DE3933882C2 - Neue 2-Carbonyloxymethyl-substituierte N,N'-Di(trimethoxybenzoyl)piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Neue 2-Carbonyloxymethyl-substituierte N,N'-Di(trimethoxybenzoyl)piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Zusammensetzungen

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Description

Die Erfindung betrifft Piperazinderivate der allgemeinen Formel I
worin Z entweder
einen Substituenten A darstellt, worin A eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen eine Gruppe der allgemeinen Formel
oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
darstellt, worin n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und R ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe darstellt, oder einen Substituenten NH-A, worin A wie oben definiert ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Herstellungsverfahren für die Verbindungen der Formel I, welches Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel
wenn Z = A oder A-N = C = O, wenn Z = NH-A, worin A wie oben definiert ist, mit N,N′- Dibenzyl-2-hydroxymethylpiperazin umfaßt. Die Reaktion wird geeigneterweise in Gegenwart von Triethylamin in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, bei Raumtemperatur durchgeführt, wenn die Reaktion mit
erfolgt, oder in Benzol oder Toluol bei 80°C, wenn die Reaktion für A-N = C = O erfolgt.
Das erhaltene entsprechende trisubstituierte Piperazin der Formel II
wird dann in Gegenwart von Pd/Aktivkohle (in Ethanol) hydriert, was zum monosubstituierten Piperazin der Formel III führt
das durch Behandlung mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in Benzol in Gegenwart von Triethylamin bei Raumtemperatur unter Erhalt von I di-N-substituiert wird.
Die Erfindung betrifft schließlich therapeutische Zusammensetzungen, die eine der Verbindungen I als ihren aktiven Bestandteil umfassen. Diese Verbindungen sind als anti-ischämische und entzündungshemmende Verbindungen auf verschiedenen Gebieten wirksam, beispielsweise bei Nierenerkrankungen.
Gegebenenfalls können die therapeutischen Zusammensetzungen auch die üblichen Exzipienten für den ausgewählten Verabreichungsweg umfassen.
Vorzugsweise umfaßt die therapeutische Zusammensetzung pro Einheitsdosis bei oraler Verabreichung 50 bis 100 mg und bei intravenöser Verabreichung 5 bis 100 mg wenigstens einer Verbindung der Formel I.
Aus dem Stand der Technik sind ähnliche Verbindungen bekannt, die jedoch deutliche strukturelle Unterschiede zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung aufweisen. So ist aus Chemical Abstracts, Vol. 59, 6404 das unsubstituierte N,N′-bis(3,4,5- Trimethoxybenzoyl)piperazin bekannt. 1,4-Substituierte Piperidine sind in US 4 711 899 beschrieben. Die anti-ischämische und entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dort jedoch nicht offenbart. Piperazin-2,5-dion- Derivate sind in EP 0 181 152 A1 als PAF-Antagonisten beschrieben.
Beispiel 1 N,N′-Di-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-cyclohexylcarbonyloxymethylpi-perazin Stufe A Herstellung von N,N′-Dibenzyl-2-cyclohexylcarbonyloxymethylpiperazin
Eine Lösung von 2 g (6,8 mMol) N,N′-Dibenzyl-2-hydroxymethylpiperazin in 30 ml trockenem Benzol und 1 ml Triethylamin wurde tropfenweise zu 1,1 g (6,8 mMol) Cyclohexancarbonylchlorid in 10 ml Benzol gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der mit CHCl₃ behandelte rohe Rückstand mit H₂O, verdünnter NaHCO₃ und danach mit H₂O gewaschen. Die organische Schicht wurde dann getrocknet (MgSO₄), eingedampft und durch eine Kieselgelsäule unter Verwendung von Diethylether/Petrolether (10 : 90, Vol.) als Elutionsmittel chromatographiert. Diese Reinigung führte zu 1,87 g (68%) der Titelverbindung als Öl.
IR (Film): 3090, 3070, 3030 (ArC-H), 2940, 2860, 2810 (C-H), 1735 (C=O), 1600 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 7,27 (großes s, 10 H, ArH), 4,55 (m, 2 H, CH₂OC=O), 4,12-3,25 (m, 5 H, CH₂Φ + CH-N), 2,95-2,02 (m, 7 H, CH₂, Piperazin + CH-C=O), 1,72 (m, 4 H, CH₂-C-C=O), 1,25 (m, 6 H, CH₂, Cyclohexyl).
Schritt B Herstellung von 2-Cyclohexylcarbonyloxymethylpiperazin
Eine Lösung von 1,5 g (3,7 mMol) der in Schritt A hergestellten Verbindung und 50 mg Pd(10%)/Aktivkohle in 50 ml Ethanol wurden bei einem Druck von 2,8 bar unter Rühren bei 40°C über Nacht mit H₂ behandelt. Nach der Filtration wurde das Ethanol unter vermindertem Druck verdampft und der rohe Rückstand an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von MeOH/CHCl₃ (5 : 95, Vol.) als Elutionsmittel gereinigt. Diese Maßnahme ergab 0,75 g (90%) der Titelverbindung als sehr hygroskopisches Produkt.
IR (Film): 3340 (N-H), 2960, 2860 (C-H), 1730 (C=O), cm⁻¹.
¹H NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 3,95 (d, 2 H, CH₂OC=O), 3,72-3,27 (m, 1 H, CH-N), 3,45 (s, 2 H, verschwindet mit D₂O NH), 3,25-2,27 (m, 7 H, CHC=O + CH₂, Piperazin) 1,62 (m, 4 H, CH₂-C-C=O), 1,2 (m, 6 H, CH₂, Cyclohexyl).
Schritt C Herstellung von N,N′-Di-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2- cyclohexylcarbonyloxymethylpiperazin
Eine Lösung von 0,5 g (2,2 mMol) der in Schritt B hergestellten Verbindung in 30 ml trockenem Benzol und 1,5 ml Triethylamin wurden tropfenweise zu 1 g (4,6 mMol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 10 ml trockenem Benzin gegeben. Die Mischung wurde über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur gehalten. Der Überschuß an Acylschlorid wurde dann durch Zugabe von 1 ml EtOH zersetzt. Nach Verdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit CHCl₃ behandelt, mit H₂O, verdünnter NaHCO₃ und danach H₂O gewaschen. Nach der Trocknung (MgSO₄) und Verdampfung des Chloroforms ergab die Reinigung auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von MeOH/CHCl₃ (0,5 : 99,5 Vol.) 1,1 g (74%) der Titelverbindung in Form eines Wachses.
IR (Film): 3050, 3000 (ArC-H), 2940, 2860 (C-H), 1720 (C=O, Ester), 1650 (C=O, Amid), 1585 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (60 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,57 (s, 4 H, ArH), 4,83 (d, 2 H, CH₂OC=O), 4,45-3,97 (m, 3 H, O=C NCH₂-CH-NC=O), 3,86 (großes s, 18 H, CH₃O), 3,5-2,66 (m, 4 H, CH₂NC=O), 2,6-2,23 (m, 1 H, CHC=O), 1,93-0,9 (m, 10 H, CH₂, Cyclohexyl).
Beispiel 2 N,N′-Di-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-t-butylcarbonyloxymethylpiper-azin Z = C(CH₃)₃
Die Titelverbindung wurde als wachsartige Verbindung erhalten, wie in Beispiel 1, Schritt A, B, C beschrieben, jedoch ausgehend von 2,2-Dimethylpropanoylchlorid anstelle von Cyclohexancarbonylchlorid.
IR (Film): 3060 (ArC-H), 2960, 2840 (C-H), 1730 (C=O, Ester), 1640 (C=O, Amide), 1585 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (60 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,63 (s, 4 H, ArH), 4,93-4,5 (m, 2 H, CH₂OC=O), 4,43-3,96 (m, 3 H, O=CNCH₂CHNC=O), 3,86 (s, 18 H, CH₃O), 3,5-2,8 (m, 4 H, CH₂NC=O), 1,06 (s, 9 H, CH₃)
Beispiel 3 N,N′-Di-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-n-butanoyloxymethylpiperazin Z = (CH₂)₂CH₃
Die Titelverbindung wurde als Öl erhalten, wie in Beispiel 1, Schritt A, B, C beschrieben, jedoch ausgehend von n-Butanoylchlorid.
IR (Film): 3080 (ArC-H), 2930-2860 (C-H), 1720 (C=O, Ester), 1640 (C=O, Amid), 1585 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,62 (s, 4 H, ArH), 4,66 (m, 2 H, CH₂OC=O), 4,55-4,05 (m, 3 H, O=CNCH₂CHNC=O), 3,85 (großes s, 18 H, CH₃O), 3,52-2,8 (m, 4 H, CH₂NCO), 2,3 (m, 2 H, CH₂CO), 1,77-1,35 (m, 2 H, CH₂-C-C=O), 0,87 (t, 3 H, CH₃).
Beispiel 4 N,N′-Di-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-n-octanoyloxymethylpiperazin Z = (CH₂)₆CH₃
Die Titelverbindung wurde als viskose Verbindung erhalten, wie in Beispiel 1, Schritte A, B, C beschrieben, jedoch ausgehend von n-Octanoylchlorid.
IR (Film): 3060, 3000 (ArC-H), 2940, 2860 (C-H), 1735 (C=O, Ester), 1640 (C=O, Amid), 1585 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,62 (s, 4 H, ArH), 4,85-4,05 (m, 5 H, CH₂OC=O + O=CNCH₂-CHNCO), 3,77 (s, 18 H, CH₃O), 3,57-2,7 (m, 4 H, CH₂NC=O), 2,2 (t, 2 H, CH₂C=O), 1,52 (m, 2 H, CH₂-C-C=O), 1,33 (großes s, 8 H, (CH₂)₄), 0,82 (t, 3 H, CH₃)
Beispiel 5 N,N′-Di-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-n-decanoyloxymethylpiperazin Z = (CH₂)₈CH₃
Die Titelverbindung wurde als viskose Verbindung erhalten, wie in Beispiel 1, Schritte A, B, C beschrieben, jedoch ausgehend von n-Decanoylchlorid.
IR (Film): 3060 (ArC-H), 2920, 2850 (C-H), 1740 (C=O, Ester), 1635 (C=O, Amid), 1580 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,6 (s, 4 H, ArH), 4,6 (m, 2 H, CH₂OC=O), 4,45-3,97 (m, 3 H, O=CNCH₂-CH-NC=O), 3,87 (s, 18 H, CH₃O), 3,65-2,85 (m, 4 H, CH₂NC=O), 2,12 (t, 2 H, CH₂C=O), 1,42 (m, 2 H, CH₂-C-C=O), 0,75 (t, 3 H, CH₃)
Beispiel 6 N,N′-Di-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-octadecanoyloxymethylpiperazi-n Z = (CH₂)₁₆CH₃
Die Titelverbindung wurde als viskoses Öl erhalten, wie in Beispiel 1, Schritte A, B, C beschrieben, jedoch ausgehend von Octadecanoylchlorid.
IR (Film): 3020 (ArC-H), 2940, 2870 (C-H), 1725 (C=O, Ester), 1650 (C=O, Amid), 1595 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,57 (s, 4 H, ArH), 4,75-4,0 (m, 5 H, CH₂OC=O + O=CNCH₂CHNC=O), 3,87 (s, 9 H, CH₃O), 3,48-2,75 (m, 4 H, CH₂NC=O), 2,22 (t, 2 H, CH₂C=O), 1,47 (m, 2 H, CH₂-C-C=O), 1,21 (großes s, 28 H, (CH₂)₁₄), 0,77 (t, 3 H, CH₃).
Beispiel 7 N,N′-Di-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-orthochlorbenzoyloxymethylpip-erazin
Die Titelverbindung wurde als öliges Produkt erhalten, wie in Beispiel 1, Schritte A, B, C beschrieben, jedoch ausgehend von 2-Chlorbenzoylchlorid.
IR (Film): 3070, 3020 (ArC-H), 2930, 2860 (C-H), 1720 (C=O, Ester), 1630 (C=O, Amid), 1590 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (60 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 7,63-7,13 (m, 4 H, Chlorophenyl H), 6,56 (d, 4 H, Trimethoxyphenyl Ar-H), 4,83 (m, 2 H, CH₂OC=O), 4,63-3,96 (m, 3 H, O=CNCH₂-CHNC=O), 3,8 (s, 18 H, CH₃O), 3,5-2,73 (m, 4 H, CH₂NC=O).
Beispiel 8 N,N′-Di-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-N′′-(n-butyl)-carbamoyloxymet-hylpiperazin Z: NH-(CH₂)₃-CH₃ Schritt A Herstellung von N,N′-Dibenzyl-2-N′′-(n-butyl)-carbamoyloxymethylpiperazin (II, Z = NH(CH₂)₄CH₃)
Eine Mischung von 10 g (34 mMol) N,N′-Dibenzyl-2-hydroxymethylpiperazin, 10 g (102 mMol) n-Butylisocyanat und 15 ml Triethylamin in 100 ml trockenem Benzol wurde unter Rühren 48 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel wurde der rohe Rückstand mit CHCl₃ behandelt, mit H₂O, verdünnter NaHCO₃ und danach H₂O gewaschen. Die Chloroformschicht wurde getrocknet (MgSO₄), unter vermindertem Druck konzentriert und an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Diethylether/Petrolether (10 : 90, Vol.) als Elutionsmittel unter Erhalt von 11,7 g (87%) der Titelverbindung als Öl gereinigt.
IR (Film): 3330 (N-H), 3080, 3060, 3020 (ArC-H), 2940, 2860 (C-H), 1720 (C=O, Urethan),
¹H NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 7,27 (großes s, 10 H, ArH), 4,63 (m, 1 H, NH), 4,37 (m, 2 H, CH₂OC=O), 4,02 und 3,63 (2 s, 4 H, CH₂O), 3,28-2,45 (m, 9 H, Piperazin + CH₂NC=O), 1,52-1,02 (m, 4 H, (CH₂)₂), 0,82 (t, 3 H, CH₃).
Schritte B und C
Die Titelverbindung wurde erhalten, wie in Beispiel 1, Schritt B und C beschrieben. Sie ergab sich in Form weißer Kristalle, Fp. 90°C.
IR (Nujol): 3340 (N-H), 1720 (C=O, Methan), 1635 (C=O, Amid), 1590 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,6 (s, 4 H, ArH), 4,72 (m, 2 H, CH₂OC=O), 4,65-3,92 (m, 4 H, O=CNCH₂CHNC=O + NH), 3,87 (großes s, 18 H, CH₃O), 3,42-2,7 (m, 6 H, CH₂NC=O), 1,3 (m, 4 H, (CH₂)₂), 0,8 (t, 3 H, CH₃).
Beispiel 9 N,N′-Di-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-N′′-(3′,4′,5′-tri­ methoxyphenyl)carbamoyloxymethylpiperazin
Die Titelverbindung wurde erhalten, wie in Beispiel 8 für Schritt A beschrieben, jedoch ausgehend von äquimolaren Mengen N,N′-Dibenzyl-2-hydroxymethylpiperazin und 3,4,5-Trimethoxyphenylisocyanat anstelle von n-Butylisocyanat. Die Schritte B und C waren wie in Beispiel 1, Schritte B und C. Die Titelverbindung war ein blaßgelber Feststoff, Fp. 122°C.
IR (Nujol): 3300 (N-H), 1735 (C=O, Urethan), 1630 (C=O, Amid), 1590 (ArC=C) cm⁻¹.
¹H NMR (80 MHz, CDCl₃, HMDS) δ ppm: 6,80 (m, 1 H, NH), 6,62 (m, 6 H, ArH), 4,9-4,52 (m, 2 H, CH₂OC=O), 4,47-3,97 (m, 3 H, O=CNCH₂-CHNC=O), 3,58-2,75 (m, 4 H, CH₂NC=O).
Nach dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 1, Schritte A, B, C beschrieben, wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt (nur Änderungen in den ¹H NMR-Spektren sind angegeben).
Beispiel 10 N,N′-Di-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-(2′-ethyl)-butanoyloxymethylp-iperazin
Fp. 170,2°C.
¹H NMR δ ppm: 2,12 (Quintett, 1 H, CHEt₂), 1,47 (Quintett, 4 H, CH₂CH₃), 0,77 (t, 6 H, CH₃).
Beispiel 11 N,N′-Di-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-n-hexanoyloxymethylpiperazin Z = -(CH₂)₄CH₃
Wachsartiger Feststoff.
¹H NMR δ ppm: 2,27 (m, 2 H, CH₂C=O), 1,51 (m, 2 H, CH₂-C-C=O), 1,25 (m, 4 H, CH₂), 0,77 (t, 3 H, CH₃).
Beispiel 12 N,N′-Di-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-acetyloxymethylpiperazin Z = -CH₃
Fp. 59°C.
¹H NMR δ ppm: 1,93 (s, 3 H, CH₃C=O).
