NL8902519A - Nieuwe 2-methoxycarbonyl-n,n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazinen, werkwijze voor het bereiden daarvan en therapeutische preparaten, die ze bevatten. - Google Patents

Nieuwe 2-methoxycarbonyl-n,n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazinen, werkwijze voor het bereiden daarvan en therapeutische preparaten, die ze bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8902519A
NL8902519A NL8902519A NL8902519A NL8902519A NL 8902519 A NL8902519 A NL 8902519A NL 8902519 A NL8902519 A NL 8902519A NL 8902519 A NL8902519 A NL 8902519A NL 8902519 A NL8902519 A NL 8902519A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
compound
piperazine
general formula
trimethoxybenzoyl
Prior art date
Application number
NL8902519A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Scras
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scras filed Critical Scras
Publication of NL8902519A publication Critical patent/NL8902519A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

NIEUWE 2-METHOXYCAR33QNYL-N,N1-Dl-(TRIMETHOXYBEN-ZOYL)PIPERAZINEN, WERKWIJZE VOOR HET BEREIDEN ..... DAARVAN EN THERAPEUTISCHE PREPARATEN, DIE ZE BEVATTEN. .
De uitvinding heeft betrekking op piperazinederivaten met de algemene formule 1, waarin Y een groep voorstelt met de formule 4 en Z. hetzij' een substituent A voorstelt, waarbij A een rechte of vertakte alkylketen met 1-17 koolstofatomen, of een cycloalkylgroep met 5-10 koolstofatomen voorstelt, of een groep voorstelt met de algemene formule 55 waarin n nul of een geheel getal van 1^5 is en elk van , Rg, en onafhankelijk een waterstof-, chloor- of brooma- toom, of een trifluormethyl-, trifluormethylthio- of trifluormethoxy-, methyl- of methoxygroep voorstelt, hetzij een substituent voorstelt met de formule NH-A, waarin A als boven gedefinieerd is.
De uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de verbindingen met de formule 1, waarbij men een verbinding met de formule 6, als Z = A, of met de formule 7 als Z = NH-A, waarin A als boven gedefinieerd is, laat reageren met N,N’-dibenzyl-2-hydroxymethylpiperazine. Men kan de reactie goed in aanwezigheid van triethylamine, in een aprotisch oplosmiddel, zoals diethyl-ether, tetrahydrofuran, benzeen of tolueen, bij kamertemperatuur uitvoeren, wanneer men een verbinding- met de formule 6 gebruikt, of in benzeen of touleen, bij 80°C, als men een verbinding met de formule 7 gebruikt.
Daarna hydrogenolysêert men het verkregen overeenkomstige trigesubstitueerde piperazine met de formule 2 in aanwezigheid van Pd/kool (in ethanol), wat leidt tot het monogesubstitueerde piperazine met de formule 3, dat men di-N-substitueert door behandeling, met 3i^,5-trimethoxybenzoylchloride, in.benzeen, in aanwezigheid van triethylamine, bij kamertemperatuur, onder verkrijging van een verbinding met de formule 1.
De uitvinding heeft tenslotte ook betrekking op therapeutische preparaten, die een verbinding met de formule 1 als actief bestanddeel bevatten. Deze verbindingen hebben een antiischemische en antiinflammatore werking op verschillende terreinen, bijvoorbeeld bij nierziekten.
VOORBEELD 1
HjK'-di-ÉS', ^ , 5'-trimethoxybenzoyl)-2-cyclohexylcarbonyloxy-methyl piperazine Z = formule 8
Trap A
Bereiding van K,H'-dibenzyl-2-cyclohexylcarbonylpipera-zine (2, Z = formule 8).
Men voegde een oplossing van 2 g of 6,8 mmol 0,0' -diben-zyl-2-hydroxymethylpiperazine in 30 ml droge benzeen en 1 ml triethyl-amine druppelsgewijze toe aan 1,1 g of 6,8 mmol cyclohexaancarbonyl-chloride in 10 ml benzeen. Na een nacht roeren bij kamertemperatuur -werden de oplosmiddelen onder verlaagde druk verwijderd en werd het ruwe residu behandeld met CHC1 en gewassen met H O, verdund 0aH(XL en £1 3 ' daarna met water. De organische laag werd daarna gedroogd (MgSO^) ingedampt en gechromatografeerd over een silieagelkolom onder gebruik van dxethylether/petroleumether (volumeverhouding 10:90) als elueermiddel. Deze zuivering leidde tot 1,87g(68$) titelverbinding als een olie.
IR (film) : 3090, 3070, 3030 (ArC-H), 29^0, 2860, 2810 (C-ïï), 1735 (C = 0), 1600 (ArC = C) cm"'1.
'hKMR (80 MHz, CBC13, HMDS) S ppm : 7,27 (breed s, 10H, ArH), 1*,55 (m, 2H, CH20C = 0), 4,12 - 3,25 (m, 5H, CH2 Φ + Cïï-0), 2,95 -2,02 (m, 7H, CH2 piperazine + CH-C = 0), 1,72 (m, 4h,, CS2-C-C = 0), -1,25 (rn, 6e, CH2 cyclohexyl).
Trap B
. Bereiding van 2-cyelohexylcarbonyloxymethylpiperazïne .
(3, Z = formule 8).
Men behandelde een oplossing van 1,5 g of 3,7 mmol bij trap A bereide verbinding en 50 mg Pd(10^)/kool in 50 ml ethanol een nacht onder roeren bij 4o°C met Hg onder een druk van 2,8 bar. -Ha filtratie dampte men de ethanol onder verlaagde druk af en zuiverde het ruwe residu' over een -silieagelkolom onder gebruik van MeOH/CHCl^ (volumeverhouding 5:95) als elueermiddel. De vewerking leverde 0,75 g (90/;) titelverbinding op als zeer hygroscopisch produkt .
IR (film) : 33^0 (E-H), 2960, 2860 (C-Η), 1730 (C = 0) cm-1.
VlEME . (80 MHz, CDC13, HMDS) 6 ppm : 3,95 (d, 2H, CHgOC = 0), 3,72 - 3,27 (m, IK, CE-E),3,¾5 (s, 2H, verdwijnt met D20, EH), 3,25- 2,27 (m, 7E, CHC = O + CÏÏ2 piperazine.) j 1,62 (m, l+H, 'CH^C-C = 0), 1,2 (in, 6h, CH2, .cyclchexyi)..
Trap C
Bereiding van Ν,Ν'-Ηΐ-^',1+',5,-trimethoxyBenzoyl)-2-cyclohexylcarbonyloxymethylpiperazine (1, Z = formule 8).
Men voegde een oplossing van Q,5 g of 2,2 mmol Bij trap B Bereide verbinding in 30 ml droge Benzeen en 1,5 ml triethylamine druppelsgewijze toe aan 1 g of k,6 mmol 3,1+,5-trimethoxyBenzoylchlori-de in 10 ml droge Benzeen. Men roerde het mengsel een nacht Bij kamertemperatuur. -Daarna ontleedde men de overmaat acylehloride door toevoeging van 1 ml EtOH. Na afdamping van de oplosmiddelen onder verlaagde druk werd het residu met CHCl^ behandeld en met H20, verdund NaHCO^ en daarna H^O gewassen. Na droging (MgSO^) en afdamping van de chloroform leverde een zuivering over een silicagelkolom onder gebruik van MeOH/CHCl^ (volumeverhouding 0,5:99,5) 1,1 g il^%) titelverbinding op als een was.
IR (film) : 3050, 3000 (ArC-H), 29I+O, 286θ (C-Η), 1720 (C = 0 ester), 1650 (C = 0 amide), 1585 (ArC = C) cm \ 1HNMR (60 MHz, CDC13, HMDS) 6 ppm : 6,57 (s, l+H, ArH), 1+,83 (d, 2H, CHgOG = 0), k,l+5 - 3,97 3H, 0 * C NCH2-CH-NC=0), 3.86 (Breed s, I8H, CR^O), 3,5 - 2,66 (m, l+H, CH2NC = 0), 2,6 - 2,33 (m, 1H, CHC = 0), 1,93 - 0,9 (m, 10H, CH2 cyclohexyl).
VOORBEELD II
N,N' -di- (3' , 1+', 5', -trimethoxybenzoyl)-2-tert-Butyl carbonyloxy-methyl piperazine Z = CCCH^)^.
De titelverbinding werd verkregen als Beschreven in voorbeeld I, trappen A, B en C maar uitgaande van 2,2-dimethylpropa-noylchloride in plaats van cyclohexaancarbonylchloride als wasachtige verbinding.
IR (film) : 30 60 (ArC-H), 2960, 281+0 (C-H), 1730 (C = 0 ester), 161+0 (C = 0 amide), 1585 (ArC = C) cm 1ENMR (60. MHz, CDC13, HMDS) & ppm : 6,63 (s, l+H, ArH), 1+,93 - . 1+,5 (m, 2H, CHgOC = 0), 1+,1+3 - 3,96 (m, 3H, 0 = CNCHg CHIC = C), 3.86 (s, 18 H, CK30), 3,5 - 2,8 (m, l+H, CH^C = 0), 1 ,06 (s, 9H, ch3). ,
VOORBEELD III
I,Ε1 -di-(3',4’, 5 *-tr imethoxybenzoyl)-2-n-butanoyloxymethyl piperazine Z =
Be titelverbinding -werd verkregen als beschreven in voorbeeld I, trappen A, B en C, maar -uitgaande van n-butanoy1chloride als een olie.
IR (film) : 3080 (ArC-H), 2930-2860 (C-H), 1720 (C = 0 ester), Τ64θ (C = 0 amide), 1585 (ArC = C) cm-1.
^HMR (80 MHz,. CDC1-, HMDS) δ ppm : 6,62 (s,4h, ArH), 4,66 (m, 2ÏÏ, GHgOC = 0), 4,55 - 4,05 (m, 3H, 0 = CTTCEgCHNC = 0), 3,85 (breed s, 1ÖH, CH30), 3,52 - 2,8 (m, 4Hs CH^CO), 2,3 (m, 2H, CïïgCO), 1,77 - 1,35 (π, 2H, CH2-C-C = 0), 0,87 (t, 3H, GH^).
VOORBEELD IV
E,Kr-di-(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)-2-n-octanoyloxymeth.yl piperazine Z = (CHgJgCH^
De titelverbinding werd verkregen als beschreven in voorbeeld I, trappen A, B en C, maar uitgaande van n-octanoylchloride. visceuze verbinding.' IR (film) : 3060, 3000 (ArC-H), 2940, 2860 (C-H), 1735 (C = 0 ester), 1640 (C = 0 amide), 1585 (ArC = C], cm-1.
1HHMF. (80 MHz, CBC13, HMDS) δ ppm : 6,62 (s, . 4H, ArH), 4,85 - 4,05 (m, 5Η, CH20C = 0 + 0 = CNCH2-CHNC0), 3,77 (s, I8H, C^O), .
3,57 - 2,7 (m, 4h, CHgEC * 0), 2,2 (t, 2H, CHgC = 0), 1,52 (m, 2E, CH2-C-C = 0), 1,33 (breed s, 8H, (CH^), 0,82 (t, 3H, CE^.
VOORBEELD V
H,LT,-di-(3' ,4*,5’-trimethoxybenzoyl)-2-n-decanoyloxymethyl piperazine Z = (CH2)gCH3
De titelverbinding werd verkregen als beschreven in voorbeeld I, trappen A,. B en C, maar uitgaande van n-decanoylchloride. Visceuze verbinding.
IR (film) : 30$0 (ArC-H), 2920, 285Ο (C-H), 1740 (C = 0 ester), 1635.
(C = 0 amide), 1580 (ArC = C) cm ^.
1HEKR' (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm- : 6,6 (s, 4h, ArH),. 4,6 (m, 2H, GH-0C = 0), 4,45 - 3,97 (m, 3H, 0 = CECH0-CH-IC = 0), 3,87 (s, I8B, d. c.
CH3Q), 3,65 - 2,85 (m, 4η, CHgHC = O), 2,12 (t, 2E, CH2C = O), 1,42 (m,2H, CH2-C-C = 0), 0,75.(t, 3H, CH ).
VOORBEELD VI
Ef,N'-di-(3',4',5'-trimethoxybenzoyl)-2-octadecanoyloxymethyl piperazine Z = (CH^ >16CH3
De titelverbinding werd verkregen als beschreven in voorbeeld I, trappen A, B en C, maar uitgaande van octadecanoylchlori-de. Viceuze olie»
IR (film) : 3020 (ArC-H), 2940, 2870 (C-H), 1725 (C = O ester), 1650 (C = 0 .amide), 1595 (ArC = C) cm "L
1HNMR (80 MHz, CDCl^ HMDS) δ ppm : 6,57 (s, 4H, ArH), 4,75 - 4,0 : (m, 5H, CHgQC = 0+ 0 = CNCHgCHNC = 0), 3,87 (s, 9H, CH^), 3,48 - 2,75 (m, 4h, CH NC = 0), 2,22 (t, 2H, C^C = o), 1,47 (m, 2H, CH-C-C =0), 1,21 (breeds, 28H, (CHJ ,), 0,77 (t, 3H, CH J.
d - 2 -ik 3
VOORBEELD VII
N,I'-di-(3’ ,4^51,-trimethoxybenzoyl)-2-orthochloorbenzoyloxyme-thyl piperazine Z = formule 9·
De titelverbinding werd verkregen als beschreven in voorbeeld I, trappen A, B en C, maar uitgaande van 2-ehloorbenzoylchlo-ride. Olieachtig produkt.
IR (film) : 3070, 3020 (ArC-H), 2930, 2860 (C-H), 1720 (C = 0 ester), 1630 (C = 0 amide), 1590 (ArC = C) cm-1.
1H®IR (60 MHz, CDC1 , HMDS) δ ppm : 7,63 - 7,13 (m, 4H, chloor- 5 fenyl H), 6,56 (d, 4h, trimethoxyfenyl Ar-H), 4,83 (m, 2H, CH^OC = O), 4,63 - 3,96 (ffi, 3H, 0 = CNCH2-CHHC = O), 3,8 (s, I8H, CI^O), 3,5 - 2,73 (m, 4h, CE^C = C).
VOORBEELD VIII
N,EF'-di-(3' ,4' ,5'-trimethoxybenzoyl)-?-W"-(n-butyl.)-carbomoyl-oxymethyl piperazine. Z = M-tCHg^-CH^.
Trap A
I,V-dibenzyl 2-EF"-(n-butyl)-carbamoyloxymethyl piperazine ( 2, Z = HH (CII2) ^CII^). -
Men verwarmde een mengsel van 10 g of 34 mmol Η,Ν'-di-benzyl-2-hydroxymethylpiperazine, 10 g of 102 mmol n-butylisocyanaat en 15 ml tricthylamine in 100 ml droge benzeen 48 uur onder roeren aan een terugvloeikoeler. Ha afdamping van de oplosmiddelen werd het ruwe residu behandeld met CHCl^ en met H^O, verdund JfaHCO^ en daarna H^O gewassen.. De chloroform laag werd gedroogd (MgSQ^)* onder verlaagde druk geconcentreerd en gezuiverd over een silicagelkolom onder 'gebruik van diethylether/petroleumether (volumeverhouding 10:90} als elueermiddel onder verkrijging van 11,7 g (87$) titelverbinding als een olie.
IR (film) : 3330 (H-H), 3θ8θ, 30605 3020 (ArC-E), 29^0, 2860- (C-H).,1720 (C = 0 urethaan).
1HIMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm. : 7,27 (breed s, 10H, ArH),U,63 ; (ffi} 1H, HH)s h,37 (m, 2E, CE^C = 0), U,02 en 3,63 (2 CHgO), 3,28.-2,^5 (m, 9H,. piperazine + CH^RC = 0), 1,52 - 1,02 (m, kH, (CH2)2), 0,82 (t, 3H, C^).
Trappen B en C
De titelverbinding werd verkregen- als beschreven in voorbeeld I, trappen B en C. Zij werd verkregen als witte, kristallen, smpt.90°C.
IR (nujol) ; 33^0 (N-ïï), 1720 (C = O methaan), ΐβ35'(θ = 0 amide), 1590 (ArC = C) cm-1.
(80 MHz, CDCl^, HMDS) δ ppm : 6,6 (s, kE, ArH), h,72 (m, 2H, CH20C = 0), k,65 - 3,92 (m, IfH, 0= CHCH2CHRC = 0 + HH), 3,87 (breed s, 18H, CH30), 3,b2 - 2,7 (m, 6H, CH^C = 0), 1,3 (m, te, (CH^)·, 0,8 (t, 3H, CH3).
VOORBEELD IX
Ε,Ε'-Εΐ-ίΒ’ ,k',5’-trimethoxybenzoyl)-2-E"-(3' ,i*»,5'-trimethoxy-fenyl)-csrbamoyloxymethyl piperazine Z = formule 10
De titelverbinding werd verkregen als beschreven in voorbeeld VIII, trap A, maar uitgaande van equimolaire hoeveelheden E,Ii,-dibenzyl-2-hydroxymethylpiperazine en 3,k,5-trimethoxyfenylisocy-anaat in plaats van n-butylisocyanaat. Trappen B en C waren als in voorbeeld I,trappen B' en C. De titelverbinding was een; lichtgele vaste stof, smpt = 122°C.
IR (nujol) : 3300 (II-H), 1735 ('C = 0 urethaan), I630 (C = 0 amide), 1590 (ArC = C) cm 1. .
HEMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm : 6,8θ (m, 1H, EH), 8,62 (m, 6h,
ArE), k,o - b,52 (m, 2H, CH20C = 0), k,kj - 3,97 (m, 3H, 0 = CNCHg-CHIiC = O), 3,58 - 2,75 (m, kE, CHJIC = 0).
Volgens dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld I, trappen A, B en C, bereidde men de volgende verbindingen (slechts modificaties van de HMR-spectrum worden gegeven):
VOORBEELD X
N ,N1 -di- (3', U1 ,5 ' -trimethoxybenzoyi )-2-(21 -ethyl)-butanoyloxy-methyl piperazine, Z = formule 11 smpt = .170,2°C. 1HMR δ ppm : 2,12 (kwintet, 1H, CH Et ), 1,Vr (kwintet-, Uh, CHgC^), 0,77 (t, 6ïï, CH ).
VOORBEELD XI
1,1'-di-(3',k',5'-trimethoxybenzoyi)-2-n-hexanoyloxymethyl piperazine, Z = -(CH^kCH
Wasachtige vaste stof ÏÏ1MR δ ppm : 2,27 (m, 2H, CH^C = O), 1,51 (m, 2H, CH2-C -C = 0), 1,25 (m, UH, CHg), 0,77 (t, 3H, CH ).
VOORBEELD XII
N,N’ —di—(3' ,U' ,5'-trimethoxybenzoyi)-2-acetyloxymethyl · piperazine Z = smpt = 59 C HMR δ ppm : 1,93 (s, 3H, CH^ =0).
VOORBEELD XIII
ïï,N'-di-(3',U',5'-trimethoxybenzoyi)-2-tert-butyl acetyloxy-methyl piperazine Z = -C^ciCH^)^ smpt:86,6°C 1HHMR δ ppm : 2,05 (b, 2ÏÏ, CHgC = O), 0,92 (s, 9H, CH3).
Volgens dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld VIII, trappen A, B en C, bereidde men de volgende verbindingen (slechts -j modificaties van de HMR spectra worden gegeven):
VOORBEELD XIV
1,1'-1Ι-(3',U',5'-trimethoxybenzoyi)-2-1"-(1'-ethyl)-propyl carbamoyloxymethyl piperazine. Z = formule 12 smpt = 90,2°C 1HMR 8 ppm : 3,55 - 2,92 (m, 5H, CH21C = 0 + CHN C00), 1,37 U, Uil, CH2CH3), 0,82 (t, 6H, CH^. '
VOORBEELD XV
l,i'-di-(3',U',5'-trimethoxybenzoyl)-2-l"-tert-butyl carbamoyloxymethyl piperazine Z = -NH-C(CHOo viceuze verbinding. H33MR δ ppm : 1,20 (s, 9H, CH^)·
VOORBEELD XVI
N,!i’-di-(3' , V,5'-trimethoxybenzoyl)-2-l,,-tert-amyl earbamoyloxymethyl piperazine Z = -ÏÏH-CH^-C(CH^)^· smpt = 80°C ^HHMR δ ppm : 0,80 (s, 9H, CH^).
VOORBEELD XVII
N,Nr-di-(3',^’,5’-trïmethoxybenzoyl)-2-Ii"-crthochlorofenylearba-moyloxymethyl piperazine. Z = formule 13 smpt = 115°C 1H1IE δ ppm : 7,3 en 6,7 (2 s,' kE, CgH^}, 6,67 - 6,1*2 (m, bH, C6E2).
VOORBEELD XVIII
I'I,Rr-di-(3t ,U’,5'-trïmethoxybenzoyl)-2-N"-(1 ’-methyl)-butyl earbamoyloxymethyl piperazine. Z = formule lU" smpt = T8°C' VffiR δ ppm : 1,27 (μ, %, CHg), 1,02 (d, 3H, CI^CH), 0,85 (t, 3H, C3 )-.
VOORBEELD XIX
11,11' -di-(3 *,b1,5' -trimëthoxybenzoyl)-2-11"-(lr,2r,2'-trimethyl)-propyl earbamoyloxymethyl piperazine.· Z = formule 15 smpt = 86PC- 1ΕΜ 6 ppm : 0,92 (m, 3H, C^CH), 0,79 (b* 9H, CH^C).
VOORBEELD XX
II, 17T —di— (31 ,51 -trïmethoxybenzoyl)-2-11"-(31 -methyl)-butyl earbamoyloxymethyl piperazine. Z = formule 16 smpt = 71°c 1HEMR δ ppm : 2,17 - 1,80 (m, 1H, GH(CH )g),1,27 (m, 2B, CH2>, 0,80 (d, 6ïï, CHg).
VOORBEELD XXI
E,H*-di-(3*1,51-trïmethoxybenzoyl)-2-17"-(1’,3’-dimethyl)-butyl.
earbamoyloxymethyl piperazine. Z = formule 17 .
smpt = 76°C i ppm' : 2,35 - 1,91- (m, 1H, CHCCH^), 1,18 (m, 2H„ CHJ, 0,98 (d, 3H, CH -C-II), 0,78 (d, 6ïï, CH_).
. c 3 3
VOORBEELD XXII
I» ,ϊί'-di-(3 ’, ^ *, 5' -trïmethoxybenzoyl)-2-E"-(2 ' -methyl)-butyl carbamoyloxymethy1 piperazine. Z = formule 18 sinpt = 70°C 1HNMR 6 ppm : 1,70 (m, 1H, CH), 1,22 (m, 2H, CHg) , 0,85 (m, βΗ, CH^) ·
TOXICOLOGIE
De verbindingen van de uitvindingen zijn per os toegediend aan muizen ter bepaling van acute LD Voor alle verbindingen van de uitvinding -was LD^Q meer dan 700 mg/kg.
FARMACOLOGIE
Een bewijs van het farmaceutisch belang van de verbindingen van de uitvinding is gegeven met het volgende farmaceutische experiment: REMMING VAN PLAATJESAGGREGATIE BIJ ' NIEUW '.ZEELAND. KONIJNEN.
Het experiment werd uitgevoerd aan plaatjes met plasma van Nieuw Zeeland konijnen.
Bloedmonsters werden genomen uit de auriculair artery en in citraatbuffer (3,8$,pH 7Λ) gebracht. Het bloed werd voorts 15 minuten bij 1200 omwentelingen per minuut gecentrifugeerd.
Het proefmonster werd toebereid in DMS0, vervolgens 1 minuut uitgegoten op plaatjes rijk plasma, waarna een dosis van twee nM PAF werd toegevoegd.
De bepaling is uitgevoerd op een Cronolog Coultronics inrichting, die het transmissie-percentage bepaalt,, dat overeenkomt met de maximum hoogte van de piek voor desaggregratié,.
Het variatiepercentage van de remming met betrekking tot het transmissiepercentage wordt berekend (controle:zuiver DMSO).
Deze methode wordt in detail beschreven in LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol. ^1, No. 3, p. -275, 1979, JEAN-PIERRE CAZENAVE,
Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, DR. MED., AND J.FRASER MUSTARD, M.D. , "Aggregation of rabbits platelets by platelet-activating factor is independent of the release reaction'and. the arachidonate pathway and inhibited by membrane-active drugs"..
De resultaten tonen aan,.dat de verbindingen de door 2,5 nM PAF opgewekte aggregatie remmen. Negen proeven, uig.evoerd aan 9 verschillende konijnen lieten berekening toe van de ICj_q van de verschillende verbindingen onder gebruik van de lineaire regressieproef.
De waarden van IC^Q aan plaatjes zijn als volgt "bevonden: -7
Voorbeeld - t: 2,80 .10
Voorbeeld 2: .1,00 .10-7 , —6
Voorbeeld 3: 3,60 .10
Voorbeeld 4: 3,1-! .10 7 —6
Voorbeeld 5: 2,82 .10
Voorbeeld 6: 4,5 . 10 ^
Voorbeeld 7: 1,6'9 .10-7
Voorbeeld 8: ' 2,41 .10-7 :
Voorbeeld 9: 1,38 ’.10-5
O
Voorbeeld 10: 7,12 .10 -6
Voorbeeld 11: 4,97 .10 ' Voorbeeld 12: 4,3 .10-7
Voorbeeld 13: 1,21 .10-7
Voorbeeld 14: 1,34 .-10-7
Voorbeeld 15: 1,34 .10-7
Voorbeeld 16: 1,05 .10-^
Voorbeeld 17: 2,12 .10-5
Voorbeeld 18: 1,04 .10 7
Voorbeeld 19: 1,69 -10-7
Voorbeeld 20: 1,37 .10-7
Voorbeeld 21: 2,82 .10-7
Voorbeeld 22: 4,73 .10"7
AMBIEDING-POSQLOGIE
Bij de menselijke therapie zijn actieve doses 1-50 mg/kg per dag bij orale toediening (bijvoorbeeld tabletten en gelatinecapsules, die 50 mg of 100 mg per doseereenheid bevatten} of 0,1-5 mg/kg bij intraveneuze toediening (doseereeriheden van 5-100 mg in individuele fiolen).

Claims (4)

1. Piperazinederivaat, met het kenmerk, dat het de algemene formule 1 heeft, waarin Y een groep voorstelt met de formule k en Z hetzij een substituent A voorstelt, waarbij A een rechte of vertakte alkylketen met 1-17 koolstofatomen, of een eycloalkylgroep met 5-10 koolstofatomen voorstelt, of een groep voorstelt met de algemene formule. 5, waarin n nul of een geheel getal van 1-5 is en elk van , R^, R^, en R,., onafhankelijk een waterstof-, chloor- of broomatoom, of een trifluormethyl-, trifluormethylthio- of trifluormethoxy-, methyl- of methoxygroep voorstelt, hetzij een substituent voorstelt met de formule NH-A, waarin A als boven gedefinieerd is.
2. Werkwijze voor het bereiden van een piperazinederivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formule, weergegeven in conclusie 1 bereidt door a) een verbinding met de formule 6,als Z = A of met de formule 7 als Z = NH-A, waarin A als boven gedefinieerd is, te laten reageren met N,N'-dibenzyl-2-hydroxymethylpiperazine, waarbij men de reactie in aanwezigheid van triethylamine, in een aprotisch oplosmiddel, bij kamertemperatuur uitvoert, wanneer men een verbinding met de formule 6 gebruikt, of in benzeen of tolueen, bij 80°C, als men een verbinding met de formule 7 gebruikt, b) het verkregen overeenkomstige trigesubstitueerde piperazine met de formule 2 in aanwezigheid van Pd/kool (in ethanol) te hydrogenolyseren, wat leidt tot het monogesubstitueerde piperazine met de formule 3 en c) deze verbinding in aanwezigheid van triethylamine, bij kamertemperatuur te behandelen met 3»H,5-trimethoxybenzoylchloride onder verkrijging van een piperazinederivaat met de algemene formule I.
3. Werkwijze voor het bereiden van een piperazinederivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formule, weergegeven in conclusie 1, bereidt op een voor een dergelijke verbinding gebruikelijke wijze. Therapeutisch preparaat met antiischemische en anti-inflammatoire werking, met het kenmerk, dat het alsactieve stof een verbinding bevat met de algemene formule, weergegeven in conclusie 1.
5· Therapeutisch preparaat volgens conclusie met 'het kenmerk, dat het een effectieve hoeveelheid bevat van tenminste een verbinding met de algemene formule, weergegeven in conclusie 1, dat wil zeggen per doseereenbeid 50-100 mg voor orale toediening of 5-100mg Voor intraveneuze toediening, in combinatie met de gebruikelijke exei-pienten voor de gekozen toedieningsweg.
NL8902519A 1988-10-11 1989-10-11 Nieuwe 2-methoxycarbonyl-n,n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazinen, werkwijze voor het bereiden daarvan en therapeutische preparaten, die ze bevatten. NL8902519A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8823776 1988-10-11
GB888823776A GB8823776D0 (en) 1988-10-11 1988-10-11 New 2-methoxycarbonyl sustituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8902519A true NL8902519A (nl) 1990-05-01

Family

ID=10644989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8902519A NL8902519A (nl) 1988-10-11 1989-10-11 Nieuwe 2-methoxycarbonyl-n,n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazinen, werkwijze voor het bereiden daarvan en therapeutische preparaten, die ze bevatten.

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4927825A (nl)
JP (1) JPH0635451B2 (nl)
KR (1) KR970004913B1 (nl)
AR (1) AR245111A1 (nl)
AT (1) AT395422B (nl)
AU (1) AU619146B2 (nl)
BE (1) BE1003518A3 (nl)
CA (1) CA1319692C (nl)
CH (1) CH679858A5 (nl)
DE (1) DE3933882C2 (nl)
DK (1) DK500489A (nl)
DZ (1) DZ1366A1 (nl)
ES (1) ES2018404A6 (nl)
FI (1) FI96855C (nl)
FR (2) FR2637592B1 (nl)
GB (2) GB8823776D0 (nl)
GR (1) GR1000359B (nl)
HK (1) HK47492A (nl)
IE (1) IE61621B1 (nl)
IN (1) IN173326B (nl)
IT (1) IT1237087B (nl)
LU (1) LU87605A1 (nl)
MA (1) MA21651A1 (nl)
MY (1) MY105852A (nl)
NL (1) NL8902519A (nl)
NO (1) NO176179C (nl)
NZ (1) NZ230928A (nl)
OA (1) OA09429A (nl)
PT (1) PT91940B (nl)
SE (1) SE505222C2 (nl)
SG (1) SG40592G (nl)
TN (1) TNSN89109A1 (nl)
ZA (1) ZA897553B (nl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8823775D0 (en) * 1988-10-11 1988-11-16 Scras New 2-carbonyl substituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines
GB8908587D0 (en) * 1989-04-15 1989-06-01 Scras Societe De Conseils De R New 2-substituted n,n'-ditrimethoxybenzoyl piperazines
FR2780649B1 (fr) * 1998-07-06 2001-03-09 Univ Paris Vii Denis Diderot Derives de la piperazine pour l'inhibition de la replication du virus de l'immunodeficience humaine

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3318876A (en) * 1962-12-11 1967-05-09 Lepetit Spa Substituted piperazines and process for preparing same
GB1243991A (en) * 1968-06-10 1971-08-25 Ici Ltd Piperidine, morpholine and piperazine derivatives
FR2209560A1 (en) * 1972-12-07 1974-07-05 Degussa N-(Trialkoxyaroyl)-ethylenediamine derivs - useful as cardioactive medicaments, exhibit anti-ischaemic activity comparable to nitroglycerin
IT1194819B (it) * 1980-11-20 1988-09-28 Selvi & C Spa Derivati della piperazina,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
GB8427735D0 (en) * 1984-11-02 1984-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine compound
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
US4824996A (en) * 1986-08-12 1989-04-25 American Home Products Corporation Phospholipase A2 inhibitors
IL85700A0 (en) * 1987-03-24 1988-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use
GB8823775D0 (en) * 1988-10-11 1988-11-16 Scras New 2-carbonyl substituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines

Also Published As

Publication number Publication date
DK500489D0 (da) 1989-10-10
GR1000359B (el) 1992-06-30
ES2018404A6 (es) 1991-04-01
IN173326B (nl) 1994-04-02
FR2637499A1 (fr) 1990-04-13
HK47492A (en) 1992-07-10
ATA234589A (de) 1992-05-15
PT91940B (pt) 1995-05-31
JPH02196775A (ja) 1990-08-03
BE1003518A3 (fr) 1992-04-14
AU4268789A (en) 1990-04-26
GB2224027B (en) 1992-01-15
KR900006310A (ko) 1990-05-07
CH679858A5 (nl) 1992-04-30
PT91940A (pt) 1990-04-30
IT8921990A0 (it) 1989-10-11
US4927825A (en) 1990-05-22
IE893257L (en) 1990-04-11
DE3933882A1 (de) 1990-04-19
DK500489A (da) 1990-04-12
GB2224027A (en) 1990-04-25
AU619146B2 (en) 1992-01-16
JPH0635451B2 (ja) 1994-05-11
MY105852A (en) 1995-01-30
FR2637499B1 (fr) 1992-06-05
AT395422B (de) 1992-12-28
TNSN89109A1 (fr) 1991-02-04
CA1319692C (en) 1993-06-29
NO894037L (no) 1990-04-17
GB8823776D0 (en) 1988-11-16
GB8922854D0 (en) 1989-11-29
SG40592G (en) 1992-06-12
MA21651A1 (fr) 1990-07-01
NO176179C (no) 1995-02-15
FI96855C (fi) 1996-09-10
FI894813A0 (fi) 1989-10-11
DE3933882C2 (de) 1993-10-07
FI894813A (fi) 1990-04-12
LU87605A1 (fr) 1990-02-07
NZ230928A (en) 1990-08-28
GR890100646A (en) 1990-11-29
IT1237087B (it) 1993-05-18
FR2637592A1 (fr) 1990-04-13
OA09429A (fr) 1992-10-15
FI96855B (fi) 1996-05-31
AR245111A1 (es) 1993-12-30
DZ1366A1 (fr) 2004-09-13
SE8903313D0 (sv) 1989-10-09
NO176179B (no) 1994-11-07
FR2637592B1 (fr) 1992-10-23
IE61621B1 (en) 1994-11-16
ZA897553B (en) 1990-10-31
SE8903313L (sv) 1990-04-12
KR970004913B1 (ko) 1997-04-08
SE505222C2 (sv) 1997-07-21
IT8921990A1 (it) 1991-04-11
NO894037D0 (no) 1989-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5145842A (en) Protein kinase c. modulators. d.
US5015741A (en) Nicotine analogs
Inayama et al. Structure and antitumor activity relation of 2-arylidene-4-cyclopentene-1, 3-diones and 2-arylideneindan-1, 3-diones
MX2008007687A (es) Compuestos y métodos para inhibir la interacción de proteínas bcl con compañeros enlazantes.
KR900005023B1 (ko) 다양한 n-치환된 3-피페리딘카복실산 또는 n-치환된 3-피리딘 카복실산 및 당해 유도체와 그 제조방법
IE831320L (en) Amidine derivatives of mitomycins
NL8902519A (nl) Nieuwe 2-methoxycarbonyl-n,n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazinen, werkwijze voor het bereiden daarvan en therapeutische preparaten, die ze bevatten.
FR2645743A1 (fr) Compositions therapeutiques a base de derives di-substitues des n,n(prime)-ditrimethoxybenzoyle piperazines
NL8902520A (nl) Nieuwe 2-carbonyl-n,n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazinen, werkwijze voor het bereiden daarvan en therapeutische preparaten, die ze bevatten.
US5138062A (en) Nicotine analogs
NL8304069A (nl) Zwavel bevattende benzylideenderivaten, de bereiding hiervan en de therapeutische toepassing.
Paquette The Stereoselective Reaction of Bicyclic Enamines with Sulfene
FR2485531A1 (fr) Nouveaux n-oxydes de diaryl-5,6 as triazines 1-2-4, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
NL8100644A (nl) Benzylideenderivaten, de bereiding ervan en de toepassing als geneesmiddel.
KOSSAKOWSKI et al. SYNTHESIS OF NEW N—SUBSTITUTED CYCLIC IMIDES WITH POTENTIAL ANXIOLYTIC ACTIVITY. XXIII.
NL8401190A (nl) Gesubstitueerde difenylazomethines, de bereiding hiervan en de therapeutische toepassing.
Bonjouklian et al. Facile intramolecular photoaddition and oxidation dimerization of hapalindole E, a naturally occurring isonitrile-containing indole
SK144293A3 (en) Orally active antiviral compounds
Müller et al. Rhodium-Catalyzed Reactions of a Vinyldiazoacetate with N-Substituted Semicyclic Enaminones.
Karekezi Aspects of the biological activity of the schistosomicide oxamniquine

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed