NO176179B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive 2-substituerte N,N'-di(trimetoksybenzoyl)piperaziner - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive 2-substituerte N,N'-di(trimetoksybenzoyl)piperaziner Download PDF

Info

Publication number
NO176179B
NO176179B NO894037A NO894037A NO176179B NO 176179 B NO176179 B NO 176179B NO 894037 A NO894037 A NO 894037A NO 894037 A NO894037 A NO 894037A NO 176179 B NO176179 B NO 176179B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
trimethoxybenzoyl
piperazine
nmr
ppm
preparation
Prior art date
Application number
NO894037A
Other languages
English (en)
Other versions
NO894037L (no
NO176179C (no
NO894037D0 (no
Inventor
Eduardo Pirotsky
Georges Dive
Jean-Jacques Godfroid
Francoise Heymans
Pierre Braquet
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of NO894037D0 publication Critical patent/NO894037D0/no
Publication of NO894037L publication Critical patent/NO894037L/no
Publication of NO176179B publication Critical patent/NO176179B/no
Publication of NO176179C publication Critical patent/NO176179C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av piperazin-derivater med den generelle formel I:
hvor Z utgjør en substituent A eller NH-A, hvori A utgjør en rett eller forgrenet alkylkjede med fra 1 til 17 karbonatomer;
en cykloheksylgruppe eller fenyl, som kan være substituert med klor eller tre metoksygrupper.
I henhold til oppfinnelsen består fremgangsmåten i
omsetning av en forbindelse med formel A-C=0, når Z = A, eller
Cl
A-N=C=0 når Z = NH-A, hvori A er som ovenfor definert, med N,N'-dibenzyl-2-hydroksymetylpiperazin. Omsetningen utføres hensiktsmessig i nærvær av trietylamin i et aprotisk oppløsningsmiddel, så som dietyleter, tetrahydrofuran, benzen eller toluen, ved romtemperatur når reaksjonen utføres med A-C=0,
Cl
eller i benzen eller toluen, ved 80°C, når reaksjonen utføres med A-N=C=0.
Det oppnådde, tilsvarende, trisubstituerte piperazin med formel II: hydrogenolyseres deretter i nærvær av Pd/kull (i etanol) som fører til det monosubstituerte piperazin med formel III:
som di-N-substitueres ved behandling med 3,4,5-trimetoksy-benzoylklorid i benzen, i nærvær av trietylamin og ved romtemperatur for å gi I.
Eksempel 1
N,N'-di-(3',4',5'-trimetoksybenzoyl) -2-cykloheksylkarbonyloksy-metylpiperazin
Trinn A
Fremstilling av N,N'-dibenzyl 2-cykloheksylkarbonyl-
oksymetylpiperazin (II,
En oppløsning av 2 g (6,8 mmol) N,N'-dibenzyl-2-hydroksymetylpiperazin i 30 ml tørr benzen og 1 ml trietylamin ble dråpevis tilsatt til 1,1 g (6,8 mmol) cykloheksankarbonylklorid i 10 ml benzen. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble oppløsningsmidlene fjernet under redusert trykk og det rå residuum behandlet med CHC13, vasket med H20, fortynnet NaHC03 og deretter med H20. Det organiske lag ble deretter tørket (MgSOJ , inndampet og kromatografert på en silikagelkolonne under bruk av dietyleter/petroleter (10:90, volumdeler) som eluent. Denne rensingen førte til 1,87 g (68%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR (film): 3090, 3070, 3030 (ArC-H), 2940, 2860, 2810 (C-H), 1735 (C-0) , 1600 (ArC = C) cm"<1>.
<X>H NMR (80 MHZ, CDC13, HMDS) S ppm: 7,27 (stor s, 10H, ArH) , 4,55 (m, 2H, CH2OC = O) , 4,12-3,25 (m, 5H, CH2ø + CH-N) , 2,95-2,02 (m, 7H, CH2 piperazin + CH-C = O) , 1,72 (m, 4H,
CH2-C-C = O) , 1,25 (m, 6H, CH2 cykloheksyl) .
