930, 2850 (C-H), 1625 (C=0), 1585 (AR C=C) cm'1 1H NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm: 6,58 (d,4H, Ar H) , 4,5-3,95 (m, 2H, CH2NC0) , 3,81 (s, 18H, CH30) , 3,37-2,65 (m, 5H, CH2NC0 en CHNCO) , 1,57 (m, 2H, CH2-C-NC0) , 1,31-1,00 (m, 2H, CH2CMe3) , 0,82 (s, 9H, CH3) .
Voorbeeld III
N. N1 -bis-(31.41.51-trimethoxybenzovl)-2-methvlpi- perazine R = Η, n = 1
Stap a en b 2-Methylpiperazine uit de handel
Trap c
Men werkte als beschreven in voorbeeld 1, trap (c) . Men won de titelverbinding als een wit poeder, smpt. 17 6-177 °C.
IR (in paraffineolie) : hetzelfde als voor voorbeeld I.
1H NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) <5 ppm: 6,65 (d, 4H, ArH) , 4,60-4,12 (m, 3H, CH2NC0 + CHNCO), 3,77 (breed s, 18H, CH30) , 3,57-2,75 (m, 4H, CH2NCO) , 1,27 (d, 3H, C3H) .
Voorbeeld IV
N. N-1 -bis (3 *, 4 1 ,5 1 -trimethoxvbenzovl) -2 -N-pentvlpi - perazine
Werkend als in beschreven voorbeeld I , trappen (a), (b) en (c) , maar uitgaande van n-butylbromide in plaats van n-heptylbromide won men de titelverbinding als witte kristallen, smpt. 139-140°C.
IR. ( in paraffineolie): 2925, 2850 (C-H), 1620 (C=0), 1580 (Ar C=C) cm"1.
1H NMR (80 MHZ, CDC13, HMDS) δ ppm: 6,53 (d, 4H, Ar Η), 4,48-3,92 (m, 3H, CH2NC0 + CHNCO), 3,81 (breed s, 18H, CH30) , 3,6-2,68 (m, 4H, CH2NCO) , 1,75-1,37 (m, 2H, CH2~C- NCO) , 1,12 (breed s , 6H, (CH2)3) , 0,77 (t, 3H, CH3) .
Voorbeeld V
N. N1 -bis-(3'.41,51-trimethoxvbenzovl)-2-n-pentade-cvlpiperazine R = H, n = 15
Werkend als beschreven in voorbeeld I , trappen (a) , (b) en (c) , maar uitgaande van n-tetradecanylbromide i.p.v. n-heptylbromide , won men de titelverbinding als een wit poeder, smpt.: 68°C.
IR (in paraffineolie): hetzelfde als de in voorbeeld I
beschreven verbinding 1H NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) 5 ppm: 6,56 (d, 4H, Ar H) , 4,47-3,90 (m, 3H, CH2NC0 + CHNCO), 3,80 (breed s, 18H, CH30) , 3,40-2,87 (m, 4H, CH2NC0) , 1,85-1,40 (m, 2H, CH2-C- NCO) , 1,17 (breed s, 26H, (CH2) 13) , 0,82 (t, 3H, CH3)
Voorbeeld vi N, N1 -bis-(31,41.51-trimethoxvbenzovl)-2-n-nonade-cvlpiperazine R = Η, n = 19
Werkend als beschreven in voorbeeld I , trappen (a) , (b) en (c) , maar uitgaande van n-octadecylbromide in plaats van n-heptylbromide, won men de titelverbinding als een wit poeder, smpt.76°C.
IR ( in paraffineolie): hetzelfde als de verbinding, beschreven in voorbeeld I.
1H NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) 8 ppm: 6,51 (d, 4H, Ar H) , 4,61-4,10 (m, 3H, CH2NC0 + CHNCO) , 3,85 (breed s, 18H, CH30) , 3,45-2,90 (m, 4H, CH2NC0) , 1,85-1,47 (m, 2H, CH2-C-NCO) , 1,22 (breed s, 34H, (CH2)17) , 0,83 (t, 3H, CH3) .
