JP2633709B2 - ピペラジン誘導体、その製造方法及び治療用組成物 - Google Patents

ピペラジン誘導体、その製造方法及び治療用組成物

Info

Publication number
JP2633709B2
JP2633709B2 JP2096620A JP9662090A JP2633709B2 JP 2633709 B2 JP2633709 B2 JP 2633709B2 JP 2096620 A JP2096620 A JP 2096620A JP 9662090 A JP9662090 A JP 9662090A JP 2633709 B2 JP2633709 B2 JP 2633709B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
nco
compound
group
piperazine
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2096620A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH02292266A (ja
Inventor
ピエール・ブラク
エドアルド・ピロツキイ
ジヤン―ジヤツク・ゴツドフロワ
フランセイズ・ヘイマン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS filed Critical Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Publication of JPH02292266A publication Critical patent/JPH02292266A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2633709B2 publication Critical patent/JP2633709B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（Ｉ） （上記式中の−（CH2）ｎ−はｎで表される１〜20個の
炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を表
し、Ｒは水素原子、分岐鎖状アルキル基、５〜10個の炭
素原子を有するシクロアルキル基、１個或は複数個の塩
素原子、メチル基又はメトキシ基で置換されていてもよ
いフェニル基又は３〜11個の炭素原子を有する直鎖状又
は分岐鎖状アルケニル基を表す）のピペラジン誘導体及
びその治療学的に許容される塩に関する。
欧州特許EP284 354号明細書には、3,4,5−（トリメ
トキシ）ベンゾイル基によって１位又は４位が置換され
ているが、その置換基の１個のみが3,4,5−（トリメト
キシ）ベンゾイル基であり、他の置換基が縮合多環カル
ボニル基であるピペラジンが開示されている。
本発明は、3,4,5−（トリメトキシ）ベンゾイル基に
よって1,4−ビス置換された1,2,4−置換ピペラジン化合
物に関する。この一連の新規ピペラジン誘導体は、僅か
な工程で調製されかつ従来の1,4−置換ピペラジンより
も大きい医薬的活性を有している。
又、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法にも
関する。本発明の方法によれば、最初に、一般式Ｒ−
（CH2）n-1−Ｘ（Ｒ及びｎは前記で定義した通りであ
り、Ｘは臭素又は塩素原子である）の化合物を、ピラジ
ルメチルナトリウムと反応させる。ピラジルメチルナト
リウムは液体アンモニア中でメチルピラジンとナトリウ
ムアミドとから調製し得る。反応は液体アンモニア／ジ
エチルエーテル混合物中で−50℃（ドライアイス冷却）
で行うことが適当である。
上記反応で得られた一般式（II） の置換メチルピラジンを、次の例えば、活性炭上のパラ
ジウム（10％）触媒（エタノール中）上で水素を用い
て、或はエタノール中でナトリウムを用いて還元して
（Ｒが不飽和基である場合には後者が好ましい）、一般
式（III） の置換ピペラジンを生成させ次いで該置換ピペラジンを
通常、ベンゼン中、トリエチルアミンの存在下、室温で
3,4,5−（トリメトキシ）ベンゾイルクロライドで処理
してアシル化することにより、一般式（Ｉ）の最終生成
物を得る。
最後に、本発明は、化合物（Ｉ）の少なくとも１種を
活性成分として含有してなる治療用組成物に関する。
実施例１ N,N′−ビス（３′,4′,5′−トリメトキシベンゾイ
ル）−２−ｎ−オクチルピペラジンの調製 Ｒ＝Ｈ、ｎ＝８ 工程ａ ｎ−オクチルピラジンの調製 （Ｒ＝Ｈ、ｎ＝８である化合物II） −50℃に冷却した400mlの無水液体アンモニア中のナ
トリウムアミドの15.6g（0.4モル）に、37.6g（0.4モ
ル）のメチルピラジンを加えた。この混合物を上記と同
じ温度で30分間攪拌した。
次に、ｎ−ヘプチルブロマイト（35.8g、0.2モル）を
等量の無水ジエチルエーテルで希釈したものを20分間を
要して添加し、該混合物を更に１時間攪拌した。25gの
固体塩化アンモニウムを添加して反応を止め、アンモニ
アをジエチルエーテルで置換した。この混合物を、ジエ
チルエーテルの還流が開始するまで加熱し、次いで氷の
中に注入し、濃塩酸を添加して強酸性にし、ジエチルエ
ーテルで抽出した。次に水相を、苛性ソーダを添加して
塩基性にし、CHCl3で抽出した。
MgSO4上で乾燥し濾過した後、有機相を蒸発させて得
られた残渣を、溶離液としてジエチルエーテル／石油エ
ーテル（15:85、v:v）を用いてシリカゲルカラムでクロ
マト分離した。
標記化合物II（33.4g、収率87％）が淡黄色液体とし
て回収された。
IR（フイルム）:3050（Ar C−Ｈ）、2940、2860（Ｃ−
Ｈ）、1580、1525（Ar環）cm-1 1 H NMR（60MHz、CDCl3、HMDS）δppm:8.5（ラージｓ、3
H、Ar H）、2.75（ｔ、2H、CH2−Ｃ＝Ｎ）、1.7（ｍ、2
H、CH2−Ｃ−Ｃ＝Ｎ）、1.25（ラージｓ、10H、（CH2）
５）、0.8（ｔ、3H、CH3） 工程ｂ ２−ｎ−オクチルピペラジンの調製 （Ｒ＝Ｈ、ｎ＝８である化合物III） 上記工程（ａ）で調製した化合物IIの3.4g（20ミリモ
ル）とPd（10％）／活性炭の50mgと100mlのエタノール
とからなる溶液を2.8barの圧力下で、室温で３時間攪拌
しながらH2で処理した。濾過及びエタノールの蒸発後、
標記の化合物が100％の収率で非常に吸湿性の固体とし
て回収された。
IR（パラフィンオイル中）:3240（Ｎ−Ｈ）、2920、285
0（Ｃ−Ｈ）cm-1 工程ｃ N,N′−ビス（３′,4′,5′−トリメトキシベンゾイ
ル）−２−ｎ−オクチルピペラジンの調製 （Ｒ＝Ｈ、ｎ＝８である化合物Ｉ） 30mlの無水ベンゼン中の、上記工程（ｂ）で調製した
化合物（III）の3g（15ミリモル）の溶液と1.5mlの（C2
H5）3Nとを、30mlの無水ベンゼン中の7.6g（33ミリモ
ル）の3,4,5−（トリメトキシ）ベンゾイルクロライド
の溶液に滴下して加えた。この混合物を室温で一夜攪拌
し、次いで過剰の塩化アシルを、2mlのエタノールを添
加し、室温で１時間攪拌して分解した。H2Oを加え、有
機相を５％のNaHCO3の溶液で、次いでH2Oで洗浄した。
MgSO4上で乾燥後、溶剤を蒸発させ、CHCl3及び次いで
MeOH/CHCl3（0.5:99.5、v:v）を用いてシリカゲルカラ
ム上で精製して、標記化合物6.5g（収率74％）を白色結
晶として得た。m.p.:174℃ IR（パラフィンオイル中）:2930、2850（Ｃ−Ｈ）、162
5（Ｃ＝Ｏ）、1585（Ar C＝Ｃ）cm-1 1 H NMR（80MHz、CDCl3、HMDS）δppm:6.56（ｓ、4H、Ar
H）、4.62−3.87（ｍ、4H、CH2NCO）、3.81（ラージ
ｓ、18H、CH3O）.3.4−2.7（ｍ、3H、CH2NCO＋CHNC
O）、1.73−1.4（ｍ、2H、RCH2−Ｃ−NCO）、1.16（ラ
ージｓ、12H、（CH2）６）、0.8（ｔ、3H、CH3） 実施例２ N,N′−ビス（３′,4′,5′−トリメトキシベンゾイ
ル）２−（３″,3″−ジメチル）−ブチルピペラジンの
調製 Ｒ＝−Ｃ（CH3）３、ｎ＝２ 工程ａ （3,3−ジメチル）−ブチルピペラジンの調製 （Ｒ＝Ｈ、ｎ＝６及び−（CH2）6H＝−（CH2）2C（C
H3）３である化合物II） Ｎ−ヘプチルブロマイドの代わりにネオペンチルブロ
マイドを原料として用いた以外は実施例１の工程（ａ）
を繰り返し、標記化合物を液体として回収した。IR（フ
ィルム）:3050（Ar C−Ｈ）、2940、2860（Ｃ−Ｈ）、1
580、1525（Ar環）cm-1 1 H NMR（80MHz、CDCl3、HMDS）δppm:8.43（ラージｓ、
3H、Ar H）、2.73（ｍ、2H、CH2−Ｃ＝Ｎ）、1.55
（ｍ、2H、CH2−Ｃ−Ｃ＝Ｎ）、0.92（ｓ、3H、CH3） 工程ｂ ２−（３′,3′−ジメチル）−ブチルピペラジンの調製 （Ｒ＝Ｈ、ｎ＝６及び−（CH2）6H＝−（CH2）2C（C
H3）３である化合物III） 上記工程（ａ）で調製した6.5g（40ミリモルの化合物
IIの200mlの無水エタノール中の溶液に、9.2g（44ミリ
モル）のナトリウムを少量づつ１時間を要して加え、該
混合物を更に１時間攪拌した。次の混合物を氷の中に注
入し、CHCl3で抽出し、水で洗浄し、NaSO4上で乾燥し
た。溶剤を蒸発させて次の工程で使用する粗生成物を得
た。
工程ｃ N,N'−ビス（３′,4′,5′−トリメトキシベンゾイル）
２−（３″,3″−ジメチル）−ブチルピペラジンの調製 （Ｒ＝Ｈ、ｎ＝６及び−（CH2）6H＝−（CH2）2C（C
H3）３である化合物Ｉ） この工程は実施例１の工程（ｃ）の如くに行い、標記
化合物をワックス状で回収した。
IR（フイルム）:2930、2850（Ｃ−Ｈ）、1625（Ｃ＝
Ｏ）、1585（Ar C＝Ｃ）cm-1 1 H NMR（80MHz、CDCl3、HMDS）δppm:6.58（ｄ、4H、Ar
H）、4.5−3.95（ｍ、2H、CH2NCO）、3.81（ｓ、18H、
CH3O）、3.37−2.65（ｍ、5H、CH2NCO及びCHNCO）、1.5
7（ｍ、2H、CH2−Ｃ−NCO）、1.31−1.00（ｍ、2H、CH2
CMe3）、0.82（ｓ、9H、CH3） 実施例３ N,N'−ビス（３′,4′,5′−トリメトキシベンゾイル）
２−メチルピペラジンの調製 Ｒ＝Ｈ、ｎ＝１ 工程ａ及びｂ 市販の２−メチルピペラジン 工程ｃ 実施例１の工程（ｃ）を実施し、標記化合物を白色粉
末として回収した。m.p.:176〜177℃ IR（パラフィンオイル中）：実施例１の場合と同一。1 H NMR（80MHz、CDCl3、HMDS）δppm:6.65（ｄ、4H、Ar
H）、4.60−4.12（ｍ、3H、CH2NCO＋CHNCO）、3.77
（ラージｓ、18H、CH3O）、3.57−2.75（ｍ、4H、CH2NC
O）、1.27（ｄ、3H、CH3） 実施例４ N,N′−ビス（３′,4′,5′−トリメトキシベンゾイ
ル）２−ｎ−ペンチルピペラジンの調製 Ｎ−ヘプチルブロマイドの代わりにｎ−ブチルブロマ
イドを使用した以外は実施例１の工程（ａ）を繰り返
し、標記化合物を白色結晶として回収した。m.p.:139〜
140℃。IR（パラフィンオイル中）:2925、2850（Ｃ−
Ｈ）、1620（Ｃ＝Ｏ）、1580（Ar C＝Ｃ）cm-1 1 H NMR（80MHz、CDCl3、HMDS）δppm:6.53（ｄ、4H、Ar
H）、4.48−3.92（ｍ、3H、CH2NCO＋CHNCO）、3.81
（ラージｓ、18H、CH3O）、3.6−2.68（ｍ、4H、CH2NC
O）、1.75−1.37（ｍ、2H、CH2−Ｃ−NCO）、1.12（ラ
ージｓ、6H、（CH2）３）、0.77（ｔ、3H、CH3） 実施例５ N,N′−ビス（３′,4′,5′−トリメトキシベンゾイ
ル）２−ｎ−ペンタデシルピペラジンの調製 Ｒ＝Ｈ、ｎ＝15 ｎ−ヘプチルブロマイドの代わりにｎ−テトラデカニ
ルブロマイドを使用した以外は実施例１の工程（ａ）、
（ｂ）及び（ｃ）を繰り返し、標記化合物を白色結晶と
して回収した。m.p.:68℃IR（パラフィンオイル中）：
実施例１に記載の化合物と同一。1 H NMR（80MHz、CDCl3、HMDS）δppm:6.56（ｄ、4H、Ar
H）、4.47−3.90（ｍ、3H、CH2NCO＋CHNCO）、3.（ラ
ージｓ、18H、CH3O）、3.40−2.87（ｍ、4H、CH2NC
O）、1.85−1.40（ｍ、2H、CH2−Ｃ−NCO）、1.17（ラ
ージｓ、26H、（CH2）13）、0.82（ｔ、3H、CH3） 実施例６ N,N′−ビス（３′,4′,5′−トリメトキシベンゾイ
ル）２−ｎ−ノナデシルピペラジンの調製 Ｒ＝Ｈ、ｎ＝19 ｎ−ヘプチルブロマイドの代わりにｎ−オクタデシル
ブロマイドを使用した以外は実施例１の工程（ａ）、
（ｂ）及び（ｃ）を繰り返し、標記化合物を白色粉末と
して回収した。m.p.:76℃IR（パラフィンオイル中）：
実施例１に記載の化合物と同一。1 H NMR（80MHz、CDCl3、HMDS）δppm:6.51（ｄ、4H、Ar
H）、4.61−4.10（ｍ、3H、CH2NCO＋CHNCO）、3.85
（ラージｓ、18H、CH3O）、3.45−2.90（ｍ、4H、CH2NC
O）、1.85−1.47（ｍ、2H、CH2−Ｃ−NCO）、1.22（ラ
ージｓ、34H、（CH2）17）、0.83（ｔ、3H、CH3） 実施例７ N,N′−ビス（３′,4′,5′−トリメトキシベンゾイ
ル）−２−ｎ−（シクロヘキシルエチル）ピペラジンの
調製 ｎ−ヘプチルブロマイドの代わりシクロヘキシルメチ
ルブロマイドを使用した以外は実施例１の工程（ａ）、
（ｂ）及び（ｃ）を繰り返し、標記化合物を白色粉末と
して回収した。m.p.:123〜125℃ IR:実施例１に記載の化合物と同一。1 H NMR（80MHz、CDCl3、HMDS）δppm:6.52（ｄ、4H、Ar
H）、4.60−4.10（ｍ、3H、CH2NCO＋CHNCO）、3.80
（ラージｓ、18H、CH3O）、3.50−2.77（ｍ、4H、CH2NC
O）、1.84−1.40（ｍ、3H、CH2−Ｃ−NCO＋シクロヘキ
シル）、1.22（ラージｓ、12H、CH2−シクロヘキシル＋
シクロヘキシルのCH2） 実施例８ N,N′−ビス（３′,4′,5′−トリメトキシベンゾイ
ル）−２−ｎ−（3,4,5−（トリメトキシ）フェネチ
ル）ピペラジンの調製 ｎ−ヘプチルブロマイドの代わりに3,4,5−（トリメ
トキシ）ベンジルクロライドを使用した以外は実施例１
の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を繰り返し、標記化合
物を白色結晶として回収した。m.p.:117〜121℃ IR（パラフィンオイル中）:3060、3015、3000（Ar C−
Ｈ）、2940、2860（Ｃ−Ｈ）、1630（Ｃ＝Ｏ）、1585
（Ar C＝Ｃ）cm-1 1 H NMR（80MHz、CDCl3、HMDS）δppm:6.60（ラージｓ、
6H、Ar H）、4.62−4.12（ｍ、3H、CH2NCO＋CHNCO）、
3.80（ラージｓ、27H、CH3O）、3.50−2.40（ｍ、6H、C
H2NCO＋CH2φ（OME）３）、1.70（ｍ、2H、CH2−Ｃ−NC
O） 実施例９ N,N′−ビス（３′,4′,5′−トリメトキシベンゾイ
ル）−２−ｎ−（ベンジル）ピペラジンの調製 ｎ−ヘプチルブロマイドの代わりにフェニルブロマイ
ドを使用した以外は実施例１の工程（ａ）、（ｂ）及び
（ｃ）を繰り返し、標記化合物を白色粉末として回収し
た。m.p.:168〜170℃ IR:実施例８の場合と同一。1 H NMR（80MHz、CDCl3、HMDS）δppm:7.24（ラージｓ、
5H、C6H5）、6.55（ｄ、4H、トリメトキシフェニルAr
H）4.58−4.10（ｍ、3H、CH2NCO＋CHNCO）、3.80（ラー
ジｓ、18H、CH3O）、3.50−2.72（ｍ、6H、CH2NCO＋CH2
φ） 実施例10 N,N′−ビス（３′,4′,5′−トリメトキシベンゾイ
ル）−２−ｎ−（フェネチル）ピペラジンの調製 ｎ−ヘプチルブロマイドの代わりベンジルブロマイド
を使用した以外は実施例２の工程（ａ）、（ｂ）及び
（ｃ）を繰り返し、標記化合物を白色粉末として回収し
た。m.p.:153〜156℃ IR:実施例８の場合と同一。1 H NMR（80MHz、CDCl3、HMDS）δppm:7.25（ラージｓ、
5H、C6H5）、6.58（ｄ、4H、トリメトキシフェニルAr
H）、4.60−4.10（ｍ、3H、CH2NCO＋CHNCO）、3.80（ラ
ージｓ、18H、CH3O）、3.50−2.70（ｍ、6H、CH2NCO＋C
H2φ）、2.03（ｍ、2H、CH2−Ｃ−NCO） 実施例11 N,N′−ビス（３′,4′,5′−トリメトキシベンゾイ
ル）−２−ｎ−（フェニル−ｎ−プロピル）ピペラジン
の調製 ｎ−ヘプチルブロマイドの代わりに（フェネチル）ブ
ロマイドを使用した以外は実施例２の工程（ａ）、
（ｂ）及び（ｃ）を繰り返し、標記化合物を結晶として
回収した。m.p.:133〜135℃ IR:実施例８の場合と同一。1 H NMR（80MHz、CDCl3、HMDS）δppm:7.22（ラージｓ、
5H、C6H5）、6.55（ｄ、4H、トリメトキシフェニルAr
H）、4.56−4.10（ｍ、3H、CH2NCO＋CHNCO）、3.78（ラ
ージｓ、18H、CH3O）、3.47−2.70（ｍ、6H、CH2NCO＋C
H2φ）、1.80−1.45（ｍ、4H、CH2−Ｃ−NCO＋CH2Cφ） 実施例12 N,N′−ビス（３′,4′,5′−トリメトキシベンゾイ
ル）−２−ｎ−（ｐ−メトキシ）フェネチル）ピペラジ
ンの調製 ｎ−ヘプチルブロマイドの代わりにｐ−（メトキシ）
ベンジルブロマイドを使用した以外は実施例２の工程
（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を繰り返し、標記化合物を結
晶として回収した。m.p.:99〜103℃ IR:実施例８の場合と同一。1 H NMR（80MHz、CDCl3、HMDS）δppm:7.09（ｄ、2H、オ
ルソモノメトキシフェニルAr H）、6.80（ｄ、2H、メタ
モノメトキシフェニルAr H）、6.60（ｄ、4H、トリメト
キシベンゾイルAr H）、4.60−4.08（ｍ、3H、CH2NCO＋
CHNCO）、3.78（ラージｓ、21H、CH3O）、3.45−2.60
（ｍ、6H、CH2NCO＋CH2φMe）、1.92（ｍ、2H、CH2−Ｃ
−NCO） 実施例13 N,N′−ビス（３′,4′,5′−トリメトキシベンゾイ
ル）−２−ｎ−（ｐ−（メチル）フェニルプロピル）ピ
ペラジンの調製 ｎ−ヘプチルブロマイドの代わりにｐ−（メチル）フ
ェネチルブロマイドを使用した以外は実施例２の工程
（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を繰り返し、標記化合物を白
色結晶として回収した。m.p.;83〜85℃ IR:実施例８の場合と同一。1 H NMR（80MHz、CDCl3、HMDS）δppm:7.10（ｓ、4H、メ
チルフェニルAr H）6.58（ｄ、4H、トリメトキシベンゾ
イルAr H）、4.55−4.12（ｍ、3H、CH2NCO＋CHNCO）、
3.80（ラージｓ、18H、CH3O）、3.45−2.68（ｍ、6H、C
H2NCO＋CH2−φMe）、2.33（ｓ、3H、CH3φ）、1.82−
1.44（ｍ、4H、CH2−Ｃ−NCO＋CH2 CφMe） 実施例14 N,N′−ビス（３′,4′,5′−トリメトキシベンゾイ
ル）−２−ｎ−（ｐ−（クロロ）フェネチル）ピペラジ
ンの調製 ４−クロロベンジルブロマイドを使用した以外は実施
例２の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を繰り返し、標記
化合物を結晶として回収した。
m.p.:92〜93℃ IR:実施例８の場合と同一。1 H NMR（80MHz、CDCl3、HMDS）δppm:7.38（ｓ、4H、ｐ
−クロロフェニルAr H）、6.60（ｄ、4H、トリメトキシ
フェニルAr H）、4.60−4.10（ｍ、3H、CH2NCO＋CHNC
O）、3.78（ラージｓ、18H、CH3O）、3.52−2.65（ｍ、
6H、CH2NCO＋CH2φCl）、2.0（ｍ、2H、CH2−Ｃ−NCO） 実施例15 N,N′−ビス（３′,4′,5′−トリメトキシベンゾイ
ル）−２−ｎ−（2,3−（ジクロロ）フェネチル）ピペ
ラジンの調製 ｎ−ヘプチルブロマイドの代わりに2,3−（ジクロ
ル）ベンジルブロマイドを使用した以外は実施例２の工
程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を繰り返し、標記化合物を
結晶として回収した。m.p.:108−110℃ IR（パラフィンオイル中）：実施例８の場合と同一。1 H NMR（80MHz、CDCl3、HMDS）δppm:7.38（ｍ、3H、C6
H3）、6.60（ｄ、4H、トリメトキシフェニルAr H）、4.
55−4.12（ｍ、3H、CH2NCO＋CHNCO）、3.82（ラージ
ｓ、18H、CH3O）、3.55−2.65（ｍ、6H、CH2NCO＋CH2φ
Cl2）、2.30（ｍ、2H、CH2−Ｃ−NCO） 実施例16 N,N′−ビス（３′,4′,5′−トリメトキシベンゾイ
ル）−２−ｎ−（ｐ−（アリル）フェネチル）ピペラジ
ンの調製 ｎ−ヘプチルブロマイドの代わりにｐ−（アリル）ベ
ンジルブロマイドを使用した以外は実施例１の工程
（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を繰り返し、標記化合物を白
色粉末として回収した。m.p.:111〜114℃ IR（パラフィンオイル中）：実施例８の場合と同一。1 H NMR（80MHz、CDCl3、HMDS）δppm:7.12（ｓ、4H、C6
H4）、6.58（ｄ、4H、トリメトキシフェニルAr H）、5.
94（ｍ、1H、CH＝）、5.05（ｍ、2H、＝CH2）、4.50−
4.10（ｍ、3H、CH2NCO＋CHNCO）、3.81（ラージｓ、18
H、CH3O）、3.50−2.63（ｍ、8H、CH2NCO＋CH2φC
H2）、2.0（ｍ、2H、CH2−Ｃ−NCO） 毒 性 本発明の化合物をマウスに投与して急性毒性LD50を測
定した。本発明の全ての化合物について、LD50は600mg/
Kg以上であった。
薬理学的試験 本発明の化合物の薬理学的な有用性を次の薬理学的実
験によって証明した。
1.ニュージーランド兎についての血小板凝集抑制効果 本発明のピペラジン誘導体は、ボーン（Born）法によ
る血小板に富む血漿（PRP）についての、2.5nmのPARに
よって誘導される血小板凝集に関して有用なPAF拮抗活
性を示した。
この活性は、兎の血小板ホモジネート（homogenate）
についての結合（binding）試験によって証明された。
事実この試験において、本発明の誘導体は３［Ｈ］−PA
Fの特定の結合を抑制し、一方、これらの誘導体は、ベ
ンゾジアゼピン作動性受容体（中心及び周辺）、ヒスタ
ミン作動性受容体（H1及びH2）及びアドレナリン作動性
受容体（α１、α２、β２、β３）に富む組織ホモジネ
ートについて、適当なリガンド（ligand）の、アンジオ
テンシン（angiotensine）II又はANFへの結合について
は有意な効果を示さなかった。従って、これらの誘導体
の親和性はPAF受容体の特性である。
実験は、ニュージーランド兎の血漿中の血小板につい
て行った。
血液サンプルを耳介の動脈から採取し、クエン酸緩衝
液（3.8％;pH7.4）に入れた；更に血液を1,200rpmで15
分間遠心分離した。
供試サンプルはDMSO中で調製し、次いで１分間で血小
板に富む血漿上に注ぎ、次いで2.5nmのPAFの１投与量を
加えた。
測定はCronolog Coultronic装置で行い、解凝集（dis
aggregation）前のピークの最高の高さに対応する透過
率を測定した。
透過率に関する抑制効果の変動率を算出した（対照：
純DMSO）。
上記方法は、“LABORATORY INVESTIGATION",Vol.41、
p275、1979に記載のJEAN−PIERRE CAZEN AVE、Dr.MED.,
JACQUES BENVENISTE,DR.MED.,及びJ.FRASER MUSTARD,M.
D.の報文“Aggregation of rabb−its platelets by pl
atelet−activating factor is independent of the re
lease reaction and the arachidonate pathway and in
hibited by membrane−active drugs"に詳細に記載され
ている。
結果を次の表にまとめた。
2.受動的皮膚過敏症（アナフィラキシー）（ラット） 本発明の誘導体は、IP投与で6.5及び12.5mg/Kgでラッ
トに投与した場合、受動的皮膚アナフィラキシー反応
（IgEに富む相同性免疫血清の注射により誘導される局
部感作及び抗原を全身系的に（systemic）注射すること
による直接感作過敏反応）に拮抗した。この保護活性は
本発明の化合物の任意のものを25mg/Kg経口投与した後
に認められた。
3.モルモットに対する免疫気管支痙攣 又、本発明の化合物について、IgEを含有している異
型免疫血清の注射によって受動的に状態調節したモルモ
ットに抗原を注射して誘発させた免疫気管支痙攣に対す
る効果も検討した。いずれの化合物も25mg/Kgを経口投
与した場合には、気管支痙攣が15〜49％に減少し、5mg/
Kgを投与した場合には、化合物に従って25〜53％に減少
した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヤン―ジヤツク・ゴツドフロワ フランス国．75020・パリ．リユ・デ・ ガチネ．25 (72)発明者 フランセイズ・ヘイマン フランス国．75010・パリ．ブールバー ル・ド・ラ・ビレツト．83

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） （上記式中の−（CH2）ｎ−はｎで表される１〜20個の
    炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を表
    し、Ｒは水素原子、分岐鎖状アルキル基、５〜10個の炭
    素原子を有するシクロアルキル基、１個又は複数個の塩
    素原子、メチル基又はメトキシ基で置換されていてもよ
    いフェニル基又は３〜11個の炭素原子を有する直鎖状又
    は分岐鎖状アルケニル基を表す）のピペラジン誘導体及
    びその治療学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】ａ）一般式Ｒ−（CH2）n-1−Ｘ（Ｒ及びｎ
    は前記で定義した通りであり、Ｘは臭素又は塩素原子で
    ある）の化合物をピラジルメチルナトリウムと反応さ
    せ； ｂ）かく得られた一般式（II） の置換メチルピペラジンを還元して、一般式（III） の置換ピペラジンを生成させ次いで ｃ）かく得られた一般式（III）の置換ピペラジンを、
    ベンゼン中、トリエチルアミンの存在下、3,4,5−（ト
    リメトキシ）ベンゾイルクロリドでアシル化する工程か
    らなることを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造
    方法。
  3. 【請求項３】請求項１に記載の化合物の少なくとも１種
    の有効量を、担体と共に含有してなる血小板凝集治療用
    組成物。
  4. 【請求項４】請求項１に記載の化合物の少なくとも１種
    の有効量を、担体と共に含有してなる受動的皮膚過敏症
    治療用組成物。
  5. 【請求項５】請求項１に記載の化合物の少なくとも１種
    の有効量を、担体と共に含有してなる免疫気管支痙攣治
    療用組成物。
JP2096620A 1989-04-15 1990-04-13 ピペラジン誘導体、その製造方法及び治療用組成物 Expired - Lifetime JP2633709B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898908587A GB8908587D0 (en) 1989-04-15 1989-04-15 New 2-substituted n,n'-ditrimethoxybenzoyl piperazines
GB8908587.2 1989-04-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02292266A JPH02292266A (ja) 1990-12-03
JP2633709B2 true JP2633709B2 (ja) 1997-07-23

Family

ID=10655129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2096620A Expired - Lifetime JP2633709B2 (ja) 1989-04-15 1990-04-13 ピペラジン誘導体、その製造方法及び治療用組成物

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5019576A (ja)
JP (1) JP2633709B2 (ja)
KR (1) KR900016178A (ja)
AR (1) AR247736A1 (ja)
AT (1) AT399337B (ja)
AU (1) AU631334B2 (ja)
BE (1) BE1007245A3 (ja)
CA (1) CA2014521C (ja)
CH (1) CH681301A5 (ja)
DE (1) DE4011925A1 (ja)
DK (1) DK91890A (ja)
DZ (1) DZ1407A1 (ja)
ES (1) ES2019554A6 (ja)
FI (1) FI92058C (ja)
FR (2) FR2645743B1 (ja)
GB (2) GB8908587D0 (ja)
GR (1) GR1000355B (ja)
HK (1) HK95092A (ja)
IE (1) IE65058B1 (ja)
IN (1) IN175799B (ja)
IT (1) IT1241631B (ja)
LU (1) LU87719A1 (ja)
MA (1) MA21805A1 (ja)
NL (1) NL9000798A (ja)
NO (1) NO176098C (ja)
NZ (1) NZ233250A (ja)
OA (1) OA09446A (ja)
PT (1) PT93736B (ja)
SE (1) SE505186C2 (ja)
SG (1) SG92092G (ja)
TN (1) TNSN90051A1 (ja)
ZA (1) ZA902566B (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5344830A (en) * 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5883098A (en) * 1993-11-29 1999-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
US5610165A (en) * 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
WO1996034864A1 (en) * 1995-05-02 1996-11-07 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5795894A (en) * 1995-05-02 1998-08-18 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinn antagonists
US5892039A (en) * 1995-08-31 1999-04-06 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
BR9610277A (pt) * 1995-08-31 1999-07-06 Schering Corp Derivados de piperazino como antagonistas de neurowuinina
US5869488A (en) * 1996-05-01 1999-02-09 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
FR2780649B1 (fr) * 1998-07-06 2001-03-09 Univ Paris Vii Denis Diderot Derives de la piperazine pour l'inhibition de la replication du virus de l'immunodeficience humaine

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1243991A (en) * 1968-06-10 1971-08-25 Ici Ltd Piperidine, morpholine and piperazine derivatives
FR2209560A1 (en) * 1972-12-07 1974-07-05 Degussa N-(Trialkoxyaroyl)-ethylenediamine derivs - useful as cardioactive medicaments, exhibit anti-ischaemic activity comparable to nitroglycerin
IL85700A0 (en) * 1987-03-24 1988-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use
EP0318235A3 (en) * 1987-11-25 1991-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Paf antagonist, 1,4-disubstituted piperazine compounds and production thereof
PT90619B (pt) * 1988-05-23 1994-10-31 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de compostos de piperazina
GB8823776D0 (en) * 1988-10-11 1988-11-16 Scras New 2-methoxycarbonyl sustituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines
GB8823775D0 (en) * 1988-10-11 1988-11-16 Scras New 2-carbonyl substituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines
US4997836A (en) * 1988-11-11 1991-03-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Trisubstituted piperazine compounds, their production and use

Also Published As

Publication number Publication date
FR2645859A1 (fr) 1990-10-19
AT399337B (de) 1995-04-25
OA09446A (fr) 1992-10-15
GB2230262B (en) 1992-02-26
IT1241631B (it) 1994-01-25
JPH02292266A (ja) 1990-12-03
SG92092G (en) 1992-12-04
AU5326190A (en) 1990-11-01
NL9000798A (nl) 1990-11-01
FR2645859B1 (fr) 1992-06-05
DZ1407A1 (fr) 2004-09-13
GR1000355B (el) 1992-06-25
FR2645743B1 (fr) 1992-06-05
GR900100270A (en) 1991-09-27
DE4011925A1 (de) 1990-10-18
ATA86690A (de) 1994-09-15
NO176098C (no) 1995-02-01
AU631334B2 (en) 1992-11-19
ES2019554A6 (es) 1991-06-16
IE65058B1 (en) 1995-10-04
NZ233250A (en) 1991-03-26
DK91890A (da) 1990-10-16
NO176098B (no) 1994-10-24
FI92058B (fi) 1994-06-15
IE901314L (en) 1990-10-15
GB2230262A (en) 1990-10-17
GB8908587D0 (en) 1989-06-01
IT9020020A1 (it) 1991-10-12
LU87719A1 (fr) 1990-07-24
IT9020020A0 (it) 1990-04-12
SE9001269L (sv) 1990-10-16
KR900016178A (ko) 1990-11-12
ZA902566B (en) 1991-01-30
PT93736B (pt) 1996-09-30
CA2014521C (en) 1997-09-09
DK91890D0 (da) 1990-04-11
CH681301A5 (ja) 1993-02-26
SE9001269D0 (sv) 1990-04-06
NO901631D0 (no) 1990-04-10
IN175799B (ja) 1995-08-26
MA21805A1 (fr) 1990-12-31
FI901883A0 (fi) 1990-04-12
BE1007245A3 (fr) 1995-05-02
US5019576A (en) 1991-05-28
CA2014521A1 (en) 1990-10-15
SE505186C2 (sv) 1997-07-14
TNSN90051A1 (fr) 1991-03-05
HK95092A (en) 1992-12-04
GB9007612D0 (en) 1990-05-30
PT93736A (pt) 1990-11-20
FI92058C (fi) 1994-09-26
NO901631L (no) 1990-10-16
AR247736A1 (es) 1995-03-31
FR2645743A1 (fr) 1990-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Artis et al. Oxidative radical cyclization of (. omega.-iodoalkyl) indoles and pyrroles. synthesis of (-)-monomorine and three diastereomers
JP2633709B2 (ja) ピペラジン誘導体、その製造方法及び治療用組成物
CN110997661B (zh) 环丙基脲甲酰肽2受体和甲酰肽1受体激动剂
EP1716142A2 (fr) Derives d'oxazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
JPH11505830A (ja) ニューロキニン受容体拮抗剤としての１−ベンゾイル−２−（インドリル−３−アルキル）−ピペラジン誘導体
WO2005000817A2 (fr) Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
Adams et al. Synthesis of Substituted Pyrrolidines and Pyrrolizidines
Shin et al. α, β-Unsaturated Carboxylic Acid Derivatives. IV. General Synthesis of Unsaturated Unsymmetric 3, 6-Disubstituted-2, 5-piperazinediones
JPH07291974A (ja) エピ−エピバチジン誘導体及びその製造法
Seyferth et al. Halomethyl-metal compounds. 71. Application of phenyl (trihalomethyl) mercurials in the preparation of heterocyclic compounds
CA1320958C (en) 2-carbonyl substituted n,n'-di-(trimethoxybenzoyl) piperazines, process for preparing the same and therapeutical compounds containing them
JPH0339073B2 (ja)
US4927825A (en) 2-methoxycarbonyl substituted N,N'-di-(trimethoxybenzoyl) piperazines, process for preparing the same and therapeutical compounds containing them
Pocar et al. v‐Triazolines. XXXIX. 1, 2, 4‐Triaryl‐3‐aminopyrroles. Unusual Reaction Products in the Pyrolysis of 5‐Amino‐v‐triazolines and the Crystal Structure of 2‐(3‐Morpholin‐4‐yl‐2, 4‐pyrrol‐1‐yl) benzonitrile
JP2573818B2 (ja) プロパルギルアルコール類と第三級ジアミン類との結晶性錯化合物
JPS6097963A (ja) ビス−ジオキソピペラジン誘導体，その製造方法及びそれからなる抗腫瘍剤
CA2161876A1 (en) 1-(2-benzimidazolyl)-1,5-diazacyclooctane compounds
Avetissian et al. Reaction of 3-Acetyl-4, 6, 6-trimethyl-5, 6-dihydro-2-pyrone with Carboxylic Acid Hydrazides
Vershilov et al. PERFLUOROACYLHYDRAZONES OF AROMATIC ALDEHYDES. SYNTHESIS AND PROPERIES
JPS59515B2 (ja) Ｎ− （ １− アダマンチルメチル ） − ピペラジンノ セイゾウホウ
JPS6041075B2 (ja) ピリジン誘導体
JPH0154343B2 (ja)