AT395422B - Neue 2-methoxycarbonyl substituierte n,n'-di(trimethoxybenzoyl)piperazine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen - Google Patents
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Description
5
AT395422B
Die Erfindung betrifft Piperazinderivate der allgemeinen Formel I:
10 15 wobei Y für 20 25 ' steht und Z entweder einen Substituenten A oder einen Substituenten NH-A darstellt, wobei A eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen ist; eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Knhlpngtnffammpn oder eine Gruppe der allgemeinen Formel:
wobein Null ist oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 5 und woheiR^Rri, R3, R4 und Rg, unabhängig voneinander 40 jeweils für ein Wasserstoff-, ein Chlor- oder Bromatom steht, eine Trifluoromethyl-, eine Trifluoromethylthio- oder eine Trifluoromethoxygruppe oder eine Methyl- oder Methoxygruppe steht
Die Erfindung betrifft auch ein Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel I, wobei das Verfahren die Reaktion einer Verbindung der Formel 45 A-C=0 ,
I
CI im Falle Z=A oder der Formel A-N=C=0, im Falle Z=NH-A, wobei A die oben angegebene Bedeutung hat mit SO N,N'-Dibenzyl-2-hydioxymethylpiperazin umfaßt Die Reaktion wirdpassenderweisein Gegenwart von Triäthylamin in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol bei Raumtemperatur durchgeführt wenn Z für A-C-0 steht oder in Benzol oder Toluol bei 80 °C, wenn Z für A-N=C=0 steht
I α
55 Das so erhaltene dreifach substituierte Piperazin der Formel II -2-
AT 395 422 B
wild sodann in Gegenwart von Pd/Aktivkohle (in Äthanol) hydrogenisieit und führt zum monosubstituierten Piperazin der Formel ΙΠ:
CH O-C-Z
II 0
Das durch Behandlung mit 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid in Benzol und in Gegenwart von Triäthylamin, bei Raumtemperatur, di N-substituiert wird, um I zu ergeben.
Die Erfindung betrifft schließlich therapeutisch wirksame Zusammensetzungen, die eine der Verbindungen I als aktives Ingredienz enthalten. Diese Verbindungen sind als anti-ischiadica und entzündungshemmende Mittel auf verschiedenen Gebieten, beispielsweise bei Nierenerkrankungen wirksam.
Beispiel 1 N,N,-di-(3,,4,,5,-Trimethoxybenzyl)-2-cyclohexylcarbonyloxymethylpiperazin ‘--o
Schritt A
Herstellung des NJvT-Dibenzyl-2-cycIohexylcarbonyloxymethylpiperazins
Eine Lösung von 2 g (6,8 mMol) des N,N'-Dibenzyl-2-hydroxymethylpiperazins in 30 ml trockenem Benzol und 1 ml Triäthylamin wurden tropfenweise zu 1,1 g (6,8 mMol) Cyclohexancarbonylchlorid in 10 ml Benzol zugegeben. Nach dem Umrühren über Nacht bei Raumtemperatur wurden die Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt und der rohe Rückstand mit CHCI3 behandelt, mit H2O gewaschen, in NaHCOß und anschließend H2O gelöst. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgS04), abgedampft und auf einer Silicagelsäule mit Diäthyl-äther/Petroleumäther (10:90, im Volumen) als Eluent Chromatographien. Diese Reinigung führte zu 1,87 g (68 %) der oben angebenen Verbindung als Öl. IR (Film): 3090,3070,3030 (ArC-H), 2940,2860,2810 (C-H), 1735 (C=0), 1600 (ArC=C) cm’1. 1HNMR (80 MHz, CDCI3, HMDS δ ppm: 7,27 (breites s, 10H, ArH), 4,55 (m, 2H, CH2OC=0), 4,12 - 3,25 (m, 5H, CH2 Φ+CH-N), 2,95 - 2,02 (m, 7H, C% Piperazin + CH-C=0), 1,72 (m, 4H, CH2-C-C=Ö), 1,25 (m, 6H, C% Cyclohexyl). -3-
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Schritt B
Herstellung des 2-Cyclohexylcaibonyloxymethylpiperazins (ΙΠ, Z —
)
Eine Lösung von 1,5 g (3,7 mMol) der im Schritt A erhaltenen Verbindung und 50 mg Pd(10 %)/Aktivkohle in 50 ml Äthanol wurden mit H2 unter einem Druck von 2,8 bar bei Umrühren bei 40 °C über Nacht behandelt Nach dem Filtrieren wurde das Äthanol unterreduziertem Druckverdampft undderroheRückstand auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von MeOH/CHCl3 (5 : 95 im Volumen) als Eluent gereinigt. Dieser Schritt führte zu einer Ausbeute von 0,75 g (90 %) der oben angegebenen Verbindung als sehr hygroskopisches Produkt IR (Film): 3340 (N-H), 2960,2860 (C-H), 1730 (C=0) cm'1. 1HNMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm: 3,95 (d, 2H, CH2OC=0), 3,72 - 3,27 (m, 1H, CH-N), 3,45 (s, 2H, verschwindet mitD20, NH), 3,25-2,27 (m, 7H, CHC=0 + CH2 Piperazin), 1,62 (m, 4H, CH2-C-C=0), 1,2 (m, 6H, CH2, Cyclohexyl).
Schritte
Herstellung des N,N-di-(3',4',5’-Trimethoxybenzoyl)-2-cyclohexylcarbonyloxymethylpiperazins (I,Z =
)
Eine Lösung von 0,5 g (2,2 mMol) der in Schritt B helgestellten Verbindung in 30 ml trockenem Benzol und 1,5 ml Triäthylamin wurde tropfenweise zu 1 g (4,6 mMol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 10 ml trockenen Benzol zugefügt Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Der Überschuß des Acylchlorids wurde durch Zugabe von 1 ml EtOH zersetzt Nach Verdampfung der Lösungsmittel unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mit CHCI3 behandelt, mit H20 gewaschen, in NaHC03 und dann H20 gelöst Nach dem Trocknen (MgSC>4) und Abdampfen des Chloroforms wurde eine Reinigung auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von MeOH/CHCl3 (0,5:99,5 im Volumen) durchgeführt, was zu einer Ausbeute von 1,1 g (74 %) der oben angegebenen Verbindung als Wachs führte. IR (Film): 3050,3000 (AiC-H), 2940,2860 (C-H), 1720 (C=0 Ester), 1650 (C=0 Amid), 1585 (ArC=C) cm*1. 1HNMR (60 MHz, CDCI3, HMDS) 8 ppm: 6,57 (s, 4H, ARH), 4,83 (d, 2H, CH2OC=0), 4,45 - 3,97 (m, 3H, 0=CNCH2-CHNC=0), 3,86 (breites s, 18H, CH3O), 3,5 - 2,66 (m, 4H, CH2NC=0), 2,6 - 2,23 (m, 1H, CHC=0), 1,93 - 0,9 (m, 10H, CH2 Cyclohexyl).
Beispiel 2 N,N,-di-(3',4',5,-Trimethoxybenzoyl)-2-tert-butylcarbonyloxymethylpiperazin Z = C(CH3)3
Die oben angegebene Verbindung wurde wie im Beispiel 1 unter den Schritten A, B, C beschrieben, erhalten, wobeijedcch von 2,2-DimethylpropanoylchloridansteUedesCyclohexancarbonylchloridsalswachsartigeVerbindung ausgegangen wurde. IR (Film): 3060 (AiC-H), 2960,2840 (C-H), 1730 (C=0 Ester), 1640 (C=0 Amide), 1585 (ArC=C) cm'1. 1HNMR (60 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm: 6,63 (s, 4H, ArH), 4,93 - 4,5 (m, 2 H, CH2OC=0), 4,43 - 3,96 (m, 3H, 0=CNCH2-CHNC=0), 3,86 (s, 18 H, CH30), 3,5 - 2,8 (m, 4H, CH2NC=0), 1,06 (s, 9H, CH3).
Beispiel 3 NJT-di-(3,,4',5'-Trimethoxybenzoyl)-2-n-butanoyloxymethylpiperazin Z = (CH2)2CH3 -4-
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Diese Verbindung wurde so wie im Beispiel 1 an Hand der Schritte A, B, C beschrieben, erhalten, wobei jedoch mit n-Butanoylchlorid in Ölform begonnen wurde. IR (Film): 3080 (ArC-H), 2930 - 2860 (C-H), 1720 (C=0 Ester), 1640 (C=0 Amid), 1585 (ARC=C) cm"1. 1HNMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) 5 ppm: 6.62 (s, 4H, ArH), 4,66 (m, 2H, CH2OC=0), 4,55 - 4,05 (m, 3H, 0=CNCH2-CHNC=0), 3,85 (breites s, 18H, CH3O), 3,52 - 2,8 (m, 4H, CH2NCO), 2,3 (m, 2H, CH2CO), 1,77-1,35 (m, 2H, CH2-C-C=0), 0,87 (t, 3H, CH3).
Beispiel 4 N^i'-di-(3',4',5,,-Trimethoxybenzoyl)-2-n-octanoyloxymethylpiperazin Z = (CH2) 6CH3
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 an Hand der Schritte A, B, C erhalten, wobei jedoch vom n-Octanoylchlorid, einer viskosen Verbindung, ausgegangen wurde. IR (Film): 3060,3000 (ArC-H), 2940,2860 (C-H), 1735 (C=0 Ester), 1640 (C=0 Amid), 1585 (ArC=C) cm'1. 1HNMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm: 6.62 (s, 4H, ArH), 4,85 - 4,05 (m, 5H, CH2OC=0 + C=CNCH2-CHNCO), 3,77 (s, 18H, CH3O), 3,57 - 2,7 (m, 4H, CH2NC=0), 2,2 (t, 2H, CH2C=0), 1,52 (m, 2H, CH2-C-C=0), 1,33 (breites s, 8H, (O^), 0,82 (t, 3H, CH3).
Beispiel 5 N,N'-di-(3',4,,5'-Trimethoxybenzoyl)-2-n-decanoyloxymethylpiperazin Z = (CH2)8CH3
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 1 an Hand der Schritte A, B, C beschrieben, erhalten, wobei jedoch vom n-Decanoylchlorid, einer viskosen Verbindung, ausgegangen wurde. IR (Film): 3060 (AiC-H), 2920,2850 (C-H), 1740 (C=0 Ester), 1635 (C=0 Amid), 1580 (ArC=Q cm-1. !hNMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm: 6,6 (s, 4H, ArH), 4,6 (m, 2H, CH2OC=0), 4,45 - 3,97 (m, 3H, 0=CNCH2-CH-NC=0), 3,87 (s, 18H, CH3O), 3,65 - 2,85 (m, 4H, CH2NC=0), 2,12 (t, 2H, CH2C=0), 1,42 (m, 2H, CH2-C-C=0), 0,75 (t, 3H, CH3).
Beispiel 6 N,N,-di-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-2-octadecanoyloxymethylpiperazin Z = (CH2)16CH3
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 1 an Hand der Schritte A, B, C beschrieben, erhalten, wobei jedoch vom Octadecanoylchlorid, einem viskosen Öl, ausgegangen wurde. IR (Film): 3020 (ArC-H), 2940,2870 (C-H), 1725 (C=0 Ester), 1650 (C=0 Amid), 1595 (ArOC) cm*1. 1HNMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm: 6,57 (s, 4H, ArH), 4,75- 4,0 (m, 5H, CH2OC=0 + OCNCH2CHNC=0), 3,87 (s, 9H, CH3O), 3,48 - 2,75 (m, 4H, CH2NC=0), 2,22 (t, 2H, CH2C=0), 1,47 (m, 2H, CH2-C-C=0), 1,21 (breites s,28H, (CH^14), 0,77 (t, 3H, CH3).
Beispiel 7 N^'-di-(3,,4',5'-Trimethoxybenzoyl)-2-orthochIorobenzoyIoxymethylpiperazin
CI
-5-
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Die Verbindung wurde, wie im Beispiel 1 an Hand der Schritte A, B, C beschrieben, erhalten, wobei jedoch vom 2-Chlorobenzoylchlorid, einem öligen Produkt, ausgegangen wurde. IR (Film): 3070,3020 (ArC-H), 2930,2860 (C-H), 1720 (C=0 Ester), 1630 (C=0 Amid), 1590 (AiC=C) cm'1. 1HNMR (60 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm: 7.63 - 7,13 (m, 4H, Chlorophenyl H), 6,56 (d, 4H, Trimethoxyphenyl Ar-H), 4,83 (m, 2H, CH20C=0), 4.63 - 3,96 (m, 3H, 0=CNCH2-CHNC=0), 3,8 (s, 18H, CH3O), 3,5 - 2,73 (m, 4H, CH2NC=0).
Bgjgpiel-8 NJ4'-di-(3',4,,5'-Trimethoxybenzoyl)-2-N"-(n-butyl)-carbamoyloxymethylpiperazin Z = NH-(CH2)3-CH3
Schritt A
Herstellung des N.N'-Dibenzyl 2-N,,-(n-butyl)-carbamoyloxymethylpiperazins (n,Z = NH(CH2)4CH3)
Eine Mischung von 10 g (34 mMol) des N,N-Dibenzyl-2-hydroxymethylpiperazins, 10 g (102 mMol) n-Butylisocyanats und 15 ml Triäthylamin in 100 ml trockenem Benzol wurde unter Rühren für 48 h am Rückfluß gehalten. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurde der Rohrückstand mit CHCI3 behandelt, mit H20 gewaschen und in NaHCC>3 und dann H20 gelöst. DieChloroformschicht wurde getrocknet (MgS04), unter reduziertem Druck konzentriert und auf einer Silikagelsäule mit Diäthyläther/Petroleumäther (10:90 im Volumen) als Eluent gereinigt und ergab 11,7 g (87 %) der eingangs genannten Verbindung als Öl. IR (Film): 3330 (N-H), 3080,3060,3020 (ArC-H), 2940,2860 (C-H), 1720 (C=0 Urethan). JHNMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm: 7,27 (breites s, 10H, ArH), 4,63 (m, 1H, NH), 437 (m, 2H, CH2OC=0), 4,02 und 3,63 (2 s, 4H, CH20), 3,28 - 2,45 (m, 9H, Piperazin+CH2NC=0), 1,52 -1,02 (4H, (CH^, 0,82 (t, 3H, CH3).
Schritte BundC
Die eingangs erwähnte Verbindung wurde wie im Beispiel 1 an Hand der Schritte B und C erläutert, erhalten. Sie hatte die Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 90 °C. IR (Nujol): 3340 (N-H), 1720 (C=0 Methan), 1635 (C=0 Amid), 1590 (ArC=C) cm*1. 1HNMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm: 6,6 (s,4H, ArH), 4,72 (m, 2H, CH2OC=0),4,65 - 3,92(m, 4H, 0=CNCH2CHNC=0+NH), 3,87 (breites s, 18H, CH3O), 3,42 - 2,7 (m, 6H, CH2NC=0), 13 (m, 4H, (CH^, 0,8 (t, 3H, CH3).
Beispiel 9 NJ4,-di-(3,,4',5,-Trimethoxybenzoyl)-2N"-(3,,4',5,-trimethoxyphenylcarbamoyloxymethylpiperazin
och3
Obige Verbindung wurde wie in Beispiel 8 im Schritt A beschrieben, erhalten, wobei jedoch mit äquimolaren Mengen des NJvT-Dibenzyl-2-hydroxymethylpiperazin und 3,4,5-Trimethoxyphenylisocyanat anstelle des n-Butylisocyanats gestartet wurde. Die Schritte B undC wurden wie die Schritte B und C des Beispiels 1 durchgeführt. Die obige Verbindung war ein blaßgelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 122 °C. -6-
AT 395 422 B IR (Nujol): 3300 (N-H), 1735 (C=0 Urethan), 1630 (C=0 Amid), 1590 (AiC=C) cm'1. !hNMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm: 6,80 (m, 1H, NH), 6,62 (m, 6H, ArH), 4,9 - 4,52 (m, 2H, CH20C=0), 4,47 - 3,97 (m, 3H, 0=CNCH2=0), 3,58 - 2,75 (m, 4H, CH2NC=0).
Gemäß dem in Beispiel 1, Schritte A, B, C beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt (nur die Kennzeichen des *HNMR Spektrums sind angegeben):
Beispiel. IQ NJ'r-di-(3,,4',5'-Trimethoxybenzoyl)-2-(2'-äthyl)-butanoyloxymethylpiperazin ^CH2CH3
Z = -CH \ CH2CH3 FP: 170,2 °C. 1HNMR δ ppm: 2,12 (Quintett, 1H, CHEt^, 1,47 (Quintett, 4H, CH2CH3), 0,77 (t, 6H, CH3). Beispiel 11 NJN'-di-(3',4',5,-Trimethoxybenzoyl)-2-n-hexanoyloxymethoylpiperazin Ζ = -(ΟΗ.2)4ΟΆ3
Wachsiger Feststoff. 1HNMR δ ppm: 2,27 (m, 2H, CH2C=0), 1,51 (m, 2H, CH2-C-C=0), 1,25 (m, 4H, CH^, 0,77 (t, 3H, CH3).
Beispiel 12 NJSf'-di-(3,,4,,5'-Trimethoxybenzoyl)-2-acetyloxymethylpiperazin Z = -ch3 FP: 59 °C. 1HNMR δ ppm: 1,93 (s, 3H, CH3C=0).
Beispiel 13 NJi,-di-(3,,4',5'-Trimethoxybenzoyl)-2-tert-butylacetyloxymethylpiperazin Z = -CH2C(CH3)3 FP: 86,6 °C. lE δ NMR δ ppm: 2,05 (s, 2H, CH2C=0), 0,92 (s, 9H, CH3).
Gemäß dem in Beispiel 8 bei den Schritten A, B, C beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt (nur die Kennzeichen des *HNMR Spektrums sind angegeben):
Beispiel 14 N,N'-di-(3',4,,5,-Trimethoxybenzoyl)-2-N"-(r-äthyl)-propylcarbamoyloxymethylpiperazin Z =
-NH-CH
CH2CH3
CH2CH3 FP: 90,2 °C. 1HNMR δ ppm: 3,55 - 2,92 (m, 5H, CH2NC=0+CH N COO), 1,37 (m,4H, CH2CH3), 0,82 (t, 6H, CH3). -7-
AT 395 422 B
Beispiel 15 NJN,-di-(3',4,,5'-Trimethoxybenzoyl)-2-N,,-tert-butylcarbamoyloxymethylpiperazin Z = -NH-C(CH3)3
Viskose Verbindung. 1HNMR δ ppm: 1,20 (s, 9H, CH3).
Beispiel 16 NJ4,-di-(3',4,,5,-Trimethoxybenzoyl)-2-N,,-tert-amylcarbamoyloxymethylpiperazin Z = -NH-CH2-C(CH3)3 FP: 80 °C. 1HNMR δ ppm: 0,80 (s, 9H, CH3).
Beispiel 17 NJi,-di-(3',4,,5'-Trimethoxybenzoyl)-2-N"-orthochlorophenylcarbamoyloxymethylpiperazin
CI FP: 115 °C. iHNMR δ ppm: 7,3 und 6,7 (2 s, 4H, C6H4>, 6,67 - 6,42 (m, 4H, CgEj).
Beispiel 18 N,N’-di-(3,,4,,5,-Trimethoxybenzoyl)-2-N”-(r-methyl)-butylcarbamoyIoxymethylpiperazin Z = -NH-CH-(CH2)2-CH3 i CH3 FP: 78 °C. iHNMR δ ppm: 1,27 (m, 4H, CH2), 1,02 (d, 3H, CH3CH), 0,85 (t, 3H, CH3).
Beispiel 19 N,N,-di-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-2-N’'-(r,2',2,-trimethyl)-propylcarbamoyloxymethylpiperazin
Z = -NH-CH-C(CH3)3 I CH3 FP: 86 °C. 1HNMR δ ppm: 0,92 (m, 3H, CH3CH), 0,79 (s, 9H, CH3C).
Beispiel 20 N,N,-di-(3',4,,5',-Trimethoxybenzoyl)-2-N"-(3-methyl)-butylcarbamoyloxymethylpiperazin CH3 /
Z = -NH-(CH2)2CH \h3 FP: 71 °C. 1HNMR δ ppm: 2,17 -1,80 (m, 1H, 01(0¾)^. U7 (m, 2H, CH^, 0,080 (d, 6H, CH3). Beispiel 21 NJN,-di-(3,,4',5'-Trimethoxybenzoyl)-2-N"-(r,3'-dimethyl)-butylcarbamoyloxymethylpiperazin -8-
AT 395 422 B CH* / z=-nh-ch-ch2-ch ch3 ch3 FP: 76 °C. 1HNMR 6 ppm: 235 -1,91 (m, 1H, CH(CH3)2), 1,18 (m, 2H, (¾). 0,98 (d, 3H, CH3-C-N), 0,78 (d, 6H, CH3).
Beispiel 22 N^r-di-(3’,4',5,-Trimethoxybenzoyl)-2-N"-(2'-methyl)-butylcarbamoyloxyinethylpiperazin Z = -nh-ch2-ch-ch2*ch3
I CH3 FP: 70 °C. 1HNMR δ ppm: 1,70 (m, 1H, CH), 1,22 (m, 2H, 0¾. 0,85 (m, 6H, CH3).
Giftigkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Mäusen per os zur Bestimmung des LD50 Wertes verabreicht. Für alle erfindungsgemäßen Veibindungen liegt der LDsQ-Wert über 700 mg/kg.
Pharmakologie
Ein Beweis für die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch die folgenden Experimente erbracht:
Verhinderung der Plättchenaggregation bei Neuseelandkaninchen
Die Experimente werden an Plättchen des Plasmas von Neuseelandkaninchen durchgeführt. Blutproben wurden von der Auriculararterie genommen und in einem Zitratpuffer eingebracht (3,8 %; pH 7,4); das Blut wurde sodann bei 1200 U/min für 15 min zentrifugiert
Die getesteten Proben wurden in DMSO präpariert, dann auf plättchenreiches Plasma für 1 min geleert worauf eine Dosis von 2,5 nM PAF zugefügt wurde.
Die Bestimmung wurde an einem Apparat (Cronolog Coultronics) durchgeführt der den Durchgangsprozentsatz bestimmt der der maximalen Höhe der Spitze vor der Zersetzung entspricht
Der Prozentsatz der Veränderung der Verhinderung bezüglich des Durchgangsprozentsatzes wird berechnet (Kontrolle: reine DMSO).
Dieses Verfahren ist detailliert in LABORATORYINVESTIGATIONS, Vol. 41, Nr. 3, p. 275,1979, JEANPIERRE CAZENAVE, DR. MED., JACQUES BENVENISTE, DR. MED., und J. FRASER MUSTARD, M.D., „Aggregation of rabbits platelets by platelet-activating factor is independent of the release reaction and the arachidonate pathway and inhibited by membrane-active drugs“ beschrieben.
Die Resultate zeigen, daß die Verbindungen die Aggregation, die durch 2,5 nM PAF induziert werden, verhindern. Neun Tests an neun verschiedenen Kaninchen erlaubten es den ICso-Wert der verschiedenen Verbindungen unter Verwendung des linearen Regressionstests zu berechnen.
Die IC5o-Werte für Plättchen waren folgende:
Beispiel 1: 2,80 .10*7
Beispiel 2: 1,00 .10*7
Beispiel 3: 3,60 .10*^
Beispiel 4: 3,14 .10*7
Beispiel 5: 2,82 .10*6
Beispiel 6: 4,5 .10'^
Beispiel 7: 1,69 .10*7
Beispiel 8: 2,41 .10*7
Beispiel 9: 1,38 .10'^
Beispiel 10: 7,12 .10*^
Beispiel 11: 4,97 .10*®
Beispiel 12: 43 .10*7 -9-
Claims (3)
- 5 AT 395 422 B 10 Beispiel 13: Beispiel 14: Beispiel 15: Beispiel 16: Beispiel 17: Beispiel 18: Beispiel 19: Beispiel 20: Beispiel 21: Beispiel 22: 1,21 .10*7 1,34 .IO*7 134 .IO*7 1,05 .10-6 2,12 .IO'5 1,04 .IO*7 1,69 .IO*7 137 .IO’7 2,82 .IO’7 4,73 .IO'7 15 Verabreichung - Dosierung In der Humantherapie liegen wirksame Dosen zwischen 1 und 50 mg/kg und Tag bei oraler Verabreichung (Tabletten oder Gelatinekapseln mit beispielsweise jeweils 50 oder 100 mg aktiver Substanz) oder 0,1 bis 5 mg/kg bei IV Verabreichung (Dosis 5 bis 100 mg in einzeln»! Phiolen). 20 PATENTANSPRÜCHE 1. Neue 2-Methoxycarbonyl substituierte NN’ -di-(Trimethoxybenzoyl) Piperazine der allgemeinen Formel I:30 35O worin Y für 40 45steht und Z entweder einen Substituenten A oder NH-A darstellt, wobei A eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel: 50<CH2>n- -10- 55 AT 395 422 B ist, wormnNull odereine ganze Zahl zwischen 1 und5istundRi,R2,R3,R4undR5 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluoromethyl-, eine Trifluoromethylthio- oder eine Trifluoro-methoxy-, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet.
- 2. Herstellungsverfahren der Verbindungen nach Anspruch 1, umfassend die Schritte a) Reagieren einer Verbindung der Formel A-C=0, wenn Z = A ist, bzw. der Formel A-N=C=0, I CI wenn Z s NH-A ist, worin A die oben definierte Bedeutung hat, mit N -Dibenzyl-2-hydroxymethylpiperazin, wobei die Reaktion in Gegenwart von Triäthylamin in einem aprotischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur erfolgt, wenn Z für A-C-0 steht, bzw. in Benzol oder Toluol bei 80 °C, wenn Z für A-N=C=0 steht; I CI b) Hydrogenisierung des erhaltenen trisubstituierten Piperazins der Formel Π:in Gegenwart von Pd/Aktivkohle (in Äthanol) was zum monosubstituierten Piperazin der Formel ΙΠ führt: Hm ch2o c—zI! 0 und c) behandeln dieser Verbindung mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in Benzol, in Gegenwart von Triäthylamin bei Raumtemperatur, um die Piperazinderivate der allgemeinen Formel I zu erhalten.
- 3. Therapeutisch wirksameZusammensetzung enthaltend eine wirksameMengeZumindesteinerVerbindunggemäß Anspruch 1, vorzugsweise in einer Menge von 50 bis 100 mg pro oraler Verabreichung bzw. 5 bis 100 mg bei intravenöser Verabreichung, verbunden mit den üblichen Zusätzen für die gewählte Verabreichungsform. -11-
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