Voorbeeld VII
N.N1-bis-(31.41.51-trimethoxvbenzoyl)-2-n-(cyclo-hexvlethvl)-piperazine R heeft de formule 4, n = 2.
Werkend als beschreven in voorbeeld I, trappen (a), (b) en (c), maar uitgaande van cyclohexylmethylbromide i.p.v. n-heptylbromide, won men de titelverbinding als een wit poeder, smpt.123-125°C.
IR : hetzelfde als voor voorbeeld I.
1H NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm: 6,52 (d, 4H, ArH) , 4,60-4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,80 (breed s, 18H, CH30) , 3,50-2,77 (m, 4H, CH2NCO) , 1,84-1,40 (m, 3H, CH2~C-NCO +
Figure NL9000798AD00081
); 1,22 (breed s, 12H, CH2~cyclohexyl + CH2 van de cyclohexyl).
Voorbeeld VIII
N.N1-bis-f 3 1 .4 1,5 1-trimethoxvbenzovl)-2-n-(3,4.5-(trimethoxy^ fenethyl)piperazine R heeft de formule 5, n = 2
Werkend als beschreven in voorbeeld II, trappen (a) , (b) en (c) , maar uitgaande van 3,4,5-(trimethoxy) ben- zylchloride in plaats van n-heptylbromide, won men de titelverbinding als witte kristallen, smpt. 117-121°C.
IR (in paraffineolie): 3060, 3015, 3000 (aromatische C-H), 2940, 2860 (C-H) , 1630 (C=0) , 1585 (ArC=C) cm'1.
1H NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm: 6,60 (breed s, 6H, ARH) , 4,60-4,12 (m, 3H, CHjNCO + CHNCO) , 3,80 (breed s, 27H, CH30) , 3,50-2,40 (m, 6H, CH2NCO + CH20 (OMe)3) , 1,70 (m, 2H, CH2-C-NCO).
Voorbeeld IX
N ,N1-bis-f 3 * .41.51-trimethoxvbenzovl)-2-n-(benzyl) piperazine R heeft de formule 6, η - 1
Werkend als beschreven in voorbeeld I, trappen (a), (b) en (c), maar uitgaande van fenylbromide i.p.v. n-heptylbromide, won men de titelverbinding als een wit poeder, smpt. 168-170°C.
IR: hetzelfde als voor voorbeeld VIII
TH NMR : (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm 7,24 (breed s, 5H, C6H5), 6,55 (d, 4H, trimethoxyfenyl ArH), 4,58-4,10 (m, 3H, . CH2NC0 + CHNCO), 3,80 (breed s, 18H, CH30) , 3,50-2,72 (m, 6H, CH2NC0 + CH2φ) .
Voorbeeld X
N, N 1 -bis- (3^4^51 -trimethoxvbenzovl) -2-n-ïfene-thvl)-piperazine R heeft de formule 6, n = 2
Werkend als beschreven in voorbeeld II, trappen (a), (b) en (c), maar uitgaande van benzylbromide in plaats van n-heptylbromide, won men de titelverbinding als een wit poeder, smpt. 153-I56°c.
IR : hetzelfde als voor voorbeeld VIII
1H NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm: 7,25 (breed s, 5H,C6H5), 6,58 (d, 4H, trimethoxyfenyl ArH), 4,60-4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,80 (breed s, 18H, CH30) , 3,50-2,70 (m, 6H, CH2NCO + CH2 ¢) , 2,03 (m, 2H, CH2-C-NC0) .
Voorbeeld XI
N. N1-bis-(3 1,41,51-trimethoxvbenzovl)-2-n-(fenyl-n-propyl)piperazine R heeft de formule 6, n = 3
Werkend als beschreven in voorbeeld II, trappen (a) , (b) en (c) , maar uitgaande van (fenethyl)bromide in plaats van n-heptylbromide, won men de titelverbinding als kristallen, smpt. 133-135°C.
