LU87605A1 - Nouveaux derives de la methoxycarbonyl-2 n-n'-di-(trimethoxy-benzoyle)piperazine,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant - Google Patents

Nouveaux derives de la methoxycarbonyl-2 n-n'-di-(trimethoxy-benzoyle)piperazine,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant Download PDF

Info

Publication number
LU87605A1
LU87605A1 LU87605A LU87605A LU87605A1 LU 87605 A1 LU87605 A1 LU 87605A1 LU 87605 A LU87605 A LU 87605A LU 87605 A LU87605 A LU 87605A LU 87605 A1 LU87605 A1 LU 87605A1
Authority
LU
Luxembourg
Prior art keywords
piperazine
trimethoxy
benzoyl
formula
compound
Prior art date
Application number
LU87605A
Other languages
English (en)
Inventor
Eduardo Pirotsky
Georges Dive
Jean-Jacques Godfroid
Francoise Heymans
Pierre Braquet
Original Assignee
Scras
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scras filed Critical Scras
Publication of LU87605A1 publication Critical patent/LU87605A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

La présente invention concerne des dérivés de la pipérazine répondant à la formule générale I î
Figure LU87605A1D00031
dans laquelle Y représente
Figure LU87605A1D00032
et Z représente soit un substituant A dans lequel A est un alcoyle en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 17 atomes de 4 carbone ; un groupement cycloalcoyle ayant de 5 à 10 atomes de carbone ou un groupement répondant à la formule générale
Figure LU87605A1D00033
dans laquelle n est zéro ou un entier compris entre 1 et 5, et Rlr r2, r3/ r4, et R5 représentent chacun, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, un groupement trifluorométhyle, trifluorométhylthio ou trifluorométhoxy, un groupement méthyle ou méthoxy, ou un substituant NH-A dans lequel A est tel que défini précédemment.
L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I, ledit procédé consistant à faire réagir un composé de formule
Figure LU87605A1D00041
lorsque Z = A, ou A-N = C = 0 lorsque Z = NH—A, dans lequel A est tel que défini précédemment, avec de l'hydroxyméthyl-2 Ν,Ν'-dibenzyl pipérazine. La réaction est conduite, en présence de triéthylamine, dans un solvant aprotique, tel que l'éther éthylique, le tétrahydrofurane, le benzène ou le toluène, à température ambiante, lorsque Z représente A“Ç = O, ou dans le benzène ou le toluène, à 80°C, lorsque Cl Z représente A-N = C = O.
La pipérazine correspondante obtenue, trisubstituée, de formule II :
Figure LU87605A1D00042
est ensuite hydrogénée en présence de palladium sur charbon actif (dans l'éthanol) pour obtenir une pipérazine monosubstituée de formule III
Figure LU87605A1D00051
qui est, alors, di-N-substituée par traitement avec du chlorure triméthoxy-3,4,5 benzoyle dans le benzène, en présence de triéthylamine, à température ambiante, pour donner un dérivé de formule I.
Enfin, l'invention concerne des compositions thérapeutiques dont l'ingrédient actif est l'un des composés de formule I. Ces composés sont actifs comme anti-ischémiques et anti—inflammatoires dans divers domaines, comme par exemple, les affections rénales.
L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent.
EXEMPLE 1 N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-cyclohexylcarbonyl-oxyméthyl-2 pipérazine
Figure LU87605A1D00052
Etape A
Préparation de Ν,Ν'-dibenzyl cyclohexylcarbonyloxy-méthyl-2 pipérazine
Figure LU87605A1D00053
On ajoute, goutte à goutte, une solution de 2 g (6,8 mmoles) d'hydroxyméthyl-2 Ν,Ν'-dibenzyl pipérazine dans 30 ml de benzène sec et 1 ml de triéthylamine à 1,1 g (6,8 mmoles) de chlorure de cyclohexane carbonyl dans 10 ml de benzène. On maintient sous agitation toute la nuit, à température ambiante, puis les solvants sont éliminés par évaporation. Le résidu brut est traité par CHC13 puis lavé avec H20, puis avec NaHC03 dilué et, enfin, avec H20. La couche organique est alors séchée (MgS04), évaporée et chroxnatographiée sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther éthylique/éther de pétrole (10:90, en volume). Cette purification donne 1,87 g (68 %) du composé recherché sous forme d'une huile.
IR (film) : 3090, 3070, 3030 (ArC-H), 2940, 2860, 2810 (C-H), 1735 (C = 0), 1600 (ArC = C) cm"1.
'H NMR (80 MHz), CDC13, HMDS) δ ppm : 7,27 (large s, 10H, ArH) , 4,55 (m, 2H, CH20C = 0) , 4,12 — 3,25 (m, 5H, CH2$ + CH-N) , 2,95 - 2,02 (m, 7H, CH2 pipérazine + CH-C = 0), 1,72 (m, 4H, CH2-C-C = O), 1,25 (m, 6H, CH2 cyclohexyl) .
Etape B
Préparation de cyclohexylcarbonyloxyméthyl-2 pipérazine
Figure LU87605A1D00061
Une solution de 1,5 g (3,7 mmoles) du composé préparé dans l'étape A et 50 mg de palladium sur charbon actif (10 %) dans 50 ml d'éthanol est traitée par H2 sous pression de 2,8 bars en maintenant l'agitation à 40 eC pendant toute la nuit. Après filtration, l'éthanol est évaporé sous vide et le résidu brut est purifié sur une colonne de gel de silice en utilisant CH30H/CHC13 (5:95, en volume) comme éluant. Cette opération donne 0,75 g (90 %) du composé recherché sous forme d'un produit fortement hygroscopique.
IR (film) : 3340 (N-H) , 2960, 2860 (C-H), 1730 (C = 0) cm"1. lR NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm : 3,95 (d, 2H, CH20C = 0), 3,72 - 3,27 (m, 1H, CH-N), 3,45 (s, 2H, disparaît avec D20, NH), 3,25-2,27 (ra, 7H, CHC = O + CH2 pipérazine), 1,62 (m, 4H, CH2“C-C = O), 1,2 (m, 6H, CH2, cyclohexyl).
Etape C
Préparation de N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)- cyclohexylcarbonyloxyméthyl-2 pipérazine
Figure LU87605A1D00071
On ajoute goutte à goutte une solution de 0,5 g (2,2 mmoles) du composé préparé dans l'étape B dans 30 ml de benzène sec et 1,5 ml de triéthylamine à 1 g (4,6 mmoles) de chlorure de triméthoxy-3,4,5 benzoyle dans 10 ml de benzène sec. Le mélange est maintenu sous agitation toute la nuit à température ambiante. L'excédent de chlorure acylique est ensuite décomposé par addition de 1 ml de EtOH. Après évaporation des solvants sous vide, le résidu est traité par CHC13, lavé avec H20, puis NaHC03 dilué puis avec H20. Après séchage (MgS04) et évaporation du chloroforme, une purification sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant CH30H/CHC13 (0,5:99,5, en volume) donne 1,1 g (74 %) du composé recherché sous forme de cire.
IR (film) : 3050, 3000 (ArC-H), 2940, 2860 (C-H), 1720 (C = O ester), 1650 (C = 0 amide), 1585 (Arc = c) cm"1.
Ή NMR (60 MHz, CDClg, HMDS) δ ppm : 6,57 (s, 4H, ArH) , 4,83 (d, 2H, CHjjOC = O), 4,45 - 3,97 (m, 3H, 0 = CNCH2-CH-NC = O), 3,86 (large s, 18H, CH30) , 3,5 - 2,66 (m, 4H, CH2NC = 0), 2,6 - 2,23 (m, 1H, CHC = 0), 1,93 - 0,9 (m, 10H, CH2 cyclohexyl).
EXEMPLE 2 N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-tert-butyl carbonyloxyméthyl-2 pipérazine (Z = C ( CH3 ) 3 )
Ce composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, c mais en utilisant au départ du chlorure de diméthyl—2,2—propanoyle au lieu du chlorure de cyclohexane carbonyl ; c'est un composé cireux.
IR (film) : 3060 (ArC-H) , 2960, 2840 (C-H) , 1730 (C = O ester), 1640 (C = O amide), 1585 (ArC = C) cm-1.
Ή NMR (60 MHZ, CDClj, HMDS) S ppm : 6,63 (s, 4H, Al'H) , 4,93 4,5 (m, 2H, CH2OC = 0), 4,43 - 3,96 (m, 3H, O = CNCH2 CHNC = O), 3,86 (S, 18H, CH30) , 3,5 -2,8 (m, 4H, CH2NC =0), 1,06 (s, 9H, CH3).
EXEMPLE 3 N,N'-di-(triméthoxy-3', 4 ', 5 ' benzoyle)-n-butanoyloxy-méthyl-2 pipérazine (Z = (CH2)2CH3)
Ce composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, C mais en utilisant au départ du chlorure n-butanoyle ; c'est une huile.
IR (film) : 3080 (ArC-H), 2930 - 2860 (C-H), 1720 (C = O ester), 1640 (C = O amide), 1585 (ArC = C) cm"1. lH NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) S ppm : 6,62 (s, 4H, ArH) , 4,66 (m, 2H, CH2OC = 0), 4,55 - 4,05 (m, 3H, O = CNCH2CHNC = O), 3,85 (large s, 18H, CH30) , 3,52 - 2,8 (m, 4H, CH2NCO) , 2,3 (m, 2H, CH2CO) , 1,77 - 1,35 (m, 2H, CH2-C-C = 0),-.0,87 (t, 3H, CH3).
EXEMPLE 4 N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-n-octanoyloxy-méthyl-2 pipérazine (Z = (CH2) 6CH3)
Ce composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, c mais en utilisant au départ du chlorure n-octanoyle ; c'est un composé visqueux.
IR (film) : 3060, 3000 (ArC-H), 2940, 2860 (C-H), 1735 (C = o ester), 1640 (C = O amide), 1585 (ArC = C) cm-1.
XH NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) 8 ppm : 6,62 (s, 4H, ArH) , 4,85 - 4,05 (m, 5H, CH2OC = 0 + O = CNCH2-CHNCO) , 3,77 (s, 18H, CH30) , 3,57 - 2,7 (m, 4H, CH2NC = 0), 2,2 (t, 2H, CH2C = 0), 1,52 (m, 2H, CH2-C-C = 0), 1,33 (large s, 8H, (CH2)4), 0,82 (t, 3H, CH3) .
EXEMPLE 5 N,N'-di-(triméthoxy-3', 4 ', 5 ' benzoyle)-n-décanoyloxy-méthyl-2 pipérazine (Z = (CH2)8CH3)
Ce composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, c mais en utilisant au départ du chlorure n-décanoyle ; c'est un composé visqueux.
IR (film) : 3060 (Arc-H), 2920, 2850 (C-H) , 1740 (C = O ester), 1635 (C = 0 amide), 1580 (ArC = C) cm”1.
XH NMR (80 MHz, CDClj, HMDS) 5 ppm : 6,6 (s, 4H, ArH), 4,6 (m, 2H, CH20C = 0), 4,45 - 3,97 (m, 3H, 0 = CNCH2-CH-NC = 0), 3,87 (s, 18H, CH30), 3,65 - 2,85 (m, 4H, CH2NC = 0), 2,12 (t, 2H, CH2C = O), 1,42 (m, 2H, CH2-C-C = O), 0,7.5 (t, 3H, CH,) .
EXEMPLE 6 N,N'-di-(triméthoxy-3',4', 5' benzoyle)-octadécanoyloxy-méthyl-2 pipérazine (Z = (CH2)16CH3)
Ce composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, C mais en utilisant au départ du chlorure octadécanoyle ; c'est une huile visqueuse.
IR (film) : 3020 (ArC-H), 2940, 2870 (C-H), 1725 (C = 0 ester), 1650 (C = 0 amide), 1595 (Arc = C) cm-1. lE NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) 8 ppm : 6,57 (s, 4H, ArH), 4,75 - 4,0 (m, 5H, OH2OC = 0 + 0 = CNCHj-CHNC = 0), 3,87 (s, 9H, CHjO) , 3,48 - 2,75 (m, 4H, CH2NC = 0), 2,22 (t, 2H, CH2C = 0), 1,47 (m, 2H, CH2-C-C = 0), 1,21 (large s, 28H, (CH2)14), 0,77 (t, 3H, CH3) .
EXEMPLE 7 N,N'-di-(triméthoxy-3', 4 ', 5 ' benzoyle)-orthochlorobenzoyl-oxyméthyl-2 pipérazine
Figure LU87605A1D00101
Ce composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, C mais en utilisant au départ du chlorure chlorobenzoyl-2 ; c'est un produit huileux.
IR (film) : 3070, 3020 (ArC-H), 2930, 2860 (C-H) , 1720 (C = O ester), 1630 (C = 0 amide), 1590 (Arc = C) cm”1.
XH NMR (60 MHz, CDC13, HMDS) S ppm : 7,63 - 7,13 (m, 4H, chlorophényle H), 6,56 (d,4H, triméthoxyphényle Ar-H), 4,83 (m, 2H, CH20C = O), 4,63 - 3,96 (m, 3H, O = CNCH2-CHNC = O), 3,8 (s, 18H, CH30) , 3,5 - 2,73 (m, 4H, CH2NC = 0).
EXEMPLE 8 N,N'-di- (triméthoxy-3 ', 4 ', 5' benzoyle) -N"- (n-butyl) -carbamoyloxyméthyl-2 pipérazine (Z = NH-(CH2)3-CH3)
Etape A
Préparation de Ν,Ν'-dibenzyl N''-(n-butyl)-carbamoyloxyméthyl-2 pipérazine (il, z = nh(ch2)4ch3)
Un mélange de 10 g (34 mmoles) d/hydroxyméthyl-2 Ν,Ν'-dibenzyl pipérazine, de 10 g (102 mmoles) de n-butyl-isocyanate et de 15 ml de triéthylamine dans 100 ml de benzène sec est porté au reflux sous agitation pendant 48 heures. Après évaporation des solvants, le résidu brut est traité par CHC13, lavé avec H20, puis NaHC03 dilué puis avec HjO. La couche chloroformique est séchée (MgS04) , concentrée sous vide et purifiée sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther éthylique/éther de pétrole (10:90, en volume) ce qui donne 11,7 g (87 %) du composé recherché sous forme d'huile.
IR (film) : 3330 (N-H) , 3080, 3060, 3020 (ArC-H), 2940, 2860 (OH) , 1720 (C = 0 uréthane).
lH NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm : 7,27 (large s, 10H,
ArH) 4,63 (m, 1H, NH) , 4,37 (m, 2H, CH2OC = O), 4,02 et 3,63 (2 s, 4H, CH20), 3,28 - 2,45 (m, 9H, pipérazine + CH2NC = O), 1,52 - 1,02 (m, 4H, (CH2)2), 0,82 (t, 3H, CH3) .
Etapes B et C
Le composé recherché est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes B et C. C'est un solide blanc cristallisé fondant à 90°C (Tottoli).
IR (nujol) : 3340 (N-H) , 1720 (C = O méthane) , 1635 (C = O amide), 1590 (Arc = C) cm-1.
XH NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) δ ppm : 6,6 (s, 4H, ArH), 4,72 (m, 2H, CH20C = O), 4,65 - 3,92 (m, 4H, O = CNCH2CHNC = O + NH) 3,87 (large s, 18H, CH30) , 3,42 - 2,7 (m, 6H, CH2NC = O), 1,3 (m, 4H, (CH2)2), 0,8 (t, 3H, CH3) .
EXEMPLE 9 N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)—N''-(triméthoxy— 3',4',5'-phényl)-carbamoyloxyméthyl-2 pipéraz ine
Figure LU87605A1D00121
Ce composé est obtenu comme décrit dans 17exemple 8 pour 1'étape A, mais en utilisant au départ des quantités équimolaires d,hydroxyméthyl-2 Ν,Ν'-dibenzyl pipérazine et de 1'isocyanate triméthoxy-3,4,5-phényl au lieu d'isocyanate de n-butyl. Les étapes B et c sont identiques aux étapes B et C de l'exemple 1. Ce composé est un solide jaune pâle, fondant à 122°C (Tottoli).
IR (nujol) : 3300 (N-H), 1735 (C = O uréthane), 1630 (C = 0 amide), 1590 (Arc = C) cm“1.
XH NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) S ppm : 6,80 (m, 1H, NH) , 6,62 (m, 6H, ArH) , 4,9 - 4,52 (m, 2H, CH2OC = 0), 4,47 - 3,97 (m, 3H, O = CNCH2-CHNC = 0), 3,58 - 2,75 (m, 4H, CH2NC = O) .
Les composés suivants ont été préparés selon le même procédé que celui décrit dans l'example 1, étapes A, B, C (seules les modifications du spectre ΧΗ NMR sont données) : EXEMPLE 10 N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-(éthyl-2')-butanoyl-oxyméthyl-2 pipérazine
Figure LU87605A1D00122
Point de fusion : 170.2°c. ΧΗ NMR 5 ppm : 2,12 (quintet, 1H, CHEt2), 1,47 (quintet, 4H, CH2CH3), 0,77 (t, 6H, CH3).
EXEMPLE 11 N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-n-hexanoyloxy-méthyl-2 pipérazine
Figure LU87605A1D00123
Solide cireux. 1H NMR 8 ppm : 2,27 (m, 2H, CH2C = 0), 1,51 (m, 2H CH2—C—C = 0), 1,25 (m, 4H, CH ) , 0,77 (t, 3H, CH.) .
EXEMPLE 12 N,N'-di-(triméthoxy-3', 4 ', 5 ' benzoyle)-acétyloxyméthyl-2 pipérazine
Figure LU87605A1D00131
Point de fusion : 59 eC . ΧΗ NMR δ ppm : 1,93 (s, 3H, CH3C = 0).
EXEMPLE 13 N,N#-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-tert-butyl acétyloxyméthyl-2 pipérazine
Figure LU87605A1D00132
Point de fusion : 86.6“C. 1H NMR δ ppm : 2,05 (s, 2H, CH2C = 0), 0,92 (s, 9H, CH3).
Les composés suivants ont été préparés selon le môme procédé que celui décrit dans 1'exemple 8, étapes A, B, C (seules les modifications du spectre XH NMR sont données) : EXEMPLE 14 N,N"-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-N''-(éthyl-i')-propyl carbamoyloxyméthyl-2 pipérazine
Figure LU87605A1D00133
Point de fusion : 90.2°C. λΕ NMR 5 ppm : 3,55 - 2,92 (m, 5H, CH2NC = 0 + CH N C00), 1,37 (m, 4H, CH2CH3) , 0,82 (t, 6H, CH3).
EXEMPLE 15 N,N'-di-(triméthoxy-3',4' ,5' benzoyle)-N#'-tert-butyl carbamoyloxyméthyl-2 pipérazine
Figure LU87605A1D00134
Composé visqueux. ΧΗ NMR δ ppm : 1,20 (s, 9H, CH3) .
EXEMPLE 16 N,N7-di-(triméthoxy-37,4',5' benzoyle)-Ν''-tert-amyl carbamoyloxyméthyl-2 piperazine
Figure LU87605A1D00141
Point de fusion : 80°C. 1H NMR δ ppm : 0,80 (S, 9H, CH3). EXEMPLE 17
Nf N'-di-(triméthoxy-37,47,5' benzoyle)-N7 7-orthochloro-phényl carbamoyloxyméthyl-2 pipérazine
Figure LU87605A1D00142
Point de fusion : 115eC. *Η NMR δ ppm : 7,3 et 6,7 (2 s, 4H' C6H4)' 6'67 " 6'42 (®r 4H, C6H2).
EXEMPLE 18 N,N7-di-(triméthoxy-37,4',5' benzoyle)-N7 7 -(méthyl-1')-butyl carbamoyloxyméthyl-2 pipérazine
Figure LU87605A1D00143
Point de fusion : 78°C. 1H NMR δ ppm : 1,27 (m, 4H, CH2), 1.02 (d, 3H, CH3CH), 0,85 (t, 3H, CHg).
EXEMPLE 19 N,N7-di-(triméthoxy-3 7,47,57 benzoyle)-N7 7-(triméthyl- 17.2 7,2 7 )-propyl carbamoyloxyméthyl-2 pipérazine
Figure LU87605A1D00144
Point de fusion : 86°C. 1H NMR δ ppm : 0,92 (m, 3H, CH3CH), 0,79 (s, 9H, CH30 .
EXEMPLE 20 N,N'-di-(triméthoxy-37,47,5' benzoyle)-N'7-(méthyl-3')-butyl o arbamoyloxyméthy1-2 pipérazine
Figure LU87605A1D00151
Point de fusion : 71eC. 1H NMR s ppm : 2,17 - 1,80 (m, 1H, CH(CH3)2), 1,27 (m, 2H, CH2), 0,80 (d, 6H, CH3).
EXEMPLE 21 N,N7-di-(triméthoxy-37, 47,5' benzoyle)-N77-(diméthyl-17,3')-butyl carbamoyloxyméthyl-2 pipérazine
Figure LU87605A1D00152
Point de fusion : 76°C. XH NMR δ ppm : 2,35 - 1,91 (m, 1H, CH(CH3)2)/ ^18 (m' 2H' CE2)r °'98 <d' 3H' CH3-C-N), 0,78 (d, 6H, CH3).
EXEMPLE 22 N,N7 -di- (triméthoxy-3 7,47,57 benzoyle) -N7 7 - (méthyl-27 ) -butyl carbamoyloxyméthyl-2 pipérazine
Figure LU87605A1D00153
Point de fusion : 70°C. 1H NMR δ ppm : 1,70 (m, 1H, CH), 1,22 (m, 2H, CH2), 0,85 (m, 6H, CH3).
TOXICOLOGIE
Les composés de l'invention ont été administrés per os à des souris pour déterminer la toxicité aigüe dl^q. Pour tous les composés de la présente invention, la DL était 50 superieure a 700 mg/kg.
pharmacologtt: L'intérêt pharmaceutique des composés de la présente invention a été établi par les expérimentations pharmaceutiques suivantes :
Inhibition de—1 'agrégation des plaquettes chez le lapin néo-zélandais L'expérience a été menée sur des plaquettes provenant du plasma de lapins néo-zélandais.
Des échantillons de sang ont été prélevés dans l'artère auriculaire et placés sur un tampon citrate (3,8% ; pH
7,4) ; le sang a ensuite été centrifugé pendant 15 mn à 1200 tours/mn.
L'échantillon testé a été préparé dans du DMSO puis versé sur des plaquettes riches en plasma pendant l mn, puis on a ajouté une dose de 2,5 nM de PAF.
La détermination est réalisée sur un appareil Cronolog Coultronics qui établit le pourcentage de transmission correspondant à la hauteur maximum du pic avant la désagrégation.
On calcule le pourcentage de variation de l'inhibition par référence au pourcentage de transmission (témoin : le DMSO pur).
Cette méthode a été décrite en détail dans LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol. 41, No. 3, p. 275, 1979, JEAN-PIERRE CAZENAVE, Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, Dr. MED., et J. FRASER MUSTARD, M.D., "Aggregation of rabbits platelets by platelet-activating factor is independent of the release reaction and the arachidonats pathway ard inhibited by membrane-active drugs".
Les résultats démontrent que les composés inhibent 1 agrégation induite par 2,5 nM de PAF. Vingt-deux tests, effectués sur 22 lapins différents, ont permis de calculer la CI50 des divers composés en utilisant la méthode de régression linéaire.
Les valeurs de CI50 trouvées sur les plaquettes sont les suivantes :
Figure LU87605A1D00171
Exemple 1 : 2,80 .lo“7
Exemple 2 : i,oo .io"7
Exemple 3 : 3,60 .10-6
Exemple 4 : 3,14 .lo”7
Exemple 5 : 2,82 .10~6
Exemple 6 : 4,5 .10-5
Exemple 7 : 1,69 .10-7
Exemple 8 : 2,41 . lo“7
Exemple 9 : 1,38 .lo“5
Exemple 10 : 7,12 .lo“8
Exemple 11 : 4,97 .lo“6
Exemple 12 : 4,3 .10-7
Exemple 13 : 1,21 .10-7
Exemple 14 : 1,34 .10~7
Exemple 15 : 1,34 .10-7
Exemple 16 : i,05 . io-6
Exemple 17 : 2,12 . lo”5
Exemple 18 : i,04 .10-7
Exemple 19 : 1,69 .10~7
Exemple 20 : 1,37 .ΙΟ-7
Exemple 21 : 2,82 ,10~7
Exemple 22 : 4,73 .lo“7
PRESENTATION - POSOLOGIE
En ce qui concerne l'administration en thérapeutique humaine, par voie orale, les doses actives vont de 1 à 50 mg/kg par jour (comprimés ou gélules conditionnés à 50 mg ou à 100 mg par unité de dosage, par exemple), ou de 0,1 à 5 mg/kg pour administration IV (unités de dosage de 5 à 100 mg dans des ampoules individuelles).

Claims (3)

1. Dérivés de la pipérazine répondant à la formule générale I :
Figure LU87605A1C00191
dans laquelle Y représente
Figure LU87605A1C00192
et Z représente soit un substituant A dans lequel A est un alcoyle en chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 17 atomes de carbone ; un groupement cycloalcoyle ayant de 5 à 10 atomes de carbone ou un groupement répondant à la formule générale
Figure LU87605A1C00193
dans laquelle n est zéro ou un entier compris entre 1 et 5, et Rx, r2, r3, r4, et r5 représentent chacun, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, un groupement trifluorométhyle, trifluorométhylthio ou trifluorométhoxy, un groupement méthyle ou méthoxy, ou un substituant NH-A dans lequel A est tel que défini précédemment.
2. Procédé de préparation des composés de formule I, ledit procédé consistant à a) faire réagir un composé de formule
Figure LU87605A1C00201
lorsque Z = A, ou A-N = C = 0 lorsque Z = NH-A, dans lequel A est tel que défini précédemment, avec de l/hydroxyméthyl-2 N,N'-dibenzyl pipérazine, la réaction étant conduite, en présence de triéthylamine, dans un solvant aprotique, à température ambiante, lorsque Z représente
Figure LU87605A1C00202
, ou dans le benzène ou le toluène, à 80°C, lorsque Z représente A-N = c = O, b) hydrogéner la pipérazine correspondante obtenue, trisubstituée, de formule II :
Figure LU87605A1C00203
en présence de palladium sur charbon actif (dans l'éthanol) pour obtenir une pipérazine monosubstituée de formule III et
Figure LU87605A1C00211
c) traiter ledit composé avec du chlorure triméthoxy-3,4,5 benzoyle, dans le benzène, en présence de triéthylamine, à température ambiante, pour donner des dérivés de la piperazine répondant à la formule générale I.
3. Composition thérapeutique contenant une quantité suffisante d'au moins l'un des composés selon la revendication 1, soit, par unité de dosage, 50 à 100 mg pour 1'administration orale ou 5 à 100 mg pour l'administration intraveineuse, associée avec les excipients habituels appropriés au mode d'administration choisi.
LU87605A 1988-10-11 1989-10-10 Nouveaux derives de la methoxycarbonyl-2 n-n'-di-(trimethoxy-benzoyle)piperazine,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant LU87605A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8823776 1988-10-11
GB888823776A GB8823776D0 (en) 1988-10-11 1988-10-11 New 2-methoxycarbonyl sustituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
LU87605A1 true LU87605A1 (fr) 1990-02-07

Family

ID=10644989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LU87605A LU87605A1 (fr) 1988-10-11 1989-10-10 Nouveaux derives de la methoxycarbonyl-2 n-n'-di-(trimethoxy-benzoyle)piperazine,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4927825A (fr)
JP (1) JPH0635451B2 (fr)
KR (1) KR970004913B1 (fr)
AR (1) AR245111A1 (fr)
AT (1) AT395422B (fr)
AU (1) AU619146B2 (fr)
BE (1) BE1003518A3 (fr)
CA (1) CA1319692C (fr)
CH (1) CH679858A5 (fr)
DE (1) DE3933882C2 (fr)
DK (1) DK500489A (fr)
DZ (1) DZ1366A1 (fr)
ES (1) ES2018404A6 (fr)
FI (1) FI96855C (fr)
FR (2) FR2637592B1 (fr)
GB (2) GB8823776D0 (fr)
GR (1) GR1000359B (fr)
HK (1) HK47492A (fr)
IE (1) IE61621B1 (fr)
IN (1) IN173326B (fr)
IT (1) IT1237087B (fr)
LU (1) LU87605A1 (fr)
MA (1) MA21651A1 (fr)
MY (1) MY105852A (fr)
NL (1) NL8902519A (fr)
NO (1) NO176179C (fr)
NZ (1) NZ230928A (fr)
OA (1) OA09429A (fr)
PT (1) PT91940B (fr)
SE (1) SE505222C2 (fr)
SG (1) SG40592G (fr)
TN (1) TNSN89109A1 (fr)
ZA (1) ZA897553B (fr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8823775D0 (en) * 1988-10-11 1988-11-16 Scras New 2-carbonyl substituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines
GB8908587D0 (en) * 1989-04-15 1989-06-01 Scras Societe De Conseils De R New 2-substituted n,n'-ditrimethoxybenzoyl piperazines
FR2780649B1 (fr) * 1998-07-06 2001-03-09 Univ Paris Vii Denis Diderot Derives de la piperazine pour l'inhibition de la replication du virus de l'immunodeficience humaine

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3318876A (en) * 1962-12-11 1967-05-09 Lepetit Spa Substituted piperazines and process for preparing same
GB1243991A (en) * 1968-06-10 1971-08-25 Ici Ltd Piperidine, morpholine and piperazine derivatives
FR2209560A1 (en) * 1972-12-07 1974-07-05 Degussa N-(Trialkoxyaroyl)-ethylenediamine derivs - useful as cardioactive medicaments, exhibit anti-ischaemic activity comparable to nitroglycerin
IT1194819B (it) * 1980-11-20 1988-09-28 Selvi & C Spa Derivati della piperazina,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
GB8427735D0 (en) * 1984-11-02 1984-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine compound
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
US4824996A (en) * 1986-08-12 1989-04-25 American Home Products Corporation Phospholipase A2 inhibitors
IL85700A0 (en) * 1987-03-24 1988-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use
GB8823775D0 (en) * 1988-10-11 1988-11-16 Scras New 2-carbonyl substituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines

Also Published As

Publication number Publication date
DK500489D0 (da) 1989-10-10
GR1000359B (el) 1992-06-30
ES2018404A6 (es) 1991-04-01
IN173326B (fr) 1994-04-02
FR2637499A1 (fr) 1990-04-13
HK47492A (en) 1992-07-10
ATA234589A (de) 1992-05-15
PT91940B (pt) 1995-05-31
JPH02196775A (ja) 1990-08-03
BE1003518A3 (fr) 1992-04-14
AU4268789A (en) 1990-04-26
GB2224027B (en) 1992-01-15
KR900006310A (ko) 1990-05-07
CH679858A5 (fr) 1992-04-30
PT91940A (pt) 1990-04-30
IT8921990A0 (it) 1989-10-11
US4927825A (en) 1990-05-22
IE893257L (en) 1990-04-11
DE3933882A1 (de) 1990-04-19
DK500489A (da) 1990-04-12
GB2224027A (en) 1990-04-25
NL8902519A (nl) 1990-05-01
AU619146B2 (en) 1992-01-16
JPH0635451B2 (ja) 1994-05-11
MY105852A (en) 1995-01-30
FR2637499B1 (fr) 1992-06-05
AT395422B (de) 1992-12-28
TNSN89109A1 (fr) 1991-02-04
CA1319692C (fr) 1993-06-29
NO894037L (no) 1990-04-17
GB8823776D0 (en) 1988-11-16
GB8922854D0 (en) 1989-11-29
SG40592G (en) 1992-06-12
MA21651A1 (fr) 1990-07-01
NO176179C (no) 1995-02-15
FI96855C (fi) 1996-09-10
FI894813A0 (fi) 1989-10-11
DE3933882C2 (de) 1993-10-07
FI894813A (fi) 1990-04-12
NZ230928A (en) 1990-08-28
GR890100646A (en) 1990-11-29
IT1237087B (it) 1993-05-18
FR2637592A1 (fr) 1990-04-13
OA09429A (fr) 1992-10-15
FI96855B (fi) 1996-05-31
AR245111A1 (es) 1993-12-30
DZ1366A1 (fr) 2004-09-13
SE8903313D0 (sv) 1989-10-09
NO176179B (no) 1994-11-07
FR2637592B1 (fr) 1992-10-23
IE61621B1 (en) 1994-11-16
ZA897553B (en) 1990-10-31
SE8903313L (sv) 1990-04-12
KR970004913B1 (ko) 1997-04-08
SE505222C2 (sv) 1997-07-21
IT8921990A1 (it) 1991-04-11
NO894037D0 (no) 1989-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2739503A1 (fr) Nouveaux composes heterocycliques azotes, leur preparation et leur utilisation comme medicaments antibacteriens
FR2476088A2 (fr) Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
CA2184754A1 (fr) Derives de 5h-indeno[1,2-b]pyrazine-2,3-dione, leur preparation et les medicaments les contenant
EP0231139B1 (fr) Nouveaux dérivés de dihydrobenzofuranne - et de chromane -carboxamides, leurs procédés de préparation et leur utilisation comme neuroleptiques
EP0708774A1 (fr) DERIVES D&#39;IMIDAZO [1,2-a]PYRAZIN-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
EP0789699B1 (fr) SPIRO[HETEROCYCLE-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE]-4&#39;-ONES, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
WO1997025329A1 (fr) DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDOLO[3,2-e]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
BE1007245A3 (fr) Derives di-substitues des n, n&#39;-ditrimethoxybenzoyle piperazine, un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant.
BE1003519A3 (fr) Nouveaux derives de la carbonyl-2 n,n&#39;-di-(trimethoxybenzoyle) piperazine, un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant.
BE1003518A3 (fr) Nouveaux derives de la methoxycarbonyl-2-n,n&#39;-di-(trimethoxybenzoyle) piperazine, un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques en contenant.
EP0256936A1 (fr) Nouveaux dérivés de la benzyl-4 pipérazine, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2611139A1 (fr) Medicaments a base de nouveaux derives oxy-5 du tetrahydrofurane
EP1001944B1 (fr) Derives de pyrazine, leur preparation et les medicaments les contenant
FR2615735A1 (fr) Compositions therapeutiques a base de nouveaux (o-ammonio acyloxy methylene)-5 tetrahydrofuranes et tetrahydrothiophenes
EP0153890A2 (fr) Nouveaux dérivés de la phényl-3 propène-2 amine, leur préparation et les medicaments qui les contiennent
FR2615736A1 (fr) Compositions therapeutiques a base de nouveaux methoxy-5 alcoyl ammonium tetrahydrofuranes et tetrahydrothiophenes
BE806848A (fr) Medicament a base d&#39;un derive de la quinoleine
FR2516510A1 (fr) Derives de la (trimethoxy-3,4,5-cinnamoyl)-1-aminocarbonylethyl-4-piperazine substituee utilisables en pharmacie et procede pour leur preparation
EP0100257B1 (fr) Nouveaux dérivés aminoalkyl naphtaléniques, leurs sels d&#39;addition d&#39;acide et le procédé de préparation ainsi que l&#39;application en thérapeutique de ces dérivés et sels
EP0347305B1 (fr) [(Aryl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène, les dérivés ortho, méta, para monosubstitués ou disubstitués sur le noyau phényle dudit produit, le procédé de préparation desdits dérivés, et les médicaments contenant lesdits composés comme principe actif
EP0119896A1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;amino-5 dithiole-1,2 one-3, leur préparation et les compositions médicinales qui les contiennent
EP0203902A2 (fr) Dérivés de 1,2,3,4,5,6-hexahydro-azépino[4,5-b]indole, leur préparation, composes intermédiaires, et leur application en thérapeutique
LU81146A1 (fr) Esters benzylideniques et leur application en therapeutique
FR2706463A1 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;aziridino spirodiazaalkylcyclotriphosphazènes substitués leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicament.
FR2734820A1 (fr) Derives de 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique