SE505222C2 - Nya 2-substituerade N,N'-di-(trimetoxibensoyl)- piperaziner, förfarande för framställning därav samt terapeutiska kompositioner innehållande dessa - Google Patents

Nya 2-substituerade N,N'-di-(trimetoxibensoyl)- piperaziner, förfarande för framställning därav samt terapeutiska kompositioner innehållande dessa

Info

Publication number
SE505222C2
SE505222C2 SE8903313A SE8903313A SE505222C2 SE 505222 C2 SE505222 C2 SE 505222C2 SE 8903313 A SE8903313 A SE 8903313A SE 8903313 A SE8903313 A SE 8903313A SE 505222 C2 SE505222 C2 SE 505222C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
piperazine
substituent
trimethoxybenzoyl
substituted
general formula
Prior art date
Application number
SE8903313A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8903313D0 (sv
SE8903313L (sv
Inventor
Eduardo Pirotsky
George Dive
Jean-Jacques Godfroid
Francoise Heymans
Pierre Braquet
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of SE8903313D0 publication Critical patent/SE8903313D0/sv
Publication of SE8903313L publication Critical patent/SE8903313L/sv
Publication of SE505222C2 publication Critical patent/SE505222C2/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

5Û5 222 2 och Z betecknar antingen en substituent A, vari A betecknar en rak eller grenad alkylkedja med 1-17 kolatomer; en cyklohexyl- eller fenylgrnipp, där fenylringen är substituerad med en eller flera kloratomer och/eller metoxigrupper, eller en substituent NH-A, vari A är definierad som ovan.
Uppfinningen avser även ett framställningsförfarande för före- ningarna med formeln I. vilket förfarande omfattar omsättning 10 av en förening med formeln A-C = O, vari Z = A eller I Cl A-N = C = O 15 vari Z = NH-A. vari A är definierad som ovan, med N,N'-diben- syl-2-hydroximetyl-piperazin. Omsättningen utföres lämpligen i närvaro av trietylamin i ett approtiskt lösningsmedel såsom dietyleter. tetrahydrofuran. bensen eller toluen vid rums- temperatur, när Z betecknar A-C = O, eller i bensen eller 20 I Cl toluen vid 80°C, när Z betecknar A-N = C = O.
Den motsvarande erhållna trisubstituerade piperazinen med 25 formeln II: CH2-N N-Cfl2 *-1 II CHZ-O -C '-2 30 0 hydreras sedan i närvaro av Pd/träkol (i etanol). vilket leder till den monosubstituerade piperazinen med formel III: 10 15 20 25 30 35 3 ' 505 222 NH III i) cH o-c-z som är di-N-substituerad genom behandling med 3,4,5-trimetoxi- bensoylklorid i bensen i närvaro av trietylamin vid rums- temperatur för att ge I.
Uppfinníngen avser slutligen terapeutiska materialkomposi- tioner innehållande en av föreningarna I som en aktiv ingredi- ens däri. Dessa föreningar är aktiva som anti-ischemiska och anti-inflammatoriska medel inom olika områden t.ex. vid njur- sjukdomar.
Exempel 1 N.N'-di-(3'.4',5'-trimetoxibensoyl)-2-cyklohexylkarbonyloxi- metyl-piperazin Ho Steg A Framställning av N.N'-dibensyl-2-cyklohexylkarbonyloximetyl- -piperazin (11.z=-O) En lösning av 2 g (6,8 mmol) N,N'dibensy1-2-hydroximetyl- -piperazin i 30 ml torr bensen och 1 ml trietylamin sattes droppvis till 1,1 g (6,8 mmol) av cyklohexankarbonylklorid i 10 ml bensen. Efter omrörning över natt vid rumstemperatur eliminerades lösningsmedlen under sänkt tryck, och den råa återstoden behandlades med CHCI3 och tvättades med H20. utspädd NaHCO3 sedan H20. Det organiska skiktet torkades sedan (MgS04) indunstades och kromatograferades på silika- 15 20 25 30 35 505 222 gelkolonn med användning av díetyleter/petroleumeter (10:90, i volym) som elueringsmedel. Denna rening ledde till 1.87 g (68 2) av titelföreníngen som en olja. 3090, 3070, 3030 (AIC-H). 2940, 2860, 2810 (C-H), 1735 (C = 0), 1600 (ArC = C) cm_l.
IHNMR (ao MHz. cnc13. nns) 6 ppm 7.27 (bred s. io H.