IR : hetzelfde als voor voorbeeld VIII
1H NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) S ppm: 7,22 (breed s, 5H,C6H5), 6,55 (d, 4H, trimethoxyfenyl ArH), 4,56-4,10 (m,3H, CH2NCO + CHNCO) ,. 3,78 (breed S, 18H, CH30) , 3,47-2,70 (m, 6H, CH2NCO + CH20) , 1,80-1,45 (m, 4H, CH2-C-NCO + CH2-C-0) .
Voorbeeld XII
N.N'-bis-n1 ,4' ,5' -trimethoxvbenzovl) -2-n- fp-(methoxv)fenethyl)piperazine R heeft de formule 7, n = 2
Werkend als beschreven in voorbeeld II, trappen (a) , (b) en (c), maar uitgaande van p-(methoxy)benzylchlo- ride i.p.v. n-heptylbromide, won men de titelverbinding als kristallen, smpt. 99-103°C.
IR = hetzelfde als voor voorbeeld VIII
1H NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm: 7,09 (d, 2H, ortho- monomethoxyfenyl ArH) , 6,80 (d, 2H, meta-monomethoxyfenyl ArH), 6,60 (d, 4H, trimethoxybenzoyl ArH), 4,60-4,08 (m, 3H, CH2NC0 + CHNCO), 3,78 (breed s, 21H, CH30) , 3,45-2,60 (m, 6H, CH2NC0 + CH20Me) , 1,92 (m, 2H, CH2-C-NCO) .
Voorbeeld XIII
N,N1-bis(31 ,4' ,5'-trimethoxvbenzovl)-2-n-(p-(methvl)fenvlpropyl)piperazine R heeft de formule 8, n = 3
Werkend als beschreven in voorbeeld II, trappen (a), (b) en (c), maar uitgaande van p-(methyl)fenethylbro-mide in plaats van n-heptylbromide, won men de titelverbinding als witte kristallen , smpt. 83-85°C.
IR : hetzelfde als voor voorbeeld VIII
1H NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) 8 ppm: 7,10 (s, 4H, methylfenyl ArH), 6,58 (d, 4H, trimethoxybenzoyl Ar H) 4,55-4,12 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO) , 3,80 (breed S, 18H, CH30) , 3,45-2,68 (m, 6H, CH2NC0 + CH20Me), 2,33 (s, 3H, CH30) , 1,82-1,44 (m, 4H, CH2-C-NCO + CH2-C-0Me) .
Voorbeeld XIV
N,N 1-bis- (31.41,51-trimethoxvbenzovlV-2-n-/p-chloor)fenethvllpiperazine R heeft de formule 9, n =2
Werkend als beschreven in voorbeeld II, trappen (a), (b) en (c), maar uitgaande van 4-chloorbenzylchloride, won men de titelverbinding als kristallen, smpt. 92-93°C.
IR : hetzelfde als voor voorbeeld VIII
1H NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) 8 ppm 7,38 (s, 4H, p-chloorfe-nyl ArH), 6,60 (d, 4H, trimethoxyfenyl ArH), 4,60-4,10 (m, 3H CH2NC0 + CHNCO) , 3,78 (breed s, 18H, CH30) , 3,52-2,65 (m, 6H, CH2NC0 + CH20C1) , 2,0 (m, 2H, CH2-C-NCO) .
Voorbeeld XV
N,N1-bis-(31.41 , 51-trimethoxybenzovl)-2-n-f2,3-fdichloor)fenethvl)piperazine R heeft de formule 10, n =2
Werkend als beschreven in voorbeeld II, trappen (a)·, (b) en (c) , maar uitgaande van 2,3-(dichloor)benzyl-bromide i.p.v. n-heptylbromide, won men de titelverbinding als kristallen, smpt. 108-110°C .
IR ( in paraffineolie): hetzelfde als voor voorbeeld VIII 1H NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 7,38 (m, 3H, C6H3) , 6,60 (d,4H, trimethoxyfenyl ArH), 4,55-4,12 (m, 3H), CH2NC0 + CHNCO), 3,82 (breed s, 18H, CH30) , 3,55-2,65 (m, 6H, CH2NC0 + CH20C12) , 2,03 (m, 2H, CH2-C-NCO) .
Voorbeeld XVI
N.N1-bis- (3 1 .41.51-trimethoxybenzovl)-2-n-(p-(allvl) fenethvl)piperazine R heeft de formule 11, η = 2
Werkend als beschreven in voorbeeld 1, trappen (a) , (b) en (c), maar uitgaande van p-(allyl)benzylbromide i.p.v. n-heptylbromide, won men de titelverbinding als een wit poeder, smpt. 111-114°C.
IR (in paraffineolie): 3080 (=C-H), 3060, 3030, 3000 (Ar C-H) , 1640 (C=0 en C=C) , 1585 (Ar C=C) cm'1.
1H NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm: 7,12 (s, 4H, C6H4) , 6,58 (d, 4H, trimethoxyfenyl ArH), 5,94 (m, 1H, CH=) , 5,05 (m, 2H, =CH2) , 4,50-4,10 (m, 3H, CH2NC0 + CHNCO) , 3,81 (breed s, 18H, CH30) , 3,50-2,63 (m, 8H, CH2NC0 + CH20CH2) , 2,0 (m, 2H, CH2-C-NC0).
Toxicologie
De verbindingen van de uitvinding zijn aan muizen toegediend ter bepaling van acute LD50. Voor alle verbindingen van de uitvinding was LD50 meer dan 600 mg/kg.
Farmacologie
Het farmaceutische belang van de verbindingen van de uitvinding is bepaald met de volgende farmaceutische experimenten: 1. Remming van de plaatiesaggregatie bij Nieuw-Zeelandse konijnen
De derivaten van de onderhavige uitvinding onthulden een belangrijke PAF-antagonistwerking met betrekking tot plaatjesaggregatie, opgewekt door 2,5 nm PAF op plaat-jesrijk plasma (PRP) volgens de methode van Born.
Deze werking bleek door bindingsonderzoekingen aan een konijneplaatjeshomogenaat. Bij dit preparaat remden deze derivaten daadwerkelijk de specifieke binding van 3[H]-PAF terwijl zij geen effect van betekenis hebben op de binding van de overeenkomstige liganden op weefselhomoge-nateh, die rijk zijn aan benzodiazepinische (centrale en periferale) histaminergische (H., en H2) en adrenergische (α1, a2, B2, B3) , receptoren , aan angiotensine II of aan ANF. Hun affiniteit is dan ook kenmerkend voor PAF-recepto-ren.
De experimenten werden uitgevoerd aan plaatjes met plasma van Nieuw-Zeeland konijnen.
Er werden bloedmonsters genomen uit de oorader en in een citraatbuffer (3,8%, pH 7,4) gebracht. Het bloed werd verder 15 min gecentrifugeerd bij 1200 toeren per minuut.
Het proefmonster werd bereid in DMSO, daarna 1 min uitgegoten op plaatjesrijk plasma, waarna een dosis van 2 nm PAF werd toegevoegd.
De bepaling is uitgevoerd op een Cronolog Coultronics inrichting, die het transmissiepercentage bepaalt, dat overeenkomt met de maximum piekhoogte voor desaggregatie.
Het percentage variatie van de remming ten opzichte van het transmissiepercentage wordt berekend (controle: zuiver DMSO).
Deze methode is in detail beschreven in LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol. 41, No. 3, blz. 275, 1979 ,JEAN-PIERRE CAZENAVE, Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, Dr. MED., en J: FRASER MUSTARD, M.D., "Aggregation of rabbits platelets by platelet-activating factor is independent of the release reaction and the arachidonate pathway and inhibited by membrane-active drugs”.
De resultaten worden vermeld in de volgende tabel.
Voorbeel- Aggregatie Binding den IC50 (mol) IC50 (mol) 1 1,2 10'7 6,2 10"8 2 7,1 10'7 2,5 10'7 3 5,6 10'7 6,7 10'7 4 1,9 10"7 3,2 10'8 5 5,8 10'6 6,3 10'6 6 2,4 10'6 4,7 10'6 7 4,3 10'7 7,4 10'7 8 7,1 10‘8 3,8 10'8 9 4,1 1CT7 7,3 10'7 10 5,4 10'6 4,1 10'6 11 1,1 10'8 3,1 10'8 12 6,2 10'8 6,0 10'8 13 3,5 10'7 1,4 10'7 14 1,7 10'7 4,5 10'7 15 3,7 10'7 6,8 10'7 16 2,9 10'7 5,3 10'7 2. Passieve cutane anafilaxie (ratten)
De derivaten van de uitvinding antagoneerden bij toediening in 6,5 en 12,5 mg/kg langs IP-weg in ratten met significant dosiseffect de passieve cutane anafylaxiereac-tie (locale sensibilisatie opgewekt door injectie van homoloog immuunserum, rijk aan IgE, daarna onmiddellijke overgevoeligheidsreactie door systemische injectie van het antigeen). Deze beschermende werking werd weer bereikt na orale toediening van 25 mg/kg van elk van de verbindingen van de uitvinding (bescherming variërend tussen 39 en 83%, afhankelijk van de verbinding).
3. Immuunbronchosoasma bii Guinese biggetjes
De verbindingen van de uitvinding werden ook onderzocht op immuunbronchospasma, opgewekt door antigene injectie bij een Guinees biggetje, dat passief geconditioneerd was door injectie van een heteroloog immuunserum, dat
IgE bevat. Een 2 5 mg/kg dosis per os van één van de verbindingen reduceert dit bronchospasma tot 15-49% en een 5 mg/kg dosis intraveneus tot 25-53%, afhankelijk van de verbinding.

Claims (3)

1. Piperazinederivaat, met het kenmerk, dat het de algemene formule 1 heeft, waarin -(CH2)n- een rechte of vertakte alkylgroep met 1-20 koolstofatomen voorstelt en R een waterstofatoom, een vertakte alkylrest, een cycloalkylgroep met 5-10 koolstofatomen, of een fenylgroep, die eventueel gesubstitueerd is met één of meer chloorato-men, methyl- of methoxygroepen, of alkenylgroepen met rechte of vertakte keten met 3-11 koolstofatomen voorstelt, of een therapeutisch aanvaardbaar zout daarvan is.
2. Werkwijze voor het bereiden van een piperazine-derivaat, met het kenmerk, dat men een piperazinederivaat bereidt als gedefinieerd in conclusie 1, door a) een verbinding met de algemene formule R-(CH2)n.1- X , waarin R en n als boven gedefinieerd zijn en X een broom- of chlooratoom is, met pyrazylmethylnatrium te laten reageren, het verkregen gesubstitueerde methylpyrazine met de algemene formule 2 hetzij met waterstof over een palladium (10%) op koolkatalysator (in ethanol) , hetzij met natrium in ethanol te reduceren, wat leidt tot het gesubstitueerde piperazine met de algemene formule 3 en c) verbinding 3 bij kamertemperatuur, in aanwezigheid van triethylamine, in benzeen te onderwerpen aan acylering met 3,4,5-trimethoxybenzoylchloride.
3. Therapeutisch preparaat , met het kenmerk, dat het als actieve stof een verbinding volgens conclusie 1 bevat.
NL9000798A 1989-04-15 1990-04-05 2-gesubstitueerde n,n'-ditrimethoxybenzoylpiperazinen, werkwijze voor het bereiden daarvan en therapeutische preparaten, die ze bevatten. NL9000798A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8908587 1989-04-15
GB898908587A GB8908587D0 (en) 1989-04-15 1989-04-15 New 2-substituted n,n'-ditrimethoxybenzoyl piperazines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL9000798A true NL9000798A (nl) 1990-11-01

Family

ID=10655129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL9000798A NL9000798A (nl) 1989-04-15 1990-04-05 2-gesubstitueerde n,n'-ditrimethoxybenzoylpiperazinen, werkwijze voor het bereiden daarvan en therapeutische preparaten, die ze bevatten.

