FI92058C - Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 2-substituoitujen N,N'-ditrimetoksibentsoyylipiperatsiinien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 2-substituoitujen N,N'-ditrimetoksibentsoyylipiperatsiinien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92058C FI92058C FI901883A FI901883A FI92058C FI 92058 C FI92058 C FI 92058C FI 901883 A FI901883 A FI 901883A FI 901883 A FI901883 A FI 901883A FI 92058 C FI92058 C FI 92058C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- nco
- substituted
- piperazine
- preparation
- ethanol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
92058
Menetelmå terapeuttisesti vaikuttavien 2-substituoitujen N,N'-ditrimetoksibentsoyylipiperatsiinien valmistamiseksi - For-farande for framstållning av terapeutiskt verksamma 2-substi-tuerade N,N'-ditrimetoxibensoylpiperaziner Tåmå keksinto koskee menetelmåå yleisen kaavan I mukaisten terapeuttisesti vaikuttavien piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi CH30 /0CH3
V\ » ΓΛ «_/A
CHj0-Γ 'Ί—C — N /~C~\ -°CH’ CUfl 'CH,»n-R OCH, jossa -(CH2)n- on suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyli, jossa on n = 1 - 20, ja R on vety, haaroittunut C1-C4-alkyyli, C5-C10-sykloalkyyli, fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1 tai useammalla kloorilla, metyylillå tai metoksilla, tai suoraket-juinen tai haaroittunut C3-C11-alkenyyli.
EP-patenttijulkaisussa 284359 on esitetty 1,4-substituoidut piperatsiinit, joissa on 3,4,5-(trimetoksi)bentsoyyliå, mutta vain 1 substituenteista on 3,4,5-(trimetoksi)bentsoyyli, muiden ollessa kondensoituja polysyklisiå karbonyyliryhmiå.
Tåmå keksintå koskee 1,2,4-substituoituja piperatsiiniyhdistei-tå, jotka on 1,4-bis-substituoitu 3,4,5-(trimetoksi)bentsoyyli-ryhmilå. Tåmå uusien piperatsiinijohdannaisten sarja valmiste-taan muutamalla vaiheella, ja niillå on suurempi farmaseuttinen aktiivisuus kuin tekniikan tason 1,4-substituoiduilla piperat-siineilla. Keksinnon mukaiseen valmistusmenetelmåån liittyy * yleisen kaavan mukaisen yhdisteen, jossa R ja n ovat edellå mååritellyt ja X on bromi tai kloori, saattaminen reagoi-maan pyratsyylimetyylinatriumin kanssa. Pyratsyylimetyylinatrium voidaan valmistaa metyylipyratsiinista ja natriumamidista neste- 2 92058 ammoniakissa. Reaktio suoritetaan sopivasti nesteammoniakki/di-etyylieetteri-seoksessa -50°C:ssa (hiilihappojååhdytys).
Muodostuva yleisen kaavan II mukainen substituoitu metyylipy-ratsiini /=\
N N
^^ (II)
(CH2)n-R
pelkistetåån sitten joko vedyllå palladium/hiili-katalysaatto-rilla (10-%) (etanolissa) tai natriumilla etanolissa (viimeksi mainitun ollessa edullinen, kun R on substituoimaton), jolloin saadaan yleisen kaavan III mukainen substituoitu piperatsiini
H - N N - H
N—( (III)
(CH2)n-R
josta saadaan asylointikåsittelyllå 3,4,5-trimetoksi-bentsoyyli-kloridilla bentseenisså trietyyliamiinin låsnåollessa huoneen låmpotilassa yleisen kaavan I mukainen lopputuote.
Esimerkki 1 : N.N' -bis- (3' . 4' . 5' -trimetoksibentsowli) -2-n-oktwliDiperatsiini R = N, n = 8
Vaihe a n-oktyylipyratsiinin valmistus (kaavan II mukainen yhdiste, jossa R = H ja n = 8) . ! f 15,6 g:n (0,4 mol) natriumamidia 400 ml:ssa vedetdnta nesteam-moniakkia, joka oli jååhdytetty -50°C:een, lisåttiin 37,6 g (0,4 mol) metyylipyratsiinia. Seosta sekoitettiin samassa låmpotilassa puoli tuntia.
• · 3 92058
Sitten lisåttiin 20 min aikana n-heptyylibromidia (35,8 g, 0,2 mol), joka oli laimennettu samalla tilavuudella vedetontå dietyylieetteriå, ja seosta sekoitettiin vielå 1 h. Reaktio sam-mutettiin lisååmållå 25 g kiinteåå ammoniumkloridia, ja ammoni-akki korvattiin dietyylieetterillå. Seosta kuumennettiin, kunnes dietyyliesteri juuri alkoi refluksoitua, ja kaadettiin sitten jååhån, såådettiin pH vahvasti happamaan arvoon lisååmållå kon-sentroitua HCl:åå, ja uutettiin dietyylieetterillå. Sitten vesi-kerroksen pH-arvo såådettiin emåksiseksi lisååmållå NaOHrta, ja uutettiin CHCl3:lla.
MgS04:llå kuivauksen ja suodatuksen jålkeen saatiin orgaanisen kerroksen haihdutuksella jåånnds, joka kromatografoitiin silika-geelipylvåållå kåyttåen eluenttina dietyylieetteri/petrolieette-riå (15:85, tilavuus:tilavuus).
Kaavan II mukainen otsikkoyhdiste (33,4 g, saanto 87 %) saatiin vaaleankeltaisena nesteenå.
IR [(kalvo): 3050 (aromaattinen C-H], 2940, 2860 (C-H), 1580, 1525 (aromaattinen rengas) cm-1.
1H-NMR (60 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm: 8,5 (leveå s, 3H, aromaattinen H) , 2,75 (t, 2H, CH2-C=N), 1,7 (m, 2H, CH2-C-C = N), 1,25 (leveå s, 10H, (CH2)5), 0,8 (t, 3H, CH3).
• Vaihe b 2-n-oktyylipiperatsiinin valmistus (kaavan III mukainen yhdiste, jossa R=Hjan=8).
Liuosta, jossa oli 3,4 g (20 mmol) edellå vaiheessa (a) valmis-tettua kaavan II mukaista yhdistettå ja 50 mg Pd (10 %)/hiiltå 100 ml:ssa etanolia, kåsiteltiin H2:lla paineessa 280 kPa se-koittaen 3 h huoneen låmpotilassa. Suodatuksen ja etanolin * haihdutuksen jålkeen otsikkoyhdiste saatiin 100 % saannolla hyvin hygroskooppisena kiinteånå aineena.
IR (parafiiniåljysså): 3240 (N-H), 2920, 2850 (C-H) cm-1.
4 92058
Vaihe c N.N'bis- (3 ' . 4' . 5' -trimetoksibentswli) -2-n-oktwlipiperatsiinin valmistus (kaavan I mukainen yhdiste, jossa R=Hjan=8)
Liuosta, jossa oli 3 g (15 mmol) edellå vaiheessa (b) valmistet-tua kaavan III mukaista yhdistettå 30 ml:ssa kuivaa bentseeniå ja 1,5 ml (C2H5)3N:åå, lisåttiin tipoittain liuokseen, jossa oli 7,6 g (33 mmol) 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridia 30 ml:ssa kuivaa bentseeniå. Seosta sekoitettiin y6n yli huoneen lampoti-lassa. Sitten ylimååråinen asyylikloridi hajotettiin lisååmållå 2 ml etanolia sekoittaen vielå 1 h huoneen låmpotilassa. Lisåttiin H20:ta, ja orgaaninen kerros pestiin 5 % NaHC03-liuoksella, sitten H20:lla.
MgS04:llå kuivauksen ja liuottimen haihduttamisen jålkeen saa-tiin puhdistamalla silikageelillå kromatografoiden kåyttåen CHCl3:a ja sitten MeOH/CHCl3:a (0,5:99,5, tilavuus/tilavuus) 6,5 g (saanto 74 %) otsikkohdistettå valkoisina kiteinå;
Sp. 174°C.
IR (parafiinidljysså): 2930, 2850 (C-H), 1625 (C=0), 1585 (Ar C-C) cm"1.
1H-NMR (80 MHZ, CDCl3, HMDS) δ ppm: 6,56 (s, 4H, Ar H), 4,62 - 3,87 (m, 4H, CH2NCO), 3,81 (levéå s, 18H, CH20), 3,4 - 2,7 (m, 3H, CH2NC0 + CHNCO), 1,73 - 1,4 (m, 2H, RCH2-C-NCO), 1,16 (leveå s, 12H, (CH2)6), 0,8 (t, 3H, CH3) .
Esimerkki 2 N.Ν' -bis- (3' .4' .5' -trimetoksibentsowli) -2- (3".311-dimetwli) -. butwlipjperatsiini R = -C(CH3)3, n = 2
Vaihe a (3,3-dimetyyli)butyylipyratsiinin valmistus (kaavan II mukainen yhdiste, jossa R = Η, n = 6 ja -(CH2)6H = -(CH2)2C(CH3)3) « • · 5 92058
Edeten kuten esimerkin 1 vaiheessa (a), mutta låhtien n-heptyy-libromidin sijasta neopentyylibromidista saatiin otsikkoyhdiste nesteenå.
IR (kalvo): 3050 (aromaattinen C-H), 2940, 2860 (C-H), 1580, 1525 (aromaattinen rengas) cm-1.
1H-NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 8,43 (leveå s, 3H, aromaattinen H), 2,73 (m, 2H, CH2-C = N), 1,55 (m, 2H, CH2-C-C = N), 0,92 (s, 3H, CH3).
Vaihde b 2-(3',3'-dimetyyli)butyylipyratsiinin valmistus (kaavan III mukainen yhdiste, jossa R = Η, n = 6 ja -(CH2)6H = -(CH2)2C(CH3)3)
Liuokseen, jossa oli 6,52 g (40 mmol) edellå vaiheessa (a) val-mistettua kaavan II mukaista yhdistettå 200 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisåttiin pienisså erisså 9,2 g (44 mmol) natrium 1 h aikana, ja seosta sekoitettiin vielå 1 h. Sitten seos kaadettiin jååhån, uutettiin CHCl3:lla, pestiin vedellå ja kuivattiin Na2S04:llå. Liuottimen haihduttamisella saatiin raakajåånnos, joka kåytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Vaihe c N,N'bis-(3',4',5'-trimetoksibentsoyyli)-2-(3",3"-dimetyyli)-: butyylipiperatsiinin valmistus (kaavan I mukainen yhdiste, jossa R=H, n = 6 ja -(CH2)6H = -(CH2)2C(CH3)3) Tåmå vaihe suoritettiin, kuten esimerkin 1 vaihe (c). Otsikkoyhdiste saatiin vahana.
f IR (kalvo): 2930, 2850 (C-H), 1625 (C=0), 1585 (Ar C-C) cm"1.
T
1H-NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 6,58 (d, 4H, Ar H), 4,5 - 3,95 (m, 2H, CH2NC0), 3,81 (s, 18H, CH30), 3,37 - 2,65 (m, 5H, CH2NCO ja CHNCO), 1,57 (m, 2H, CH2-C-NC0), 1,31 - 1,00 (m, 2H, CH2CMe3), 0,83 (s, 9H, CH3).
« 6 92058
Esimerkki 3 N.N' -bis- (3' .4' . 5'-trimetoksibentsowli) -2-metwlipiperatsiini R = H, n = 1
Vaiheet a ia b
Kaupallinen 2-metyylipiperatsiini Vaihe c
Edeten kuten esimerkin 1 vaiheessa (c) , otsikkoyhdiste saatiin valkoisena jauheena, 176 - 177°C.
IR (parafiinioljysså): sama, kuin esimerkisså 1.
1H-NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 6,65 (d, 4H, Ar H), 4,60 - 4,12 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,77 (leveå s, 18H, CH3O), 3,57 - 2,75 (m, 4H, CH2NCO), 1,27 (d, 3H, CH3).
Esimerkki 4 N.N' -bis- (3' , 4' . 5' -trimetoksibentsowli) -2-n-pentwlipiperatsii-ni
Edeten esimerkin 1 vaiheissa (a), (b) ja (c) kuvatulla tavalla, mutta låhtien n-heptyylibromidin sijasta n-butyylibromidista otsikkoyhdiste saatiin valkoisina kiteinå; Sp. 139 - 140°C.
IR (parafiinioljysså): 2925, 2850 (C-H), 1620, (C=0), 1580 * (Ar C=C) cm"1 1H-NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 6,53 (d, 4H, Ar H) , 4,48 - 3,92 (m, 3H, CH2NC0 + CHNCO), 3,81 (leveå s, 18H, CH30), 3,6 - 2,68 (m, 4H, CH2NCO), 1,75 - 1,37 (m, 2H, CH2-C-NCO), 1,12 (leveå s, 6H, (CH2)3, 0,77 (t, 3H, CH3) .
9 i 0 7 92058
Esimerkki 5 N.N* -bis- (3' .4' , 5' -trimetoksibentsowli) -2-n-pentadekwlipjpe- ratsiini R = Η, n = 15
Edeten esimerkin 1 vaiheissa (a), (b) ja (c) kuvatulla tavalla, mutta låhtien n-heptyylibromidin sijasta n-tetradekanyylibromi-dista saatiin otsikkoyhdiste valkoisena jauheena; Sp. 68°C.
IR (parafiinioljysså): sama kuin esimerkisså 1 kuvatulla yhdis-teellå.
1H-NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) 6 ppm: 6,56 (d, 4H, Ar H), 4,47 - 3,90 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,80 (leveå s, 18H, CH30), 3,40 - 2,87 (m, 4H, CH2NCO), 1,85 - 1,40 (m, 2H, CH2-C-NCO), 1,17 (leveå s, 26H, (CH2)13, 0,82 (t, 3H, CH3).
Esimerkki 6 N.N' -bis- (3* .4' . 5'-trimetoksibentsowli) -2-n-nonadekwlipiperat-siini R = Η, n = 19
Edeten esimerkin 1 vaiheissa (a), (b) ja (c) kuvatulla tavalla, mutta låhtien n-heptyylibromidin sijasta n-oktadekyylibromidista otsikkoyhdiste saatiin valkoisena jauheena; Sp. 76°C.
IR (parafiinioljysså): sama kuin esimerkisså 1 kuvatulla yhdis-teellå.
^H-NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm: 6,51 (d, 4H, Ar H) , 4,61 - 4,10 (m, 3H, CH2NC0 + CHNCO), 3,85 (leveå s, 18H, CH30), 3,45 - 2,90 (m, 4H, CH2NC0), 1,85 - 1,47 (m, 2H, CH2-C-NCO), 1,22 (leveå s, 34H, (CH2)17, 0,83 (t, 3H, CH3).
Esimerkki 7 N.N' -bis- (3' .4' .5' - trimetoksibentsowli) -2-n- (svklohekswli-etwli) pjperatsiini --O "· 8 92058
Edeten esimerkin 1 vaiheissa (a), (b) ja (c) kuvatulla tavalla, mutta låhtien n-heptyylibromidin sijasta sykloheksyylimetyyli-bromidista; otsikkoyhdiste saatiin valkoisena jauheena;
Sp. 123 - 125°C.
IR: sama kuln esimerkisså 1 1H-NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm: 6,52 (d, 4H, Ar H), 4,60 - 4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,80 (leveå s, 18H, CH30), 3,50 - 2,77 (m, 4H, CH2NC0), 1,84 - 1,40 (m, 3H, CH2-C-NCO + CH O ), 1,22 (leveå s, 12H-sykloheksyyli + sykloheksyylin CH2).
Esimerkki 8 N.Ν'-bis-(3'.4'.5'-trimetoksibentsowli)-2-n-(3.4.5-(trimetok-si) fenetwli) pjperatsiini /=r-0CH3 R = / \— OCH3 Π = 2 V—och3
Edeten esimerkin 2 vaiheissa (a), (b) ja (c) kuvatulla tavalla, mutta låhtien n-heptyylibromidin sijasta 3,4,5-(trimetoksi)-bentsyylikloridista otsikkoyhdiste saatiin valkoisina kiteinå;
Sp. 117 - 121°C.
IR (parafiinidljysså): 3060, 3015, 3000 (aromaattinen C-H), 2940, 2860 (C=H), 1630 (C=0), 1585 (Ar C=C) cm-1 1H-NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm: 6,60 (leveå s, 6H, Ar H), . 4,60 - 4,12 (m, 3H, CH2NC0 + CHNCO), 3,80 (leveå s, 27H, CH30), r 3,50-2,40 (m, 6H, CH2NC0 + CH2ø(OMe)2), 1,70 (m, 2H, CH2-C-NCO).
* « « 9 92058
Esimerkki 9 N.Ν' -bis- (3' .4' .5' -trimetoksibentsowli) -2-n- (bentswli) pjper-atsiini R . n - 1
Edeten esimerkin 1 vaiheissa (a), (b) ja (c) kuvatulla tavalla, mutta låhtien n-heptyylibromidin sijasta fenyylibromidista; otsikkoyhdiste saatiin valkoisena jauheena; Sp. 168 - 170°C.
IR: sama kuin esimerkisså 8.
1H-NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) 6 ppm: 7,24 (leveå s, 5H, CgH5), 6,55 (d, 4H, trimetoksifenyylin Ar H), 4,58 - 4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,80 (leveå s, 18H, CH30), 3,50 - 2,72 (m, 6H, CH2NCO + CH2ø),
Esimerkki 10 N.N'-bis-(3'.4'.5'-trimetoksibentsoyyli)-2-n-(fenetwli)piper-atsiini R = n - 2
Edeten esimerkin 2 vaiheissa (a), (b) ja (c) kuvatulla tavalla, mutta låhtien n-heptyylibromidin sijasta bentsyylibromidista; otsikkoyhdiste saatiin valkoisena jauheena; Sp. 153 - 156°C.
IR: sama kuin esimerkisså 8.
^H-NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) 6 ppm: 7,25 (leveå s, 5H, CgHg) , 6,58 (d, 4H, trimetoksifenyylin Ar H), 4,60 - 4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,80 (leveå s, 18H, CH3O), 3,50 - 2,70 (m, 6H, CH2NC0 + CH2ø) , 2,03 (m, 2H, CH2-C-NCO) .
Esimerkki 11 N.N' -bis- (3' .4' .5' -trimetoksibentsowli) -2-n- (fenwli-n-oro-pwli-pjperatsiini R - “ = 3 10 92058
Edeten esimerkin 2 vaiheissa (a), (b) ja (c) kuvatulla tavalla, mutta låhtien n-heptyylibromidin sijasta (fenetyyli)bromidista; otsikkoyhdiste saatiin kiteinå; Sp. 133 - 135°C.
IR: sama kuin esimerkisså 8.
^-NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 7,22 (leveå s, 5H, C6H5) , 6,55 (d, 4H, trimetoksifenyylin Ar H), 4,56 - 4,10 (m, 3H, CH2NC0 + CHNCO), 3,78 (leveå s, 18H, CH30), 3,47 - 2,70 (m, 6H, CH2NC0 + CH2ø), 1,80 - 1,45 (m, 4H, CH2-C-NCO + CH2-C-ø).
Esimerkki 12 N.N' -bis- (3' .4' . 5' -trimetoksibentsowli) -2-n- (p- (metoksi) fen-etwli) pjperatsiini «•a OCH3 n = 2
Edeten esimerkin 2 vaiheissa (a), (b) ja (c) kuvatulla tavalla, mutta låhtien n-heptyylibromidin sijasta p-(metoksi)bentsyyli-kloridista; otsikkoyhdiste saatiin kiteinå; Sp. 99 - 103°C.
IR: sama kuin esimerkisså 8.
1H-NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 7,09 (d, 2H, ortomonometok-sifenyylin Ar H), 6,80 (d, 2H, metamonometoksifenyylin Ar H), 6,60 (d, 4H, trimetoksibentsoyylin Ar H), 4,60 - 4,08 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,78 (leveå s, 21H, CH30), 3,45 - 2,60 (m, 6H, CH2NCO + CH2øOMe), 1,92 (m, 2H, CH2-C-NCO).
Esimerkki 13 N.Nf -bis- (3' . 4' , 5' -trimetoksibentsowli) -2-n- (p- (metwli) fenyv-lipropwli) pjperatsiini R - /”^-CH3 n - 3
Edeten esimerkin 2 vaiheissa (a), (b) ja (c) kuvatulla tavalla, mutta låhtien n-heptyylibromidin sijasta p-(metyyli)fenetyyli-bromidista; otsikkoyhdiste saatiin valkoisina kiteinå;
Sp. 83 - 85°C.
11 92058 IR: sama kuin esimerkisså 8.
1H-NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm: 7,10 (s, 4H, metyylifenyylin Ar H) , 6,58 (d, 4H, trimetoksibentsoyylin Ar H), 4,55 - 4,12 (m, 3H, CH2NC0 + CHNCO), 3,80 (leveå s, 18H, CH3O), 3,45 - 2,68 (m, 6H, CH2NC0 + CH2øOMe), 2,33 (s, 3H, CH3Ø) , 1,82 - 1,44 (m, 4H CH2-C-NCO + CH2-C-øMe).
Esimerkki 14 N.N' -bis- (3' .4' .5' -trimetoksibentsowli) -2-n- (p- (kloori) fenetw-li)pjperatsiini r Q^ci
Edeten esimerkin 2 vaiheissa (a), (b) ja (c) kuvatulla tavalla,.
mutta låhtien 4-klooribentsyylikloridista otsikkoyhdiste saatiin kiteinå; Sp. 92 - 93°C.
IR: sama kuin esimerkisså 8.
lH-NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm: 7,38 (s, 4H, p-kloorifenyy-lin Ar H), 6,60 (d, 4H, trimetoksifenyylin Ar H), 4,60 - 4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,78 (leveå s, 18H, CH3O), 3,52 - 2,65 (m, 6H, CH2NCO + CH2øCl), 2,0 (m, 2H, CH2-C-NCO).
Esimerkki 15 N.N'-bis-(3'. 4'.5'-trimetoksibentsovvli)-2-n-(2.3-(dikloori)fen-? etwli)piperatsiini R. Q>
Cl Cl
Edeten esimerkin 2 vaiheissa (a), (b) ja (c) kuvatulla tavalla, mutta låhtien n-heptyylibromidin sijasta 2,3-(dikloori)bentsyy-libromidista; otsikkoyhdiste saatiin kiteinå; Sp. 108 - 110°C.
IR (parafiinioljysså): sama kuin esimerkisså 8.
. · 12 92058 1H-NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 7,38 (s, 3H, CgH3), 6,60 (d, 4H, trimetoksifenyylin Ar H), 4,55 - 4,12 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,82 (leveå s, 18H, CH30), 3,55 - 2,65 (m, 6H, CH2NCO + CH2øC12), 2,03 (m, 2H, CH2-C-NCO).
Esimerkki 16 N.Nf -bis- (3' .4' .5' -trimetoksibentsowli) -2-n- (p- (allwli) fen-etwli) pjperatsiini R = ^ ^-CH2-CH=CH2 n = 2
Edeten esimerkin 1 vaiheissa (a), (b) ja (c) kuvatulla tavalla, mutta låhtien n-heptyylibromidin sijasta p-(allyyli)bentsyyli-bromidista; otsikkoyhdiste saatiin valkoisena jauheena;
Sp. 111 - 114°C.
IR (parafiinioljysså): 3080 (=C-H), 3060, 3030, 3000 (Ar C-H), 1640 (C=0 ja C=C), 1585 (Ar C=C) cm'1 1H-NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) δ ppm: 7,12 (s, 4H, CgH4), 6,58 (d, 4H, trimetoksifenyylin Ar H), 5,94 (m, IH, CH=), 5,05 (m, 2H, =CH2), 4,50 - 4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,81 (leveå s, 18H, CH30), 3,50 - 2,63 (m, 8H, CH2NCO + CH2øCH2) , 2,0 (m, 2H, CH2-C-NCO).
TOKSIKOLOGIA
Keksinnon mukaisia yhdisteitå annettiin hiirille akuutin LD50--arvon måårittåmiseksi. LD50 oli kaikilla keksinndn mukaisilla yhdisteillå yli 600 mg/kg.
FARMAKOLOGIA
Tåmån keksinnon mukaisten yhdisteiden farmaseuttinen kiinnosta- • < vuus todistettiin seuraavilla farmaseuttisilla kokeilla: 13 92058 1. - Verihiutaleiden aaaregoitumisen esto Uuden Seelannin ka-neilla Tåmån keksinnon mukaisilla johdannaisilla ilmeni kiinnostava PAF-antagonistinen aktiivisuus verihiutaleiden aggregoitumiseen nåhden, joka aggregoituminen oli indusoitu 2,5 nmrlla PAF:ia verihiutalerikkaassa plasmassa (PRP) Born'in menetelmån mukai-sesti.
Tåmå aktiivisuus osoitettiin sitoutumistutkimuksilla kanin veri-hiutalehomogenaatilla. Tåsså valmisteessa nåmå johdannaiset todella inhiboivat 3[H]-PAF:n spesifisen sitoutumisen, kun ne taas ovat ilman merkittåvåå tehoa sopivien ligandien sitoutumisessa kudoshomogenaateilla, joissa on runsaasti bentsodiatsepiini-(késkus- ja ååreis-), histamiini- (H1 ja H2) ja adrenergisiå (βχ, α2' $2' @3^ reseptoreita, angiotensiini II:een tai ANF:åån. Tåmån vuoksi niiden affiniteetti on PAF-reseptoreille ominainen.
Kokeet suoritettiin Uuden Seelannin kanien plasman verihiuta-leilla.
Otettiin verinåytteet korvavaltimosta ja lisåttiin sitraattipus-kuriin (3,8 %; pH 7,4); verta sentrifugoitiin edelleen 15 min nopeudella 1200 r/min.
: Testattava nåyte valmistettiin DMSO:hon, lisåttiin sitten 1 min ajaksi verihiutalerikkaaseen plasmaan, ja lisåttiin sitten 2,5 nm annos PAF:ia.
Mååritys suoritettiin Cronolog Coultronics-laitteella, joka måårittåå transmissio-%-osuuden, joka vastaa huipun maksimi- • « korkeutta ennen desaggregoitumista.
*
Lasketaan eston vaihtelun %-osuus suhteessa transmissio-%:iin (kontrolli: puhdas DMSO)- Tåmå menetelmå kuvataan yksityiskohtaisesti julkaisussa « 14 92058
Laboratory Investigations, vol. 41, no. 3, s. 275, 1979,
Jean-Pierre Cazenave, Dr. Med. Jacques Benveniste, Dr.Med., ja J. Fraser Mustard, M.D., "Aggregation of rabbits platelets by platelet-activating factor is independent of the release reaction and the arachidonate pathway and inhibited by matnbrane- * active drugs".
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
ESIMERKIT AGGREGOITUMINEN SITOUTUMINEN
_IC5Q (Mol)_IC50 (Mol) 1 1,2 10"7 6,2 10'8 2 7,1 10-7 2,5 10-7 3 5,6 10“7 6,7 10"7 4 1,9 10-7 3,2 10"8 5 5,8 10-6 6,3 10"6 6 2,4 10"6 4,7 10"6 7 4,3 10"7 7,4 10"7 8 7,1 10"8 3,8 10-8 9 4,1 10"7 7,3 10-7 10 5,4 10"6 4,1 10-6 11 1,1 10"8 3,1 10'8 12 6,2 10"8 6,0 10-8 13 3,5 10"7 1,4 10-7 14 1,7 10"7 4,5 10-7 15 3,7 10"7 6,8 10-7 16 2,9 10-7 5,3 10"7 2. - Passiivinen ihoanafvlaksia (rotilla) Tåmån keksinndn mukaiset johdannaiset antagonisoivat rotilla annettaessa annoksina 6,5 ja 12,5 mg/kg vatsaontelonsisåisesti merkittåvåsti annoksesta riippuvasti passiivista anafylaksia-reaktiota (paikallinen herkistyminen, joka indusoidaan injisoi-malla homologista IgE-rikasta immuuniseerumia, ja sitten vålit-tdmållå liikaherkistysreaktiolla antigeenin systeemisellå injek-tiolla). Tåmå suojaava aktiivisuus saatiin samalla oraalisesti 92058 15 25 mg/kg mitå hyvånså keksinnon mukaisista yhdisteistå (suojan vaihdellessa vålillå 39 ja 83 % yhdisteen mukaan).
3. - Immuuni keuhkoputken kuoristus marsuilla Tåmån keksinnon mukaisia yhdisteistå tutkittiin myos immuunissa keuhkoputkien kouristuksessa, joka indusoitiin antigeenin inji-soinnilla marsuun, joka oli herkistetty injisoimalla IgE-pitois-ta heterologista immuuniseerumia. Oraalinen annos 25 mg/kg mitå hyvånså yhdisteistå våhentåå tåmån keuhkoputkenkouristuksen 15 -49 %:iin, ja laskimonsisåinen annos 5 mg/kg 25 - 53 %:iin yhdisteen mukaan. 1 * »
Claims (1)
- 92058 Patenttivaatimus Menetelraå yleisen kaavan I mukaisten terapeuttisesti vaikutta-vien piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi CH30 /0CH3 V\ il ΛΛ π J=( ch3o-c—y //-0CH3 1 CH3O (Ch2) n-R OCH3 jossa -(CH2)n- on suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyli, jossa on n = 1 - 20, ja R on vety, haaroittunut C^-C^-alkyyli, Cs-Cio-eykioaikyyii, fenyyli, joka on mahdollisesti substitu-oitu 1 tai useammalla kloorilla, metyylillå tai metoksilla, • tai suoraket juinen tai haaroittunut C3-C11-alkenyyli, tun- n e t t u siitå, ettå r a) yleisen kaavan R-(CH2)n_1-X mukainen yhdiste, jossa R ja n ovat edellå mååritellyt ja X on bromi tai kloori, saatetaan reagoimaan pyratsyylimetyylinatriumin kanssa; b) pelkistetåån saatava yleisen kaavari II mukainen substituoi-tu metyylipyratsiini / \ 11 M joko vedyllå palladium/aktiivihiili-katalysaattorilla (10-%) (etanolissa) tai natriumilla etanolissa, jolloin saadaan yleisen kaavan III mukainen substituoitu piperatsiini 92058 / \ Η—N N—Η Μ N(CH2)n-R ja c) asyloidaan kaavan III mukainen yhdiste huoneen låmpotilassa 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridilla bentseenisså trietyyli-amiinin låsnåollessa. 92058 Forfarande f6r framstållning av terapeutiskt verksamma piper-azinderivat med den allmånna formeln I CH30 OCH 3 )r-\J / \ lj=\ ch3o-if y— c—n _n— -°CH3 1 ch3o (CH2>n~R och3 dår -(CR2)n~ år rakkedjig eller forgrenad alkyl med n =1-20, och R år våte, fdrgrenad -alkyl, C5-C10-cykloalkyl, fenyl, som kan mojligen vara substituerad med 1 eller flera kloratomer, metyl eller metoxi, eller en rakkedjig eller fdrgrenad C3-Cii-alkenyl, kånnetecknad dårav, att Γ a) en fdrening med den allmånna formeln R- (CH2)n-i-X, dår R och n år ovan definierade och X år brom eller klor, omsattes med pyrazylmetylnatriumin; b) det erhållna substituerade metylpyrazinet med den allmånna formeln II l·/ \ 11 M . i01,)»-·' reduceras antingen med våte på palladium/aktivkol-katalysator (10-%) (i etanol) eller med natrium i etanol, varvid det erhålls ett substituerad piperazin med den allmånna formeln III 92058 Η-/ \-Η Μ '(CHs)n-R och c) forening med den allmånna formeln III acyleras vid rumstemperatur med 3,4,5-trimetoxibenzoylklorid i bensen i nårvaro av trietylamin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8908587 | 1989-04-15 | ||
| GB898908587A GB8908587D0 (en) | 1989-04-15 | 1989-04-15 | New 2-substituted n,n'-ditrimethoxybenzoyl piperazines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI901883A0 FI901883A0 (fi) | 1990-04-12 |
| FI92058B FI92058B (fi) | 1994-06-15 |
| FI92058C true FI92058C (fi) | 1994-09-26 |
Family
ID=10655129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI901883A FI92058C (fi) | 1989-04-15 | 1990-04-12 | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 2-substituoitujen N,N'-ditrimetoksibentsoyylipiperatsiinien valmistamiseksi |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5019576A (fi) |
| JP (1) | JP2633709B2 (fi) |
| KR (1) | KR900016178A (fi) |
| AR (1) | AR247736A1 (fi) |
| AT (1) | AT399337B (fi) |
| AU (1) | AU631334B2 (fi) |
| BE (1) | BE1007245A3 (fi) |
| CA (1) | CA2014521C (fi) |
| CH (1) | CH681301A5 (fi) |
| DE (1) | DE4011925A1 (fi) |
| DK (1) | DK91890A (fi) |
| DZ (1) | DZ1407A1 (fi) |
| ES (1) | ES2019554A6 (fi) |
| FI (1) | FI92058C (fi) |
| FR (2) | FR2645743B1 (fi) |
| GB (2) | GB8908587D0 (fi) |
| GR (1) | GR1000355B (fi) |
| HK (1) | HK95092A (fi) |
| IE (1) | IE65058B1 (fi) |
| IN (1) | IN175799B (fi) |
| IT (1) | IT1241631B (fi) |
| LU (1) | LU87719A1 (fi) |
| MA (1) | MA21805A1 (fi) |
| NL (1) | NL9000798A (fi) |
| NO (1) | NO176098C (fi) |
| NZ (1) | NZ233250A (fi) |
| OA (1) | OA09446A (fi) |
| PT (1) | PT93736B (fi) |
| SE (1) | SE505186C2 (fi) |
| SG (1) | SG92092G (fi) |
| TN (1) | TNSN90051A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA902566B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5344830A (en) * | 1992-12-10 | 1994-09-06 | Merck & Co., Inc. | N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists |
| IL111730A (en) * | 1993-11-29 | 1998-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US5883098A (en) * | 1993-11-29 | 1999-03-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| US5610165A (en) * | 1994-02-17 | 1997-03-11 | Merck & Co., Inc. | N-acylpiperidine tachykinin antagonists |
| US5795894A (en) * | 1995-05-02 | 1998-08-18 | Schering Corporation | Piperazino derivatives as neurokinn antagonists |
| CN1111528C (zh) * | 1995-05-02 | 2003-06-18 | 先灵公司 | 用作神经激肽拮抗药的哌嗪衍生物 |
| US5892039A (en) * | 1995-08-31 | 1999-04-06 | Schering Corporation | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists |
| BR9610277A (pt) * | 1995-08-31 | 1999-07-06 | Schering Corp | Derivados de piperazino como antagonistas de neurowuinina |
| US5869488A (en) * | 1996-05-01 | 1999-02-09 | Schering Corporation | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists |
| FR2780649B1 (fr) * | 1998-07-06 | 2001-03-09 | Univ Paris Vii Denis Diderot | Derives de la piperazine pour l'inhibition de la replication du virus de l'immunodeficience humaine |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1243991A (en) * | 1968-06-10 | 1971-08-25 | Ici Ltd | Piperidine, morpholine and piperazine derivatives |
| FR2209560A1 (en) * | 1972-12-07 | 1974-07-05 | Degussa | N-(Trialkoxyaroyl)-ethylenediamine derivs - useful as cardioactive medicaments, exhibit anti-ischaemic activity comparable to nitroglycerin |
| IL85700A0 (en) * | 1987-03-24 | 1988-08-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use |
| EP0318235A3 (en) * | 1987-11-25 | 1991-05-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Paf antagonist, 1,4-disubstituted piperazine compounds and production thereof |
| FI892468A (fi) * | 1988-05-23 | 1989-11-24 | Glaxo Group Ltd | Piperazinderivat. |
| GB8823775D0 (en) * | 1988-10-11 | 1988-11-16 | Scras | New 2-carbonyl substituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines |
| GB8823776D0 (en) * | 1988-10-11 | 1988-11-16 | Scras | New 2-methoxycarbonyl sustituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines |
| US4997836A (en) * | 1988-11-11 | 1991-03-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Trisubstituted piperazine compounds, their production and use |
-
1989
- 1989-04-15 GB GB898908587A patent/GB8908587D0/en active Pending
-
1990
- 1990-04-03 ZA ZA902566A patent/ZA902566B/xx unknown
- 1990-04-04 GB GB9007612A patent/GB2230262B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-05 IN IN140DE1990D patent/IN175799B/en unknown
- 1990-04-05 NL NL9000798A patent/NL9000798A/nl not_active Application Discontinuation
- 1990-04-06 SE SE9001269A patent/SE505186C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-04-06 GR GR900100270A patent/GR1000355B/el unknown
- 1990-04-09 NZ NZ233250A patent/NZ233250A/en unknown
- 1990-04-09 US US07/506,421 patent/US5019576A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-10 LU LU87719A patent/LU87719A1/fr unknown
- 1990-04-10 NO NO901631A patent/NO176098C/no unknown
- 1990-04-10 AR AR90316593A patent/AR247736A1/es active
- 1990-04-10 MA MA22064A patent/MA21805A1/fr unknown
- 1990-04-10 CH CH1206/90A patent/CH681301A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-04-11 IE IE131490A patent/IE65058B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-04-11 DZ DZ900066A patent/DZ1407A1/fr active
- 1990-04-11 BE BE9000408A patent/BE1007245A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-04-11 AT AT0086690A patent/AT399337B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-11 PT PT93736A patent/PT93736B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-04-11 DK DK091890A patent/DK91890A/da unknown
- 1990-04-11 ES ES9001056A patent/ES2019554A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-12 TN TNTNSN90051A patent/TNSN90051A1/fr unknown
- 1990-04-12 IT IT20020A patent/IT1241631B/it active IP Right Grant
- 1990-04-12 OA OA59775A patent/OA09446A/xx unknown
- 1990-04-12 CA CA002014521A patent/CA2014521C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-12 FI FI901883A patent/FI92058C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-04-12 DE DE4011925A patent/DE4011925A1/de not_active Ceased
- 1990-04-13 JP JP2096620A patent/JP2633709B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-13 FR FR909004797A patent/FR2645743B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-13 FR FR909004798A patent/FR2645859B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-14 KR KR1019900005198A patent/KR900016178A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-04-17 AU AU53261/90A patent/AU631334B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-09-11 SG SG920/92A patent/SG92092G/en unknown
- 1992-11-26 HK HK950/92A patent/HK95092A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Artis et al. | Oxidative radical cyclization of (. omega.-iodoalkyl) indoles and pyrroles. synthesis of (-)-monomorine and three diastereomers | |
| EP2562168B1 (en) | Therapeutic piperazines as pde4 inhibitors | |
| FI92058C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 2-substituoitujen N,N'-ditrimetoksibentsoyylipiperatsiinien valmistamiseksi | |
| EP0873320A1 (en) | Piperazine derivatives as tachykinin antagonists | |
| FR2676447A1 (fr) | Nouveaux derives du thiopyranopyrrole et leur preparation. | |
| WO2005080357A2 (fr) | Derives d’oxazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| KR20080089413A (ko) | 카나비노이드 ｃｂ1 수용체 조절자로서의4,5-디하이드로-(1ｈ)-피라졸 유도체 | |
| WO2005000817A2 (fr) | Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CS258150B2 (en) | Method of arylcyclobutylalkylamines production | |
| CA2512243A1 (fr) | Produits n-aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation | |
| Shin et al. | α, β-Unsaturated Carboxylic Acid Derivatives. IV. General Synthesis of Unsaturated Unsymmetric 3, 6-Disubstituted-2, 5-piperazinediones | |
| WO2005035488A2 (fr) | Derives de thiophene-2-carboxamide et leurs utilisation comme antagonistes des recepteurs cb1 des cannabinoides | |
| CN101268043A (zh) | 作为ccr3受体配体的氨基-烷基-酰胺衍生物 | |
| FI111943B (fi) | Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen enantiomeerisen yhdisteen valmistamiseksi, joka on (S)- tai (R)-2-[3-[4-(3-kloorifenyyli)-1-(2-alkyyli)-piperatsinyyli]propyyli]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]pyridin-3-(2H)-oni, ja välituotteet | |
| Pocar et al. | v‐Triazolines. XXXIX. 1, 2, 4‐Triaryl‐3‐aminopyrroles. Unusual Reaction Products in the Pyrolysis of 5‐Amino‐v‐triazolines and the Crystal Structure of 2‐(3‐Morpholin‐4‐yl‐2, 4‐pyrrol‐1‐yl) benzonitrile | |
| Kovalenko et al. | DRUG SYNTHESIS | |
| JPH05507732A (ja) | イソオキサゾリルイミダゾール誘導体、その製造法およびその医薬への使用 | |
| FI65621C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som cns-aktiva medel anvaendbara 2-(4,4-difluorfenyl-butyl)-6h-oktahydropyrazino-(1,2-c) pyrimidin-6-oner | |
| Földényi et al. | Heterozyklische Derivate von 2-Amino-4-nitrophenol | |
| US4604466A (en) | Piperidine-substituted pyrimidines | |
| Banerji et al. | 1, 3-Dipolar cycloadditions: Part IV 1, 2-Cycloaddition of 1-phenyl-3-oxidopyridinium betaines to electron-deficient alkenes | |
| EP2212285A1 (en) | N-acylhydrazone derivatives useful as modulators of nicotinic acetylcholine receptors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D APPLICATION |