Beispiel 13 N,N′-Di-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-t-butylacetyloxymethylpiperazin Z = -CH₂C(CH₃)₃
Fp. 86,6°C.
¹H NMR δ ppm: 2,05 (s, 2 H, CH₂C=O), 0,92 (s, 9 H, CH₃).
Nach dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 8, Schritte A, B, C beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt (nur Änderungen in den ¹H NMR-Spektren sind angegeben):
Beispiel 14 N,N′-Di-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-N′′-(1′-ethyl)- propylcarbamoyloxymethylpiperazin
Fp. 90,2°C.
¹H NMR δ ppm: 3,55-2,92 (m, 5 H, CH₂NC=O + CH N COO), 1,37 (m, 4 H, CH₂CH₃), 0,82 (t, 6 H, CH₃).
Beispiel 15 N,N′-Di-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-N′′-t-butylcarbamoyloxymethyl-piperazin Z = -NH-C(CH₃)₃
Viskose Verbindung.
¹H NMR δ ppm: 1,20 (s, 9 H, CH₃).
Beispiel 16 N,N′-Di-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-N′′-t-amylcarbamoyloxymethylp-iperazin Z = -NH-CH₂-C(CH₃)₃
Fp. 80°C.
¹H NMR δ ppm: 0,80 (s, 9 H, CH₃).
Beispiel 17 N,N′-Di-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-N′′-(orthochlor­ phenylcarbamoyloxymethylpiperazin
Fp. 115°C.
¹H NMR δ ppm: 7,3 und 6,7 (2 s, 4 H, C₆H₄), 6,67-6,42 (m, 4 H, C₆H₂).
Beispiel 18 N,N′-Di-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-N′′-(1′-methyl)- butylcarbamoyloxymethylpiperazin
Fp. 78°C.
¹H NMR δ ppm: 1,27 (m, 4 H, CH₂), 1,02 (d, 3 H, CH₃CH), 0,85 (t, 3 H, CH₃).
Beispiel 19 N,N′-Di-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-N′′-(1′,2′,2′-tri­ methyl)propylcarbamoyloxymethylpiperazin
Fp. 86°C.
¹H NMR δ ppm: 0,92 (m, 3 H, CH₃CH), 0,79 (s, 9 H, CH₃C).
Beispiel 20 N,N′-Di-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-N′′-(3′-methyl)- butylcarbamoyloxymethylpiperazin
Fp. 71°C.
¹H NMR δ ppm: 2,17-1,80 (m, 1 H, CH(CH₃)₂), 1,27 (m, 2 H, CH₂), 0,80 (d, 6 H, CH₃).
Beispiel 21 N,N′-Di-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-N′′-(1′,3′-di­ methyl)butylcarbamoyloxymethylpiperazin
Fp. 76°C.
¹H NMR δ ppm: 2,35-1,91 (m, 1 H, CH(CH₃)₂), 1,18 (m, 2 H, CH₂), 0,98 (d, 3 H, CH₃-C-N), 0,78 (d, 6 H, CH₃).
Beispiel 22 N,N′-Di-(3′,4′,5′-trimethoxybenzoyl)-2-N′′-(2′-methyl)- butylcarbamoyloxymethylpiperazin
Fp. 70°C.
¹H NMR δ ppm: 1,70 (m, 1 H, CH), 1,22 (m, 2 H, CH₂), 0,85 (m, 6 H, CH₃).
Toxikologie
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden zur Bestimmung des aktuellen LD₅₀ per os an Mäuse verabreicht. Für alle erfindungsgemäßen Verbindungen lag der LD₅₀ über 700 mg/kg.
Pharmakologie
Ein Beweis für die pharmazeutische Bedeutung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch das folgende pharmazeutische Experiment gegeben:
Inhibierung der Aggregation von Blutplättchen in Neuseelandkaninchen
Das Experiment wurde an Blutplättchen mit Plasma von Neuseelandkaninchen durchgeführt. Blutproben wurden der Ohrarterie entnommen und in einen Citratpuffer (3,8%, pH 7,4) gegeben; Blut wurde weiterhin 15 min bei 1200 U/min zentrifugiert.
Die getestete Probe wurde in DMSO hergestellt, dann für 1 min auf plättchenreiches Plasma gegossen, wonach eine Dosis von 2,5 nM PAF zugefügt wurde.
Die Bestimmung erfolgte mit einem Cronolog Coultronics-Gerät, das die prozentuale Durchlässigkeit entsprechend der maximalen Peakhöhe vor der Desaggregation bestimmt.
Die prozentuale Veränderung der Inhibierung wird anhand der prozentualen Durchlässigkeit berechnet (Kontrolle: reines DMSO).
Dieses Verfahren wurde im einzelnen von Jean-Pierre Gazenave, Dr. med., Jacques Benveniste, Dr. med. und J. Fraser Mustard, M. D., in "Aggregation of rabbits platelets by platelet-activating factor is independent of the release reaction and the arachidonate pathway and inhibited by membrane-active drugs", Laboratory Investigations, Vol. 41, Nr. 3, S. 275, 1979, beschrieben.
Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen die durch 2,5 nM PAF induzierte Aggregation inhibieren. Neun an neun verschiedenen Kaninchen vorgenommene Tests erlaubten, den IC₅₀ der verschiedenen Verbindungen unter Verwendung des linearen Regressionstests zu berechnen.
Die Werte für den IC₅₀ an Blutplättchen ergaben sich wie folgt:
Beispiel  1: 2,80 · 10⁻⁷
Beispiel  2: 1,00 · 10⁻⁷
Beispiel  3: 3,60 · 10⁻⁶
Beispiel  4: 3,14 · 10⁻⁷
Beispiel  5: 2,82 · 10⁻⁶
Beispiel  6: 4,5  · 10⁻⁵
Beispiel  7: 1,69 · 10⁻⁷
Beispiel  8: 2,41 · 10⁻⁷
Beispiel  9: 1,38 · 10⁻⁵
Beispiel 10: 7,12 · 10⁻⁸
Beispiel 11: 4,97 · 10⁻⁶
Beispiel 12: 4,3  · 10⁻⁷
Beispiel 13: 1,21 · 10⁻⁷
Beispiel 14: 1,34 · 10⁻⁷
Beispiel 15: 1,34 · 10⁻⁷
Beispiel 16: 1,05 · 10⁻⁶
Beispiel 17: 2,12 · 10⁻⁵
Beispiel 18: 1,04 · 10⁻⁷
Beispiel 19: 1,69 · 10⁻⁷
Beispiel 20: 1,37 · 10⁻⁷
Beispiel 21: 2,82 · 10⁻⁷
Beispiel 22: 4,73 · 10⁻⁷
Darreichung - Posologie
In der Humantherapie betragen die aktiven Dosen 1-40 mg/kg pro Tag bei oraler Verabreichung (Tabletten und Gelatinekapseln mit 50 mg oder 100 mg pro Einheitsdosis beispielsweise) oder 0,1 bis 5 mg/kg bei intravenöser Verabreichung (Einheitsdosis von 5 bis 100 mg in einzelnen Phiolen).

Claims (3)

1. Piperazinderivate der allgemeinen Formel I worin Z entweder
einen Substituenten A darstellt, worin A eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der allgemeinen Formel oder eine Gruppe der allgemeinen Formel darstellt, worin n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und R ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe darstellt, oder einen Substituenten NH-A, worin A wie oben definiert ist.
2. Herstellungsverfahren für die Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeihnet, daß das Verfahren als Schritte umfaßt
  • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel wenn Z = A oder A-N = C = O, wenn Z = NH-A, worin A wie oben definiert ist, mit N,N′-Dibenzyl-2-hydroxymethylpiperazin, wobei die Reaktion in Gegenwart von Triethylamin in einem aprotischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur durchgeführt wird, wenn die Reaktion mit erfolgt, oder in Benzol oder Toluol bei 80°C durchgeführt wird, wenn die Reaktion mit A-N = C = O erfolgt;
  • b) Hydrieren des erhaltenen entsprechenden trisubstituierten Piperazins der Formel II in Gegenwart von Pd/Aktivkohle (in Ethanol), was zu dem monosubstituierten Piperazin der Formel III führt, und
  • c) Behandeln der Verbindung mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in Benzol in Gegenwart von Triethylamin bei Raumtemperatur unter Erhalt der Piperazinderivate der allgemeinen Formel I.
3. Therapeutische Zusammensetzung, welche eine wirksame Menge wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Exzipienten für den ausgewählten Verabreichungsweg umfaßt.
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