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5019576A (nl)
JP (1) JP2633709B2 (nl)
KR (1) KR900016178A (nl)
AR (1) AR247736A1 (nl)
AT (1) AT399337B (nl)
AU (1) AU631334B2 (nl)
BE (1) BE1007245A3 (nl)
CA (1) CA2014521C (nl)
CH (1) CH681301A5 (nl)
DE (1) DE4011925A1 (nl)
DK (1) DK91890A (nl)
DZ (1) DZ1407A1 (nl)
ES (1) ES2019554A6 (nl)
FI (1) FI92058C (nl)
FR (2) FR2645743B1 (nl)
GB (2) GB8908587D0 (nl)
GR (1) GR1000355B (nl)
HK (1) HK95092A (nl)
IE (1) IE65058B1 (nl)
IN (1) IN175799B (nl)
IT (1) IT1241631B (nl)
LU (1) LU87719A1 (nl)
MA (1) MA21805A1 (nl)
NL (1) NL9000798A (nl)
NO (1) NO176098C (nl)
NZ (1) NZ233250A (nl)
OA (1) OA09446A (nl)
PT (1) PT93736B (nl)
SE (1) SE505186C2 (nl)
SG (1) SG92092G (nl)
TN (1) TNSN90051A1 (nl)
ZA (1) ZA902566B (nl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5344830A (en) * 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5883098A (en) * 1993-11-29 1999-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
US5610165A (en) * 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
US5795894A (en) * 1995-05-02 1998-08-18 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinn antagonists
KR19990008230A (ko) * 1995-05-02 1999-01-25 덜락 노만씨 뉴로키닌 길항제로서의 피페라지노 유도체
US5892039A (en) * 1995-08-31 1999-04-06 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
BR9610277A (pt) * 1995-08-31 1999-07-06 Schering Corp Derivados de piperazino como antagonistas de neurowuinina
US5869488A (en) * 1996-05-01 1999-02-09 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
FR2780649B1 (fr) 1998-07-06 2001-03-09 Univ Paris Vii Denis Diderot Derives de la piperazine pour l'inhibition de la replication du virus de l'immunodeficience humaine

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1243991A (en) * 1968-06-10 1971-08-25 Ici Ltd Piperidine, morpholine and piperazine derivatives
FR2209560A1 (en) * 1972-12-07 1974-07-05 Degussa N-(Trialkoxyaroyl)-ethylenediamine derivs - useful as cardioactive medicaments, exhibit anti-ischaemic activity comparable to nitroglycerin
IL85700A0 (en) * 1987-03-24 1988-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use
EP0318235A3 (en) * 1987-11-25 1991-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Paf antagonist, 1,4-disubstituted piperazine compounds and production thereof
PT90619B (pt) * 1988-05-23 1994-10-31 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de compostos de piperazina
GB8823775D0 (en) * 1988-10-11 1988-11-16 Scras New 2-carbonyl substituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines
GB8823776D0 (en) * 1988-10-11 1988-11-16 Scras New 2-methoxycarbonyl sustituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines
US4997836A (en) * 1988-11-11 1991-03-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Trisubstituted piperazine compounds, their production and use

Also Published As

Publication number Publication date
CA2014521A1 (en) 1990-10-15
FI901883A0 (fi) 1990-04-12
FR2645859A1 (fr) 1990-10-19
BE1007245A3 (fr) 1995-05-02
ATA86690A (de) 1994-09-15
GB8908587D0 (en) 1989-06-01
GB2230262B (en) 1992-02-26
IT9020020A0 (it) 1990-04-12
IN175799B (nl) 1995-08-26
GR1000355B (el) 1992-06-25
JPH02292266A (ja) 1990-12-03
SE9001269D0 (sv) 1990-04-06
NO176098B (no) 1994-10-24
AU5326190A (en) 1990-11-01
GR900100270A (en) 1991-09-27
PT93736B (pt) 1996-09-30
IT1241631B (it) 1994-01-25
IT9020020A1 (it) 1991-10-12
SE505186C2 (sv) 1997-07-14
GB9007612D0 (en) 1990-05-30
NO901631L (no) 1990-10-16
FR2645743A1 (fr) 1990-10-19
JP2633709B2 (ja) 1997-07-23
FI92058C (fi) 1994-09-26
US5019576A (en) 1991-05-28
NZ233250A (en) 1991-03-26
DK91890A (da) 1990-10-16
DK91890D0 (da) 1990-04-11
FR2645743B1 (fr) 1992-06-05
PT93736A (pt) 1990-11-20
FR2645859B1 (fr) 1992-06-05
MA21805A1 (fr) 1990-12-31
AT399337B (de) 1995-04-25
DZ1407A1 (fr) 2004-09-13
SG92092G (en) 1992-12-04
OA09446A (fr) 1992-10-15
CA2014521C (en) 1997-09-09
IE901314L (en) 1990-10-15
ES2019554A6 (es) 1991-06-16
SE9001269L (sv) 1990-10-16
KR900016178A (ko) 1990-11-12
CH681301A5 (nl) 1993-02-26
AU631334B2 (en) 1992-11-19
ZA902566B (en) 1991-01-30
LU87719A1 (fr) 1990-07-24
FI92058B (fi) 1994-06-15
NO901631D0 (no) 1990-04-10
NO176098C (no) 1995-02-01
HK95092A (en) 1992-12-04
AR247736A1 (es) 1995-03-31
DE4011925A1 (de) 1990-10-18
TNSN90051A1 (fr) 1991-03-05
GB2230262A (en) 1990-10-17
IE65058B1 (en) 1995-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5015741A (en) Nicotine analogs
FI76325B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya nootropiska eventuellt i 1- och/eller 4-staellning substituerade 3-substituerade piperazin-2-oner.
NL8403823A (nl) Benzoezuurderivaten.
NL9000798A (nl) 2-gesubstitueerde n,n&#39;-ditrimethoxybenzoylpiperazinen, werkwijze voor het bereiden daarvan en therapeutische preparaten, die ze bevatten.
US5001134A (en) Piperidines, processes of preparation and medications containing them
FR2485014A1 (fr) Nouveaux derives de (quinolyl-2, -3 ou -4)-1 (piperidyl ou pyrrolidinyl-2 ou -3)-2 ou -3 ethanone ou propanone, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
SU1428202A3 (ru) Способ получени замещенных @ -карболинов
NL7904957A (nl) Op de 4-plaats gesubstitueerd thiazoloxamzuren en hun zouten en esters.
US5138062A (en) Nicotine analogs
CA1320958C (en) 2-carbonyl substituted n,n&#39;-di-(trimethoxybenzoyl) piperazines, process for preparing the same and therapeutical compounds containing them
FI64149B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva pyridazinylhydrazoner
US4088653A (en) Tetrahydropyridyl derivatives
US4351838A (en) Indane derivatives, process for their preparation, their use as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing said derivatives
NL8801314A (nl) Nieuwe 5-methoxyalkylammoniumtetrahydrofuranen en -tetrahydrothiofenen.
FI84477C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla diazin-etenylfenyloxamsyror.
US4927825A (en) 2-methoxycarbonyl substituted N,N&#39;-di-(trimethoxybenzoyl) piperazines, process for preparing the same and therapeutical compounds containing them
FR2724382A1 (fr) Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US4267318A (en) 1-(Diarylmethyl)-4-piperidinamine and derivatives thereof
HU209620B (en) Process for producing [(1-phenyl-pirrolidine-2-yl)-methyl]-piperazine derivatives and pharmaceutical preparations containing them
Airapetyan et al. Derivatives of isoquinoline. 30. Synthesis of 4-spirosubstituted dioxenoisoquinolines
HAGLID et al. CrcH2-N3
NL8002810A (nl) Secoergolineverbindingen.
Vershilov et al. PERFLUOROACYLHYDRAZONES OF AROMATIC ALDEHYDES. SYNTHESIS AND PROPERIES
PL91755B1 (nl)
CS200283B1 (cs) (í)-3-Lthyl-17-raethylmorfinan a jeho soli

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed