AT399337B - 2-substituierte n,n'-ditrimethoxybenzoylpiperazine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen - Google Patents

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Description

3 5
AT 399 337 B
Die vorliegende Erfindung betrifft Piperazinderivate der allgemeinen Formel I 10
I 75 worin - <CH2>n- eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit n = 1 bis n = 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R bedeutet ein Wasserstoffatom, einen verzweigten Alkylrest, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Chloratome, Methyl- oder Me-20 thoxygruppen oder verzweigte oder unverzweigte Alkenylgruppen mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und deren pharmazeutisch akzeptierbare Salze.
Im Europäischen Patent EP 284 359 sind 1,4-substituierte Piperazine mit einer 3,4,5-(Trimethoxy)-benzoylgruppe geoffenbart, wobei jedoch nur einer der Substituenten eine 3,4,5-(Trimethoxy)benzoylgruppe 25 und der andere eine kondensierte polycyclische Carbonylgruppe ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft 1,2,4-substituierte Piperazinverbindungen, die eine 1,4-bi-Substitution durch eine 3,4,5-(Trimethoxy)benzoylgruppe aufweisen. Diese Serie neuer Piperizinderivate wird in weniger Schritten hergestellt und liefert größere pharmazeutische Aktivitäten als die 1,4-substituierten Piperazine gemäß dem Stand der Technik. so Die Erfindung betrifft auch ein Herstellungsverfahren für die Verbindungen der allgemeinen Formel I, das das zur Reaktion bringen einer Verbindung der allgemeinen Formel R-(CH2)n-i-X. wobei R und n die oben definierte Bedeutung haben und X ein Brom- oder Chloratom ist, mit Pyrazylmethyinatrium umfaßt. Pyrazylmethylnatrium kann aus Methylpyrazin und Natriumamid in flüssigem Ammoniak hergestellt werden. Die Reaktion wird passenderweise in einer Mischung von flüssigem Ammoniak/Diäthyläther bei (Trockeneis-35 kühlung) - 50°C durchgeführt werden.
Das erhaltene substituierte Methylpyrazin der allgemeinen Formel II 40
N
N
wird dann entweder mit Wasserstoff über einem Palladium-(10 %) auf Aktivkohle-Katalysator (in Äthanol) oder durch Natrium in Äthanol (das wird bevorzugt, wenn R ungesättigt ist) reduziert, was zum substituierten Piperazin der allgemeinen Formel III führt 50
Η—N 55
N —H
III 2
AT 399 337 B das durch Acylierung durch Behandlung mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchiorid in Benzol in Gegenwart des Triäthylamins bei Raumtemperatur das Endprodukt der allgemeinen Formel I ergibt.
Die Erfindung betrifft schließlich therapeutisch wirksame Zusammensetzungen, die eine der Verbindungen I als aktiven Wirkstoff enthalten.
Beispiel 1 N,N'-bi-(3\4',5'-Trimethyloxybenzoyl)-2-n-octylpiperazin R = Η. n = 8 Schritt a
Herstellung des n-Octyipyrazins (Verbindung II. wobei R = H und n = 8)
Zu 15,6 g (0,4 Mol) Natriumamid in 400 ml wasserfreiem flüssigen Ammoniak, der auf -50°C gekühlt ist, wurden 37,6 g (0,4 Mol) Methylpyrazin zugefügt. Die Mischung wurde für eine halbe Stunde bei gleicher Temperatur gerührt.
Dann wurde n-Heptylbromid (35,8 g, 0,2 Mol), verdünnt mit einem gleichen Volumen wasserfreiem Diäthyläther während einer 20 minütigen Periode zugefügt und die Mischung wurde für eine zusätzliche Stunde gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 25 g festem Ammoniumchlorid abgebrochen und der Ammoniak wurde durch Äthyläther ersetzt. Die Mischung wurde erwärmt bis der Diäthyläther gerade am Rückfluß war und dann auf Eis geleert, durch Zugabe konzentrierter HCl stark angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Die wässerige Schicht wurde dann durch Zugabe von NaOH basisch gemacht und mit CHCI3 extrahiert.
Nach Trocknen über MgSCU und Filtern führte die Abdampfung der organischen Phase zu einem Rückstand, der auf einer Silikagelsäule chromatographiert wurde, unter Verwendung von Diäthylä-ther/Petroleumäther (15:85, v:v) als Eluent.
Die obige Verbindung II (33,4 g, Ausbeute 87 %) wurde als blaßgelbe Flüssigkeit erhalten. IR (Film): 3050 (aromatisches C-H), 2940, 2860 (C-H), 1580,1525 (aromatischer Ring) cm-1. 1H NMR (60 MHz, CDCI3, HMDS) S ppm : 8,5 (breites s, 3H, aromatischer H), 2,75 (t, 2H, CH2-C = N), 1,7 (m, 2H, CHs-C-C = N), 1,25 (breites s, 10H, (CH2)5), 0,8 (t, 3H, CH3).
Schritt b
Herstellung des 2-n-Octylpiperazins (Verbindung III, wobei R = H und n = 8).
Eine Lösung von 3,4 g (20 mMol) der in Schritt (a) hergestellten Verbindung II und 50 mg Pd (10 %)-/Holzkohle in 100 ml Äthanol wurde unter einem Druck von 2,8 bar und bei Rühren für 3 h bei Raumtemperatur mit H2 behandelt. Nach Filtrieren und Abdampfen des Äthanols wurde obige Verbindung mit 100 % Ausbeute als sehr hygroskopischer Feststoff erhalten. IR (in Paraffinöl): 3240 (N-H), 2920, 2850 (C-H) cm-1.
Schritt c
Herstellung des N,N'-bis-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-2-n-Octylpiperazins (Verbindung I, wobei R = H und n = 8)
Eine Lösung von 3 g (15 mMol) der in Schritt (b) hergestellten Verbindung III wurde in 30 ml trockenem Benzols und 1,5 ml (C2 Hs)3 N tropfenweise einer Lösung von 7,6 g (33 mMol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlo-rid in 30 mi trockenem Benzol zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der Überschuß des Acylchlorids durch Zugabe von 2 ml Äthanol bei Rühren für 1 h bei Raumtemperatur zersetzt. H20 wurde zugefügt und die organische Schichte mit einer 5 %-igen Lösung von NaHC03 und dann mit H20 gewaschen.
Nach dem Trocknen über MgSO* und Abdampfen des Lösungsmittels wurde auf einer Silikagelsäule unter Verwendung von CHCb, dannn MeOH/CHCh (0,5:99,5, v:v) gereinigt und ergab 6,5 g (Ausbeute 74 3
AT 399 337 B %) obiger Verbindung als weiße Kristalle; FP: 174°C. IR (in Paraffinöl): 2930, 2850 (C-H), 1625 (C = 0), 1585 (ArC = C) cm-1. Ή NMR (80 MHz, CDCI3> HMDS) δ ppm : 6,56 (breites s, 18H, CH30), 3,4-2,7 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 1,73-1,4 (m, 2H, RCH2-C-NCO), 1,16 (breites s, 12H, (CH2)6) 0,8 (t, 3H, CH3).
Beispiel 2 N,N'-bis(3’,4',5'-Trimethoxybenzoyl) 2-(3"-dimethyl)-butylpiperazin R = -C(CHa)3, n = 2 Schritt a
Herstellung des (3,3-Dimethyl)-butylpyrazins (Verbindung II, wobei R = Η, n = 6 und -(CH2)6H = -(CH2)2C(CH3)3)
Vorgehend wie im Beispiel 1, Schritt (a) beschrieben, doch ausgehend mit Neopentylbromid statt n-Heptyl-bromid, wurde obige Verbindung als Flüssigkeit erhalten. IR (Film); 3050 (aromatisches C-H), 2940, 2860 (C-H), 1580,1525 (aromatischer Ring) cm-1. Ή NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm : 8,43 (breites s, 3H, aromatisches H), 2,73 (m, 2H, CH2-C = N), 1,55 (m, 2H, CH2-C-C = N), 0,02 (s, 3H, CH3).
Schritt b
Herstellung des 2-(3',3'-Dimethyl)-butylpiperazins (Verbindung III, wobei R = Η, n = 6 und -(CH2)5H = -(CH2)2 C(CH3)3).
Zu einer Lösung von 6,5 g (40 mMol) der in Schritt (a) hergesteliten Verbindung II in 200 ml absolutem Äthanol wurden in kleinen Portionen und über eine Periode von 1 h 9,2 g (44 mMol) Natrium gefügt und die Mischung wurde für eine weitere Stunde gerührt. Die Mischung wurde dann auf Eis geleert, mit CHCI3 extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Na2SOt getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels führte zu einem Rohrückstand, der als solcher im nächsten Schritt verwendet wurde.
Schritt c
Herstellung des N,N'-bis-(3',4',5’-Trimethoxybenzoyl)2-(3",3"-dimethyl)-butylpiperazins (Verbindung I, wobei R = Η, n = 6 und -(CH2)6H = -(CH2)2 C(CH3)3).
Dieser Schritt wurde wie in Beispiel 1, Schritt (c) angegeben, durchgeführt. Obige Verbindung wurde als Wachs erhalten. IR (Film): 2930, 2850 (C-H), 1625 (C = 0), 1585 (Ar C = C) cm-1. 1H NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) S ppm ; 6,58 (d, 4H, Ar H), 4,5-3,95 (m, 2H, CH2NCO), 3,81 (breites s, 18H, CH30), 3,37-2,65 (m, 5H, CH2NCO und CHNCO), 1,57 (m, 2H, CH2-C-NCO), 1,31-1,00 (m, 2H, CH2CMe3), 0,82 (breites s, 9H, CH3).
Beispiel 3 N.N’-bis-ß'^'.S'-Trimethoxybenzoyl) 2-methyIpiperazin R = Η, n = 1 Schritt a und b
Kommerzielle 2-Methylpiperazine 4
AT 399 337 B
Schritt c
Wie in Beispiel 1, Schritt (c) beschrieben, wurde vorgegangen und die obige Verbindung wurde als weißes Pulver erhalten; FP: 176-177°C. IR (in Paraffinöl): wie in Beispiel 1. 1H NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm : 6,65 (d, 4H, ArH), 4,60-4,12 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,77 (breites s, 18H, CH30), 3,57-2,75 (m, 4H, CH2NCO), 1,27 (d, 3H, CH3).
Beispiel 4 N.N'-bis-ß'^'.S'-Trimethoxybenzoyl) 2n-pentylpiperazin
Beim Vorgehen wie in Beispiel 1, Schritte (a), (b), (c) beschrieben, ausgehend jedoch von n-Butylbromid statt von n-Heptylbromid, obige Verbindung wurde in Form weißer Kristalle erhalten; FP: 139-140°C. IR (in Paraffinöl): 2925, 2850 (C-H), 1620 (C = 0), 1580 (Ar C = C) cm"1. 1H NMR (80 MHz, CDCfe, HMDS) δ ppm ; 6,53 (d, 4H, Ar H), 4,48-3,92 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,81 (breites s, 18H, CH30), 3,6-2,68 (m, 4H, CHzNCO), 1,75-1,37 (m, 2H, CH2-C-NCO), 1,12 (breites s, 6H, (CH2)3), 0,77 (t, 3H, CH3).
Beispiel 5 N, N'-bis-(3',4',5',-Trimethoxybenzoyl) 2-n-pentadecylpiperazin R = Η,n - 15
Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritte (a), (b), (c), ausgehend von n-Tetradecanylbromid anstelle des n-Heptylbromids, obige Verbindung wurde als weißes Pulver erhalten; FP: 68°C. IR (in Paraffinöl): wie bei der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung. 1H NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm 6,56 (d, 4H, Ar H), 4,47-3,90 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,80 (breites s, 18H, CH30), 3,40-2,87 (m, 4H, CH2NCO), 1,85-1,40 (m, 2H, CH2-C-NCO), 1,17 (breites s, 26H, (CH2)i3) 0,82 (t, 3H, CH3).
Beispiel 6 N,N'-bis-(3’,4',5'-Trimethoxybenzoyl) 2-n-nonadecylpiperazin R = Η, n = 19
Verfahren wie in Beispiel 1, Schritte (a), (b), (c) beschrieben, ausgehend von n-Octydecylbromid anstelle des n-Heptylbromids, obige Verbindung wurde als weißes Pulver erhalten; FP: 76 * C. IR (in Paraffinöl): wie der in Beispiel 1 beschriebenen Verbidnung. 1H NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm : 6,51 (d, 4H, Ar H), 4,61-4,10 (m, 3H, CH2NC0 + CHNCO), 3,85 (breites s, 18H, CH30), 3,45-2,90 (m, 4H, CH2NCO), 1,85-1,47 (m, 2H, CH2-C-NCO), 1,22 (breites s, 34H, (CH2)i7), 0,83 (t, 3H, CH3).
Beispiel 7 N,N'-bis(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-2-(cyclohexyläthyl)-piperazin
n = 2
Verfahren wie im Beispiel 1, Schritte (a), (b) und (c) beschrieben, aber ausgehend von Cyclohexylme- 5
AT 399 337 B thylbromid anstelle n-Heptylbromid; obige Verbindung wurde als weißes Pulver erhalten; FP; 123-125°C. IR : wie in Beispiel 1. 1H NMR (80 MHz, CDCb, HMDS) δ ppm : 6,52 (d, 4H, ArH), 4,60-4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,80 (breites s, 18H, CH30), 3,50-2,77 (m, 4H, CH2NC0), 1,84-1,40 (m, 3H, CH2-C-NCO + c
70 1,22 (breites s, 12H, CH2-Cyclohexyl + CH2 des Cyclohexyls).
Beispiel 8 N,N'-bis-(3',4',5'-Trimethylbenzoyl) -2-n-(3,4,5-(trimethoxy)phenäthyl)piperazin
25 n = 2
Vorgehend wie in Beispiel 2, Schritte (a), (b) und (c) beschrieben, aber startend mit 3,4,5-(Trimethoxy)-benzylchlorid, statt n-Heptylbromid wurde die obige Verbindung in Form weißer Kristalle erhalten; FP: 117-121 °C. 30 IR (in Paraffinöl): 3060, 3015, 3000 (aromatisches C-H), 2940, 2860 (C-H), 1630 (C = 0), 1585 (ArC = C)cm1. 1H NMR (80 MHz, CDCb, HMDS) δ ppm : 6,60 (breites s, 6H, AR H), 4,60-4,12 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,80 (breites s, 27H, CH30), 3,50-2,40 (m, 6H, CH2NCO + CH2(OMe)3), 1,70 (m, 2H, CH2-C-NCO). 35 Beispiel 9 N,N'-bis-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-2-n-(benzyl)piperazin
40 45 n = 1
Vorgehend wie in Beispiel 1 bei den Schritten (a), (b) und (c) beschrieben, aber mit Phenylbromid anstatt n-Heptylbromid startend, wurde obige Verbindung als weißes Pulver erhalten; FP: 168-170°C. IR : wie in Beispiel 8. 50 1H NMR : (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm : 7,24 (breites s, 5H, C6H5), 6,55 (d, 4H, Trimethoxyphenyl Ar H), 4,58-4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,80 (breites S, 18H, CH30), 3,50-2,72 (m, 6H, CH2NCO + CH2). 55
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Beispiel 10 N.N'-bis-^^S'-Trimethoxybenzoyl) -2-n-(phenäthyI)piperazin
n = 2
Vorgehend wie in Beispiel 2, Schritte (a), (b) und (c) beschrieben, aber startend mit Benzylbromid anstelle von n-Heptylbromid, wurde die obige Verbindung als weißes Pulver erhalten. FP: 153-156°C. IR : wie in Beispiel 8. 1H NMR (80 MHz, CDCb, HMDS) S ppm : 7,25 (breites s, 5H, Cg Hs), 6,58 (d, 4H, Trimethoxyphenyl Ar H), 4,60-4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,80 (breites s, 18H, CH30), 3,50-2,70 (m, 6H, CH2NCO + CH2o), 2,03 (m, 2H, CH2-C-NCO).
Beispiel 11 N,N'-bis-(3’,4\5'-Trimethoxybenzoyl) -2-n-(phenyl-n-propyl)piperazin
R n = 3
Vorgehend wie in Beispiel 2, Schritte (a), (b) und (c) beschrieben, aber ausgehend vom (Phenäthyl)-bromid anstelle des n-Heptylbromids wurde obige Verbindung in Kristallform erhalten; FP: 133-135°C. IR : wie in Beispiel 8. 1H NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm : 7,22 (breites s, 5H, CsHs), 6,55 (d, 4H, Trimethoxypehnyl Ar H), 4,56-4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,78 (breites s, 18H, CH3O), 3,47-3,270 (m, 6H, CH2NCO + CH2), 1,80-1,45 (m, 4H, CH2-C-NCO + CH2-C-).
Beispiel 12 N,N'-bis-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl) -2-n-(p-methoxy)-phenäthyl)piperazin
n = 2
Vorgehend wie in Beispiel 2, Schritte (a), (b) und (c) beschrieben, aber ausgehend von p-(Methoxy)-benzylchlorid anstelle des n-Heptylbromids wurde obige Verbindung in Kristallform erhalten; FP: 99-103°C. IR : wie in Beispiel 8. ’H NMR (80 MHz, CDCb, HMDS) S ppm : 7,09 (d, 2H, Orthomonomethoxypehnyl AR H), 6,80 (d, 2H, meta-monomethoxyphenyl ArH), 6,60 (d, 4H, Trimethoxybenzoyl ArH), 4,60-4,08 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,78 (breites s, 21H, CH30, 3,45-2,60 (m, 6H, CH2NCO + CH2OMe), 1,92 (m, 2H, CCH2-C-NCO). 7
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Beispiel 13 N,N'-bis-(3',4’,5’-Trimethoxybenzoyl) -2-(p-(methyl)phenylpropyl)piperazin
n = 3
Vorgehend wie in Beispiel 2, Schritte (a), (b) und (c) beschrieben, aber startend mit p-(Methyl)-phenäthylbromid anstelle des n-Heptylbromids wurde obige Verbindung als weiße Kristalle erhalten; FP: 83-85°C. IR : wie in Beispiel 8. 1H NMR (80 MHz, CDCb, HMDS) S ppm : 7,10 (s, 4H, Methylphenyl Ar H), 6,58 (d, 4H, Trimethoxybenzoyl Ar H) 4,55-4,12 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,80 (breites s, 18 H, CH30), 3,45-2,68 (m, 6H, CH2NC0 + CH2Me), 2,33 (breites s, 3H, CH3), 1,82-1,44 (m, 4H, CH2-C-NCO + CH2-C-Me).
Beispiel 14 N.N'-bis-ß'^'.S’-Trimethoxybenzoyl) -2-n-(p-(chloro)-phenäthyl)piperazin R =
CI n = 2
Vorgehend wie in Beispiel 2, Schritte (a),m (b) und (c) beschrieben, aber startend mit 4-Chlorobenzyl-chlorid wurde obige Verbindung in Kristallform erhalten; FP: 92-93°C. iR : wie in Beispiel 8. 1H NMR (80 MHz, CDCb, HMDS) 8 7,38 (s, 4H, p-Chlorophenyl Ar H), 6,60 (d, 4H, Trimethoxyphenyl ArH), 4,60-4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,78 (breites s, 18H, CH30), 3,52-2,65 (m, 6H, CH2NCO + CH2CI), 2,0 (m, 2H, CH2-C-NCO).
Beispiel 15 N,N,-bis-(3,,4',5'-Trimethoxybenzoyl)-2-n-(2,3-dichloro)-phenäthyl)piperazin R =
X CI CI n = 2
Vorgehend wie in Beispiel 2, Schritte (a), (b) und (c) beschrieben, aber startend mit 2,3-(Dichloro)-benzylbromid anstelle des n-Heptylbromids wurde obige Verbindung in Kristallform erhalten. FP: 108-110°C. IR (in Paraffinöl): wie in Beispiel 8. 1H NMR (80 MHz, CDCb, HMDS) 8 ppm : 7,38 (m, 3H, ΟεΗ3), 6,60 (d, 4H, Trimethoxyphenyl ArH), 4,55-4,12 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,82 (breites s, 18H, CH30), 3,55-2,65 (m, 6H, CH2NCO + CH2CI2), 8
AT 399 337 B 2,03 (m, 2H, CHa-C-NCO).
Beispiel 16 N.N'-bis-iS'^'.ö'-Trimethoxybenzoyl) -2-n-(p-aliyl)phenäthyl)piperazin R =
ch=ch2 n = 2
Vorgehend wie in Beispiel 1, Schritte (a), (b) und (c) beschrieben, aber startend mit p-(Allyl)-benzylbromid anstelle des n-Heptylbromids wurde obige Verbindung als weißes Pulver erhalten. FP: 111-114°C. IR (in Paraffinöl) 3080 ( = C-H), 3060, 3030, 3000 (ArC-H), 1640 (C = 0 und C = C), 1585 (ArC = C)cnr1. 1H NMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm : 7,12 (s, 4H, CeH*), 6,58 (d, 4H, Trimethoxypehnyl ArH), 5,94 (m, 1H, CH = ), 5,05 (m, 2H, =CH2), 4,50-4,10 (m, 3H, CH2NCO + CHNCO), 3,81 (breites s, 18H, CH30), 3,50-2,63 (m, 8H, CH2NCO + CH2CH2), 2,0 (m, 2H, CH2-C-NCO).
Giftigkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Mäusen zur Bestimmung des akuten LDso-Wertes verabreicht, für alle erfindungsgemäßen Verbindungen liegt der LDso-Wert über 600 mg/kg.
Pharmakologie
Ein Beweis für die pharmazeutische Bedeutung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch die folgenden Experimente erbracht: 1. Verhinderung der Plättchen-Aggregation an Neuseeland-Kaninchen
Die Derivate der vorliegenden Erfindung zeigen eine bedeutende PAF-antagonistische Wirksamkeit bezüglich der Plättchen-Aggregation, die durch 2,5 nm PAF auf plättchenreichem Plasma (PRP) gemäß dem Born-Verfahren eingeleitet wurde.
Diese Wirksamkeit wurde durch Bindungsstudien mit einem Kaninchen-Plättchen-Homogenat nachgewiesen. Bei diesen Präparationen verhindern diese Derivate tatsächlich die spezifische Bindung des 3[H]-PAF, während sie ohne signifikanten Effekt auf die Bindung der passenden Liganden an Gewebe-Homogenate sind, die reich an Benzodiazepin- (zentral und peripher) Histamin- (Hi und H2) und Adrenergin -(«1,02, ß2, ßs) -Rezeptoren für Angiotensine II oder ANF sind, Ihre Affinität ist daher für PAF-Rezeptoren kennzeichend.
Die Versuche wurden an Plättchen des Plasma von Neuseeland-Kaninchen durchgeführt.
Blutproben wurden der Auricular-Arterie entnommen und in einen Zitratpuffer eingebracht (3,8 %; pH 7,4); das Blut wurde für 15 min bei 1200 U/min zentrifugiert.
Die getesteten Proben wurden in DMSO präpariert, dann auf plättchenreiches Plasma für 1 min geleert, sodann wurde eine Dosis von 2,5 nm PAF zugefügt.
Die Bestimmung wurde auf einem Chronolog-Coultronics-Apparat durchgeführt, der den Transmissionsprozentsatz bestimmt, der der maximalen Höhe des Spitzenwertes vor der Zersetzung entspricht.
Der Prozentsatz der Veränderung der Verhinderung bezüglich des Durchgangsprozentsatzes wird bestimmt (Kontrolle : reine DMSO).
Dieses Verfahren wurde detailliert in LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol. 41, No. 3, S.275,1979, JEAN-PIERRE CAZENAVE, Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, DR. MED., AND J. FRASER MUSTARD, M.D., "Aggregation of rabbits platelets by platelet-activating factor is independent of the release reaction and the arachidonate pathway and inhibited by membrane-active drugs".
Die Resultate sind in der unten folgenden Tabelle angegeben. 9

Claims (3)

  1. AT 399 337 B
  2. 2. Passive kutane Anaphylaxe (Ratten) Die erfindungsgemäßen Derivate zeigen, wenn sie Ratten in Dosen von 6,5 und 12,5 mg/kg IP verabreicht werden, einen signifikanten Dosierungseffekt, der die passive kutane anaphylaktische Reaktion (lokale Sensibilisierung, die durch Injektion homologen Immunserums, das reich an IgE ist, induziert wird und unmittelbare hypersensitive Reaktion durch eine systemische Injektion des Antigens) entgegenwirkt. Diese Schutzwirksamkeit wurde nach oraler Verabreichung von 25 mg/kg bei jeder der erfindungsgemäßen Verbindungen (Schutz variierte zwischen 39 und 83 %, abhängig von der Verbindung) gefunden.
    3. Immun-Bronchospasma an Meerschweinchen Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auch beim Immun-Bronchospasma untersucht, das durch Antigen-Injektion bei einem Meerschweinchen induziert wurde, das durch Injektion eines heterologen Immunserums, das IgE enthält, konditioniert wurde. Die 25 mg/kg-Dosis per os einer beliebigen der Verbindungen reduziert das Bronchospasma auf 15 bis 49 % und 5 mg/kg Dosis IV auf 25 bis 53 % in Abhängigkeit von der Verbindung. Tabelle Beispiele Aggregation IC50 (Mol) Bindung IC50 (Mol) 1 1,2 10-7 6,210-8 2 7,1 10-7 2,5 10~7 3 5,6 10-7 6,7 10~7 4 1,910-7 3,2 10~8 5 5,8 10-6 6,3 10~6 6 2,4 10-6 4,7 10~6 7 4,3 10-7 7,4 10~7 8 7,1 10-8 3,810-8 9 4,1 10-7 7,3 10~7 10 5,410-6 4,1 10~6 11 1,1 10'8 3,1 IO'8 12 6,2 IO-8 6,0 10-8 13 3,5 10-7 1,410~7 14 1,7 10“7 4,5 10~7 15 3,7 10-7 6,810~7 16 2,9 10-7 5,3 10~7 Patentansprüche 1. Piperazinderivate der allgemeinen Formel I
    I worin -(CH2)n· eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit n = 1 bis n = 20 Kohienstoffatomen 10 AT 399 337 B darstellt und R für ein Wasserstoffatom, einen verzweigten Alkylrest, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe steht, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Chloratome Methyl- oder Methoxygruppen oder verzweigte oder unverzweigte Alkenylgruppen mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann sowie therapeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen. 2. Herstellungsverfahren der Verbindungen nach Anspruch 1, umfassend die Schritte: a) Reagieren einer Verbindung der allgemeinen Formel R(CH2)n-rX, worin R und n die oben definierte Bedeutung haben und X ein Brom- oder Chloratom bedeutet, mit Pyrazylmethylnatrium; b) Reduzieren des erhaltenen substituierten Methylpyrazins der allgemeinen Formel II
    ... II entweder mit Wasserstoff über einem Palladium- (10 %) auf Holzkohle-Katalysator (in Äthanol) oder mit Natrium in Äthanol, was zum substituierten Piperazin der allgemeinen Formel III führt H
    R III und c) Acylieren des lll durch 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in Benzol in Gegenwart von Triäthylamin bei Raumtemperatur.
  3. 3. Therapeutisch wirksame Zusammensetzung, die eine wirksame Menge zumindest einer Verbindung gemäß Anspruch 1 enthält, gemeinsam mit den üblichen Trägern für die gewählte Verabreichungsmethode. 11
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