Trinn B
Fremstilling av 2-cykloheksylkarbonyloksymetyl
piperazin (III,
En oppløsning av 1,5 g (3,7 mmol) av forbindelsen fremstillet i Trinn A og 50 mg Pd(10%)/kull i 50 ml etanol ble behandlet med H2 ved et trykk på 2,8 bar under omrøring ved 40°C over natten. Etter filtrering ble etanolen inndampet under redusert trykk og det rå residuum renset på en silikagelkolonne ved bruk av MeOH/CHCl3 (5:95, volumdeler) som eluent. Dette ga 0,75 g (90%) av tittelforbindelsen som et meget hygroskopisk produkt.
IR (film): 3340 (N-H) , 2960, 2860 (C-H), 1730 (C = O) cm"<1>.
<X>H NMR (80 MHZ, CDCl3, HMDS) 6 ppm: 3,95 (d, 2H, CH2OC = 0), 3,72-3,27 (m, 1H, CH-N), 3,45 (s, 2H, forsvinner med D20, NH) , 3,25-2,27 (m, 7H, CHC=0 + CH2 piperazin), 1,62 (m, 4H,
CH2-C-C = 0), 1,2 (m, 6H, CH2, cykloheksyl).
Trinn C
Fremstilling av N,N'-di-(3',4',5'-trimetoksybenzoyl)-
2-cykloheksylkarbonyloksymetylpiperazin (I,
En oppløsning av 0,5 g (2,2 mmol) av forbindelsen fremstillet i Trinn B i 30 ml tørr benzen og 1,5 ml trietylamin, ble dråpevis tilsatt til 1 g (4,6 mmol) 3,4,5-trimetoksy-benzoylklorid i 10 ml tørr benzen. Blandingen ble holdt ved romtemperatur under omrøring over natten. Overskuddet av acylklorid ble deretter dekomponert ved tilsetning av 1 ml EtOH. Etter fordampning av oppløsningsmidlene under redusert trykk, ble residuet behandlet med CHC13, vasket med H20, fortynnet NaHC03 og deretter med H20. Etter tørking (MgS04) og fordampning av kloroformen, førte rensing på en silikagelkolonne ved bruk av MeOH/CHCl3 (0,5:99,5, volumdeler) til 1,1 g (74%) av tittelforbindelsen som en voks.
IR (film): 3050, 3000 (ArC-H), 2940, 2860 (C-H), 1720 (C = O ester) , 1650 (C = O amid) , 1585 (ArC = C) cm"<1>.
<X>H NMR (60 MHZ, CDC13, HMDS), S ppm: 6,57 (s, 4H, ArH) , 4,83
(d, 2H, CH2OC = 0), 4,45-3,97 (m, 3H, O = C NCH2-CH-NC = O) , 3,86 (stor s, 18H, CH30), 3,5-2,66 (m, 4H, CH2NC = O), 2,6-2,23 (m, 1H, CHC = O) , 1,93-0,9 (m, 10H, CH2 cykloheksyl).
EKSEMPEL 2
N,N'-di-(3',4',5'-trimetoksybenzoyl)-2-tert-butyl-karbonyloksy-metylpiperazin Z = C(CH3)3
Tittelforbindelsen ble oppnådd som beskrevet i Eksempel
1, Trinn A, B, C ved å gå ut fra 2,2-dimetyl-propanoylklorid i stedet for cykloheksankarbonylklorid, som en voksaktig forbindelse.
IR (film): 3060 (ArC-H), 2960, 2840 (C-H), 1730 (C = O ester), 1640 (C = O amid) , 1585 (ArC = C) cm"<1>.
<:>H NMR (60 MHz, CDC13, HMDS) S ppm: 6,63 (s, 4H, ArH), 4,93-4,5 (m, 2H, CH2OC = O) , 4,43-3,96 (m, 3H, O = CNCH2 CHNC = 0), 3,86 (s, 18H, CH30) , 3,5-2,8 (m, 4H, CH2NC = O) , 1,06 (s, 9H, CH3) .
Eksempel 3
N,N'-di-(3',4',5'-trimetoksybenzoyl)-2-n-butanoyloksymetyl piperazin Z = (CH2)2CH3
Tittelforbindelsen ble oppnådd som beskrevet i Eksempel
1, Trinn A, B, C ved å gå ut fra n-butanoylklorid, som en
olje.
IR (Film): 3080 (ArC-H), 2930-2860 (C-H), 1720 (C = 0 ester), 1640 (C = 0 amid), 1585 (ArC = C) cm"<1>.
<X>H NMR (80 MHZ, CDC13, HMDS) 6 ppm: 6,62 (s, 4H, ArH), 4,66 (m, 2H, CH2OC = 0), 4,55-4,05 (m, 3H, O = CNCH2CHNC = 0), 3,85 (stor s, 18H, CH30) , 3,52-2,8 (m, 4H, CH2NCO) , 2,3 (m, 2H, CH2C0) , 1,77-1,35 (m, 2H, CH2-C-C = 0) , 0,87 (t, 3H, CH3) .
Eksempel 4
N,N'-di-(3',4',5'-trimetoksybenzoyl)-2-n-oktanoyloksymetyl piperazin Z = (CH2)6CH3
Tittelforbindelsen ble oppnådd som beskrevet i Eksempel 1, Trinn A, B, C ved å gå ut fra n-oktanoylklorid. Viskøs forbindelse.
IR (film): 3060, 3000 (ArC-H), 2940, 2860 (C-H), 1735 (C = O ester), 1640 (C = 0 amid), 1585 (ArC = C) cm"<1>.
<X>H NMR (80 MHZ, CDC13, HMDS) S ppm: 6,62 (s, 4H, ArH), 4,85-4,05 (m, 5H, CH2OC = 0 + O = CNCH2-CHNCO) , 3,77 (s, 18H, CH30) , 3,57-2,7 (m, 4H, CH2NC = O) , 2,2 (t, 2H, CH2C = 0), 1,52 (m, 2H, CHz-C-C = O) , 1,33 (stor s, 8H, (CH2)4), 0,82 (t, 3H, CH3) .
Eksempel 5
N,N'-di-(3',4',5'-trimetoksybenzoyl)-2-n-dekanoyloksymetyl piperazin Z = (CH2)8CH3
Tittelforbindelsen ble oppnådd som beskrevet i Eksempel 1, Trinn A, B, C ved å gå ut fra n-dekanoylklorid. Viskøs forbindelse.
IR (film): 3060 (ArC-H), 2920, 2850 (C-H), 1740 (C = 0 ester), 1635 (C = O amid) , 1580 (AC < C) Cl"<1>.
<X>H NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) 5 ppm: 6,6 (s, 4H, ArH), 4,6 (m, 2H, CH20C = 0) , 4,45-3,97 (m, 3H, 0 = CNCH2-CH-NC = O) , 3,87 (s, 18H, CH30) , 3,65-2,85 (m, 4H, CH2NC = 0), 2,12 (t, 2H, CH2C = O) , 1,42 (m, 2H, CH2-C-C = O) , 0,75 (t, 3H, CH3) .
Eksempel 6
N,N'-di-(3',4',5'-trimetoksybenzoyl)-2-oktadekanoyloksymetyl piperazin Z = (CH2)i6CH3
Tittelforbindelsen ble oppnådd som beskrevet i Eksempel 1, Trinn A, B, C ved å gå ut fra oktadekanoylklorid. Viskøs olje.
IR (film): 3020 (ArC-H), 2940, 2870 (C-H), 1725 (C = O ester), 1650 (C = 0 amid) , 1595 (ArC = C) cm"<1>.
<J>H NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) S ppm: 6,57 (s, 4H, ArH), 4,75-4,0 (m, 5H, CH2OC = 0 + 0 = CNCH2CHNC = O) , 3,87 (s, 9H, CH30) , 3,48-2,75 (m, 4H, CH2NC = O) , 2,22 (t, 2H, CH2C = 0) , 1,47 (m, 2H, CH2-C-C = 0), 1,21 (stor s, 28H, (CH2)U), 0,77 (t, 3H, CH3) .
Eksempel 7
N,N'-di-(3',4',5'-trimetoksybenzoyl)-2-ortoklorbenzoyloksymetyl
piperazin
Tittelforbindelsen ble oppnådd som beskrevet i Eksempel 1, Trinn A, B, C ved å gå ut fra 2-klorbenzoylklorid. Oljeaktig produkt.
IR (film): 3070, 3020 (ArC-H), 2930, 2860 (C-H), 1720 (C = 0 ester), 1630 (C = 0 amid), 1590 (ArC = C) cm"<1>.
<X>H NMR (60 MHz, CDC13, HMDS) 6 ppm: 7,63-7,13 (m, 4H,- klorfenyl H), 6,56. (d, 4H, trimetoksyfenyl Ar-H), 4,83 (m, 2H,
CH20C = 0), 4, 63-3,96 (m, 3H, 0 = CNCH2-CHNC = 0), 3,8 (s, 18H, CH30) , 3,5-2,73 (m, 4H, CH2NC = O) .
Eksempel 8
N,N'-di-(3',4',5'-trimetoksybenzoyl)-2-N"-(n-butyl)-karbamoyloksymetylpiperazin Z : NH-(CH2) 3-CH3
Trinn A
Fremstilling av N,N'-dibenzy1 2-N"-(n-butyl)-karbamoyloksy-metylpiperazin (II, Z = NH(CH2) <,CH3)
En blanding av 10 g (34 mmol) N,N'-dibenzyl 2-hydroksymetyl piperazin, 10 g (102 mmol) n-butyl-isocyanat og 15 ml trietylamin i 100 ml tørr benzen, ble kokt under omrøring og tilbakeløpskjøling i 48 timer. Etter fordampning av oppløsningsmidlene, ble det rå residuum behandlet med CHC13, vasket med H20, fortynnet NaHC03 og deretter med H20. Kloroformlaget ble tørket (MgSOJ , konsentrert under redusert trykk og renset på en silikagelkolonne under bruk av dietyleter/petroleter (10:90, volumdeler) som eluent for å gi 11,7 g (87%) av tittelforbindelsen som en olje.
IR (film): 3330 (N-H), 3080, 3060, 3020 (ArC-H), 2940, 2860 (C-H), 1720 (C = O uretan).
<X>H NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) S ppm: 7,27 (stor s, 10H, ArH), 4,63 (m, 1H, NH), 4,37 (m, 2H, CH2OC =0), 4,02 og 3,63 (2 s, 4H, CH20) , 3,28-2,45 (m, 9H, piperazin + CH2NC = 0) , 1,52-1,02 (m, 4H, (CH2)2), 0,82 (t, 3H, CH3) .
Trinn B og C
Tittelforbindelsen ble oppnådd som beskrevet i Eksempel 1, Trinn B og C. Den besto av hvite krystaller, smp. 90°C.
IR (Nujol): 3340 (N-H), 1720 (C = 0 metan), 1635 (C = 0 amid), 1590 (ArC = C) cm"<1>.
<X>H NMR (80 MHz, CDCl3, HMDS) S ppm: 6,6 (s, 4H, ArH), 4,72 (m, 2H, CH20C = 0) , 4,65-3,92 (m, 4H, 0 = CNCH2CHNC = 0 + NH) , 3,87 (stor s, 18H, CH30) , 3,42-2,7 (m, 6H, CH2NC = O) , 1,3 (m, 4H, (CH2)2) , 0,8 (t, 3H, CH3) .
Eksempel 9
N,N'-di-(3',4',5'-trimetoksybenzoyl)-2-N"-(3',4',5'-trimetoksyfenyl)-karbamoyloksymetylpiperaz in
Tittelforbindelsen ble oppnådd som beskrevet i Eksempel 8, for Trinn A ved å gå ut fra ekvimolare mengder N,N'-dibenzyl 2-hydroksymetylpiperazin og 3,4,5-trimetoksyfenyl-isocyanat i stedet for n-butyl-isocyanat. Trinnene B og C var som i Eksempel 1, Trinn B og C. Tittelforbindelsen utgjorde et blekgult faststoff, smp. = 122°C.
IR (Nujol): 3300 (N-H), 1735 (C = 0 uretan), 1630 (C = 0 amid) , 1590 (ArC = C) cm"<1>.
<X>H NMR (80 MHz, CDC13, HMDS) S ppm: 6,80 (m, 1H, NH), 6,62 (m, 6H, ArH), 4,9-4,52 (m, 2H, CH20C = O) , 4,47-3,97 (m, 3H,
O = CNCH2-CHNC = 0) , 3,58-2,75 (m, 4H, CH2NC = 0) .
Etter samme fremgangsmåte som beskrevet i Eksempel 1, trinn A, B, C, ble de følgende forbindelser fremstillet (kun endringer av <X>H NMR-spektrene er angitt): Eksempel 10 N,N' -di-(3',4',5'-trimetoksybenzoyl)-2-(2'-etyl)-butanoyloksy-metylpiperaz in
smp. = 170,2°C.
<X>H NMR S ppm: 2,12 (kvintett, 1H, CHEt2) , 1,47 (kvintett, 4H, CH2CH3) , 0,77 (t, 6H, CH3) .
Eksempel 11
N,N'-di-(3',4',5'-trimetoksybenzoyl)-2-n-heksanoyloksymetyl piperazin Z = -(CH2)^CH3
Voksaktig faststoff. <X>H NMR 6 ppm: 2,27 (m, 2H, CH2C = 0) , 1,51 (m, 2H, CH2-C-C = 0) , 1,25 (m, 4H, CH2) , 0,77 (t, 3H, CH3) .
Eksempel 12
N,N'-di-(3',4',5'-trimetoksybenzoyl)-2-acetyloksymetyl piperazin Z = -CH3
smp. = 59°C. <X>H NMR S ppm: 1,93 (s, 3H, CH3C = 0) .
Eksempel 13
N,N'-di-(3',4',5'-trimetoksybenzoyl)-2-tert-butyl acetyloksy-metylpiperazin Z = -CH2C(CH3)3
smp. = 86,6°C. <X>H NMR «5 ppm: 2,05 (s, 2H, CH2C = O) , 0,92 (s, 9H, CH3) .
Ifølge den samme fremgangsmåte som beskrevet i Eksempel 8, Trinn A, B, C, ble de følgende forbindelser fremstillet (kun endringer av <X>H NMR-spektrene er angitt): Eksempel 14 N,N'-di-(3'f 4•,5'-trimetoksybenz oy1)-2-N"-(1'-etyl)-propy1 karbamoyloksymetylpiperaz in
smp. = 90,2°C. <X>H NMR S ppm: 3,55-2,92 (m, 5H,
CH2NC = O + CHNCOO) , 1,37 (m, 4H, CH2CH3) , 0,82 (t, 6H, CH3) .
Eksempel 15
N,N'-di-(3',4',5'-trimetoksybenzoyl)-2-N"-tert-butyl karbamoyloksymetylpiperazin Z = -NH-C(CH3)3.
Viskøs forbindelse. <X>H NMR S ppm: 1,20 (s, 9H, CH3) .
Eksempel 16
N,N'-di-(3',4',5'-trimetoksybenzoyl)-2-N"-tert-amyl karbamoyloksymetylpiperazin Z = -NH-CH2-C(CH3) 3
smp. = 80°C. <X>H NMR S ppm: 0,80 (s, 9H, CH3) .
Eksempel 17
N,N'-di-(3',4',5'-trimetoksybenzoyl)-2-N"-ortoklorfenyl
karbamoyloksymetylpiperaz in
smp. = 115°C. <l>H NMR S ppm: 7,3 og 6,7 (2 s, 4H, C6HA) , 6,67-6,42 (m, 4H, C6H2) . Eksempel 18 N,N'-di-(3',4',5'-trimetoksybenzoyl)-2-N"-(1'-metyl)-butyl karbamoyloksymetylpiperaz in smp. = 78°C. <X>H NMR S ppm: 1,27 (m, 4H, CH2) , 1,02 (d, 3H, CH3CH) , 0,85 (t, 3H, CH3) . Eksempel 19 N,N'-di-(3',4',5'-trimetoksybenzoyl)-2-N"-(l',2',2'-trimetyl)-propyl-karbamoyloksymetylpiperazinsmp. = 86°C. <X>H NMR S ppm: 0,92 (m, 3H, CH3CH) , 0,79 (s, 9H, CH3C) . Eksempel 20 N,N'-di-(3',4',5'-trimetoksybenzoyl)-2-N"-(3'-metyl)-butyl karbamoyloksymetylpiperazin smp. = 71°C. <X>H NMR S ppm: 2,17-1,80 (m, 1H, CH(CH3)2), 1,27 (m, 2H, CH2) , 0,80 (d, 6H, CH3) . Eksempel 21 N,N'-di-(3',4',5'-trimetoksybenzoyl)-2-N"-(1',3'-dimetyl)-butyl karbamoyloksymetylpiperazin smp. = 76°C. <4>i NMR 5 ppm: 2,35-1,91 (m, 1H, CH(CH3)2), 1,18 (m, 2H, CH2) , 0,98 (d, 3H, CH3-C-N) , 0,78 (d, 6H, CH3) . Eksempel 22 N,N'-di-(3',4',5'-trimetoksybenzoyl)-2-N"-(2'-metyl)-butyl karbamoyloksymetylpiperazin
smp. = 70°C. <X>H NMR S ppm: 1,70 (m, 1H, CH) , 1,22 (m, 2H, CH2) , 0,85 (m, 6H, CH3) .
Toksikologi
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen ble gitt til mus per os for bestemmelse av akutt LD50. For samtlige forbindelser var LD50 over 700 mg/kg.
Farmakologi
En bekreftelse på den farmasøytiske betydning av de nye forbindelsene gir det følgende farmasøytiske forsøk: Hemming av blodplateaggregasion hos New Zealand- kaniner
Forsøket ble utført på blodplater med plasma fra New Zealand-kaniner.
Blodprøver ble tatt fra ørearterien og anbragt i citrat-buffer (3,8%; pH 7,4); blodet ble sentrifugert videre i 15 minutter ved 1200 RPM.
Testforbindelsen ble oppløst i DMSO, deretter helt over i blodplaterikt plasma i 1 minutt, hvoretter en dose på 2,5 nM PAF ble tilsatt.
Bestemmelsen ble gjort på et Cronolog Coultronics apparat, som bestemmer den prosentuelle transmisjon ved toppens maksimumshøyde før desaggregasjonen.
Den prosentuelle variasjon av hemmingen med hensyn til den prosentuelle transmisjon, ble beregnet (kontroll: ren
DMSO).
Denne fremgangsmåte er utførlig beskrevet i LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol. 41, No. 3, p. 275, 1979, Jean-Pierre Cazenave, Jacques Benveniste & J. Fraser Mustard, "Aggregation of rabbits platelets by platelet-activating factor is independent of the release reaction and the arachidonate pathway and inhibited by membrane-active drugs".
Resultatene viser at forbindelsene hemmer aggregasjonen indusert av 2,5 nM PAF. Ni forsøk gjort på ni forskjellige kaniner tillot oss å beregne IC50 av de forskjellige forbindelser ved lineær regresjon.
Verdiene for IC50 på blodplate var som følger:
Eksempel 1 : 2,80 .10"<7>
Eksempel 2 : 1,00 .10"<7>
Eksempel 3 : 3,60 .10"<6>
Eksempel 4 : 3,14 .IO"<7>
Eksempel 5 : 2,82 . IO"6
Eksempel 6 : 4,5 . IO"5
Eksempel 7 : 1,69 . IO"7
Eksempel 8 : 2,41 .IO"<7>
Eksempel 9 : 1,38 . IO"5
Eksempel 10 : 7,12 .IO"<8>
Eksempel 11 : 4,97 .IO"6
Eksempel 12 : 4,3 .IO"<7>
Eksempel 13 : l,21<v> .IO"<7>
Eksempel 14 : 1,34 .IO"<7>
Eksempel 15 : 1,34 .IO"<7>
Eksempel 16 : 1,05 .IO"<6>
Eksempel 17 : 2,12. IO"5
Eksempel 18 : 1,04 .IO"7
Eksempel 19 : 1,69 .IO"<7>
Eksempel 20 : 1,37 .IO"<7>
Eksempel 21 : 2,82 . IO"7
Eksempel 22 : 4,73 .IO"<7>
Ved human terapeutisk anvendelse utgjør virksomme døgn-doser 1-50 mg/kg ved oral administrasjon (tabletter eller gelatinkapsler inneholdende for eksempel 50 mg eller 100 mg per enhetsdose) eller 0,1 til 5 mg/kg ved i.v. administrasjon (enhetsdoser på 5 til 100 mg i individuelle ampuller).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
    aktive piperazin-derivater med den generelle formel
    hvor Z utgjør en substituent A eller NH-A, hvori A utgjør en rett eller forgrenet alkylkjede med fra 1 til 17 karbonatomer; en cykloheksylgruppe eller fenyl, som kan være substituert med klor eller tre metoksygrupper,
    karakterisert ved følgende trinn a) omsetning av en forbindelse med formel
    når Z = A, eller A-N=C=0 når Z = NH-A,
    hvori A er som ovenfor definert, med N,N'-dibenzyl-2-hydroksymetylpiperazin i nærvær av trietylamin i et aprotisk oppløs-ningsmiddel, ved romtemperatur når reaksjonen utføres med
    eller i benzen eller toluen, ved 80°C, når reaksjonen utføres med
    A-N=C=0; b) hydrogenolyse av det tilsvarende oppnådde trisubstituerte piperazin med formel II:
    i nærvær av Pd/kull (i etanol) som fører til det monosubstituerte piperazin med formel III:
    og c) behandling av forbindelsen (III) med 3,4,5-trimetoksy-benzoylklorid i benzen, i nærvær av trietylamin og ved romtemperatur for å gi piperazin-derivater med den generelle formel I.
NO894037A 1988-10-11 1989-10-10 Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive 2-substituerte N,N'-di(trimetoksybenzoyl)piperaziner NO176179C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888823776A GB8823776D0 (en) 1988-10-11 1988-10-11 New 2-methoxycarbonyl sustituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO894037D0 NO894037D0 (no) 1989-10-10
NO894037L NO894037L (no) 1990-04-17
NO176179B true NO176179B (no) 1994-11-07
NO176179C NO176179C (no) 1995-02-15

Family

ID=10644989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO894037A NO176179C (no) 1988-10-11 1989-10-10 Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive 2-substituerte N,N'-di(trimetoksybenzoyl)piperaziner

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4927825A (no)
JP (1) JPH0635451B2 (no)
KR (1) KR970004913B1 (no)
AR (1) AR245111A1 (no)
AT (1) AT395422B (no)
AU (1) AU619146B2 (no)
BE (1) BE1003518A3 (no)
CA (1) CA1319692C (no)
CH (1) CH679858A5 (no)
DE (1) DE3933882C2 (no)
DK (1) DK500489A (no)
DZ (1) DZ1366A1 (no)
ES (1) ES2018404A6 (no)
FI (1) FI96855C (no)
FR (2) FR2637592B1 (no)
GB (2) GB8823776D0 (no)
GR (1) GR1000359B (no)
HK (1) HK47492A (no)
IE (1) IE61621B1 (no)
IN (1) IN173326B (no)
IT (1) IT1237087B (no)
LU (1) LU87605A1 (no)
MA (1) MA21651A1 (no)
MY (1) MY105852A (no)
NL (1) NL8902519A (no)
NO (1) NO176179C (no)
NZ (1) NZ230928A (no)
OA (1) OA09429A (no)
PT (1) PT91940B (no)
SE (1) SE505222C2 (no)
SG (1) SG40592G (no)
TN (1) TNSN89109A1 (no)
ZA (1) ZA897553B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8823775D0 (en) * 1988-10-11 1988-11-16 Scras New 2-carbonyl substituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines
GB8908587D0 (en) * 1989-04-15 1989-06-01 Scras Societe De Conseils De R New 2-substituted n,n'-ditrimethoxybenzoyl piperazines
FR2780649B1 (fr) * 1998-07-06 2001-03-09 Univ Paris Vii Denis Diderot Derives de la piperazine pour l'inhibition de la replication du virus de l'immunodeficience humaine

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3318876A (en) * 1962-12-11 1967-05-09 Lepetit Spa Substituted piperazines and process for preparing same
GB1243991A (en) * 1968-06-10 1971-08-25 Ici Ltd Piperidine, morpholine and piperazine derivatives
FR2209560A1 (en) * 1972-12-07 1974-07-05 Degussa N-(Trialkoxyaroyl)-ethylenediamine derivs - useful as cardioactive medicaments, exhibit anti-ischaemic activity comparable to nitroglycerin
IT1194819B (it) * 1980-11-20 1988-09-28 Selvi & C Spa Derivati della piperazina,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
GB8427735D0 (en) * 1984-11-02 1984-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine compound
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
US4824996A (en) * 1986-08-12 1989-04-25 American Home Products Corporation Phospholipase A2 inhibitors
IL85700A0 (en) * 1987-03-24 1988-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use
GB8823775D0 (en) * 1988-10-11 1988-11-16 Scras New 2-carbonyl substituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines

Also Published As

Publication number Publication date
DK500489D0 (da) 1989-10-10
GR1000359B (el) 1992-06-30
ES2018404A6 (es) 1991-04-01
IN173326B (no) 1994-04-02
FR2637499A1 (fr) 1990-04-13
HK47492A (en) 1992-07-10
ATA234589A (de) 1992-05-15
PT91940B (pt) 1995-05-31
JPH02196775A (ja) 1990-08-03
BE1003518A3 (fr) 1992-04-14
AU4268789A (en) 1990-04-26
GB2224027B (en) 1992-01-15
KR900006310A (ko) 1990-05-07
CH679858A5 (no) 1992-04-30
PT91940A (pt) 1990-04-30
IT8921990A0 (it) 1989-10-11
US4927825A (en) 1990-05-22
IE893257L (en) 1990-04-11
DE3933882A1 (de) 1990-04-19
DK500489A (da) 1990-04-12
GB2224027A (en) 1990-04-25
NL8902519A (nl) 1990-05-01
AU619146B2 (en) 1992-01-16
JPH0635451B2 (ja) 1994-05-11
MY105852A (en) 1995-01-30
FR2637499B1 (fr) 1992-06-05
AT395422B (de) 1992-12-28
TNSN89109A1 (fr) 1991-02-04
CA1319692C (en) 1993-06-29
NO894037L (no) 1990-04-17
GB8823776D0 (en) 1988-11-16
GB8922854D0 (en) 1989-11-29
SG40592G (en) 1992-06-12
MA21651A1 (fr) 1990-07-01
NO176179C (no) 1995-02-15
FI96855C (fi) 1996-09-10
FI894813A0 (fi) 1989-10-11
DE3933882C2 (de) 1993-10-07
FI894813A (fi) 1990-04-12
LU87605A1 (fr) 1990-02-07
NZ230928A (en) 1990-08-28
GR890100646A (en) 1990-11-29
IT1237087B (it) 1993-05-18
FR2637592A1 (fr) 1990-04-13
OA09429A (fr) 1992-10-15
FI96855B (fi) 1996-05-31
AR245111A1 (es) 1993-12-30
DZ1366A1 (fr) 2004-09-13
SE8903313D0 (sv) 1989-10-09
FR2637592B1 (fr) 1992-10-23
IE61621B1 (en) 1994-11-16
ZA897553B (en) 1990-10-31
SE8903313L (sv) 1990-04-12
KR970004913B1 (ko) 1997-04-08
SE505222C2 (sv) 1997-07-21
IT8921990A1 (it) 1991-04-11
NO894037D0 (no) 1989-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9187434B2 (en) Substituted 1,5-benzodiazepinones compounds
US9249157B2 (en) Tricyclic heterocycle compounds
KR102659213B1 (ko) Jak1 선택적 억제제
CN109121414A (zh) 苯并吡唑化合物和其类似物
JP2021527666A (ja) Ｗｄ４０反復ドメインタンパク質５（ｗｄｒ５）分解／破壊化合物および使用の方法
JPWO2019189778A1 (ja) 抗がん活性を有する化合物
NO176179B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive 2-substituerte N,N&#39;-di(trimetoksybenzoyl)piperaziner
KR102537615B1 (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CA1320958C (en) 2-carbonyl substituted n,n&#39;-di-(trimethoxybenzoyl) piperazines, process for preparing the same and therapeutical compounds containing them
FR2645743A1 (fr) Compositions therapeutiques a base de derives di-substitues des n,n(prime)-ditrimethoxybenzoyle piperazines
RU2809763C2 (ru) Соединение, обладающее противораковой активностью

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees