FI65621C - Foerfarande foer framstaellning av som cns-aktiva medel anvaendbara 2-(4,4-difluorfenyl-butyl)-6h-oktahydropyrazino-(1,2-c) pyrimidin-6-oner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av som cns-aktiva medel anvaendbara 2-(4,4-difluorfenyl-butyl)-6h-oktahydropyrazino-(1,2-c) pyrimidin-6-oner Download PDFInfo
- Publication number
- FI65621C FI65621C FI782370A FI782370A FI65621C FI 65621 C FI65621 C FI 65621C FI 782370 A FI782370 A FI 782370A FI 782370 A FI782370 A FI 782370A FI 65621 C FI65621 C FI 65621C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- substituted
- iii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Description
RTsC^l Μ KUULUTUSJULKAISU /-r/TOi
jSTgk W (11) UTLÄGGNINCSSKRIFT 65 62 I
c i45v F-tcntci ayiir.r.oity 11 C6 1934 1 ; Patent ceJJolat
^ T ^ (51) Kv.lk?/b*t.CI.3 C 07 D *»87/0A
SUOMI—'FINLAND (21) Pit«*ittlh»k«muf —P*t*nt«»eknlnj 782370 (22) Htkumltptivl — Ameknlngtdt| 01 .08.78 (23) Alkupllvl—GIW*h«t*d»f 01.08.78 (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offuntHj 06.03.79 pantti· )« rri.lK^tollto. 29 02 84 P»t*nt-och reflfterstyrviMn v ' AntSktA utlarJ och utlJkrtttun puMkurud ^ ,υζ·° (32)(33)(31) Pjrydutty utuelkuut—Buglrtf prlorltut 05.09· 77
Iso-Brltannia-Storbri tannien(GB) 3690*1/77 (71) AB Ferrosan, Celsiusgatan 35» S-201 10 Malmö, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Anders Karl Konrad Björk, Bjärred, Bengt Eric Sigvard Kjellberg,
Staffanstorp, Aina Lisbeth Abramo, Malmö, Sven Erik Harry Hernestam, Malmö, Ruotsi-Sverige(SE) (7*0 Papula Rein Lahtela Oy (5*+) Menetelmä CNS-akt i ivi sina aineina käyttökelpoisten 2-(4,A-difluori-fenyy1i-butyy1i)-6H-oktahydropyratsi ηο/Ί,2-cJ pyrim id in-6-on ien valmistamiseksi - Förfarande för framstäilning av som CNS-aktiva mede 1 användba ra 2-(4, *4-d i f 1 uorfeny 1 -buty 1) -6H-oktahydropyraz i no-/*1,2-cj pyrimidin-6-oner
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää 2-(4,4-difluorifenyyli-butyyli)-6H-pyratsino [l,2-c] pyrimidin-6-onien valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisia uusia oktahydropyratsinopyrimidinoneja voidaan havainnollistaa yleisrakennekaavalla I
JL 5 R. / \ T (I) *’7^ I 4 3y f yj) 2 65621 jossa voi olla vety, suora tai haarautunut alkyyli sisältäen 1-10 hiiliatomia, sylkoalkyyli sisältäen 3-10 hiiliatomia, fenyylialkyyli sisältäen 7-9 hiiliatomia, fenyyli, joka voi olla substituoitu 1-3 substituentilla valittuna ryhmästä halogeeni tarkoittaen F, Cl ja Br, alempi alkyyli sisältäen 1-5 hiili-atomia, alempi alkoksi sisältäen 1-5 hiiliatomia, ja sekä R^ voivat olla toisistaan riippumatta vety tai alempi alkyyli sisältäen 1-3 hiiliatomia, ja näiden happoadditiosuolat.
Keksinnön mukaan uusia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että kaavan II
O
L· ^ Ra R.,-ir 4 1 I I (II) JL nh R3
mukaisen oktahydropyratsinopyrimidinonin, jossa R^, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan reagoida 4-substituoi-dun, 1,1-diaryylibutaanin kanssa, jolla on kaava III
/O' / (III) X{CH9) ,ch "O1 jossa X on halogeeni, ja että saatu tuote mahdollisesti muutetaan happoadditiosuolaksi.
3 65621
Kaavan II mukaisia oktahydropyratsinopyrimidinoneja voidaan valmistaa menetelmillä (Ά) ja (B).
Menetelmässä (A) valmistetaan ensin aminoetyylipyratsiini (kaava VIII): (a) Muodostetaan Mannich-reaktion avulla substituoimattoman tai substituoidun metyylipyratsiinin, vesipitoisen formaldehydin ja dimetyyliamiinihydrokloridin välillä Mannich-emäs, jolla on kaava IV.
/0*3 -CHjCHj-N (IV) >·ν/ ^CH3 Tämä muutetaan antamalla reagoida metyylijodidin kanssa kvater-nääriseksi fS-pyratsyletyylitrimetyyliammoniumjodidiksi, jolla on kaava V.
CH,
I J
. CH-CH, -+N - CH, l“ (V) rf
Kaavan V mukainen kvaternäärinen yhdiste muutetaan vinyyli-pyratsiniksi, jolla on kaava VI
, - CT2 f T <VI> v^· jolloin kaavoissa IV, V ja VI tarkoittaa samaa kuin edellä, käsittelemällä yhdiste natriumhydroksidin vesiliuoksella.
Haluttaessa valmistaa kaavan VI mukaisen yhdisteen Of-vinyyli-substituoituja analogeja kaavan IV mukaista yhdistettä käsitel- 4 65621 lään ensin litium-di-isopropyyliamidilla tetrahydrofuraanissa · ja suoritetaan alkylointi tämän jälkeen käyttäen alkyylihalo- : genideja, joilla on kaava R^-X, jossa X on Br tai J, jolloin saadaan kaavan VII mukainen yhdiste.
R3 ^CH3 N ^CH-CH2-1S (VII) f j
Kaavan VI mukainen yhdiste kondensoidaan sitten amiinin kanssa, jolla on kaava Reaktio suoritetaan happaman katalysaat
torin (metanolinen etikkahappo) läsnäollessa ilmakehän paineessa tai painepullossa amiinin kiehumapisteestä riippuen pyratsino-etyyliamiinin muodostamiseksi, jolla on kaava VIII
R3 .en - CH2 - N - Rl (VIII) ΓΤ jolloin R1, R3 ja R^ kaavoissa VII ja VIII tarkoittavat samaa kuin edellä. 1 f Tämä kaavan VIII mukaisen yhdisteen synteesi suoritetaan Singerman, G.M ja Levine, R., J. Heterocyclic Chem., 151 (1964) mukaisesti.
(b) Toisessa menetelmässä kaavan VIII mukaisen yhdisteen valmistamiseksi metyylipyratsinia käsitellään natriumamidilla virtaa-vassa ammoniakissa, ja tämän jälkeen lisätään alifaattisia tai aromaattisia kaavan R2”C02CH3 mukaisia estereitä vastaavan pyratsyylimetyyliketonin muodostamiseksi, jolla on kaava IX.
0 σΟΗ2 - C - R (IX) 5 65621 Tämä synteesi kaavan IX mukaisen yhdisteen valmistamiseksi suoritetaan Behun, J.D. ja Levine, R., J. Am. Chem. Soc., 81, 5157 (1959) mukaisesti,
Kaavan IX mukaisen yhdisteen annetaan tämän jälkeen reagoida kaavan mukaisen amiinin kanssa tavanomaiseen tapaan
atsometiinin muodostamiseksi, jolla on kaava X
CH2 ? ~ N ” Rl (X) R4 jolloin R.j ja R^ kaavoissa IX ja X tarkoittavat samaa kuin edellä. Tämä yhdiste pelkistetään tunnetuin menetelmin, kuten selektiivisellä katalyyttisellä hydrauksella käyttäen jalometallikatalysaattoreita tai pelkistävää ainetta, kuten litiumaluminiumhydridiä ja vastaavaa, sopivassa orgaanisessa liuotinaineessa, jolloin saadaan kaavan VIII mukainen yhdiste.
(c) Kaavan VIII mukaisen yhdisteen suhteen analogista yhdistettä, joka sisältää substituentin R2 valmistamiseksi oc-halogeenieette-rin, jolla on kaava XI
R2 - CH - OCH3 (XI)
X
jossa X on Cl tai Br, annetaan reagoida pyratsyylimetyyli-natriumin kanssa, jolla on kaava XII
h (XII) eetterin valmistamiseksi, jolla on kaava XIII.
j^Nn^CH - CH2” OCI% (XIII)
M
6 65621
Kaavan XII mukaista yhdistettä valmistetaan substituoimattomas-ta ja substituoidusta metyylipyratsinista ja natriumamidista virtaavassa ammoniakissa. Kaavan XIII mukainen yhdiste muutetaan sellaiseksi kaavan VIII mukaiseksi yhdisteeksi, joka sisältää substituentin R2, tunnetuin menetelmin, kuten antamalla ensin kaavan VIII mukaisen yhdisteen reagoida bromivetyhapon (HBr) ja etikkahapon seoksen kanssa bromidin muodostamiseksi, jolla on kaava XIV
CH - 0¾ - Br (XIV)
CT
Tämän jälkeen annetaan kaavan XIV mukaisen yhdisteen reagoida kaavan R^-NHj mukaisen amiinin kanssa tavanomaiseen tapaan, jolloin saadaan substituentin R2 sisältävä kaavan VIII mukaisen yhdisteen suhteen analoginen yhdiste.
Menetelmässä (A) kaavan VIII mukainen yhdiste liuotetaan sopivaan liuotinaineeseen, kuten bentseeniin tai tolueeniin, ja annetaan reagoida etyyliklooriformiaatin kanssa happoasitovan aineen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa uretaanin muodostamiseksi, jolla on kaava XV
O
CH - CH2- N - C - OC2H5 (XV)
joka hydrataan platinakatalysaattorin yläpuolella yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava XVI
H 2 - CH2- N - C - OC2H5 (XVI) XT*3 *3 *4 h jossa R1 - tarkoittavat samaa kuin edellä.
7 65621
Kaavan XVI mukainen yhdiste syklisoidaan alkalimetallialkoksidin,. kuten natriummetoksidin, -etoksidin tai -butoksidin kanssa alemman alkoholin, kuten metanolin, etanolin tai butanolin läsnäollessa autoklaavissa lämpötilassa 75-150°C kaavan II mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.
Menetelmässä (B) suoritetaan ensin Michael-reaktio N-bentsyyli-etyleenidiamiinin ja N-alkyylimalamiinihapon, jolla on kaava XVII, 0
N
<C - NHR^ (XVII)
C - OH
H
O
välillä dioksaanissa yhdisteen muodostamiseksi, jolla on
kaava XVIII. O
H
^Nn/CH - c - n - rx L JLR3 h (XVIII) ' o CH2 t C6«5 Tämä yhdiste pelkistetään litiumaluminiumhydridillä inertin orgaanisen liuotinaineen, kuten tetrahydrofuraanin, eetterin tai vastaavan läsnäollessa yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava XIX.
H
aCHCH,-N-R.
;3 H
* (XIX) f CH2 ....... C6H5 8 65621
Kaavan XIX mukainen yhdiste käsitellään etyylidiklooriformi-aatilla happamassa väliaineessa lämpötilassa noin 0°C monoure-taanin valmistamiseksi, jolla on kaava XX.
H ° aCH - CH, - N - C - OC,H_ ! R3 : ?H2 (XXa) C6H5 ΐ } j tai > ?c2hs ' ; C=0
t I
CH - CH- - N - R.
' Z H 1 s' R3 (XXb)
N
V
?H2 I
C6H5 1 Tämä yhdiste syklisoidaan alkalimetallialkoksidin, kuten natrium- i metallialkoksidin tai -etoksidin kanssa alemman alkoholin, kuten 1 etanolin tai metanolin läsnäollessa autoklaavissa lämpötilassa 75-150°C yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava XXI, 0
RrN^ ^ lsJ^/N-CH2-C6H5 (XXI) *3 jolloin ja R2 kaavoissa XVII, XVIII, XIX, XX ja XXI tarkoittavat samaa kuin edellä.
9 65621
Kaavan XXI mukainen yhdiste hydrataan palladiumkatalysaattorin yläpuolella kaavan II mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.
Tämä kaavan II mukaisen yhdisteen synteesi muodostetaan Satyavan Sharma et ai./ J. Med. Chem., 1_8,913 (1975) mukaisesti.
Menetelmillä (A) ja (B) saadun kaavan II mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa sopivassa liuotinaineessa, kuten etanolissa, isobutyyliasetaatissa, 2-butanonissa, tolueenissa tai vastaavissa. Reaktio suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen, kuten natriumkarbonaatin, trietyyliamiinin tai vastaavien läsnäollessa ja edullisesti, mutta ei välttämättömästi, autoklaavissa, lämpötilassa 75 - 150°C kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.
Kaavasta I ilmenee, että yhdisteet ovat raseemisia,ja siten stereokemiallisten optisten isomeerien (enantiomorfisten muotojen) vastaavien (+)- ja (-)-muotojen jakaminen ja eristys suoritetaan tavanomaisella tekniikalla. Mainitut enantiomorfiset muodot kuuluvat keksinnön piiriin.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi, ei-toksisiksi happoadditiosuoloikseen käsittelemällä sopivalla hapolla, kuten epäorgaanisella hapolla, esim. kloorivety-hapolla, erityisesti suolahapolla tai bromivetyhapolla, tai rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla, tai vastaavilla, tai orgaanisella hapolla, kuten etikkahapolla, propionihapolla, glykolihapolla, maitohapolla, malonihapolla, meripihkahapolla, fumaarihapolla, viinihapolla, sitruunahapolla ja vastaavilla hapoilla. Päinvastoin voidaan suolamuoto muuttaa vapaaseen emäs-muotoon käsittelemällä alkalilla.
65621 10
Kaavan I raukaiset yhdisteet ja niiden terapeuttisesti aktiiviset happoadditiosuolat vaikuttavat keskushermojärjestelmän mekanismeihin. On osoittautunut, että ne estävät agressiivista käyttäytymistä eristetyissä uroshanhissa ja rotissa, erityisesti muricidaalisissa rotissa. Yhdisteet poistavat edelleen ehdollista käyttäytymistä eri laajuudessa. Ne vaikuttavat edelleen aivojen eri integratiivi-siin mekanismeihin ja lisäävät mm. valppautta ilman riskiä tottumisesta lääkkeeseen. Apinakokeiden perusteella yhdisteellä on, aina annostelun jälkeen, stimuloiva vaikutus tiettyihin käyttäytymispara-metreihin; korkeammalla annostuksella useimmat niistä osoittavat jopa sedätiivista vaikutusta. Yhdisteet aiheuttavat edullisen efektin myös meluavaan käytökseen. Edelleen osoittavat tietyt yhdisteet analgeettisia, tulehdusta vastustavia ja anoreksigeenisiä ominaisuuksia, ja muutamat niistä osoittavat arvokkaita kardiaklää-risiä ja vaskuläärisiä ominaisuuksia. Yhdisteet vaikuttavat myös hypotalamiseen hermojärjestelmään. Niiden toksisuus on hyvin alhainen .
2.7-substituoituja-6-H-oktahydropyratsino(1,2-c)pyrimidiini-6-oni-johdannaisia tunnetaan ennestään patenttijulkaisuista US-3 560 530, GB-1 284 582 ja julkaisusta J.Med.Chem., 20, 1327-133 (1977), 18, 913-17 (1975) ja 1_4f 929-31 (1971). Näistä tunnetuista oktahydro-pyratsinopyrimidinonijohdannaisista lähinnä keksinnön mukaisia yhdisteitä on yhdiste, jonka oktahydropyratsinopyrimidonin 2-asemas-sa on fenyylietyyliryhmä; keksinnön mukaisten yhdisteiden lähinnä olevissa johdannaisissa oktahydropyratsinopyrimidonin 2-asemassa on 1,1-diaryylibutaaniryhmä; näitä johdannaisia esittävät kaavat XXII-XXV (yhdiste XXII on tekniikan tason mukainen ja yhdisteet XXIII-XXV ovat keksinnön mukaisia).
65621 11
CH.CH-N ^\ /=\ XXII
F
\ / \ , Λ,,/ XXIII
V-N kmch2)3-ch o w v=\
Q
F
F
αν-,-Ο-Α 0 J \ / \ . . /—✓ xxrv
>/-Nv N-fCH^-CH
0 YS
F
0
/}—N n-(CH2)3-CH XXV
• Ö
F
12 65621
Keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden XXIII-XXV vertaamiseksi lähinnä tunnettuun yhdisteeseen XXII, yhdisteet alistettiin käyttäytyrniskokeisiin laboratorioeläimillä; kokeet ovat sykotrooppisten lääkeaineiden kokeilun yhteydessä yleisesti käytettyjä.
Suoritetut eläinkokeet osoittivat, että koe-eläinten käyttäytyminen käsittelyn jälkeen yhdisteellä XXII ja toisaalta yhdisteillä XXIII-XXV oli aivan erilainen. Toisin kuin yhdiste XXII, yhdisteet XXIII-XXV eivät häirinneet normaalia käyttäytymistä mutta sen sijaan paransivat moneissa kokeissa epänormaalia käyttäytymistä. Kaikissa kokeissa, jotka suoritettiin käyttäen ulkoisesti lihaksia varten tarkoitettuja valmisteita, yhdisteiden XXII ja toisaalta yhdisteiden XXIII-XXV vaikutukset olivat vastakkaisia paitsi vaikutus serrotoniergiseen järjestelmään; yhdisteen XXII vaikutus oli kuitenkin paljon heikompi. Kataleptogeenisessa kokeessa vain yhdiste XXII osoitti aktiivisuutta. Päinvastoin kuin yhdisteet XXIII-XXV, yhdiste XXII ei osoittanut aktiivisuutta agressiivisuuden poistamiseksi kahdessa eri eläinkokeessa. Huolimatta hyvin korkeasta antiagressiivi-sesta potenssista, yhdisteet XXIII-XXV eivät muuta normaalia käyttäytymistä tai aiheuta hyökkäävyyttä. Päinvastoin kuin yhdisteet XXIII-XXV yhdiste XXII ei osoittanut analgesiittisia ominaisuuksia ei ainakaan kohtuullisesti annosteltuna. Sekä yhdiste XXII että yhdisteet XXIII-XXV osoittivat tulehdusta vastustavia ominaisuuksia. Kuitenkin yhdisteet XXIII-XXV olivat huomattavasti tehokkaampia kuin yhdiste XXII.
Farmaseuttiset aineyhdistelmät voivat sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita kuin kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Keksintöä havainnollistetaan lähemmin seuraavien esimerkkien avulla, joissa lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1.
g-dimetyyliamlnoetyylipyratsiini
Seos sisältäen 94,0 g (1,0 mol) metyylipyratsiinia ja 83,9 g (1,03 mol) dimetyyliamiinihydrokloridia kuumennettiin kunnes palautus alkoi. 131,3 g (40 % vesiliuos) (1,75 mol) formaldehydiä lisättiin kahden tunnin aikana. Saatua ruskeaa viskoosiamassaa kuu- 13 65621 mennettiin palauttaen vielä 2,5 min. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Se laimennettiin 250 ml veteen, tehtiin emäksiseksi 10 % natriumhydroksidiliuoksella ja ekstrahoitiin kloroformilla. Kloroformin poistamisen jälkeen tislattiin jäännös, jolloin muodostui 100,6 g 3-dimetyyliaminoetyylipyratsinia, jonka kiehumispiste oli 116-120°/20 mm Hg.
Esimerkki 2.
Vinyylipyratsiini
Kvaternääristä yhdistettä, joka oli muodostunut antamalla 90,6 g (0,6 mol) 3-dimetyyliaminoetyylipyratsiinin reagoida 90,0 g (0,64 mol) metyylijodidin kanssa, ekstrahoitiin 450 ml vedellä. 24,0 g (0,6 mol) natriumhydroksidia lisättiin ja seosta kuumennettiin palauttaen tunnin ajan. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja ekstrahoitiin useilla annoksilla metyleenikloridia. Yhdistetyt ekstraktit kuivattiin natriumsulfaatin yläpuolella ja metyleeni-kloridi poistettiin tislaamalla ilmakehän paineessa. Jäännös tislattiin, jolloin muodostui 54,8 g vinyylipyratsiinia, jonka kiehumispiste oli 64-68°/22 mm Hg.
Esimerkki 3.
2-($ -dimetyyliaminoetyyli)-5-metyyllpyratsiinl
Seos sisältäen 75,0 g(0,7 mol) 2,5-dimetylpyratsiinia ja 41,0 g (0,5 mol) dimetyyliaminihydrokloridia kuumennettiin lämpötilaan 140°. 60,0 g (38 % vesiliuos) (0,75 mol) formaldehydiä lisättiin kahden tunnin aikana. Seos jäähdytettiin kahden tunnin lisäkuumen-nuksen jälkeen. Se laimennettiin 110 ml veteen, tehtiin emäksiseksi 10 % natriumhydroksidiliuoksella ja ekstrahoitiin kloroformilla. Liuotin poistettiin ja jäännöstä tislattiin, jolloin muodostui 28,6 g 2-( β -dimetyyliaminoetyyli)-5-metyylipyratsinia, jonka kiehumispiste oli 106-110°/10 mm Hg.
Esimerkki 4.
2-vinyyli-5-metyylipyratsini
Esimerkin 2 mukainen menettely toistettiin, jolloin lähdettiin 2-( β -dimetyyliaminoetyyli)-5-metyylipyratsinista ja saatiin 2-vinyl- 5-metyylipyratsinia, jonka kiehumispiste oli 79-81°/20 mm Hg.
14
Esimerkki 5« 65621 3-dlmetyyliamino- α-metyylietyylipyratsini 0,56 mol litiumdiisopropyyliamidiin, joka oli valmistettu n-butyyli-litiumista ja diisopropyy Hantini s ta tetrahydrof uraanissa, lisättiin lämpötilassa -10° 84,6 g (0,56 mol) β-dimetyyliaminoetyyli-pyratsinia 1200 ml tetrahydrofuraanissa 30 minuutin aikana. Reäk-tioseosta sekoitettiin lisäksi 30 minuuttia. Syvänpunainen reaktio-seos jäähdytettiin lämpötilaan -30° ja 95,4 g (0,56 mol) metyyli-jodidia lisättiin 20 minuutin aikana ja reaktioseosta sekoitettiin lisäksi kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Seos kaadettiin jään päälle ja ekstrahoitiin eetterillä. Yhdistetyt eksträktit kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja eetteri poistettiin tislaamalla. Jäännös tislattiin, jolloin muodostui 91,0 g β-dimetyyliamino-α-metyylietyylipyratsinia, jonka kiehumispiste oli 90-93°/9 mm Hg.
Esimerkki 6.
g-metyylivinyylipyratsini
Esimerkin 2 mukainen menettely toistettiin, jolloin lähdettiin β-dimetyyliamino- α.-metyylietyylipyratsinista ja saatiin a-metyyli-vinyylipyratsinia, jonka kiehumispiste oli 62-66°/10 mm Hg.
Esimerkki 7.
β-etyyliaminoetyylipyratsini
Seos, joka sisälti 21,2 g (0,2 mol) vinyylipyratsinia, 18,0 g (Q4 mol) etyyliaminia, 6,0 g (0,1 mol) etikkahappoa ja 60 ml me-tanolia pantiin painepulloon ja kuumennettiin 24 tuntia lämpötilassa 70°. Metanolin poistamisen jälkeen jäännös tehtiin emäksiseksi 8,0 g (0,2 mol) natriumhydroksidillä 80 ml vedessä ja,ekstrahoitiin useilla annoksilla kloroformia. Kloroformin poistamisen jälkeen jäännös tislattiin, jolloin muodostui 24,5 g β-etyyliaminoetyyli- λ O e pyratsinia, jonka kiehumispiste oli 70-72°/0,5 mm Hg, n* = 1,5103. Esimerkki 8.
β-(N-etoksikarbonyylletyyliamino)-etyyllpyratsini
Seos sisältäen 30,2 g (0,29 mol) β-etyyliaminoetyylipyratsinia 240 ml bentseenissä ja 56 ml (0,40 mol) trietyyliaminia lisättiin 15' 65621 15 minuutin aikana tipottain 22,9 g (0,21 mol) etyyliklooriformi-aattiin. Seosta kuumennettiin palauttaen tunti. Se suodatettiin ja suodos konsentroitiin tyhjiössä. Jäännös tislattiin, jolloin muodostui 38,8 g 3-(N-etoksikarbonyylietyyliamino)-etyylipyratsinia, jonka kiehumispiste oli 100-105°/0,1 mm Hg.
Esimerkki 9.
g-(N-etoksikarbonyylietyyliamino)-etyyliplperatsini 22,3 g (0,10 mol) g-(N-etoksikarbonyylietyyliamino)-etyylipyrat-sinia liuotettuna 300 ml etanoliin ja 28,6 ml (0,50 mol) etikka-happoa käsiteltiin vedyllä platlnakatalysaattorin yläpuolella Parr-hydrogenaattorissa paineessa 2,5-3 at. Seos tehtiin emäksiseksi 22 g (0,55 mol) natriumhydroksidilla 200 ml vedessä. Etanoli poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä ekstrahoitiin mety-leenikloridilla. Ekstrakti kuivattiin natriumsulfaatin yläpuolella. Metyleenikloridin eliminointi antoi epäpuhdasta β-(N-etoksikarbo-nyylietyyliamino)-etyylipiperatsinia. Saalis 21,3 g.
Esimerkki 10.
7-etyylloktahydro-6H-pyratslno(l,2-c)pyrlmidin-6-oni 20,6 g (0,09 mol) 3-(N-etoksikarbonyylietyyliamino)-etyylipiperatsinia lisättiin natriummetoksidin liuokseen, joka oli valmistettu 2,53 g (0,11 mol) natriumista 120 ml etanolissa. Seosta kuumennettiin palauttaen 36 tuntia. Liuos konsentroitiin tyhjiössä ja jäännös siirrettiin veteen ja ekstrahoitiin metyleenikloridilla. Mety-leenikloridiliuos kuivattiin natriumsulfaatin yläpuolella ja konsentroitiin. Jäännös tislattiin, jolloin muodostui 12,9 g otsakkeessa mainittua yhdistettä, jonka kiehumispiste oli 115-120°/ 0,01 mm Hg. Hydrokloridin sulamispiste oli 215-217°.
Esimerkki 11.
7-metyylioktahydro-6H-pyratsino(1,2-c)pyrimldln-6-onl-hydrobromldi
Esimerkin 10 mukainen menettely toistettiin, jolloin lähdettiin g-(N-etoksikarbonyylimetyyliamino)-etyylipiperatsinista. Saadulla otsakkeenmukaisella yhdisteellä oli sulamispiste 225-227°.
ΝΜρ-spektri (kemialliset muutokset ja yhtymisvakiot) 7-metyyli- ie 65621 oktahydro-6H-pyratsino(1,2-c)pyrimidini-6-oni-hydrobromidille Vety Kemiallinen muutos Yhtymisvakiot _6 (ppm)_1 J (Hz) I_ 1A 2,74 J1A1B JlA9a 12 11,5 1 B b) JlB9a 3
3 A 2,86 J3A3B J3A4A J3A4B
12,7 12,5 3,3
3 B 3,30 J3B4A J3B4B
3,1 2,3
4 A 2'92 J4A4B
14,4 4 B 4,32 CH3-N 2,81
8A b) J8A8B J8A9A J8A9B
b) 9,5 4
8B b) J8B9A J8B9B
5.5 4 9A 1,71 J9A9B J9A9a 13.5 9,5 9 B 2,03 J9B9a 5 9 a 3,65 a) Mitattu jaksoluvulla 270 MHz DMSO-dg:ssa tetrametyylisilaanin sisäisenä referenssinä.
b) Merkkiaine peitettynä, ei analysoitu.
Esimerkki 12.
7-etyylioktahydro-2-[4,4-(di-p-fluorifenyyli)-butyyli} -6H-pyratsino-C1,2-c] pyrimidin-6-oni-hydrokloridi__ Hämmennetty seos sisältäen 11,0 g (0,06 mol) 7-etyylioktahydro-6H-pyratsino 1-1 f 2-c] pyrimidin-6-onia, 19,7 g (0,07 mol) 4-kloori-l,1-(di-p-fluorifenyyli)butaania, 12,0 g vedetöntä natriumkarbonaattia, 100 mg kaliumjodidia ja 300 ml isobutyyliasetaattia kuumennettiin palauttaen 40 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja suodos konsentroitiin tyhjiössä. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin etanoliin ja 17 65621 hydrokloridi saostettiin HCl/etanolilla. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin muodostui 21,4 g otsakkeessa mainittua yhdistettä, jonka sulamispiste oli 189-190°.
Mainittujen esimerkkien ja analogisten menetelmien mukaan saatujen yhdisteiden sulamispisteet esitetään taulukoissa I ja II.
Taulukko I
1 1 N(CH0).,CH x HC1 X}.
F
Sulamispiste °C
H 260-262 CH3 221-223 C2H5 189-190 n-C3H7 181-183 iso-C3H? 168-170 1 2 3 syklo-C3H5 191-193 n-C4Hg 173-174 iso-C4H9 138-139 n"C5Hll 166-167 iso-C5H11 170-172 syklo-C,-Hg 134-136 n-C6H13 · 168-170 syklo-CgH11 162-164 n-C8H17 147-149 C6H5 124-125 C) p-CH3C6H4 144-146 C) C6H5CH2 101-103 4
Sulamispisteet ovat korjaamattomia 2
Oksalaattisuola 3
Vapaa emäs 4 HCl-suola, dihydraatti 65621 18
Taulukko II
w· p' \ L ^N-(CH,),-Cl/ X HC1 y, : R-, Li 3
^ F
\ r4 Sulamispiste °C , CH3 H 249-251 j H CH3 198-200 |
* I
a) Sulamispisteet ovat korjaamattomia \ \
Eräiden keksinnön mukaisten yhdisteiden ominai- , suudet verrattuna aiemmin tunnettujen aineiden antiaggres-siiviseen vaikutukseen on esitetty taulukossa III. !
Taulukko III
—<ch2) 3ch
XX
Yhdiste
Aggressiokoe Ataksia eristetyt uroshiiret pyörivä sauva -- --- EDe0* mg/kg ED.n, mg/kg R., = metyyli 50_!_ R2 = etyyli 0.66 >50
Haloperidol. >50
Amitriptylin 3.1
Diazepam 35 3.0 7.0 19 65621
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat siten tehokkaita analgeettisissa kokeissa samalla, kun ne eivät anna aihetta esim. morfiinin haittoihin, kuten riippuvuuteen ja tottumiseen.
Claims (10)
1 I7 I / I 8 q JL 1 2 N(CH-) -CH (i) 5 jossa R^ voi olla vety, suora tai haarautunut alkyyli sisältäen 1-10 hiiliatomia, sykloalkyyli sisältäen 3-10 hiiliatomia, fenyylialkyyli sisältäen 7-9 hiiliatomia, fenyyli, joka voi olla substituoitu 1-3 substituentilla valittuna ryhmästä halogeeni tarkoittaen F, Cl ja Br, alempi alkyyli sisältäen 10 1-5 hiiliatomia, alempi alkoksi sisältäen 1-5 hiiliatomia, ja sekä voivat olla toisistaan riippumatta vety tai alempi alkyyli sisältäen 1-3 hiiliatomia, tunnettu siitä, että oktahydropyratsinopyrimidinonin, jolla on kaava II O R1 -N N 4 I I 1 (II) I NH R3 jossa R^, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan 15 reagoida 4-substituoidun 1,1-diaryylibutaanin kanssa, jolla on kaava III j / ~F X(CHo),CH
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2- (4,4-dif luorifenyyli-butyyli) -6H-pyratsino [l, 2-c\ pyrimidin- 6-onien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on yleinen kaava I VN7^V4 ö
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa 5 on sykloalkyyli sisältäen 3-8 hiiliatomia, tunnettu siitä että oktahydropyratsinopyrimidinonin, jolla on kaava (II), jossa R^ on sykloalkyyli sisältäen 3-8 hiiliatomia, annetaan reagoida 4-substituoidun 1,1-diaryylibutaanin kanssa, jolla on kaava (III).
2 J \ (III) Xl· 2i 65621 jossa X on halogeeni, ja että saatu tuote mahdollisesti muutetaan happoadditiosuolaksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^, R3 ja R4 ovat kaikki vetyjä, tunnettu siitä, että oktahydropyratsinopyrimidinonin, jolla on kaava (II), jossa R^, R^ sekä R^ ovat kaikki vetyjä, annetaan reagoi-15 da 4-subStituoidun 1,1-diaryylibutaanin kanssa, jolla on kaava (III).
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä t kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa * R^ on metyyli ja R3 sekä R4 ovat vetyjä, tunnet-20 t u siitä, että oktahydropyratsinopyrimidinonin, jolla on kaava (II), jossa R^ on metyyli ja R^ sekä R^ ovat vetyjä, annetaan reagoida 4-substituoidun 1,1-diaryylibutaanin kanssa, jolla on kaava (III) .
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 25 kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on etyyli ja R^ sekä R4 ovat vetyjä, tunnettu siitä, että oktahydropyratsinopyrimidinonin, jolla on kaava (II), jossa R^ on etyyli ja R^ sekä R4 ovat vetyjä, annetaan reagoida 4-substituoidun 1,1-diaryylibutaanin 30 kanssa, jolla on kaava (III) .
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on n-propyyli ja R3 sekä R4 ovat vetyjä, tunnettu siitä, että oktahydropyratsinopyrimidinonin, jolla on 35 kaava (II), jossa R^ on n-propyylija R3 sekä R4 ovat vetyjä, annetaan reagoida 4-substituoidun 1,1-diaryylibutaanin kanssa, jolla on kaava (III) . 22 6 5 6 21
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa on n-butyyli ja R3 sekä R4 ovat vetyjä, tunnettu siitä, että oktahydropyratsinopyrimidinonin, jolla on 5 kaava (II) , jossa on n-butyyli ja R3 sekä R4 ovat vetyjä, annetaan reagoida 4-substituoidun 1,1-diaryyli-butaanin kanssa, jolla on kaava (III) .
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ 10 on n-nentyyli ja R3 sekä R4 ovat vetyjä, tunnettu siitä, että oktahydropyratsinopyrimidinonin, jolla on kaava (II) , jossa R^ on n-pentyyli ja R3 sekä R4 ovat vetyjä, annetaan reagoida 4-substituoidun 1,1-diaryyli-butaanin kanssa, jolla on kaava (III).
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on isopronvyli ja R3 sekä R^ ovat vetyjä, tunnet-t u siitä, että oktahydropyratsinopyrimidinonin, jolla * on kaava (II) , jossa R^ on isopropyyli ja sekä R4 ovat 20 vetyjä, annetaan reagoida 4-substituoidun 1,1-diaryyli-butaanin kanssa, jolla on kaava (III).
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on syklonropyyli jaR, sekä R4 ovat vetyjä, tunnet-25 t u siitä, että oktahyfropyratsinopyrimidinonin, jolla on kaava (II) , jossa R^ on syklopropyyli ja R3 sekä R4 ovat vetyjä, annetaan reagoida 4-substituoidun 1,1-dia-ryvlibutaanin kanssa, jolla on kaava (III). 30 23 6 5 6 21
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3690477 | 1977-09-05 | ||
| GB3690477 | 1977-09-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI782370A FI782370A (fi) | 1979-03-06 |
| FI65621B FI65621B (fi) | 1984-02-29 |
| FI65621C true FI65621C (fi) | 1984-06-11 |
Family
ID=10392108
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI782370A FI65621C (fi) | 1977-09-05 | 1978-08-01 | Foerfarande foer framstaellning av som cns-aktiva medel anvaendbara 2-(4,4-difluorfenyl-butyl)-6h-oktahydropyrazino-(1,2-c) pyrimidin-6-oner |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4183933A (fi) |
| JP (1) | JPS5452097A (fi) |
| AT (1) | AT364365B (fi) |
| BE (1) | BE870227A (fi) |
| CA (1) | CA1102323A (fi) |
| CH (1) | CH637133A5 (fi) |
| DE (1) | DE2837089A1 (fi) |
| DK (1) | DK149365C (fi) |
| ES (1) | ES473070A1 (fi) |
| FI (1) | FI65621C (fi) |
| FR (1) | FR2401923A1 (fi) |
| IT (1) | IT1159108B (fi) |
| LU (1) | LU80192A1 (fi) |
| MX (1) | MX5281E (fi) |
| NL (1) | NL7809016A (fi) |
| NO (1) | NO154194C (fi) |
| SE (1) | SE442115B (fi) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3560503A (en) * | 1968-09-18 | 1971-02-02 | Council Scient Ind Res | Di-lower alkyl-substituted octahydropyrazinopyrimidinones |
| US3752816A (en) * | 1969-06-10 | 1973-08-14 | Sherwin Williams Co | Certain 3-substituted-pyrido(3,2-d)pyrimidine 2,4-(1h,3h)-diones |
| GB1284582A (en) * | 1969-11-10 | 1972-08-09 | Council Scient Ind Res | Substituted piperazinopyrimidinones |
| FR2103465A1 (en) * | 1970-08-24 | 1972-04-14 | Hokuriku Pharmaceutical | Benzhydril-pyridodiazepines - as antihistaminics and anticholinergics from dihaloalkylpiperidines and arylalkylamines with condensing agent |
| US3965257A (en) * | 1972-01-28 | 1976-06-22 | Richardson-Merrell Inc. | Compositions and methods for the treatment of the symptoms of histamine induced allergic reactions |
| US3922275A (en) * | 1972-11-09 | 1975-11-25 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Pyrido{8 2,3-D{9 {0 pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones |
| DE2523730A1 (de) * | 1974-06-12 | 1976-02-12 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Pyrido eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu pyrimidinonen |
-
1978
- 1978-08-01 FI FI782370A patent/FI65621C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-24 DE DE19782837089 patent/DE2837089A1/de not_active Ceased
- 1978-08-24 CH CH895178A patent/CH637133A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-29 CA CA310,224A patent/CA1102323A/en not_active Expired
- 1978-08-29 IT IT27103/78A patent/IT1159108B/it active
- 1978-08-30 US US05/938,041 patent/US4183933A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-31 JP JP10699678A patent/JPS5452097A/ja active Granted
- 1978-08-31 FR FR7825234A patent/FR2401923A1/fr active Granted
- 1978-09-01 NO NO782995A patent/NO154194C/no unknown
- 1978-09-01 DK DK386778A patent/DK149365C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-09-01 NL NL7809016A patent/NL7809016A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-09-04 AT AT0638178A patent/AT364365B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-04 SE SE7809288A patent/SE442115B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-09-04 MX MX787370U patent/MX5281E/es unknown
- 1978-09-05 BE BE190275A patent/BE870227A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-09-05 ES ES473070A patent/ES473070A1/es not_active Expired
- 1978-09-05 LU LU80192A patent/LU80192A1/de unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI782370A (fi) | 1979-03-06 |
| JPS5725555B2 (fi) | 1982-05-29 |
| FI65621B (fi) | 1984-02-29 |
| ATA638178A (de) | 1981-03-15 |
| NL7809016A (nl) | 1979-03-07 |
| IT1159108B (it) | 1987-02-25 |
| ES473070A1 (es) | 1979-04-01 |
| LU80192A1 (de) | 1979-06-01 |
| FR2401923B1 (fi) | 1982-05-14 |
| BE870227A (fr) | 1979-03-05 |
| IT7827103A0 (it) | 1978-08-29 |
| CH637133A5 (de) | 1983-07-15 |
| FR2401923A1 (fr) | 1979-03-30 |
| NO782995L (no) | 1979-03-06 |
| JPS5452097A (en) | 1979-04-24 |
| SE442115B (sv) | 1985-12-02 |
| SE7809288L (sv) | 1979-03-06 |
| DK149365C (da) | 1986-11-24 |
| MX5281E (es) | 1983-06-02 |
| DK386778A (da) | 1979-03-06 |
| CA1102323A (en) | 1981-06-02 |
| DK149365B (da) | 1986-05-20 |
| DE2837089A1 (de) | 1979-03-22 |
| NO154194B (no) | 1986-04-28 |
| US4183933A (en) | 1980-01-15 |
| NO154194C (no) | 1986-08-06 |
| AT364365B (de) | 1981-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3491093A (en) | Derivatives of 5 aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindoles | |
| FI70576B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(3-amino-2-hydroxipropyl)-2-nitroimidazoler | |
| US6127541A (en) | Imidazoquinazoline derivatives | |
| IE911683A1 (en) | "New aminopiperidine, aminopyrrolidine and aminoperhydroazepine compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them" | |
| US4730042A (en) | Compounds 1 or 3-hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylamino-butoxy)-1,3-dihydro[3,4-C]pyridine and 2-methyl-3-(4-isopropyl-aminobutoxy)-4-(1'-morphilinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-benzyl pyridine, useful for treating cardiac arrhythmias | |
| CS258150B2 (en) | Method of arylcyclobutylalkylamines production | |
| US5852019A (en) | Pyrimidinylpyrazole derivatives | |
| Biel et al. | Antispasmodics. I. Substituted Acetic Acid Esters of 1-Alkyl-3-hydroxypiperidine1 | |
| FI77224B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner. | |
| IE912492A1 (en) | 1,4-disubstituted piperazines | |
| EP0414422A2 (en) | 2-Oxo-1-oxa-8-azaspiro [4,5] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| IL97140A (en) | Tricyclic-cyclic amines and cholinesterase inhibitors containing them | |
| FI73428C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-8-(4-arylcyklohexyl)-1,3,8- triazaspiro/4,5/dekan-4-onderivater. | |
| US5118693A (en) | 4,4-disubstituted piperidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US4515944A (en) | 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates | |
| NO157931B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl)-eddiksyrer samt deres amider og salter. | |
| JPH08501287A (ja) | アミド誘導体 | |
| NZ238243A (en) | Isochromane derivatives and pharmaceutical preparations | |
| JP3090683B2 (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| FI65621C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som cns-aktiva medel anvaendbara 2-(4,4-difluorfenyl-butyl)-6h-oktahydropyrazino-(1,2-c) pyrimidin-6-oner | |
| US4208420A (en) | New benzo [d] thiazole derivatives, process for their preparation and their therapeutic applications | |
| US4467094A (en) | Precursors to ethylenediamine derivatives | |
| KR840001775B1 (ko) | 헤테로 사이클릭 유도체의 제조방법 | |
| EP0337167A1 (en) | 4-Aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof | |
| US3282942A (en) | Substituted cycloalkanoindoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AB FERROSAN |