JPH02196775A

JPH02196775A - 新規なピペラジン誘導体、その製造法及びそれを含有する血小板凝集阻止剤

Info

Publication number: JPH02196775A
Application number: JP1263141A
Authority: JP
Inventors: Eduardo Pirotzky; エドアルド・ピロトスキー; Georges Dive; ジヨルジユ・デイヴエ; Jean-Jacques Godfroid; ジヤン‐ジヤツク・ゴツドフロワ; Francoise Heymans; フランソワ・ヘイマン; Pierre Braquet; ピエール・ブラケ
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1988-10-11
Filing date: 1989-10-11
Publication date: 1990-08-03
Anticipated expiration: 2009-05-11
Also published as: AU4268789A; FR2637499A1; GR890100646A; IT1237087B; NO176179B; BE1003518A3; GR1000359B; FI894813A0; ATA234589A; MY105852A; IT8921990A0; IE61621B1; NZ230928A; NL8902519A; SE8903313D0; FR2637499B1; DK500489A; KR900006310A; FR2637592A1; AT395422B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】個の炭素原子を有するシクロアルキル基又は次の一般式
：（式中、Ｙは次式の３，Ａ，５−）リメトキシペンゾイル基金表わし、２
は置換基ＡＨＡは１〜１７個の炭素原子を有する直鎖状
の又は分校状のアルキル鎖＝５〜１０（但し、ｎは０又
は１〜５の整数であり、Ｒ，、　Ｒ２。

Ｒ，、Ｒ４　　及びＲ５　　の各々はそれぞれ水累原子
．塩素原子．臭素原子，トリフルオロメチル基．トリフ
ルオロメチルチオ基，トリフルオロメトキシ基。

低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表わす）で示さ
れる基を表わす〕を表わすか又は置換基−ＮＨ−Ａ　（
式中、Ａは前記に定義した意義を有する）を表わす）を
有するピペラジン誘導体に関する。

本発明はまた、繭記一般弐〇）で表わされるピペラジン
誘導体の製造法に関する。本発明の製造法は、次の工程
ａ）〜Ｃ）、すなわちａ）１１ｉ１２一般式（Ｉ）においてＺ＝Ａの場合には
式Ａ−Ｃ＝Ｏ（式中、Ａは前記に定義した意義を有ＩＣ／する）の化合物を、又はＺ　＝　−ＮＨ−Ａの場合には
式Ａ−Ｎ　＝　Ｃ＝　Ｏ（式中、Ａは前記に定義した意
義を有スる）の化合物を、Ｎ、Ｎ’−ジベンジル−２−
ヒドロキシメチルーピベラジンと反応させ、その際に該
反応を非プロトン性溶媒中でトリ低級アルキルアミンの
存在下に反応させる工程：ｂ）前記工程ａ）で得られた
式（■）：（式中、２は前記に定義した意義を有する）
で表わされる対応するトリ置換ピペラジン誘導をＰｄ／
炭素の存在下で水添分解して式（■）：／（式中、２け前記に定義した意＠を有する）で表わされ
るモノ置換ピペラジンを生成させる工程：及びＣ）前記工程ｂ）で得られた前記モノ置換ピペラジン’
ｉ３，４．５−トリメトキシベンゾイルクロリド又はプ
ロミドと溶媒中トリ低級アルキルアミンの存在下で反応
させ前記の一般式（Ｉ）のビはラジン誘導体ｔ−製造す
る工程：からなる。前記工程ａ）の反応は例えば、非プロトン性
溶媒例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベ
ンゼン又はトルエン中でトリ低級アルキルアミン例えば
トリエチルアミンの存在下に室温又は加温下に行うこと
ができ、例えば前記の式Ａ−Ｃ＝Ｏの化合物の場合には
室温又はその付ρｉ近の温度で、また前記の式Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの場合にはベ
ンゼン又はトルエン中で８０’Ｃ又はその付近の温度で
行うのが適当である。また前記工程ｂ）の反応は溶媒例
えばエタノール中で加温下に例えば４０°Ｃ又はその付
近の温度で行うことができる。

また前記工程Ｃ）の反応は、溶媒例えばベンゼン中で、
トリ低級アルキルアミン例えばトリエチアミンの存在下
に室温又は加温下に行うことができる。

本発明は更Ｋまた、前記の一般弐〇）で表わされるピペ
ラジン誘導体の少なくとも１種を有効成分として含有す
る医薬組成物に関する。前記の化合物は種々の治療分野
において例えば腎臓疾患において抗虚血症及び抗炎症に
有効である。

実施例１ルカルボニルオキシメチルービベラジンベンゼン１００
Ｍ中のシクロヘキサンカルボニルクロリド１．１　ｇ（
６，８ミリモル）に、無水ベンゼン３０ｄＫ溶解したＮ
　、　Ｎ’−ジベンジル−２−ヒドロキシメチルービに
ラジン２　Ｎ　（６，ｇミリモル）の溶液とトリエチル
アミン１ｄと′５ｒ滴加した。

混合物を室温で１夜攪拌した後、溶媒を減圧下で留去し
、次いで得られた残留物をＣＨＣ７，に溶解し、Ｈ２Ｏ
、ＮａＨＣＯ３希薄溶液、次いでＨ２Ｏで洗浄した。

次いで有機層を乾燥（無水ＭｇＳＯ４で）シ、溶媒を蒸
発させ、次いで溶出液としてジェチルエーテル／石油エ
ーテル（容量比で１０：９０）′ｆｔ用いシリカゲルカ
ラムでクロマトグラフ精製した。精製によって油状物と
して標題化合物１．８７Ｆ（収車６８チ）を得た。

ＩＲ吸収スペクトル（薄膜）　：　　３０９０．　３０
７０．　３０３０　（ＡｒＣ−Ｈ）、　２９４０．２８
６０．２８１０　（Ｃ−Ｈ）、　１７３５　（Ｃ＝Ｃ）
。

１６００　（ＡｒＣ−Ｃ）　ａｎ ’ＨＮＭＲスはクトル　（ＳＯＭＨｚ、ＣＤＣｌ３．出
のＳ）δ　ｐｐｍニア、２７　（大きいＳ、１０Ｈ１Ａ
ｒＨ）、４．５５（ｍ、２ＨＩＣＨ２０Ｃ＝Ｏ）、４−
１２　３．２５　（ｍ、５Ｈ１ＣＨ２１’　＋ＣＨ−Ｎ
）、２−９５２−０２　（ｍ、７Ｈ１ＣＨ２ピペラジｙ
　＋ＣＨ−Ｃ＝０）　、　　Ｉ　、７２（ｍ、ＡＨ１Ｃ
Ｈ２ＣＣ＝０）、　ｌ−２５（ｍ、６Ｈ９ＣＨ２シクロ
ヘキシル）。

ン１．５　ｆ　（３，７ミリモル）とＰｄ　（Ｉ０％）
／炭素５０ｑとをエタノール５０ｄに溶解した溶液を、
２．８パールの加圧下に４０００で１夜撹拌し水素と反
応させた。混合物ｔ濾過した後、減圧下でエタノールを
蒸発させ、次いで得られた残留物を溶出液としてメタノ
ール（ＭｅＯＨ）　／　ＣＨＣｌ５　　（容量比で５：
９５）を用いシリカゲルカラムで精製した。

Ｍ裏処理によって高吸湿性化合物として標題化合物０．
７５Ｆ（収車９０％）ｔ−得た。

ＩＲ吸収スペクトル（薄膜）　：　　３３４０　（Ｎ−
Ｈ）、　　２９６０．　２ｇ６０（Ｃ−Ｈ）、　１７３
０　（Ｃ−０）ｃｍ１ＨＮＭＲスはクトル（８０ＭＨｌ
、ｃＩ）ｃｔ、、　　Ｂのｓ）　　δ　ｐｐｍ：３．９
５（ｄ、２Ｈ１ＣＨ２０Ｃ＝０）、３．７２−３．２７
（ｍ、ＩＨ２ＣＨ−Ｎ）、３．４５　（ｓ、２Ｈ９Ｄ２
０で消失した。　　ＮＨ）、　　３．２５２．２７　　
（ｍ、７Ｈ１ｃａｃ＝＝ｏ＋ｃＨ２ピはラジン）、　　
１．６２（ｒｎ、　４Ｈ１ＣＨ２Ｃ−Ｃ＝Ｃ）＊　’　
、２　（ｒｎ、　６ＨＴ　ＣＨ２、シクロヘキシル）。

工程Ａで製造したＮ、Ｎ’−’；ベンジルー２−シクロ
ヘキシルカルボニルオキシメチルーピはラジ工程Ｃ：　
　Ｎ、Ｎ’−ジ（３’、　Ａ’、　５’−）リメトキシ
無水ベンゼンＩＱｌｄに溶解した３、４．５−トリメト
キシベンゾイルクロリドｌ　ｆ　（４，６ミリモル）に
、工程Ｂで製造した２−シクロヘキシルカルボニルオキ
シメチル−ピペラジン０．５　？　（２，２ミリモル）
を無水ベンゼン３０１１／に溶解した溶液とトリエチル
アミン１．５−とを添加した。混合物を室温で１夜攪拌
した。次いで過剰の３．４．５−トリメトキシベンゾイ
ルクロリドをエタノール（ＥｔＯＨ）　　ｌ　ｘｌｔ加
えることによって分解した。減圧下で溶媒全蒸発させた
後に、残留物をｃａｃｚ３に溶解し、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣ
Ｏｓ　　希薄溶液、次いでＨ２Ｏで洗浄した。有機層を
乾燥（無水ＭｇＳＯ４で）シ、クロロホルムを蒸発させ
た後に、溶出液としてメタノール（ＭｅＯＨ）　／　Ｃ
ＨＣｌ３（容量比で０．５　：　９９．５　）を用いて
シリカゲルカラムで精製し、ワックス状物として標題化
合物１．　ｌ　ｆ　（収率７４％）ｔ−得た。

ＩＲ吸収スペクトル（薄＃）　：　　３０５０．　３０
００　（ＡｒＣ−Ｈ）。

２９４０、　２８６０　（Ｃ−Ｈ）、　　１７２０　（
Ｃ：＝０エステル）、１６５０（Ｃ＝０アミド）、　　
１５８５　（ＡｒＣ＝Ｃ）ｃｍ−’’ＨＮＭＲスペクト
ル　（６０ＭＨ１，ＣＤＣ１ＣＤＣ１５１Ｆｒδｐｐｍ
：６．５７　（ｓ、　ＡＨ，ＡｒＨ）、　４．８３　（
ｄ、　２Ｈ，ＣＨ２０Ｃ＝　０）。

４．４５　　３−９’ｌ　（ｍ、３Ｈ１０＝ＣＮＣＨ２
ＣＨＮＣ＝０）。

３．８６　（大きいｓ、１８Ｈ９ＣＨ３０）＋　　３．
５　　２．６６　（ｍ、ＡＨ１ＣＨ２ＮＣ＝Ｃ）、２−
６　２．２３　（ｒｎ、ＩＨ２ＣＨＣ＝Ｃ）。

１、’？３　　０．９　（ｍ、ｌ０ＨＩ　ＣＨ２シクロ
ヘキシル）。

実施例２ニルオキシメチルービはラリン（Ｚ＝−Ｃ（ＣＨｓ）３
）の製造シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えて２．２−ジ
メチルプロパノイルクロリドを使用した以外は、実施例
１の工程Ａ、Ｂ及びＣＫ記載のようＫして、ワックス状
物として標題化合物を得た。

ＩＲ吸収スにクトル（薄膜）：　　３０６０　　（Ａｒ
Ｃ−Ｈ）、２９６０゜２８４０　（Ｃ−Ｈ）、　　＋７
３０　（Ｃ＝Ｃエステル）　、　　１６４０　（Ｃ＝０
アミド）　、　　１５８５　（ＡｒＣ＝Ｃ）　ａｎ−’
’ＨＮＭＲスペクトル　（６０ＭＨｚ、　　ＣＤＣｌ５
．ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：６．６３　（＋ｓ、　４Ｈ，Ａ
ｒＨ）、　４．９３−４．５　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨ２Ｑ
Ｃ＝Ｏ）、４．４３−３．９６（ｍ、３Ｈ１Ｏ＝ＣＮＣ
Ｈ２ｃＨＮＣ＝０）、３−８６　（ａ、１８Ｈ−ＣＨ３
０）、３−５　　２．８（ｒｎ、ＡＨ９ＣＨ２ＮＣ＝　
Ｏ）、　　１．０６　（８，９Ｈ，ＣＨ３）。

実施例３２８６０　（Ｃ−Ｈ）、　　＋７２０　（Ｃ＝０エステ
ル）、＋６４ｏ　（ｃ＝ｏアミド）、　　１５８５　（
ＡｒＣ＝Ｃ）　ｃｍ−’’ＨＮＭＲスはクトル　（８０
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３．ＨＭＤＳ）δ　ｐｐｍ：６．６２
（８１４Ｈ１ＡｒＩ（）、４．６６（ｍ、２Ｈ１ＣＨ２
０Ｃ＝Ｏ）。

４．５５　　４−０５　（ｍ　、３Ｈ、Ｏ＝ＣＮＣＨ２
Ｃ駅Ｃ＝Ｃ）　、３．８５（大きいｓ、　１８Ｈ２ＣＨ
３０）、３．５２　　２−８　　（ｎｉ、４Ｈ１ＣＨ２
ＮＣＯ）、　２．．３　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨ２Ｃｏ）、
　　１．７７−１．３５　（ｍ。

２Ｈ，ＣＨ２−Ｃ−Ｃ＝Ｃ）、　Ｏ４０（ｔ、　３Ｈ，
ＣＨ３）。

実施例４シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えてｎ−ブタノ
イルクロリドを使用した以外は、実施例１の工程Ａ、Ｂ
及びＣに記載のようにして、油状物として標題化合物を
得た。

ＩＲ吸収スはクトル（薄膜）：　　３０８０　（ＡｒＣ
−Ｈ）、２９３０−シクロヘキサンカルボニルクロリド
に代えてｎ−オクタノイルクロリドを使用した以外は、
実施例Ｉの工程Ａ、Ｂ及びＣに記載のようにして、粘稠
性化合物として標題化合物を得た。

ＩＲ吸収スペクトル（薄１７１　）　：　　３０６０　
、　３０００　　（ＡｒＣ−Ｈ）　。

２９４０、　２８６０　（Ｃ−Ｈ）、　　１７３５　（
Ｃ＝０エステル）、　　１６４０（Ｃ＝０アミド）、　
　１５８５　　（ＡｒＣ＝　Ｃ）　ｃｍ−’’ＨＮＭＲ
スペクトル（８０ＮＩＨｚ−ＣＤＣｌ３．ＨＭＤＳ）δ
ｐｐｍ：６．６２　（ｓ、　　４Ｈ，ＡｒＨ）、　　４
．８５−４．０５　（ｍ、　　５Ｈ，ＣＨ２ＱＣ＝Ｏ＋
　Ｏ＝ＣＮＣＨ２Ｃ）ＩＮＣＯ）、３．１１　（ｉ−１
８Ｈ９ＣＨ３０）。

３．５７　　２．７　（ｍ、４Ｈ２ＣＨ２ＮＣ＝Ｃ）、
２−２　（ｔ、２Ｈ１ＣＨ２Ｃ＝０）、ｌ　−５２（ｍ
、２Ｈ１ＣＨ２ＣＣ＝０）、ｌ−３３（大きいｌ、　８
Ｈ，（ＣＨ２）４）、　０．８２　（ｔ、　３Ｈ，ＣＨ
３）。

実施例５ ’ＨＮＭＲスペクトル　（８０，ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３．
　　Ｉ（ＭＤＳ）　　δ　ｐｐｍ：　６．６　（ａ、　
ＡＨ，ＡｒＨ）、　４．６　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨ２０Ｃ
＝Ｏ）。

Ａ、４５　　３−９７　（ｍ、３Ｈ−０＝ＣＮＣＨ２Ｃ
ＨＮＣ＝Ｃ）。

３．８７　（ｓ、ｌ８Ｈ−ＣＨｓＯ）、３．６５　２−
８５　（ｍ、　ＡＨ２ＣＨ２ＮＣ＝Ｏ）、　２．１２　
（ｔ、　２Ｈ，ＣＨ２Ｃ＝Ｃ）、　１．４２　（ｍ。

２Ｈ，ＣＨ２−Ｃ−Ｃ＝Ｃ）、　０．７５　（ｔ、　３
Ｈ，ＣＨ３）。

実施例６ベンゾイル）−２−ｎ−ドデカノイルオキシクロヘキサ
ンカルボニルクロリドに代えてｎ−ドデカノイルクロリ
ドを使用した以外は、実施例１の工程Ａ、Ｂ及びＣに記
載のようにして粘稠性化合物とし【標題化合物を得た。

ＩＲ吸収スペクトル（薄膜）　：　　３０６０　（Ａｒ
Ｃ−Ｈ）、　　２９２０゜２８５０　（Ｃ−Ｈ）、　　
＋７４０　（Ｃ＝Ｃエステル）、　　＋６３５　（Ｃ＝
Ｃアミド）、　　１５８０　（ＡｒＣ＝Ｃ）　ｃｍ−１
シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えてオクタデカ
ノイルクロリドを使用した以外は、実施例１の工程Ａ、
Ｂ及びＣに記載のようにして粘稠油状物として標題化合
物を得た。

ＩＲ吸収スはクトル（薄膜）　：　　３０２０　（Ａｒ
Ｃ−Ｈ）、　　２９４０゜２８７０　（Ｃ−Ｈ）、　　
１７２５　（Ｃ＝Ｃエステル）、　　＋６５０　（Ｃ＝
０アミド）、　　１５９５　　（ＡｒＣ＝Ｃ）ｃｍ−’
’ＨＮＭＲスペクトル　（８０ＭＨ１，ＣＤＣｌ３．）
ＩＭＤＳ）δｐｐｍ：　　６．５７　　（ｓ、ＡＨ，Ａ
ｒＨ）、Ａ、７５−４．０　　（ｍ、５Ｈ。

ＣＨ２０Ｃ＝Ｏ＋Ｏ：ＣＮＣＨ２ＣＨＮＣ＝Ｏ）、　３
．８７　（８，９Ｈ。

ＣＨ３０）、３．４８−２．７５（ｍ、４Ｈ９ＣＨ２Ｎ
Ｃ＝０）、２．２２（ｔ、　２Ｈ，ＣＨ２Ｃ＝Ｃ）、　
　１．Ａ７　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨ２−Ｃ−（’＝Ｑ）、
　　１．２１　　（大きいｓ、　２ｇＨ，（ＣＨ２）、
４）、　０．７７　（ｔ。

３Ｈ，ＣＨ，）。

実施例７ベンゾイル）−２−オルソクロロベンゾイルオキシメチ
ル−ピペラジンの製造２９３０、　２８６０　（Ｃ−Ｈ）、　　＋７２０　　
（Ｃ＝Ｃエステル）、　　＋６３０（Ｃ＝０アミド）、
　　＋５’？○　（ＡｒＣ＝　Ｃ）　３−　’’ＨＮＭ
Ｒスペクトル　（６０ＭＩＨ２，ＣＤＣｌ３．ＢＯ３）
δ　ｐｐｍ：　　７．６３−７．１３　　（ｍ、ＡＨ，
りｏｏフエ＝ル　Ｈ）、６．５６（ｄ、　　４Ｈ，）リ
メトキシフェニル　Ａｒ−Ｈ）、　　４．８３　　（ｍ
、　　２Ｈ＋ＣＨ２０Ｃ＝Ｏ）、　４．６３−３．９６
　（ｍ、　３Ｈ，０＝ＣＮＣＨ２−（Ｊ（ＮＣ二〇）、
３−８　（ｓ、１８Ｈ，ＣＨ？、Ｏ）、３．５　　２−
１３　（ｍ、ＡＨ。

ＣＨ２ＮＣ＝　Ｏ）　。

実施例８Ｎ　、　Ｎ’−２−（３’、　４’、　５’−トリメト
キシベンゾイル）−２−Ｎ’−（ｎ−ブチル）−カルバ
モイルオキシメチル−ピペラジンシクロヘキサンカルボ
ニルクロリドに代えて２−クロロペンゾイルクロリドを
使用した以外は、実施例１の工程Ａ、Ｂ及びＣに記載の
ようにして、油状物として標題化合物を得た。

ＩＲ吸収スペクトル（薄１１ａ）　：　　３０７０．　
３０２０　（Ａｒｃ−Ｈ）。

ブチル）−カルバモイルオキシメチル −ピペラジン〔前記の式（Ｕ）の化合物。

無水ベンゼン１００Ｎに溶解したＮ　、　Ｎ’−ジベン
ジル−２−ヒドロキシメチルーピにラジン１０？（３４
ミリモル）、ｎ−ブチルイソシアネートＩＱ？（Ｉ０２
ミリモル）及びトリエチルアミン１５Ｍの混合物を攪拌
下で４ｇ時間還流させ反応させた。次いで、溶媒を蒸発
させた後に、得られた残留物ｗｃＨｃｉ、に溶解し、Ｈ
２Ｏ，ＮａＨＣＯ３希薄溶液、次いでＨ２Ｏで洗浄した
。クロロホルム層を乾燥（無水ＭｇＳＯ４で）シ、減圧
下で濃縮し、次いで溶出液としてジエチルエーテル／石
油エーテル（容址比でＩＯ：９０）ｔ−用いてシリカゲ
ルカラム↑精製し、油状物とし標題化合物＋＋、７ｒ（
収率８７係）を得た。

ＩＲ吸収スペクトル（薄膜）：　　３３３０　（Ｎ−）
（）、　　３０８０゜３０６０、３０２０　（ＡｒＣ−
Ｈ）、　２９４０．２８６０　（Ｃ−Ｈ）、　１７２０
（Ｃ＝０ウレタン）。

１ＨＮ’ｈｌＲスペクトル　（εＯＩ’１ｉｌ（ｚ　、
ＣＤ０１５　、ＲＭＤｓ）δｐｐｍ：　７．２７　（大
きいｓ、　　ＩＯＨ，ＡｒＨ）、　４．６３　（ｍ、　
　ＩＨ，ＮＨ）。

’−３１（ｒｎ、２Ｈ１ＣＨ２ｏｃ＝＝　ｏ）、　Ａ、
０２及び３．６３　（２ｓ。

ＡＨ２ＣＨ２０）、３−２８　　２−Ａ５　　（ｍ、９
Ｈ，ビにラシン＋ＣＨ２ＮＣ＝０）、　　１．５２−１
．０２（ｍ、　ＡＩ（、（ＣＨ２）２）、　０．８２（
ｔ、　　３Ｈ，ＣＨ，）。

実施例１の工程Ｂ及びＣに記載のようにして、標題化合
物を得た。該化合物は白色結晶で、ｍ、ｐ９０℃であっ
た。

ＩＲ吸収スペクトル（ヌジョール）・：　　３３４０　
（Ｎ−Ｈ）、　　＋７２０（Ｃ＝０メタン）、　　＋６
３５　（Ｃ＝Ｃアミド）、　　１５９０　（ＡｒＣ＝Ｃ
）ロー１ ’ＨＮ？ｖｉＲスペクトル　（８０ＭＨ２，ＣＤＣｌ３
．）ＬＰ１４ＤＳ）δ　ｐｐｒｎ：　６．６　（ｓ、　
　ＡＨ，Ａｒｃ）、　４．７２　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨ２
０Ｃ＝Ｏ）。

Ａ　−６５３−９２（ｍ　、　　ＡＨ、Ｏ＝ＣＮＣＨ２
ＣＨＮＣ＝Ｃ＋　ＮＨ）　。

３．８７　（大きいａ、１８Ｈ１ＣＨ３０）、３，４２
　　２．７　（ｍ、６Ｈ，ＣＨ２０Ｃ＝Ｃ）、　１．３
　（ｍ、　ＡＨ，（Ｃ）Ｉ２）２）、　ＯＪ　（ｔ。

３Ｈ，ＣＨ３）。

実施例９Ｎ　、　Ｎ’−ジー（３’、　Ａ’、　５’−）リメト
キシ０ＣＲ５ｎ−ブチルイソシアネートに代えて３．Ａ、５−トリメ
トキシフェニルイソシアネートを使用しＮ、Ｎ’−’、
；ベンジルー２−ヒドロキシメチルーピｇラジンを当モ
ル量使用した以外は、実施例８の工程Ａに記載のように
して標題化合物を得た。該標題化合物は淡黄色固体でｍ
ｐ＝Ｉ２）℃　であった。

ＩＲ吸収スはクトル（ヌジョール）　：　　３３００　
（Ｎ−１（）、　　１７３５（Ｃ＝０ウレタｙ）、１６
３０　（Ｃ＝＝Ｏアミド）　、　　ｌ　５９０　（Ａｒ
Ｃ＝Ｃ）α−１ ’ＨＮＭＲスペクトル　（８０ＭＨ２，ＣＤＣｌ３．Ｈ
ＭＤＳ）δｐｐｍ：　６．８０　（ｍ、　ＩＨ，ＮＨ）
、　６．６２　（ｍ、　６Ｈ，ＡｒＨ）、　４．９−４
．５２　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨ２０Ｃ＝０）、　４．４７
−３．９７　（ｍ、　３Ｈ１ｏ＝＝ｃＮｃｈ２ｃＩＯｒ
ｃ＝＝ｏ）、　３−５８　２−７５　（ｍ、ｊＨ９ＣＨ
２ＮＣ＝　０）　。

実施例１の工程Ａ、Ｂ及びＣに記載の方法と同じ方法に
より以下の化合物を製造した（　　ＨＮＭＲスペクトル
は一部のみを示した）。

実施例１０ベンゾイル）　−２−（２’−エチル）−ブタｍｐ　：
＝　　１７０．２°Ｃ８ＨＮＭＲスゝクトル　δ　ｐｐ
ｍ　　：　　２．１２（５重線、　Ｉｌ、　ＣＨＥｔ２
）、　　１．４７　（５重線、　　４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３
）。

０．７７　（ｔ、　　６Ｈ，ＣＨ３）。

実施例１ワックス状固体、’ｌ（ＮＭＲスペクトル　δｐｐｒｎ
　：　　２．２７（ｍｌ　２ＨＩ　ＣＨ２ＣＨ３）、１
．５１　（ｍ、２Ｈ１ＣＨ２−Ｃ−Ｃ＝０）、１−２５
　（ｍ、４Ｈ１ＣＨ２）、Ｏ−’１７　（ｔ、３Ｈ２Ｃ
Ｈ３）。

実施例１２実施例１４ｍｐ　＝　５９℃、　　ＨＮＭＲスペクトル　δＰｐｍ
　：　　１．９３　（ｓ。

３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）。

実施例１３（ＣＨ３）、）ｍｐ　　：　　８６．６℃、　　ＨＮＭＲスペクトル　
δ　ｐｐｍ　：　　２．０５（ｓ、２Ｈ５ＣＨ２Ｃ＝０
）、０．９２（ｓ、９Ｈ１ＣＨ３）。

実施例８の工程Ａ、Ｂ及びＣに記載の方法と同じ方法に
よって以下の化合物ヲ製造した（　’ＨＮＭＲスペクト
ルは一部のみを示した）。

プロビルカルパモイルオキシメチルービベラジンｍｐ　＝　９０．２℃、’ＨＮＭＲスペクトル　δｐｐ
ｍ　：　　３．５５−２．９２　（ｍ、　５Ｈ，ＣＨ２
ＮＣ＝Ｏ＋ＣＨＮＣＯＯ）、　　１．３７　（ｍ、　４
Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）、　０．８２　（ｔ、　６Ｈ，ＣＨ
３）。

実施例１５粘稠性化合物、１ＨＮＭＲスペクトルδＩ）Ｐｍ　：　
　１．２０　（ｇ。

９Ｈ；　ＣＨ３）。

実施例堪実施例ｍｐ　：　８０℃，’ＨＮＭＲスペクトル　δ　ｐｐｍ
　：　　０．８０　　（Ｉ，９Ｈ，ＣＨ，　）　．ｚ　＝　−　ＮＨ　−　ＣＨ　−　（ＣＩ｛２　）２−
　ＣＨｇ占Ｈ３実施例ｍｐ　＝　７８℃． ’ＨＮＭＲスペクトル δ　ｐｐｍ　：１．２７（ｍ，ＡＨ，ＣＨ２）　．１．０２（ｄ・３Ｈ．ＣもＣＨ）．０．８５（Ｉ，３Ｈ．Ｃｌ３）　．実施例具しｌｍｐ＝ｌ１５℃，１１｛ＮＭＲスペクトル　δ　ｐｐｍ
　：　　７．３　ＡＣ−゛６．７Ｓ，ＡＨ，Ｃ６Ｈ４）　，６．６７　−　６．４２（ｍ・ＡＨ．　ｃ６｝Ｉ２）．ｍｐ　＝　ｇｂ℃．ＨＮＭＲスペクトル　δＰＰｍ　：
　０．９２　（ｍ，３Ｈ，Ｃ旦，ＣＭ），０．７９（ｓ，９Ｈ，ＣＨ，Ｃ）．実施例２ＯＮ　，　Ｎ’−ジー（３′．４′，５′一トリメトキシｍｐ　＝　７６℃． ’ＨＮＭＲスペクトル δ　ｐｐｍ　：２．３５　　− ペンゾイル） −Ｎ＃−（３’−メチル）１．９１（ｍ，ＩＨ，ＣＨ（ＣＩ｛３）２）．１．１８（ｍ，２１．ＣＨ２）　，プチルカルパモイルオキシメチルーピペラ０．９ｇ（ｄ・３Ｈ．ＣＨ，−Ｃ−Ｎ），０．７８（ｄ，６Ｈ．ＣＨ，）．ジン実施例２ｍｐ＝７１℃． ’ＨＮＭＲスペクトル δ　ｐｐｍ　：２．１７　　− ＋．ｇｏ０．８０（ｍ・（ｄ，１Ｈ，６１｛，ＣＨ（ＣＨ，）２）．ＣＨ３）　．１．２７（ｍ・２Ｈ．ＣＭ２’）　．Ｚ　＝　一ＮＨ　−　ＣＨ，−ＣＩ−ＣＩｌ２−　ＣＨ
，０Ｈ５実施例２ｍｐ　＝　７０℃．　　’Ｈ　ＮＭＲスペクトル　δｐ
ｐｍ　：　　１．７０　（ｍ．ＩＨ，ＣＨ）．１．２２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）．０．８５（ｍ，６Ｈ．ペンゾイルオキシ） −　２　−　Ｎ’−　（１′，３′− ＣＨ３）．ジメチル）一プチルカルパモイルオキシメ毒性チルービベラジン本発明の各化合物をマウスに経口投与し急性毒性ＬＤ５
ｏ’に測定した。その結果、本発明の化合物は全てＬＤ
５ｏ　　値が７００■／ゆより上であった。

薬理本発明の化合物の医薬としての実証は、以下の薬効試験
により確認した。

本試験は、ニューシーラントウサギの血漿を用いて血小
板について行なった。

耳の動脈から血液を抜き取り、クエン酸緩衝液（３，８
％：　ｐＨ７，４）中に入れ二次イテ血液を１２０ＯＲ
ＰＭで１５分間遠心分離した。

供試化合物”、ｊ　ＤＭＳＯ溶液として調製し、次いで
１分間で血小板含有量の多い血漿中に注ぎ、更にＰＡＦ
　（血小板活性化因子）を２．５ｎＭ　の投与量で加え
た。

測定はＣｒｏｎｏｌｏｇ　Ｃｏｕｌｔｒｏｎｉｃａ　　
装置で行なった。

該装置は凝集解消（ｄｅｓａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ　）
　　の起る前におけるピークの最大高さに対応した透過
率（ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ　ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ
　）を測定する。

透過出について血小板の凝集に対する抑制の変化率を算
出した（対照：純ＤＭＳＯ）。

この方法は、ｒ　ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ　ＩＭＶＥＳＴ
ＩＧＡＴＩＯｈＳ　、ｌ　。

ｖｏｌ、　ＡＩ、　Ｎｏ、　３．　ｐ、　２７５．１９
７９．　ＪＥＡＮ−ＰＩＥＲＲＥＣＡＺＥＮＡＶＥ、　
Ｄｒ、　？ｖＩＥＤ、、　ＪＡＣＱＵＥＳ　ＢＥＮＶＥ
ＮＩＳＴＥ、　ＤＲ。

兇り０．及びＪ、　ＦＲＡＳＥＲ扁５ＴＡＲＤ、　Ｍ、
Ｄ、ら。

Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｒａｂｂｉｔｓ　ｐｌ
ａｔｅｌｅｔｓ　ｂｙｐｌａｔｅｌｅｔ−ａｃｔｉｖａ
ｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ　ｉａ　１ｎｄｅｐｅｎｄａｎ
ｔｏｆ　　ｔｈｅ　　ｒｅｌｅａｓｅ　　ｒｅａｃｔｌ
ｏｎ　　ａｎｄ　　ｔｈｅ　　ａｒａｃｈｉｄｏｎａｔ
ｅｐａｔｈｗａｙ　ａｎｄ　１ｎｈｉｂｉｔｅｄ　ｂｙ
　ｍｅｍｂｒａｎｅ−ａｃｔｉｖｅｄｒｕｇｓ　　（血
小板活性化因子によるウサギの血小板の凝集は放出反応
及びアラキドン酸塩経路とは無関係であり、膜活性化楽
によって抑制される）の題目の論文に詳細に記載されて
いる。

本試験の結果によって、本発明の化合物は２．５ｎＭの
ＰＡＦで訪発された血小板の凝集を抑制することが示さ
れた。９種類のウサギについて９回の試験によって、種
々の本発明の化合物の■Ｃ３ｏ（５０係阻止最小濃匿）
値を直線回帰試験を用いて求めた。

本発明の化合物の血小板の凝集に対するＩ　Ｃｓ　。

値は次の通りであった。

投与薬量は次の通りである。

ヒトの治療においては、本発明の化合物の有効投与量は
経口投与（例えば単位投与量当り５０１ｑ又は１００”
Ｐを含有する錠剤及びｒラチンカプセル剤）では１日当
り１〜５０η／に９であり、又は静脈内投与（ＩＶ）（
（固々のアンプルで５〜＋００ＩＩｖの単位薬量）で０
．１〜５ｑ／に９である。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｙは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の３，４，５−トリメトキシベンゾイル基を表わし、Ｚ
は置換基Ａ〔Ａは１〜１７個の炭素原子を有する直鎖状
の又は分枝状のアルキル鎖；５〜１０個の炭素原子を有
するシクロアルキル基又は次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、ｎは０又は１〜５の整数であり、Ｒ＿１、Ｒ＿
２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５の各々はそれぞれ水素原
子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、トリ
フルオロメチルチオ基、トリフルオロメトキシ基、低級
アルキル基又は低級アルコキシ基を表わす）で示される
基を表わす〕を表わすか又は置換基−ＮＨ−Ａ（式中、
Ａは前記に定義した意義を有する）を表わす）を有する
ピペラジン誘導体。２、請求項１記載の化合物の製造法であつて、次の工程
ａ）〜ｃ）すなわち、ａ）前記一般式（ I ）においてＺ＝Ａの場合には式▲
数式、化学式、表等があります▼（式中、Ａは前記に定
義した意義を有する）の化合物を、又はＺ＝−ＮＨ−Ａ
の場合には式Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式中、Ａは前記に定義し
た意義を有する）の化合物を、Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−
２−ヒドロキシメチル−ピペラジンと反応させ、その際
に該反応を非プロトン性溶媒中でトリ低級アルキルアミ
ンの存在下に反応させる工程；ｂ）前記工程ａ）で得られた式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｚは前記に定義した意義を有する）で表わされ
る対応するトリ置換ピペラジン誘導をＰｄ／炭素の存在
下で水添分解して式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｚは前記に定義した意義を有する）で表わされ
るモノ置換ピペラジンを生成させる工程；及びｃ）前記工程ｂ）で得られた前記の式（III）で表わさ
れるモノ置換ピペラジンを、３，４，５−トリメトキシ
ベンゾイルクロリド又はプロミドと溶媒中トリ低級アル
キルアミンの存在下で反応させ請求項１記載の一般式（
I ）のピペラジン誘導体を製造する工程；からなることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造
法。３、請求項１記載の化合物の少なくとも１種の化合物の
治療有効量、すなわち経口投与には５０〜１００ｍｇ又
は静脈内投与には５〜１００ｍｇの単位投与量と、選択
された投与方法に関連して常用される賦形剤とを含有し
てなる医薬組成物。