DE4011925A1 - 2-substituierte n,n'-ditrimethoxybenzoylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungen - Google Patents

2-substituierte n,n'-ditrimethoxybenzoylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungen

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DE4011925A1
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Pierre Braquet
Eduardo Pirotzky
Jean-Jacques Godfroid
Francoise Heymans
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Description

Die Erfindung betrifft Piperazinderivate der allgemeinen Formel I
worin
-(CH₂) n - eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit n=1 bis n=20 Kohlenstoffatomen darstellt und
R ein Wasserstoffatom, einen verzweigten Alkylrest, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Chloratome, Methyl- oder Methoxygruppen oder geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen, darstellt,
sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Im europäischen Patent EP 2 84 359 werden 1,4-substituierte Piperazine mit einer 3,4,5-(Trimethoxy)benzoylgruppe beschrieben, wobei jedoch nur einer der Substituenten eine 3,4,5-(Trimethoxy)benzoylgruppe ist und der andere eine kondensierte polycyclische Carbonylgruppe.
Die Erfindung betrifft 1,2,4-substituierte Piperazinverbindungen, die eine 1,4-Bis-Substitution durch eine 3,4,5-(Trimethoxy)benzoylgruppe aufweisen. Diese Serie neuer Piperazinderivate wird in wenigen Schritten hergestellt und ergibt größere pharmazeutische Wirksamkeit als die 1,4-substituierten Piperazine des Standes der Technik.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel R-(CH₂) n-1-X, worin R und n wie oben definiert sind und X ein Brom- oder ein Chloratom ist, mit Pyrazylmethylnatrium. Pyrazylmethylnatrium kann aus Methylpyrazin und Natriumamid in flüssigem Ammoniak hergestellt werden. Die Reaktion wird geeigneterweise in einer Mischung aus flüssigem Ammoniak/Diethylether bei -50°C (Trockeneiskühlung) durchgeführt.
Das resultierende substituierte Methylpyrazin der allgemeinen Formel II
wird dann entweder mit Wasserstoff über einem Katalysator aus Palladium (10%) auf Aktivkohle (in Ethanol) oder mit Natrium in Ethanol (letzteres ist bevorzugt, wenn R ungesättigt ist) reduziert, was zu dem substituierten Piperazin der allgemeinen Formel III
führt, das bei Acylierung durch Behandlung mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in Benzol in Gegenwart von Triethylamin bei Raumtemperatur das Endprodukt der allgemeinen Formel I ergibt.
Die Erfindung betrifft schließlich therapeutische Materialzusammensetzungen, die eine der Verbindungen I als ihren aktiven Bestandteil enthalten.
Beispiel 1 N,N′-Bis-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-n-octylpiperazin R=H, n=8 Schritt a Herstellung von n-Octylpyrazin (Verbindung II, worin R=H und n=8)
Zu 15,6 g (0,4 Mol) Natriumamid in 400 ml auf -50°C gekühltem wasserfreiem flüssigem Ammoniak wurden 37,6 g (0,4 Mol) Methylpyrazin gegeben. Die Mischung wurde eine halbe Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt.
Danach wurde mit einem gleichen Volumen wasserfreiem Diethylether verdünntes n-Heptylbromid (35,8 g, 0,2 Mol) über einen Zeitraum von 20 Minuten hinzugegeben und die Mischung für eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 25 g festem Ammoniumchlorid gequenscht und das Ammoniak durch Diethylether ersetzt. Die Mischung wurde erhitzt, bis der Diethylether gerade zu refluxieren anfing und wurde dann in Eis gegossen, durch die Zugabe von konzentrierter HCl stark sauer gemacht und mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde dann durch die Zugabe von NaOH basisch gemacht und mit CHCl₃ extrahiert.
Nach dem Trocknen über MgSO₄ und Filtration führte die Verdampfung der organischen Phase zu einem Rückstand, der an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Diethylether/Petrolether (15 : 85, V : V) als Elutionsmittel chromatographiert wurde.
Die Titelverbindung II (33,4 g, Ausbeute 87%) wurde als blaß-gelbe Flüssigkeit gewonnen.
IR (Film): 3050 (aromatisches C-H), 2940, 2860 (C-H), 1580, 1525 (aromatischer Ring) cm-1.
¹H-NMR (60 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 8,5 (großes s, 3H, aromatisches H), 2,75 (t, 2H, CH₂-C=N), 1,7 (m, 2H, CH₂-C-C=N), 1,25 (großes s, 10H, (CH₂)₅), 0,8 (t, 3H, CH₃).
Schritt b Herstellung von 2-n-Octylpiperazin (Verbindung III, worin R=H und n=8)
Eine Lösung von 3,4 g (20 mMol) der Verbindung II, hergestellt in Schritt (a) oben, und 50 mg Pd(10%)/Aktivkohle in 100 ml Ethanol wurde unter Rühren 3 Stunden bei Raumtemperatur mit H₂ unter einem Druck von 2,8 bar behandelt. Nach dem Filtrieren und Verdampfen des Ethanols wurde die Titelverbindung mit 100% Ausbeute als sehr hygroskopischer Feststoff gewonnen.
IR (in Paraffinöl): 3240 (N-H), 2920, 2850 (C-H) cm-1.
Schritt c Herstellung von N,N′-Bis-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-n-octylpiperazin (Verbindung I, worin R=H und n=8)
Eine Lösung von 3 g (15 mMol) der Verbindung III, hergestellt in Schritt (b) oben, in 30 ml trockenem Benzol und 1,5 ml (C₂H₅)₃N wurde tropfenweise zu einer Lösung von 7,6 g (33 mMol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 30 ml trockenem Benzol zugefügt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde der Überschuß an Acylchlorid durch Zugabe von 2 ml Ethanol zersetzt, während eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Es wurde H₂O zugefügt und die organische Schicht mit einer 5%igen NaHCO₃-Lösung, danach mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen über MgSO₄ und Verdampfen des Lösungsmittels ergab eine Reinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von CHCl₃, danach MeOH/CHCl₃ (0,5 : 99,5, V : V) 6,5 g (Ausbeute 74% der Titelverbindung in Form weißer Kristalle; Fp. 174°C.
IR (in Paraffinöl): 2930, 2850 (C-H), 1625 (C=O), 1585 (Ar C=C) cm-1.
¹H-NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS), δ ppm: 6,56 (s, 4H, ArH), 4,62-3,87 (m, 4H, CH₂NCO), 3,81 (großes s, 18H, CH₃O), 3,4-2,7 (m, 3H, CH₂NCO+CHNCO), 1,73-1,4 (m, 2H, RCH₂-C-NCO), 1,16 (großes s, 12H, (CH₂)₆), 0,8 (t, 3H, CH₃).
Beispiel 2 N,N′-Bis-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-(3′′,3′′-dimethyl)-butylpipe-razin R=-C(CH₃)₃, n=2 Schritt a Herstellung von (3,3-Dimethyl)butylpyrazin (Verbindung II, worin R=H, n=6 und -(CH₂)₆H=-(CH₂)₂-C(CH₃)₃)
Es wurde vorgegangen, wie in Beispiel 1, Schritt (a) beschrieben, jedoch ausgehend von Neopentylbromid anstelle von n-Heptylbromid, wobei die Titelverbindung als Flüssigkeit gewonnen wurde.
IR (Film): 3050 (aromatisches C-H), 2940, 2860 (C-H), 1580, 1525 (aromatischer Ring) cm-1.
¹H-NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 8,43 (großes s, 3H, aromatisches H), 2,73 (m, 2H, CH₂-C=N), 1,55 (m, 2H, CH₂-C-C=N), 0,92 (s, 3H, CH₃).
Schritt b Herstellung von 2-(3′,3′-Dimethyl)butylpyrazin (Verbindung III, worin R=H, n=6 und -(CH₂)₆H=-(CH₂)₂C(CH₃)₃)
Zu einer Lösung von 6,5 g (40 mMol) der in Schritt (a) oben hergestellten Verbindung II in 200 ml absolutem Ethanol wurden über einen Zeitraum von einer Stunde 9,2 g (44 mMol) Natrium in kleinen Portionen gegeben und die Mischung für eine weitere Stunde gerührt. Die Mischung wurde dann in Eis gegossen, mit CHCl₃ extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels führte zu einem rohen Rückstand, der als solcher im nächsten Schritt verwandt wurde.
Schritt c Herstellung von N,N′-Bis-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-(3′′,3′′-dimethyl)butylpyraz-in (Verbindung I, worin R=H, n=6 und -(CH₂)₆H=-(CH₂)₂C(CH₃)₃)
Dieser Schritt wurde durchgeführt, wie in Beispiel 1, Schritt (c). Die Titelverbindung wurde als Wachs gewonnen.
IR (Film): 2930, 28850 (C-H), 1625 (C=O), 1585, (ArC=C) cm-1.
¹H-NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,58 (d, 4H, ArH), 4,5-3,95 m, 2H, CH₂NCO), 3,81 (s, 18H, CH₃O), 3,37-2,65 (m, 5H, CH₂NCO und CHNCO), 1,57 (m, 2H, CH₂-C-NCO), 1,31-1,00 (m, 2H, CH₂CMe₃), 0,82 (s, 9H, CH₃).
Beispiel 3 N,N′-Bis-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-methylpiperazin R=H, n=1 Schritt a und b
Kommerziell erhältliches 2-Methylpiperazin.
Schritt c
Es wurde vorgegangen, wie in Beispiel 1, Schritt (c) beschrieben, wonach die Titelverbindung als weißes Pulver gewonnen wurde; Fp. 176-177°C.
IR (in Paraffinöl): das gleiche, wie für Beispiel 1.
¹H-NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,65 (d, 4H, ArH), 4,60-4,12 (m, 3H, CH₂NCO+CHNCO), 3,77 (großes s, 18H, CH₃O), 3,57-2,75 (m, 4H, CH₂NCO), 1,27 (d, 3H, CH₃).
Beispiel 4 N,N′-Bis-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-n-pentylpiperazin
Es wurde vorgegangen, wie in Beispiel 1, Schritte (a), (b), (c) beschrieben, jedoch ausgehend von n-Butylbromid anstelle von n-Heptylbromid, wobei die Titelverbindung in Form weißer Kristalle gewonnen wurde; Fp. 139-140°C.
IR (in Paraffinöl): 2925, 2850 (C-H), 1620 (C=O), 1580 (ArC=C) cm-1.
¹H-NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,53 (d, 4H, ArH), 4,48-3,92 (m, 3H, CH₂NCO+CHNCO), 3,81 (großes s, 18H, CH₃O), 3,6-2,68 (m, 4H, CH₂NCO), 1,75-1,37 (m, 2H, CH₂-C-NCO), 1,12 (großes s, 6H, (CH₂)₃), 0,77 (t, 3H, CH₃).
Beispiel 5 N,N′-Bis-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-n-pentadecylpiperazin R=H, n=15
Es wurde vorgegangen, wie in Beispiel 1, Schritt (a), (b), (c) beschrieben, jedoch ausgehend von n-Tetradecanylbromid anstelle von n-Heptylbromid, wobei die Titelverbindung als weißes Pulver gewonnen wurde; Fp. 68°C.
IR (in Paraffinöl): das gleiche, wie für die in Beispiel 1 beschriebene Verbindung.
¹H-NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,56 (d, 4H, ArH), 4,47-3,90 (m, 3H, CH₂NCO+CHNCO), 3,80 (großes s, 18H, CH₃O), 3,40-2,87 (m, 4H, CH₂NCO), 1,85-1,40 (m, 2H, CH₂-C-NCO), 1,17 (großes s, 26H, (CH₂)₁₃), 0,82 (t, 3H, CH₃).
Beispiel 6 N,N′-Bis-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-n-nonadecylpiperazin R=H, n=19
Es wurde vorgegangen, wie in Beispiel 1, Schritt (a), (b), (c) beschrieben, jedoch ausgehend von n-Octadecylbromid anstelle von n-Heptylbromid, wobei die Titelverbindung als weißes Pulver gewonnen wurde; Fp. 76°C.
IR (in Paraffinöl): das gleiche, wie für die in Beispiel 1 beschriebene Verbindung.
¹H-NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,51 (d, 4H, ArH), 4,61-4,10 (m, 3H, CH₂NCO+CHNCO), 3,85 (großes s, 18H, CH₃O), 3,45-2,90 (m, 4H, CH₂NCO), 1,85-1,47 (m, 2H, CH₂-C-NCO), 1,22 (großes s, 34H, (CH₂)₁₇), 0,83 (t, 3H, CH₃).
Beispiel 7 N,N′-Bis-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-n-(cyclohexylethyl)piperazin-
Es wurde vorgegangen, wie in Beispiel 1, Schritte (a), (b) und (c) beschrieben, jedoch ausgehend von Cyclohexylmethylbromid anstelle von n-Heptylbromid; die Titelverbindung wurde als weißes Pulver gewonnen; Fp. 123-125°C.
IR: das gleiche wie für Beispiel 1.
Beispiel 8 N,N′-Bis-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-n-(3,4,5-(trimethoxy)-phenet-hyl)piperazin
Es wurde vorgegangen, wie in Beispiel 2, Schritte (a), (b) und (c) beschrieben, jedoch ausgehend von 3,4,5-(Trimethoxy)benzylchlorid anstelle von n-Heptylbromid; die Titelverbindung wurde in Form weißer Kristalle gewonnen; Fp. 117-121°C.
IR (in Paraffinöl): 3060, 3015, 3000 (aromatisches C-H), 2940, 2860, (C-H), 1630 (C=O), 1585 (ArC=C) cm-1.
¹H-NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,60 (großes s, 6H, ArH), 4,60-4,12 (m, 3H, CH₂NCO+CHNCO), 3,80 (großes s, 27H, CH₃O), 3,50-2,40 (m, 6H, CH₂NCO+CH₂Φ(OMe)₃), 1,70 (m, 2H, CH₂-C-NCO).
Beispiel 9 N,N′-Bis-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-n-(benzyl)piperazin
Es wurde vorgegangen, wie in Beispiel 1, Schritte (a), (b) und (c) beschrieben, jedoch ausgehend von Phenylbromid anstelle von n-Heptylbromid; die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Pulvers gewonnen; Fp. 168-170°C.
IR: das gleiche wie für Beispiel 8.
¹H-NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 7,24 (großes s, 5H, C₆H₅), 6,55 (d, 4H, Trimethoxyphenyl-ArH), 4,58-4,10 (m, 3H, CH₂NCO+CHNCO), 3,80 (großes s, 18H, CH₃O), 3,50-2,72 (m, 6H, CH₂NCO+CH₂Φ).
Beispiel 10 N,N′-Bis-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-n-(phenethyl)piperazin
Es wurde vorgegangen, wie in Beispiel 2, Schritte (a), (b) und (c) beschrieben, jedoch ausgehend von Benzylbromid anstelle von n-Heptylbromid; die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Pulvers gewonnen; Fp. 153-156°C.
IR: das gleiche wie für Beispiel 8.
¹H-NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 7,25 (großes s, 5H, C₆H₅), 6,58 (d, 4H, Trimethoxyphenyl-ArH), 4,60-4,10 (m, 3H, CH₂NCO+CHNCO), 3,80 (großes s, 18H, CH₃O), 3,50-2,70 (m, 6H, CH₂NCO+CH₂Φ), 2,03 (m, 2H, CH₂-C-NCO).
Beispiel 11 N,N′-Bis-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-n-(phenyl-n-propyl)piperazin-
Es wurde vorgegangen, wie in Beispiel 2, Schritte (a), (b) und (c) beschrieben, jedoch ausgehend von (Phenethyl)bromid anstelle von n-Heptylbromid; die Titelverbindung wurde in Form von Kristallen gewonnen; Fp. 133-135°C.
IR: das gleiche wie für Beispiel 8.
¹H-NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 7,22 (großes s, 5H, C₆H₅), 6,55 (d, 4H, Trimethoxyphenyl-ArH), 4,56-4,10 (m, 3H, CH₂NCO+CHNCO), 3,78 (großes s, 18H, CH₃O), 3,47-2,70 (m, 6H, CH₂NCO+CH₂Φ), 1,80-1,45 (m, 4H, CH₂-C-NCO+CH₂C-Φ).
Beispiel 12 N,N′-Bis-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-n-(p-methoxy)phenethyl)piper-azin
Es wurde vorgegangen, wie in Beispiel 2, Schritte (a), (b) und (c) beschrieben, jedoch ausgehend von p-(Methoxy)benzylchlorid anstelle von n-Heptylbromid; die Titelverbindung wurde in Form von Kristallen gewonnen; Fp. 99-103°C.
IR: das gleiche wie für Beispiel 8.
¹H-NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 7,09 (d, 2H, ortho-Monomethoxyphenyl=ArH), 6,60 (d, 4H, Trimethoxyphenyl-ArH), 4,60-4,08 (m, 3H, CH₂NCO+CHNCO), 3,78 (großes s, 21H, CH₃O), 3,45-2,60 (m, 6H, CH₂NCO+CH₂ΦOMe), 1,92 (m, 2H, CH₂-C-NCO).
Beispiel 13 N,N′-Bis-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-n-(p-methyl)phenylpropyl)pip-erazin
Es wurde vorgegangen, wie in Beispiel 2, Schritte (a), (b) und (c) beschrieben, jedoch ausgehend von p-(Methyl)phenethylbromid anstelle von n-Heptylbromid; die Titelverbindung wurde in Form von weißen Kristallen gewonnen; Fp. 83-85°C.
IR: das gleiche wie für Beispiel 8.
¹H-NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 7,10 (s, 4H, Methylphenyl-ArH), 6,58 (d, 4H, Trimethoxyphenyl-ArH), 4,55-4,12 (m, 3H, CH₂NCO+CHNCO), 3,80 (großes s, 18H, CH₃O), 3,45-2,68 (m, 6H, CH₂NCO+CH₂ΦMe), 2,33 (s, 3H, CH₃Φ), 1,82-1,44 (m, 4H, CH₂-C-NCO+CH₂C-ΦMe).
Beispiel 14 N,N′-Bis-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-n-(p-(chlor)phenethyl)pipera-zin
Es wurde vorgegangen, wie in Beispiel 2, Schritte (a), (b) und (c) beschrieben, jedoch ausgehend von 4-Chlorbenzylchlorid; die Titelverbindung wurde in Form von Kristallen gewonnen; Fp. 92-93°C.
IR: das gleiche wie für Beispiel 8.
¹H-NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 7,38 (s, 4H, p-Chlorphenyl-ArH), 6,60 (d, 4H, Trimethoxyphenyl-ArH), 4,60-4,10 (m, 3H, CH₂NCO+CHNCO), 3,78 (großes s, 18H, CH₃O), 3,52-2,65 (m, 6H, CH₂NCO+CH₂ΦCl), 2,0 (m, 2H, CH₂-C-NCO).
Beispiel 15 N,N′-Bis-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-n-(2,3-(dichlor)-phenethyl)p-iperazin
Es wurde vorgegangen, wie in Beispiel 2, Schritte (a), (b) und (c) beschrieben, jedoch ausgehend von 2,3-(Dichlor)benzylbromid anstelle von n-Heptylbromid; die Titelverbindung wurde in Form von Kristallen gewonnen; Fp. 108-110°C.
IR (in Paraffinöl): das gleiche wie für Beispiel 8.
¹H-NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 7,38 (m, 3H, C₆H₃), 6,60 (d, 4H, Trimethoxyphenyl-ArH), 4,55-4,20 (m, 3H, CH₂NCO+CHNCO), 3,82 (großes s, 18H, CH₃O), 3,55-2,65 (m, 6H, CH₂NCO+CH₂ΦCl₂), 2,03 (m, 2H, CH₂-C-NCO).
Beispiel 16 N,N′-Bis-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-n-(p-(allyl)phenethyl)pipera-zin
Es wurde vorgegangen, wie in Beispiel 1, Schritte (a), (b) und (c) beschrieben, jedoch ausgehend von p-(Allyl)benzylbromid anstelle von n-Heptylbromid; die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Pulvers gewonnen; Fp. 111-114°C.
IR (in Paraffinöl): 3080 (=C-H), 3060, 3030, 3000 (ArC-H), 1640 (C=O und C=C), 1585 (ArC=C) cm-1.
¹H-NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 7,12 (s, 4H, C₆H₄), 6,58 (d, 4H, Trimethoxyphenyl-ArH), 5,94 (m, 1H, CH=), 5,05 (m, 2H, =CH₂), 4,50-4,10 (m, 3H, CH₂NCO+CHNCO), 3,81 (großes s, 18H, CH₃O), 3,50-2,63 (m, 8H, CH₂NCO+CH₂ΦCH₂), 2,0 (m, 2H, CH₂-C-NCO).
Toxikologie
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden zur Bestimmung der akuten LD₅₀ an Mäuse verabreicht. Für alle erfindungsgemäßen Verbindungen lag die LD₅₀ über 600 mg/kg.
Pharmakologie
Ein Beweis für das pharmazeutische Interesse der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch das folgende pharmazeutische Experiment erbracht:
1. Inhibierung der Blutplättchenaggregation an Neuseelandkaninchen
Die erfindungsgemäßen Derivate zeigen eine interessante Wirksamkeit als PAF-Antagonisten hinsichtlich der durch 2,5 nm PAF an plättchenreichem Plasma (PRP) nach der Born-Methode induzierten Plättchenaggregation.
Diese Wirksamkeit wurde durch Bindungsstudien an Blutplättchenhomogenat des Kaninchens belegt. In dieser Zubereitung inhibieren diese Derivate tatsächlich die spezifische Bindung von ³[H]-PAF, während sie ohne signifikante Wirkung auf die Bindung der geeigneten Liganden an Gewebehomogenate sind, die reich an Benzodiazepin- (zentral und peripher), histaminergischen (H₁ und H₂) und adrenergischen (α₁, α₂, β₂, β₃) Rezeptoren, für Angiotensin II oder für ANF sind. Ihre Affinität ist daher charakteristisch für PAF-Rezeptoren.
Ein Experiment wurde an Blutplättchenplasma von Neuseelandkaninchen durchgeführt.
Blutproben wurden aus der Ohrarterie entnommen und in einen Citratpuffer gegeben (3,8%; pH 7,4); Blut wurde weiterhin 15 Min. bei 1200 Upm zentrifugiert.
Die getestete Probe wurde in DMSO hergestellt, danach 1 Min. auf blutplättchenreiches Plasma gegossen, wonach eine Dosis von 2,5 nm PAF zugefügt wurde.
Die Bestimmung wird mit einem Cronolog Coultronics Gerät gemacht, das die prozentuale Durchlässigkeit entsprechend zur maximalen Signalhöhe vor der Desaggregation bestimmt.
Die prozentuale Variation der Inhibierung hinsichtlich der prozentualen Transmission wird berechnet (Kontrolle: reines DMSO).
Dieses Verfahren wurde im einzelnen im LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol. 41, Nr. 3, S. 275, 1979 von Jean-Pierre Cazenave, Dr. med., Jacques Benveniste, Dr. med. und J. Fraser Mustard, M. D., "Aggregation of rabbits platelets by platelet-activating factor is independent of the release reaction and the arachidonate pathway and inhibited by membrane-active drugs" beschrieben.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.
2. Passive kutane Anaphylaxie (Ratten)
Die erfindungsgemäßen Derivate antagonisierten in Ratten, wenn mit 6,5 und 12,5 mg/kg auf dem IP-Weg verabreicht, signifikant dosisabhängig die passive kutane Anaphylaxiereaktion (lokale Sensibilisierung, induziert durch Injektion von homologem Immunserum, das reich an IgE ist, danach sofortige Hypersensitivitätsreaktion durch systemische Injektion des Antigens). Diese Schutzwirkung wurde nach der oralen Verabreichung von 25 mg/kg einer beliebigen der erfindungsgemäßen Verbindungen gefunden (der Schutz bewegt sich zwischen 39 und 83%, je nach Verbindung).
3. Immun-Bronchospasmus an Meerschweinchen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auch anhand eines Immun-Bronchospasmus studiert, der durch Antigeninjektion an einem durch Injektion eines heterologen IgE enthaltenden Immunserums passiv konditionierten Meerschweinchens induziert worden war. Die Dosis von 25 mg/kg per os einer jeden der Verbindungen reduziert diesen Bronchospasmus auf 15 bis 49% und die IV-Dosis von 5 mg/kg je nach Verbindung um 25% bis 53%.

Claims (3)

1. Piperazinderivate der allgemeinen Formel I worin-(CH₂) n - eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit n=1 bis n=20 Kohlenstoffatomen darstellt, und
R ein Wasserstoffatom, einen verzweigten Alkylrest, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Chloratome, Methyl- oder Methoxygruppen, oder geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen, darstelltsowie therapeutisch annehmbare Salze davon.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Schritte umfaßt
  • a) die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel R-(CH₂) n-1-X, worin R und n wie vorstehend definiert sind und X ein Brom- oder Chloratom ist, mit Pyrazylmethylnatrium;
  • b) die Reduktion des resultierenden substituierten Methylpyrazins der allgemeinen Formel II entweder mit Wasserstoff über einem Katalysator mit Palladium (10%) auf Aktivkohle (in Ethanol) oder mit Natrium in Ethanol, was zum substituierten Piperazin der allgemeinen Formel III führt und
  • c) die Acylierung von III durch 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in Benzol in Gegenwart von Triethylamin bei Raumtemperatur.
3. Therapeutische Materialzusammensetzungen, welche eine wirksame Menge wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1, zusammen mit üblichen Trägern für den ausgewählten Verabreichungsweg, enthält.
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