FR2637592A1 - Nouveaux derives de la methoxycarbonyl-2 n,n(prime)-di-(trimethoxybenzoyle) piperazine, ainsi que leur procede de preparation - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne des dérivés de la pipérazine répondant à la formule générale I : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle Y représente (CF DESSIN DANS BOPI) et Z représente divers substituants, ainsi qu'un procédé pour la préparation desdits composés.
Description
La présente invention concerne des dérivés de la pipérazine répondant à la
formule générale I:
YN NY
1I C|H2 o dans laquelle Y représente H3CO H3CO < a il H3CO et Z représente soit un substituant A dans lequel A est un alcoyle en chaine droite ou ramifiée ayant de 1 à 17 atomes de carbone; un groupement cycloalcoyle ayant de 5 à 10 atomes de carbone ou un groupement répondant à la formule générale
R R
R3 -(CH2)n R4 Rs 2 - dans laquelle n est zéro ou un entier compris entre 1 et 5, et R1, R2, R3, R4, et R5 représentent chacun, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, un groupement trifluorométhyle, trifluorométhylthio ou trifluorométhoxy, un groupement méthyle ou méthoxy, ou un substituant NH-A dans lequel A est tel que défini précédemment. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I, ledit procédé consistant à faire réagir un composé de formule A-C = O Ci lorsque Z = A, ou A-N = C = O lorsque Z = NH-A, dans lequel A est tel que défini précédemment, avec de l'hydroxyméthyl-2 N,N'-dibenzyl pipérazine. La réaction est conduite, en présence de triéthylamine, dans un solvant aprotique, tel que l'éther éthylique, le tétrahydrofurane, le benzène ou le toluène, à température ambiante, lorsque Z représente A-C = O, ou dans le benzène ou le toluène, à 80 C, lorsque Cl Z représente A-N = C = O. La pipérazine correspondante obtenue, trisubstituée, de formule II:
& CH 2-N N -CH2 II
CH2- O-C-Z
est ensuite hydrogénée en présence de palladium sur charbon actif (dans l'éthanol) pour obtenir une pipérazine monosubstituée de formule III -3 -
H-N NH III
CH2 O-C-Z
Il qui est, alors, di-N-substituée par traitement avec du chlorure triméthoxy-3,4,5 benzoyle dans le benzène, en présence de triéthylamine, à température ambiante, pour donner un dérivé de formule I. L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la
description des exemples qui suivent.
EXEMPLE 1
N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-cyclohexylcarbonyl-
oxyméthyl-2 pipérazine Z = Etape A
Préparation de N,N'-dibenzyl cyclohexylcarbonyloxy-
méthyl-2 pipérazine
(II, Z =-
On ajoute, goutte à goutte, une solution de 2 g (6,8 mmoles) d'hydroxyméthyl-2 N,N'-dibenzyl pipérazine dans 30 ml de benzène sec et i ml de triéthylamine à 1,1 g (6,8 mmoles) de chlorure de cyclohexane carbonyl dans 10 ml de benzène. On maintient sous agitation toute la nuit, à température ambiante, puis les solvants sont éliminés par -4évaporation. Le résidu brut est traité par CHCl3 puis lavé avec H.0, puis avec NaHCO3 dilué et, enfin, avec H20. La couche organique est alors séchée (MgSO4), évaporée et chromatographiée sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther éthylique/éther de pétrole (10:90, en volume). Cette purification donne 1,87 g
(68 %) du composé recherché sous forme d'une huile.
IR (film): 3090, 3070, 3030 (ArC-H), 2940, 2860, 2810 -1
(C-H), 1735 (C = 0), 1600 (ArC = C) cm1.
1H NMR (80 MHz), CDC13, HMDS) 6 ppm: 7,27 (large s, 10H, ArH), 4,55 (m, 2H, CH2OC = 0), 4,12- 3,25 (m, 5H, CH2 + CH-N), 2,95 - 2,02 (m, 7H, CH2 pipérazine + CH-C = O), 1,72
(m, 4H, CH2-C-C = 0), 1,25 (m, 6H, CH2 cyclohexyl).
Etape B Préparation de cyclohexylcarbonyloxyméthyl-2 pipérazine (III, Z =) Une solution de 1,5 g (3,7 mmoles) du composé préparé dans l'étape A et 50 mg de palladium sur charbon actif (10 %) dans 50 ml d'éthanol est traitée par H2 sous pression de 2,8 bars en maintenant l'agitation à 40C pendant toute la nuit. Apres filtration, l'éthanol est évaporé sous vide et le résidu brut est purifié sur une colonne de gel de silice en utilisant CH30H/CHC13 (5:95, en volume) comme éluant. Cette opération donne 0,75 g (90 %) du composé recherché sous forme d'un produit fortement hygroscopique.
IR (film): 3340 (N-H), 2960, 2860 (C-H), 1730 (C = O) cm1.
1H NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) 6 ppm: 3,95 (d, 2H, CH20C = O), 3,72 - 3,27 (m, 1H, CH-N), 3,45 (s, 2H, disparaît avec D20, NH), 3,25-2,27 (m, 7H, CHC = O + CH2 pipérazine), 1,62 (m,
4H, CH2-C-C = O), 1,2 (m, 6H, CH2, cyclohexyl).
-- 5 --
Etape C
Préparation de N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-
cyclohexylcarbonyloxyméthyl-2 pipérazine (I, z = On ajoute goutte à goutte une solution de 0,5 g (2,2 mmoles) du composé préparé -dans l'étape B dans 30 ml de benzène sec et 1,5 ml de triéthylamine à 1 g (4,6 mmoles) de chlorure de triméthoxy-3,4,5 benzoyle dans 10 ml de benzène sec. Le mélange est maintenu sous agitation toute la nuit à température ambiante. L'excédent de chlorure acylique est ensuite décomposé par addition de 1 ml de EtOH. Après évaporation des solvants sous vide, le résidu est traité par CHC13, lavé avec H10, puis NaHCO3 dilué puis
avec H.0. Apres séchage (MgSO4) et évaporation du chloro-
forme, une purification sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant CH3OH/CHC13 (0,5:99,5, en volume)
donne 1,1 g (74 %) du composé recherché sous forme de cire.
IR (film): 3050, 3000 (ArC-H), 2940, 2860 (C-H), 1720
(C = O ester), 1650 (C = 0 amide), 1585 (ArC = C) cm-1.
1H NMR (60 MHz, CDC1,, HMDS) 6 ppm: 6,57 (s, 4H, ArH), 4,83 (d, 2H, CH2OC = O), 4,45 - 3,97 (m, 3H, O = CNCH2-CH-NC = O), 3,86 (large s, 18H, CH30), 3,5 - 2,66 (m, 4H, CH2NC = O), 2,6 - 2,23 (m, 1H, CHC = O), 1,93 - 0,9 (m, 10H, CHz cyclohexyl).
EXEMPLE 2
N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-tert-butyl carbonyloxyméthyl-2 pipérazine
(Z = C(CH3) 3)
Ce composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, C mais en utilisant au départ du chlorure de diméthyl-2,2-propanoyle au lieu du chlorure de cyclohexane
carbonyl; c'est un composé cireux.
-6- IR (film): 3060 (ArC-H), 2960, 2840 (C-H), 1730 (C = O -1
ester), 1640 (C = O amide), 1585 (ArC = C) cm-1.
H NMR (60 MHz, CDCl3, HMDS) 6 ppm: 6,63 (s, 4H, ArH), 4,93 - 4,5 (m, 2H, CH20C = O), 4,43 - 3,96 (m, 3H, 0 = CNCH2, CHNC = 0), 3,86 (s, 18H, CH30), 3,5 -2,8 (m, 4H, CH2NC =0),
1,06 (s, 9H, CH3).
EXEMPLE 3
N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-n-butanoyloxy-
méthyl-2 pipérazine
(Z = (CH2)2CH3)
Ce composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, C mais en utilisant au départ du chlorure
n-butanoyle; c'est une huile.
IR (film): 3080 (ArC-H), 2930 - 2860 (C-H), 1720 (C = O
ester), 1640 (C = O amide), 1585 (ArC = C) cm-1.
'H NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) 6 ppm: 6,62 (s, 4H, ArH), 4,66 (m, 2H, CH2OC = O), 4,55 - 4,05 (m, 3H, O = CNCH2CHNC = O), 3,85 (large s, 18H, CH30), 3,52 - 2,8 (m, 4H, CH2NCO), 2,3 (m, 2H, CH2CO), 1,77 - 1,35 (m, 2H, CH2-CC = 0), 0,87 (t,
3H, CH3).
EXEMPLE 4
N,N' -di-(triméthoxy-3', 14 ',5' benzoyle)-n-octanoyloxy-
méthyl-2 pipérazine
(Z = (CH2)6CH3)
Ce composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, C mais en utilisant au départ du chlorure
n-octanoyle; c'est un composé visqueux.
IR (film): 3060, 3000 (ArC-H), 2940, 2860 (C-H), 1735 - 7 -
(C = 0 ester), 1640 (C = 0 amide), 1585 (ArC = C) cm-1.
1H NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) 6 ppm: 6,62 (s, 4H, ArH), 4,85 - 4,05 (m, 5H, CH20C = 0 + 0 = CNCH2-CHNCO), 3,77 (s, 18H, CH30), 3,57 - 2,7 (m, 4H, CH2NC = 0), 2,2 (t, 2H, CH2C = 0), 1,52 (m, 2H, CH,-C-C = 0), 1,33 (large s, 8H, (CH2)4), 0,82
(t, 3H, CH3).
EXEMPLE 5
N,N' -di-(triméthoxy-3', 4', 5' benzoyle) -n-décanoyloxy-
méthyl-2 pipérazine (Z = (CHZ)sCH3) Ce composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, C mais en utilisant au départ du chlorure
n-décanoyle; c'est un composé visqueux.
IR (film): 3060 (ArC-H), 2920, 2850 (C-H), 1740 (C = 0
ester), 1635 (C = 0 amide), 1580 (ArC = C) cm-1.
'H NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) 6 ppm: 6,6 (s, 4H, ArH), 4,6 (m, 2H, CH20C = 0), 4,45 - 3,97 (m, 3H, 0 = CNCH2-CH-NC = 0), 3,87 (s, 18H, CH30), 3,65 2,85 (m, 4H, CH2NC = 0), 2,12 (t, 2H, CH2C = 0), 1,42 (m, 2H, CH2-C-C = 0) , 0,75 (t, 3H, CH3).
EXEMPLE 6
N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-octadécanoyloxy-
méthyl-2 pipérazine
(Z = (CH2),6CH3)
Ce composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, C mais en utilisant au départ du chlorure
octadécanoyle; c'est une huile visqueuse.
IR (film): 3020 (ArC-H), 2940, 2870 (C-H), 1725 (C = 0 - 8
ester), 1650 (C = O amide), 1595 (ArC = C) cm1.
1H NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) 6 ppm: 6,57 (s, 4H, ArH), 4,75 - 4,0 (m, 5H, CH20C = 0 + 0 = CNCH2-CHNC = 0), 3,87 (s, 9H, CH30), 3,48 - 2,75 (m, 4H, CH2NC = 0), 2,22 (t, 2H, CH2C = 0), 1,47 (m, 2H, CH2-C-C = O), 1,21 (large s, 28H, (CH2)14),
0,77 (t, 3H, CH3).
EXEMPLE 7
N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-orthochlorobenzoyl-
oxyméthyl-2 pipérazine C1 Z =e Ce composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, C mais en utilisant au départ du chlorure
chlorobenzoyl-2; c'est un produit huileux.
IR (film): 3070, 3020 (ArC-H), 2930, 2860 (C-H), 1720
(C = 0 ester), 1630 (C = 0 amide), 1590 (ArC = C) cm-1.
'H NMR (60 MHz, CDC13, HMDS) 6 ppm: 7,63 - 7,13 (m, 4H, chlorophényle H), 6,56 (d,4H, triméthoxyphényle Ar-H), 4,83 (m, 2H, CHO20C = 0), 4,63 - 3, 96 (m, 3H, 0 = CNCH2-CHNC = O),
3,8 (s, 18H, CH30), 3,5- 2,73 (m, 4H, CH2NC = 0).
EXEMPLE 8
N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-N'"'-(n-butyl)-
carbamoyloxyméthyl-2 pipérazine
(Z = NH-(CH2)3-CH3)
Etape A
Préparation de N,N'-dibenzyl N''-(n-butyl)-carbamoyl-
oxyméthyl-2 pipérazine
(II, Z = NH(CH2)4CH3)
--9 --
Un mélange de 10 g (34 mmoles) d'hydroxyméthyl-2 N,N'-dibenzyl pipérazine, de 10 g (.102 mmoles) de n-butyl-isocyanate et de 15 ml de triéthylamine dans 100 ml de benzène sec est porté au reflux sous agitation pendant 48 heures. Après évaporation des solvants, le résidu brut est traité par CHC1s, lavé avec H.O, puis NaHCO, dilué puis avec H20. La couche chloroformique est séchée (MgS04), concentrée sous vide et purifiée sur une colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange éther éthylique/éther de pétrole (10:90, en volume) ce qui donne
11,7 g (87 %) du composé recherché sous forme d'huile.
IR (film): 3330 (N-H), 3080, 3060, 3020 (ArC-H), 2940,
2860 (C-H), 1720 (C = 0 uréthane).
H NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) 6 ppm: 7,27 (large s, 10H, ArH) 4,63 (m, 1H, NH), 4,37 (m, 2H, CHO20C = 0), 4,02 et 3,63 (2 s, 4H, CH20), 3,28 - 2,45 (m, 9H, pipérazine +
CH2NC = 0), 1,52 - 1,02 (m, 4H, (CH2)2), 0,82 (t, 3H, CH3).
Etapes B et C Le composé recherché est obtenu comme décrit dans l'exemple 1, étapes B et C. C'est un solide blanc
cristallisé fondant à 90 C (Tottoli).
IR (nujol): 3340 (N-H), 1720 (C = 0 méthane), 1635 (C = 0 -1 amide), 1590 (ArC = C) cm1 H NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) S6 ppm: 6,6 (s, 4H, ArH), 4,72 (m, 2H, CHO20C = 0), 4,65 - 3,92 (m, 4H, 0 = CNCH2CHNC = 0 + NH) 3,87 (large s, 18H, CH30), 3,42 - 2,7 (m, 6H, CH2NC = O),
1,3 (m, 4H, (CH2)2), 0,8 (t, 3H, CH3).
EXEMPLE 9
N,N'-di-(triméthoxy-3 ',4',5' benzoyle)-N' '-(triméthoxy-
3 ', 4', 5' -phényl)-carbamoyloxyméthyl-2 pipérazine
- 10 -
OCH3
Z = NH OCH3
OCH3 Ce composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 8 pour l'étape A, mais en utilisant au départ des quantités équimolaires d'hydroxyméthyl-2 N,N'-dibenzyl pipérazine et de l'isocyanate triméthoxy-3,4,5-phényl au lieu d'isocyanate de n-butyl. Les étapes B et C sont identiques aux étapes B et C de l'exemple 1. Ce composé est un solide jaune pale,
fondant à 122 C (Tottoli).
IR (nujol): 3300 (N-H), 1735 (C = O uréthane), 1630 (C = O
amide), 1590 (ArC = C) cm-1.
1H NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) 6 ppm: 6,80 (m, 1H, NH), 6,62 (m, 6H, ArH), 4,9 - 4,52 (m, 2H, CH2OC = O), 4,47 - 3,97
(m, 3H, O = CNCH2-CHNC = O), 3,58 - 2,75 (m, 4H, CH2NC = O).
Les composés suivants ont été préparés selon le même procédé que celui décrit dans l'exemple 1, étapes A, B, C (seules les modifications du spectre 1H NMR sont données):
EXEMPLE 10
N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-(éthyl-2')-butanoyl-
oxyméthyl-2 pipérazine CH2CH
Z = --CH- 23
CH2CH3
Point de fusion: 170.2 C. H NMR 6 ppm: 2,12 (quintet,
1H, CHEt2), 1,47 (quintet, 4H, CH2CH3), 0,77 (t, 6H, CH3).
EXEMPLE 11
N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-n-hexanoyloxy-
méthyl-2 pipérazÀine
(Z = -(CH2)4CH3)
- 1l -
Solide cireux. 1H NMR 6 ppm: 2,27 (m, 2H, CH2C = 0), 1,51
(m, 2H CH2-C-C = 0), 1,25 (m, 4H, CH2), 0,77 (t, 3H, CH3).
EXEMPLE 12
N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-acétyloxyméthyl-2 pipérazine
(Z = -CH3)
Point de fusion: 59 C. 1H NMR 6 ppm: 1,93 (s, 3H,
CH3C = 0).
EXEMPLE 13
N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-tert-butyl acétyloxyméthyl-2 pipérazine
(Z = -CH2C(CH3)3)
Point de fusion: 86.6 C. 1H NMR 6 ppm: 2,05 (s, 2H,
CH2C = 0), 0,92 (s, 9H, CH3).
Les composés suivants ont été préparés selon le môme procédé que celui décrit dans l'exemple 8, étapes A, B, C (seules les modifications du spectre H NMR sont données):
EXEMPLE 14
N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-N''-(éthyl-l')-
propyl carbamoyloxyméthyl-2 pipérazine CH CH
Z = -NH-CH / 2 3
CH2CH3
Point de fusion: 90.2 C. 1H NMR 6 ppm: 3,55 - 2,92 (m, 5H, CH2NC = 0 + CH N COO), 1,37 (m, 4H, CH2CH3), 0,82 (t,
6H, CH3).
EXEMPLE 15
N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-N''-tert-butyl carbamoyloxyméthyl2 pipérazine C(Zomposé visqueux. 1H NR ppm: 1,20 (s 9H, CH3)3)
Composé visqueux. 1H NMR 6 ppm: 1,20 (s, 9H, CH3).
- 12 -
EXEMPLE 16
N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-N''-tert-amyl carbamoyloxyméthyl-2 piperazine
(Z = -NH-CH2-C(CH3)3)
Point de fusion: 80 C. 1H NMR 6 ppm: 0,80 (S, 9H, CH3).
EXEMPLE 17
N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-N''-orthochloro-
phényl carbamoyloxymnéthyl-2 pipérazine
Z = -NH Q
Cl Point de fusion: 115 C. 1H NMR 6 ppm: 7,3 et 6,7 (2 s,
4H, C6H4), 6,67 - 6,42 (m, 4H, C6H2).
EXEMPLE 18
N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-N''-(méthyl-l')-
butyl carbamoyloxyméthyl-2 pipérazine
Z = -NH-CH- (CH)-CH
CH3 Point de fusion: 78 C. 1H NMR $ ppm: 1,27 (m, 4H, CH2),
1,02 (d, 3H, CH3CH), 0,85 (t, 3H, CH3).
EXEMPLE 19
N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-N''-(triméthyl-
1',2',2')-propyl carbamoyloxyméthyl-2 pipérazine
Z = -NH-CH-C(CH3)3
CH3 Point de fusion: 86 C. H NMR 6 ppm: 0,92 (m, 3H,
CH3CH), 0,79 (s, 9H, CH3C).
- 13 -
EXEMPLE 20
N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-N'"-(mnéthyl-3')-
butyl carbamoyloxyméthyl-2 pipérazine CH
Z = -NH- (CH2)2- C CH3
Point de fusion: 71 C. 1H NMR 6 ppm: 2,17 - 1,80 (m, 1H, CH(CH3)2), 1,27 (m, 2H, CH2), 0,80 (d, 6H, CH3).
EXEMPLE 21
N,N'-di-(triméthoxy-3',4',55' benzoyle)-N' '-(diméthyl-1',3')-
butyl carbamoyloxyméthyl-2 pipérazine CH
Z = -NH-CH-CH -CH' 3
I 2 CH3
CH3 Point de fusion: 76 C. 1H NMR 6 ppm: 2,35 - 1,91 (m, 1H, CH(CH3)2), 1, 18 (m, 2H, CH2), 0,98 (d, 3H, CH3-C-N), 0,78
(d, 6H, CH3).
EXEMPLE 22
N,N'-di-(triméthoxy-3',4',5' benzoyle)-N' '-(méthyl-2')-
butyl carbamoyloxyméthyl-2 pipérazine
Z = -NH-CH2-CH-CH -CH
2 1 2 3
CH3 Point de fusion: 70OC. H NMR 6 ppm: 1,70 (m, 1H, CH),
1,22 (m, 2H, CH2), 0,85 (m, 6H, CH3).
TOXICOLOGIE
Les composés de l'invention ont été administrés per os
- 14 -
à des souris pour déterminer la toxicité aigue DL50. Pour tous les composés de la présente invention, la DL50 était
supérieure à 700 mg/kg.
PHARMACOLOGIE
L'intérôt pharmaceutique des composés de la présente invention a été établi par les expérimentations pharmaceutiques suivantes: Inhibition de l'agrégation des plaquettes chez le lapin néo-zélandais L'expérience a été menée sur des plaquettes provenant
du plasma de lapins néo-zélandais.
Des échantillons de sang ont été prélevés dans l'artère auriculaire et placés sur un tampon citrate (3,8 %; pH 7,4); le sang a ensuite été centrifugé pendant 15 mn à
1200 tours/mn.
L'échantillon testé a été préparé dans du DMSO puis versé sur des plaquettes riches en plasma pendant 1 mn,
puis on a ajouté une dose de 2,5 nM de PAF.
La détermination est réalisée sur un appareil Cronolog Coultronics qui établit le pourcentage de transmission correspondant à la hauteur maximum du pic avant la désagrégation. On calcule le pourcentage de variation de l'inhibition par référence au pourcentage de transmission (témoin: le
DMSO pur).
Cette méthode a été décrite en détail dans LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol. 41, No. 3, p. 275, 1979, JEAN-PIERRE CAZENAVE, Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, Dr. MED., et
- 15 -
J. FRASER MUSTARD, M.D., "Aggregation of rabbits platelets by plateletactivating factor is independent of the release reaction and the arachidonate pathway and inhibited by
membrane-active drugs".
Les résultats démontrent que les composés inhibent l'agrégation induite par 2,5 nM de PAF. Vingt-deux tests, effectués sur 22 lapins différents, ont permis de calculer la CI50 des divers composés en utilisant la méthode de
régression linéaire.
Les valeurs de CI50 trouvées sur les plaquettes sont les suivantes: Exemple 1: 2,80.10-7 Exemple 2: 1,00.10-7 Exemple 3: 3,60.10-6 Exemple 4: 3,i4.107 Exemple 5: 2,82.10-6 Exemple 6: 4,5.10-5 Exemple 7: 1,69.10 7 Exemple 8: 2,41.10 7 Exemple 9: 1,38.10-5 Exemple 10: 7,12.10-8 Exemple 11: 4,97.10-6 Exemple 12: 4,3.I0-7 Exemple 13: 1,21.10-7 Exemple 14: 1,34. 10-7 Exemple 15: 1,34.10-7 Exemple 16: 1,05.10-6 Exemple 17: 2,12.10-5 Exemple 18: 1,04.10-7 Exemple 19: 1,69.10-7 Exemple 20: 1,37.10-7 Exemple 21: 2,82.10-7 Exemple 22: 4,73.10-7
- 16 -
PRESENTATION - POSOLOGIE
En ce qui concerne l'administration en thérapeutique humaine, par voie orale, les doses actives vont de 1 à 50 mg/kg par jour (comprimés ou gélules conditionnés à 50 mg ou à 100 mg par unité de dosage, par exemple) , ou de 0,1 à mg/kg pour administration IV (unités de dosage de 5 à
mg dans des ampoules individuelles).
- 17 -
R E V E NDI C A T I ON S
1. Dérivés de la pipérazine répondant à la formule générale I:
YN NY
*-Y I
CH2 O-C-Z Il o dans laquelle Y représente H3CO
H3Co Cl-
H3CO et Z représente soit un substituant A dans lequel A est un alcoyle en chaine droite ou ramifiée ayant de 1 à 17 atomes de carbone; un groupement cycloalcoyle ayant de 5 à 10 atomes de carbone ou un groupement répondant à la formule générale
-R2 R1
R3 (CH2)n
R4 RR5
- 18 -
dans laquelle n est zéro ou un entier compris entre 1 et 5, et R1, R2, R3, R4, et R5 représentent chacun, de façon indépendante, un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, un groupement trifluorométhyle, trifluorométhylthio ou trifluorométhoxy, un groupement méthyle ou méthoxy, ou un substituant NH-A dans lequel A est tel que défini précédemment. 2. Procédé de préparation des composés de formule I, ledit procédé consistant à Cl a) faire réagir un composé de formule A-C = O lorsque Z = A, ou A-N = C = O lorsque Z = NH-A, dans lequel A est tel que défini précédemment, avec de l'hydroxyméthyl-2 N,N'-dibenzyl pipérazine, la réaction étant conduite, en présence de triéthylamine, dans un solvant aprotique, à température ambiante, lorsque Z représente A-C = 0, ou dans le benzène Cl ou le toluène, à 80 C, lorsque Z représente A-N = C = O, b) hydrogéner la pipérazine correspondante obtenue, trisubstituée, de formule II:
CH 2N N - CH2
II
CH2-0--C-Z
o en présence de palladium sur charbon actif (dans l'éthanol) pour obtenir une pipérazine monosubstituée de formule III
- 19 -
et c) traiter ledit composé avec du chlorure triméthoxy-3,4,5 benzoyle, dans le benzène, en présence de triéthylamine, à température ambiante, pour donner des dérivés de la piperazine répondant à la formule générale I.
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1243991A (en) * | 1968-06-10 | 1971-08-25 | Ici Ltd | Piperidine, morpholine and piperazine derivatives |
| DE2360545A1 (de) * | 1972-12-07 | 1974-06-12 | Degussa | Neue trialkoxyaroyldiamine |
| EP0284359A1 (fr) * | 1987-03-24 | 1988-09-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composés de pipérazine-1,4-disubstitués, leur production et utilisation |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2780649A1 (fr) * | 1998-07-06 | 2000-01-07 | Univ Paris Vii Denis Diderot | Derives de la piperazine pour l'inhibition de la replication du virus de l'immunodeficience humaine |
| WO2000001677A1 (fr) * | 1998-07-06 | 2000-01-13 | Universite Paris 7 - Denis Diderot | Derives de la piperazine pour l'inhibition de la replication du virus de l'immunodeficience humaine |
| US6531476B1 (en) | 1998-07-06 | 2003-03-11 | Universite Paris 7 - Denis Diderot | Piperazine derivatives inhibiting human immunodeficiency virus replication |
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