AIH). 4.55 (m, 2H, CHZOC = O), 4.12 - 3.25 (m, SH, CHZQ + CH-N) 2,95 - 2.02 (m, 7H, CH2 pipera- Zín + CH-C = O). 1,72 (m, 4H, CH2-C-C = 0), CH2 cyklohexyl).
IR (film) 1,25 (m, 6H.
Steg B Framställning av 2-cyklohexylkarbonyloxímetyl-píperazín (III. Z =©) En lösning av 1.5 g (3,7 mmol) av den förening som framställes i steg A och 50 mg Pd (10 %)/träkol i 50 ml etanol omröres med H2 under tryck av 2,8 bar under omrörning vid 40°C under natt. Efter filtrering indunstades etanolen under sänkt tryck, och den råa återstoden renades på sílíkagelkolonn med använd- ning av MeOH/CHCI3 (5:95 i volym) som elueríngsmedel. Detta förfarande gav 0.75 g (90 %) av títelföreníngen som en mycket hygroskopísk produkt.
IR (film) 3340 (N-H). 2960, 2860 (C-H), 1730 (C = O) cm_l. lfinnn (ao MHz. cDc13. Hs) 6 ppm - 3.95 (a. za.
CH OC = O), 3,72 - 3,27 (m. lH. CH-N). 3,45 (S, 2 ner med D O. NH). 3.25-2,27 (m, 7H, CHC = 0 + CH pipera- 2 2 1.62 (m. 4H, CH2-C-C = O), 1.2 (m, 6H. CH2, CYkl0- 2H, försvin- zin). hexyl).
Steg C Framställning av N,N'-di-(3'.4'.5'-trímetoxibensoyl)-2-cyklo- hexylkarbonyloximetyl-piperazin (I. Z = '<::>>1 10 15 20 25 30 35 s 505 222 En lösning av 0,5 g (2,2 mmol) av föreningen som framställes i steg B i 30 ml torr bensen och 1,5 ml trietylamin sattes droppvis till l g 4.6 mmol) 3,4,5-trimetoxibensoylklorid i 10 ml torr bensen. Blandningen hölls över natt under omrörning vid rumstemperatur. Överskottet av acylklorid bröts sedan ned genom tillsats av l ml EtOH. Efter indunstning av lösningsmed- len under sänkt tryck behandlades återstoden med CHCI3, tvättades med H20. späddes med NaHCO3 sedan H20. Efter torkning (MgSO4) och indunstning av kloroformen gav en rening på silikagelkolonn med användning av MeOH/CHCI3 (0,5:99,5. volym) l,l g (74 %) av titelföreningen som ett vax. 1720 1 IR (film) 3050, 3000 (AIC-H). 2940, (C = 0 ester), 1650 (C = O amid), 1585 (ArC = IHNMR (60 MHZ. CDCI3, HMDS) 6 ppm 6,57 (S. 4H, AIH), 4.83 (d. ZH. CHZOC = O), 4.45 - 3.97 (m. 3H. 0 = C NCH2- -CH-NC=O), 3,86 (bred S, 18H, CH3O). 3,5 - 2,66 (m, 4H, 2860 (C-H), c) cm' CHZNC = O). 2,6 - 2,23 (m. IH, CHC = O), 1.93 - 0.9 (m, l0H, CH2 cyklohexyl).
Exempel 2 N,N'-di-(3'.4'.S'-trimetoxibensoyl)-2-t.-butylkarbonyloximetyl- -piperazin Z = C(CH3)3 Titelföreningen erhölls såsom beskrivs i exempel l. stegen A.
B, C med utgående från 2,2-dimetyl-propanoylklorid i stället för cyklohexankarbonylklorid som vaxig förening.
IR (film) aoso (Arc-H). 2960. 2840 (c-H). 1730 (c = o ester), 1640 (c = o amid). ises (Arc = c) cm'1 lnunn (eo MHz. cnc13. Hnns) a ppm 6,63 (s. an. Arn). 4,93 _ 4.5 (m, zn, cnzoc = o), 4.4: - 3.96 (m, sn. o = cNcH2 cHNc = o), 3,56 (s. ia H, cH3o>. 3.5 _ 2,8 (m. 4H. cH2Nc = o). 1.06 (S, en. CHB).
Exempel 3 N.N'-di-(3'.4',5'-trimetoxibensoyl)-2-n-butanoyloximety1- -piperazin Z = (CH2)2CH3 10 15 20 25 30 35 505 222 6 Titelföreningen erhölls såsom beskrivits i exempel 1. stegen A. B. C med utgående från n-butanoylklorid som en olja.
IR (fi1m) 3080 (Arc-H), 2930 _ 2860 (c-H), 1720 (c = o esner). 1640 (c = 0 amid). 1505 (Arc = c) cm'1. 1 HNMR (ao MHz, c0c13. Hs) 6 ppm 6.62 (S, 4H. Arn), 4.66 (m, ZH. CHZOC = O). 4.55 - 4.05 (m, 3H.
O = CNCHZCHNC = O), 3,85 (bred S, 18H, CH3O). 3.52 - 2,8 (m, 4H, CHZNCO). 2,3 (m, 2H, CHZCO), 1,77 - 1.35 (m, ZH, CH2-C-C = O), 0,87 (t, 3H. CH3).
Exempel 4 N,N'-di-(3'.4'.5'-trimetoxibensoyl)-2-n-oktanoy1oxímetyl- -piperazin Z = (CH2)6CH3 Títelföreningen erhölls såsom beskrevs i exempel 1, stegen A.
B. C men utgående från n-oktanoylklorid. Viskös förening.
IR (film) 3060, 3000 (AIC-H), 2940, 2860 (C-H). 1735 (C = O escer). 1640 (c = 0 amid). 1sas (Arc = c) cm'1.
IHNMR (80 MHZ, CDCI3, HMDS) Ö ppm 6,62 (S. 4H. AIH). 4,85 - 4,05 (m, SH, CHZOC = O + O = CNCH2-CHNC0), 3.77 (S, l8H. CH30), 3,57 - 2,7 (m. 4H. CHZNC = O). 2.2 (t. ZH.
CHZC = O), 1,52 (m, 2H, CH2-C-C = O), 1.33 (bred s, 8H, (CH2)4), 0,82 (t, 3H, CH3).
Exempel 5 N,N'-di-(3',4'.S'-trímetoxibensoyl)-2-n-dekanoyl0ximetyl- -piperazín Z = (CH2)8CH3 Títelföreningen erhölls såsom beskrivits i exempel l. stegen A. B. C men utgående från n-dekanoylklorid. Viskös förening. 2920. zaso (c-H), 1sa0 (Arc = c) cm' HNMR (eo Mnz. c0c13. Hnns) a ppm 6,6 (s. an. Arn). 4,6 (m. zH. cs oc = 0). 4,45 _ 3,97 (m. an, 0 = cncn -ca- 2 2 -Nc = o), (s, _ (mn 4H| 1740 (C = O 1 IR (film) 3060 (AIC-H). ester). 1635 (C = O amid). 1 10 15 20 25 30 35 CHZNC = O), 2.12 (t, ZH, CHZCO), 1,42 (m. 2H.
CH2-C-C = 0). 0,75 (t, 3H. CH3).
Exempel 6 N,N'-di-3'.4'.5'-trimetoxibensoyl)-2-oktadekanoy1oximetyl- -piperazin Z = (CH2)l6CH3 Titelföreningen erhölls såsom beskrivits i exempel 1. ste-' gen A. B, C men utgående från oktadekanoylklorid. Vískös olja.
Ia (film) aozo (Arc-H). 294o. zavo (c-H), escer). 1650 (c = amid). 1595 (Arc = c) cm" Inna (ao Mnz. cDc13. Huns) 6 ppm = s.s7 (s, 4H. Arn). 4,75 _ 4.0 (m. sn. cnzoc = o + o =cNxH2cHNc = o), 3.87 (s. sn. cH3o), 3,48 - 2.75 (m. 4H, cnzuc = o), 2z2_(t. za, cnzc = o). 1.47 (m, 2H. cnz-c-c = 1.21 (bred S. zan. 0).
(CH2)l4). 0.77«(t. 3H. CH3). 1725 (C = O 1 Exempel 7 N.N'-di-(3'.4'.5'-trimetoxibensoyl)-2-ortok1orobensoyloxi- metylpiperazin Títelföreningen erhölls såsom beskrivits i exempel 1. stegen A. B. C men utgående från 2-klorobensoylklorid. Oljig produkt.
IR (film) 3070, 3020 (AIC-H), 2930. 2860 (C-H), 1720 (c = o esner), isao (c = o amid). 1590 (Arc = c) cm°1.
IHNMR (60 Mz, CDC13. HMDS) 6 ppm : 7,63 - 7,13 (m, 4H. klorofenyl H), 6.56 (d, AH. trimetoxifenyl Ar-H), 4.83 (m. 2H.
CHZOC = O), 4,63 - 3.96 (m. 3H. O = CNCH2-CHNC = O), 3.8 (S. l8H, CH3O), 3,5 - 2,73 (m. 4H, CHZNC = O). 10 15 20 30 35 505 222 Exempel 8 N.N'-di-(3',4'.S'-trímetoxibensoyl)-2-N"-(n-butyl)-karbamoy1- oximetyl-piperazin Z : NH-(CH2)3-CH 3 Steg A Framställning av N,N'-dibensy1-2-N"-(n-buty1)-karbamoy1oxi- metyl-píperazin (II. Z = NH(CH2)4CH3) En blandning av 10 g (34 mmol) N.N'-dibensyl-2-hydroximetyl- -piperazin, 10 g (102 mmol) n-butylisocyanat och 15 ml tri- etylamin i 100 ml torr bensen âterloppskokades under omrörning 48 timmar. Efter indunstníng av lösningsmedlen behandlades den råa återstoden med CHCl3. tvättades med H20. utspädd NAHCO3 sedan H20. Kloroformskiktet torkades (MGSO4), koncentrerades under sänkt tryck och renades på en silikagel- kolonn med användning av dietyleter/petroleumeter (10:90, volym) som elueringsmedel och gav 11.7 g (87 2) av titelför- eningen som en olja.
IR (film) 3330 (N-H), 2860 (C-H), 1720 (C = IHNMR (80 MHz, CDC13, HMDS) 6 ppm : 7,,27 (bred s, l0H, AIH), 4,63 (m. lH, NH). 4,37 (m, 2H, CHZOC = O), 4,02 och 3,63 (2 s, 4H, CHZO), 3,28 - 2.45 (m, 9H, pipera- zín + CHZNC = O), 1.52 - 1,02 (m, 4H, (CH2)2). 0,82 (t. 3H. QH3). 3080. 3060.
O uretan). 3020 (AIC-H), 2940, Steg B och C Titelföreningen erhölls såsom beskrivits i exempel 1. 90°C. stegen B och C. Den uppträder som vita kristaller, smp. = 1720 1 IR (nujol) 3340 (N-H). amia), 1590 (Arc = c) cm" lI-mnn (ao mm, cDc13. HMns) 5 4,72 (m, zn, cnzoc = o), 4.65 o = cncnzcrmc = o + NH), 3,a7 - 2.7 (m. en. cnznc = o). 1.3 3H. QH3).
(C = O metan), 1635 (C = O ppm : 6,6 (s. 4H, ArH), - 3.92 (m. 4H, (bred s. l8H. CH3O). 3.42 - (m. 4H, (CH2)2). 0.8 (t, 10 15 20 25 30 35 9 505 222 Exempel 9 N,N'-di-(3',4'5'-trimetoxibensoyl)-2-N"-(3'.4'.5'-trimetoxi- fenyl)-karbamoyloximetyl-piperazin OCH OCH OCH Titelföreningen erhölls såsom beskrivits i exempel 8, steg A men utgående från ekvimolära mängder av N,N'-dibensyl-2- -hydroximetyl-piperazín och 3,4.5-trimetoxifenyl-isocyanat i stället för n-butyl-ísocyanat. Steg B och C var såsom i exem- pel l, steg B och C. Titelföreningen var en blekgul fast sub- stans. smp. = l22°C.
IR (nujol) 3300 (N-H), 1735 (C = uretan), 1630 (C = O amid), 1590 (Arc = c) cnfl.
IHNMR (80 MHZ. CDC13, HMDS) 6 ppm 6,80 (m. IH, NH), 6,62 (m, 6H, AIH), 4,9 - 4,52 (m. ZH, CHZOC = 0), 4,47 - - 3.97 (m. 3H. O = CNCH2-CHNC = O). 3.58 - 2,75 (m, 4H, CHZNC = O).
Med samma förfarande som beskrivits i exempel 1. steg A, B. C framställdes följande föreningar (endast modifieringar av IHNMR-spektrat âterges): Exempel 10 N,N'-di-(3',4',5'-trimetoxibensoyl)-2-(2'-ety1)-butanoy1oxi- CH CH /23 -cH \\\ CH 2 metyl-piperazin Z = CH3 Smp. = l70.2°C. IHNMR 6 ppm 2.12 (kvíntett, lH, 10 15 20 25 30 35 505 222 10 CHEt2). 1.47 (kvintett. 4H. CHZCHS). 0.77 (t. 6H. CH3).
Exempel ll N.N'-di-(3'.4'.5'-trímetoxibensoyl)-2-n-hexanoyloximetyl- -píperazín Z = -(CH2)4CH3 Vaxig fast substans. 1.51 (m, HNMR 6 ppm 2H. CH -C-C = 2,27 (m. ZH, CHZC O), 1,25 (m, 4H. CH2), 0.77 (t. 3H, = 0), 2 CH3).
Exempel 12 N.N'-di-(3',4'.5'-trimetoxibensoyl)-2-acetyloximetyl-piperazin Z = -CH3 Smp. = 59°C. IHNMR 8 ppm 1.93 (s, 3H, CHBC = O).
Exempel 13 N.N'-di-(3',4',5'-trimetoxibensoyl)-2-t.-buty1acetyloxímetyl- -piperazín Z = -CH2C(CH3)3 Smp. = 86,6°C. IHNMR 6 ppm 2,05 (S, 2H, CHZC = O), 092 (S, 9H, CH3).
Enligt samma förfarande som beskrivits i exempel 8, steg A, B.
C. framställdes följande föreningar (endast modifieringar av IHNMR-spektra återges): Exempel 14 N.N'-di-(3',4',5'-trimetoxibensoyl)-2-N"-(1'-etyl)-propyl- CHZCH3 -NH-CH \ CHZCH3 karbamoyloximetyl-píperazin Z = 90,2°C. 1 = O + CHNCOO), 3,55 - 2,92 (m, SH, 4H, CH CH3), 0,82 (t, 6H, HNMR 6 ppm 1,37 (m, Smp. = CHZNC CH3). 2 10 15 20 25 30 35 ll 505 222 Exempel 15 N,N'-di-(3'.4'.5'-trímetoxíbensoyl)-2-N"-t.-butylkarbamoyl- oxímetyl-píperazín Z = -NH-C(CH3)3 Vískös förening. IHNMR 6 ppm 1.20 (s, 9H. CH3).
Exempel 16 N.N'-di-(3'.4',5'-trímetoxíbensoyl)-2-N"-t.-amy1-karbamoyl- oxímetyl-píperazín Z = -NH-CH2C(CH3)3 smp. = ao°c. Hmm a ppm 0.80 (s. 9H. cua).
Exemgel 17 N,N'-di-(3',4',5'-trímetoxíbensoyl)-2-N"-ortoklorofenyl -NHQ Cl karbamoyloxímetyl-píperazin Z = Smp. = 115°C. IHNMR 6 ppm : 7,3 och 6,7 (2s. 4H.
CÖH4). 6,67 - 6.42 (m. 4H, C6H2).
Exempel 18 N.N'-di-(3'.4'.S'-trímetoxibensoy1)-2-N"-(1'-metyl)-buty1- karbamoyloximetyl-píperazin Z = -NH-c - - IH (C325 C113 CH3 7a°c. lmmn a ppm 1.27 (m, m, cnz), 1.02 (d.
CH), 0,85 (t, 3H, CH3).
Smp. = 3H. C§3 Exempel 19 N.N'-di-(3'.4'.S'-trímetoxíbensoyl)-2-N"-(1',2',2'-trímetyl)- propylkarbamoyloxímetyl-píperazin 10 15 20 25 30 35 12 505 222 Z = “NH-CH- | C(C“3)s cn3 Smp. = 86°C. IHNMR 6 ppm 9H, CH3C). 0,92 (m, 3H, C§3CH), 0,79 (S.
Exempel 20 N.N'-di-(3',4',5'-trímetoxíbensoyl)-2-N"-(3'-mety1)-buty1- karbamoyloximetyl-píperazin cH z = -NH-(cnzü-cn/ 3 \ C113 smp. = v1°c. lamm ß ppm : 2.17 - 1.ao (m, m, CH(CH3)2), 1,27 (m, 2H. CH2). 0.80 (d, 6H, CH3).
.Exempel 21 N.N'-di-(3',4'.5'-trimetoxíbensoy1)-2-N"-(1'.3'-dímety1)-buty1- karbamoyloxímetyl-piperaáin Z = -NH-CH-CH -CH/CHB | 2 *\CH3 CH3 Smp. = 76°C. IHNMR 6 ppm : 2.35 - 1,91 (m, lH.
CH(CH3)2), 1,18 (m, 2H, CH2). 0.98 (d. 3H. CH3-C-N). 0.78 (Ö. 6H. CH3).
Exempel 22 N.N'-di-(3'.4'.4'-trímetoxibensoy1)-2-N“-(2'-mety1)-buty1- karbamoyloxímetyl-píperazin z = -NH-cnz-pn-cnz-crg cu3 10 15 20 25 30 35 13 505 222 Smp. = 70°C. IHNMR 6 ppm : CH2), 0,85 (m. GH. CH3). 1,70 (m, 1H. CH), 1,22 (m, 2H, Toxikologi Föreningarna enligt uppfinningen har administrerats per os per möss för bestämning av akut LD För alla föreningarna en- 50' ligt uppfinningen var LD över 700 mg/kg. 50 Farmakologi Ett bevis för det farmakologiska intresset för föreningarna enligt uppfinningen har upprättats med följande farmaceutiska försök: Inhibering av blodplättaggregering på Nya Zeeland-kaniner.
Experimentet utfördes på blodplättar med plasma från Nya Zeeland-kaniner.
Blodprover togs från öronartären och placerades i citratbuf- fett (3,8 %; 15 min vid 1200 PRM. pH 7,4). Bloder centrifugerades vidare under Det testade provet framställdes i DMSO. hälldes sedan på plasma rik på blodplättar under 1 min, varefter en dos om 2.5 nM PAF tillsattes.
Bestämningen gjordes på en Cronolog Coultronics-apparat, som bestämmer transmissionsprocenten motsvarande den maximala höjden på toppen före deaggregeringen.
Den procentuella variationen av inhiberingen med avseende på transmissionsprocenten beräknas (kontroll: rent DMSO).
Detta förfarande beskrevs i detalj i LABORATORY INVESTIGATIONS, V01. 41, 275, 1979, JEAN-PIERRE CAZENAVE, Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, Dr. MED. and J. FRASER MUSTARD, M.D.. "Aggregation of rabbits platelets by platelet- -activating factor is idependent of the release reaction and nr. 3, sid. 10 15 20 25 30 35 505 222 M the arachidonate pathway and inhibited by membrane-active drugs".
Resultaten visar att föreningarna inhiberar den aggregering, som induceras av 2,5 nM PAF. Nio tester utförda på 9 olika kaniner tillät beräkning av IC50 för de olika föreningarna med användning av linjär regressionsanalys. värdena för ICSO på blodplättar visade sig vara följande: Exempel l 2.80 .1o'7 Exempel 2 1,00 .lo"7 Exempel 3 3,60 .lo'6 Exempel 4 3.14 .l0'7 Exempel 5 2,82 .lo'6 Exempel 6 4,5 .l0'5 Exempel s 2,41 .lo"7 Exempel 9 l,3a .lo"5 Exempel 10 7,12 .lo'8 Exempel ll 4.97 .lo'6 Exempel 12 4,3 .lo"7 Exempel 13 1.21 .lo'7 Exempel 14 1,34 .l0_7 Exempel 15 1.34 .10_7 Exempel le 1.05 .lo_6 Exempel 17 2,12 .lo'5 Exempel la 1,04 .lo"7 Exempel 19 1.69 .l0_7 Exempel 20 1.37 .l0'7 Exempel 21 2,82 .lo'7 Exempel 22 4.73 .1o"7 Presentation - dosering Vid human terapi är aktiva doser 1 - 50 mg/kg per dag vid oral administrering (tabletter eller gelatinkapslar innehållande 50 mg eller 100 mg per enhet dos till exempel) eller 0,1 till 5 mg/kg vid intravenös administrering (enhetesdoser om 5 till 100 mg i individuella ampuller).

Claims (3)

1. 0 15 505 222 15 Patentkrav l. Piperazinderivat med den allmänna formeln I. vari Y betecknar och Z betecknar antingen en substituent A, vari A betecknar en rak eller grenad alkylkedja med 1-17 kolatomer, en cyklohexyl- eller fenylgrupp, där fenylringen är substituerad med en eller flera kloratomer och/eller metoxigrupper, eller en substituent NH-A, van' A är definierad som ovan.
2. Förfarande för framställning av piperazinderivat med den allmänna fonneln I: lO 15 20 505 222 16 D YN Ny CH O-'C-Z vari Y betecknar H CO C- och Z betecknar antingen en substituent A, vari A betecknar en rak eller grenad alkylkedja med 1-17 kolatomer, en cyklohexyl- eller fenylgrupp, där fenylringen är substituerad med en eller flera kloratomer och/eller metoxigrupper, eller en substituent NH-A, vari A år definierad som ovan, kännetecknat av att (a) man omsätter en förening med formeln A-C = O, när Z = A Cl eller A-N = C= O när Z = NH-A, vari A är definierad som ovan, med FLN-di-bensyl-Z-hydroximetyl- piperazin, varvid omsättningen utfiires i närvaro av trietylamin i ett aprotiskt lösningsmedel vid rumstemperatur, när Z betecknar A-C = O, eller i bensen eller Cl 505 222 17 toluen vid 80°C,när Z betecknar A-N = C= O; b) man hydrerar den erhållna motsvarande trisubsfituerade piperazinen med formeln H: 5 GHz-N N-CHZ \__( I I @ <3 GHz-c -ä - z o i närvaro av Pd/träkol (i etanol), vilket leder till den monosubstituerade piperazinen med formeln HI: 1 o H _ N N H I I I Cflzo -c - z Il 0 och 1 5 c) nämnda förening behandlas med 3,4,5-trimetoxibensoylklorid i bensen i närvaro av trietylamin vid rumstemperatur för framställning av pipemzinderivat med den allmänna formeln I.
3. Terapeutisk komposition, kännetecknad av att den innehåller en efiektiv mängd 2 0 av minst ett piperazinderivat med den allmänna formeln I: 10 505 222 18 J YN Ny CH i 2 o -lcl - z o vari Y betecknar HBCO H3co É- H3CO och Z betecknar antingen en substituent Ag vari A betecknar en rak eller grenad alkylkedja med 1-17 kolatomer, en cyklohexyl- eller fenylgrupp, där fenylringen är substituerad med en eller flera kloratomer och/eller metoxignrpper, eller en substituent NH-Pg vari A är definierad som ovan, d v s per enhetsdos 50- 100 mg för oral administrering eller 5-100 mg för intravenös administrering tillsammans med vanliga utdrygningsmedel för det valda administreringssättet.
SE8903313A 1988-10-11 1989-10-09 Nya 2-substituerade N,N'-di-(trimetoxibensoyl)- piperaziner, förfarande för framställning därav samt terapeutiska kompositioner innehållande dessa SE505222C2 (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888823776A GB8823776D0 (en) 1988-10-11 1988-10-11 New 2-methoxycarbonyl sustituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8903313D0 SE8903313D0 (sv) 1989-10-09
SE8903313L SE8903313L (sv) 1990-04-12
SE505222C2 true SE505222C2 (sv) 1997-07-21

Family

ID=10644989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8903313A SE505222C2 (sv) 1988-10-11 1989-10-09 Nya 2-substituerade N,N'-di-(trimetoxibensoyl)- piperaziner, förfarande för framställning därav samt terapeutiska kompositioner innehållande dessa

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4927825A (sv)
JP (1) JPH0635451B2 (sv)
KR (1) KR970004913B1 (sv)
AR (1) AR245111A1 (sv)
AT (1) AT395422B (sv)
AU (1) AU619146B2 (sv)
BE (1) BE1003518A3 (sv)
CA (1) CA1319692C (sv)
CH (1) CH679858A5 (sv)
DE (1) DE3933882C2 (sv)
DK (1) DK500489A (sv)
DZ (1) DZ1366A1 (sv)
ES (1) ES2018404A6 (sv)
FI (1) FI96855C (sv)
FR (2) FR2637592B1 (sv)
GB (2) GB8823776D0 (sv)
GR (1) GR1000359B (sv)
HK (1) HK47492A (sv)
IE (1) IE61621B1 (sv)
IN (1) IN173326B (sv)
IT (1) IT1237087B (sv)
LU (1) LU87605A1 (sv)
MA (1) MA21651A1 (sv)
MY (1) MY105852A (sv)
NL (1) NL8902519A (sv)
NO (1) NO176179C (sv)
NZ (1) NZ230928A (sv)
OA (1) OA09429A (sv)
PT (1) PT91940B (sv)
SE (1) SE505222C2 (sv)
SG (1) SG40592G (sv)
TN (1) TNSN89109A1 (sv)
ZA (1) ZA897553B (sv)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8823775D0 (en) * 1988-10-11 1988-11-16 Scras New 2-carbonyl substituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines
GB8908587D0 (en) * 1989-04-15 1989-06-01 Scras Societe De Conseils De R New 2-substituted n,n'-ditrimethoxybenzoyl piperazines
FR2780649B1 (fr) * 1998-07-06 2001-03-09 Univ Paris Vii Denis Diderot Derives de la piperazine pour l'inhibition de la replication du virus de l'immunodeficience humaine

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3318876A (en) * 1962-12-11 1967-05-09 Lepetit Spa Substituted piperazines and process for preparing same
GB1243991A (en) * 1968-06-10 1971-08-25 Ici Ltd Piperidine, morpholine and piperazine derivatives
FR2209560A1 (en) * 1972-12-07 1974-07-05 Degussa N-(Trialkoxyaroyl)-ethylenediamine derivs - useful as cardioactive medicaments, exhibit anti-ischaemic activity comparable to nitroglycerin
IT1194819B (it) * 1980-11-20 1988-09-28 Selvi & C Spa Derivati della piperazina,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
GB8427735D0 (en) * 1984-11-02 1984-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine compound
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
US4824996A (en) * 1986-08-12 1989-04-25 American Home Products Corporation Phospholipase A2 inhibitors
IL85700A0 (en) * 1987-03-24 1988-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use
GB8823775D0 (en) * 1988-10-11 1988-11-16 Scras New 2-carbonyl substituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines

Also Published As

Publication number Publication date
DK500489D0 (da) 1989-10-10
GR1000359B (el) 1992-06-30
ES2018404A6 (es) 1991-04-01
IN173326B (sv) 1994-04-02
FR2637499A1 (fr) 1990-04-13
HK47492A (en) 1992-07-10
ATA234589A (de) 1992-05-15
PT91940B (pt) 1995-05-31
JPH02196775A (ja) 1990-08-03
BE1003518A3 (fr) 1992-04-14
AU4268789A (en) 1990-04-26
GB2224027B (en) 1992-01-15
KR900006310A (ko) 1990-05-07
CH679858A5 (sv) 1992-04-30
PT91940A (pt) 1990-04-30
IT8921990A0 (it) 1989-10-11
US4927825A (en) 1990-05-22
IE893257L (en) 1990-04-11
DE3933882A1 (de) 1990-04-19
DK500489A (da) 1990-04-12
GB2224027A (en) 1990-04-25
NL8902519A (nl) 1990-05-01
AU619146B2 (en) 1992-01-16
JPH0635451B2 (ja) 1994-05-11
MY105852A (en) 1995-01-30
FR2637499B1 (fr) 1992-06-05
AT395422B (de) 1992-12-28
TNSN89109A1 (fr) 1991-02-04
CA1319692C (en) 1993-06-29
NO894037L (no) 1990-04-17
GB8823776D0 (en) 1988-11-16
GB8922854D0 (en) 1989-11-29
SG40592G (en) 1992-06-12
MA21651A1 (fr) 1990-07-01
NO176179C (no) 1995-02-15
FI96855C (sv) 1996-09-10
FI894813A0 (sv) 1989-10-11
DE3933882C2 (de) 1993-10-07
FI894813A (sv) 1990-04-12
LU87605A1 (fr) 1990-02-07
NZ230928A (en) 1990-08-28
GR890100646A (en) 1990-11-29
IT1237087B (it) 1993-05-18
FR2637592A1 (fr) 1990-04-13
OA09429A (fr) 1992-10-15
FI96855B (sv) 1996-05-31
AR245111A1 (es) 1993-12-30
DZ1366A1 (fr) 2004-09-13
SE8903313D0 (sv) 1989-10-09
NO176179B (no) 1994-11-07
FR2637592B1 (fr) 1992-10-23
IE61621B1 (en) 1994-11-16
ZA897553B (en) 1990-10-31
SE8903313L (sv) 1990-04-12
KR970004913B1 (ko) 1997-04-08
IT8921990A1 (it) 1991-04-11
NO894037D0 (no) 1989-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9187434B2 (en) Substituted 1,5-benzodiazepinones compounds
US5145842A (en) Protein kinase c. modulators. d.
PH12015500414B1 (en) Bis(fluoroalkyl)-1,4-benzodiaxepinone compounds as notch inhibitors
EP0421762A1 (en) Novel nicotine analogs and method
EP0455271B1 (en) Anti-inflammatory compositions
US20150218104A1 (en) Fluoroalkyl dibenzoazepinone compounds
Obniska et al. Synthesis and anticonvulsant activity of new N-[(4-arylpiperazin-1-yl)-alkyl] derivatives of 3-phenyl-pyrrolidine-2, 5-dione
IE831320L (en) Amidine derivatives of mitomycins
SE505222C2 (sv) Nya 2-substituerade N,N&#39;-di-(trimetoxibensoyl)- piperaziner, förfarande för framställning därav samt terapeutiska kompositioner innehållande dessa
KR102537615B1 (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
FI96854C (sv) Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 2-karbonylsubstituerade N,N&#39;-di(trimetoxibensoyl)piperaziner
SE453187B (sv) Bensylidenderivat och lekemedel innehallande desamma
EP0481288B1 (de) 1-Phenylpiperid-4-ylamine und diese enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed