JPH0635451B2 - 新規なピペラジン誘導体、その製造法及びそれを含有する血小板凝集阻止剤 - Google Patents

新規なピペラジン誘導体、その製造法及びそれを含有する血小板凝集阻止剤

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JPH0635451B2
JPH0635451B2 JP1263141A JP26314189A JPH0635451B2 JP H0635451 B2 JPH0635451 B2 JP H0635451B2 JP 1263141 A JP1263141 A JP 1263141A JP 26314189 A JP26314189 A JP 26314189A JP H0635451 B2 JPH0635451 B2 JP H0635451B2
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ジヤン‐ジヤツク・ゴツドフロワ
フランソワ・ヘイマン
ピエール・ブラケ
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式(I)： ｛式中、Ｙは次式 の3,4,5-トリメトキシベンゾイル基を表わし、Ｚは置換
基Ａ〔Ａは１〜17個の炭素原子を有する直鎖状の又は分
枝鎖状のアルキル基；５〜10個の炭素原子を有するシク
ロアルキル基又は次の一般式： （但し、ｎは０又は１〜５の整数であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3、Ｒ4及びＲ5の各々はそれぞれ水素原子，塩素原子，
臭素原子，トリフルオロメチル基，トリフルオロメチル
チオ基，トリフルオロメトキシ基，低級アルキル基又は
低級アルコキシ基を表わす）で示される基を表わす〕を
表わすか又は置換基-NH-A（式中、Ａは前記に定義した
意義を有する）を表わす｝を有するピペラジン誘導体に
関する。
本発明はまた、前記一般式(I)で表わされるピペラジン
誘導体の製造法に関する。本発明の製造法は、次の工程
a)〜c)、すなわち ａ）前記一般式(I)においてＺ＝Ａの場合には式 （式中、Ａは前記に定義した意義を有する）の化合物
を、又はＺ＝-NH-Aの場合には式A-N＝Ｃ＝Ｏ（式中、Ａ
は前記に定義した意義を有する）の化合物を、N,N′−
ジベンジル−２−ヒドロキシメチル−ピペラジンと反応
させ、その際に該反応を非プロトン性溶媒中でトリ低級
アルキルアミンの存在下に反応させる工程； ｂ）前記工程ａ）で得られた式(II)： （式中、Ｚは前記に定義した意義を有する）で表わされ
る対応するトリ置換ピペラジン誘導体をPd／炭素の存在
下で水添分解して式(III)： （式中、Ｚは前記に定義した意義を有する）で表わされ
るモノ置換ピペラジンを生成させる工程；及び ｃ）前記工程ｂ）で得られた前記モノ置換ピペラジン
を、３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド又は
ブロミドと溶媒中でトリ低級アルキルアミンの存在下に
反応させ前記の一般式(I)のピペラジン誘導体を製造す
る工程； からなる。前記工程ａ）の反応は例えば、非プロトン性
溶媒例えばジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ベ
ンゼン又はトルエン中でトリ低級アルキルアミン例えば
トリエチルアミンの存在下に室温又は加温下に行うこと
ができ、例えば前記の式 の化合物の場合には室温又はその付近の温度で、また前
記の式Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの場合にはベンゼン又はトルエン
中で８０℃又はその付近の温度で行うのが適当である。
また前記工程ｂ）の反応は溶媒例えばエタノール中で加
温下に例えば４０℃又はその付近の温度で行うことがで
きる。また前記工程ｃ）の反応は、溶媒例えばベンゼン
中で、トリ低級アルキルアミン例えばトリエチアミンの
存在下に室温又は加温下に行うことができる。
本発明は更にまた、前記の一般式(I)で表わされるピペ
ラジン誘導体の少なくとも１種を有効成分として含有す
る血小板凝集阻止剤に関する。前記の化合物は種々の治
療分野において例えば腎臓疾患において抗虚血症剤及び
抗炎症剤としても有効である。
実施例１ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−シクロヘキシルカルボニルオキシメチル
−ピペラジン の製造 工程Ａ：Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−２−シクロヘキシルカ
ルボニルオキシメチル−ピペラジン〔前記の式(II)の化
合物、 の製造 ベンゼン１０ml中のシクロヘキサンカルボニルクロリド
1.１ｇ（6.８ミリモル）に、無水ベンゼン３０mlに溶解
したＮ，Ｎ′−ジベンジル−２−ヒドロキシメチル−ピ
ペラジン２ｇ（6.８ミリモル）の溶液とトリエチルアミ
ン１mlとを滴加した。混合物を室温で１夜攪拌した後、
溶媒を減圧下で留去し、次いで得られた残留物をCHCl3
に溶解し、H2O、NaHCO3希薄溶液、次いでH2Oで洗浄し
た。次いで有機層を乾燥（無水MgSO4で）し、溶媒を蒸
発させ、次いで溶出液としてジエチルエーテル／石油エ
ーテル（容量比で１０：９０）を用いシリカゲルカラム
でクロマトグラフ精製した。精製によつて油状物として
標題化合物1.８７ｇ（収率６８％）を得た。
IR吸収スペクトル（薄膜）：3090，3070，3030(ArC-
H)，2940，2860，2810(C-H)，1735(C＝O)，1600(ArC＝
C)cm-1．1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm：7.27（大
きいＳ，10H,ArH），4.55(m,2H,CH2OC＝O)，4.12-3.25
(m,5H,CH2φ＋CH-N)，2.95-2.02(m,7H,CH2ピペラジン＋
CH-C＝O)，1.72(m,4H,CH2-C-C＝O)，1.25(m,6H,CH2シク
ロヘキシル）． 工程Ｂ：２−シクロヘキシルカルボニルオキシメチル−
ピペラジン〔前記の式(III)の化合物、 の製造 工程Ａで製造したＮ，Ｎ′−ジベンジル−２−シクロヘ
キシルカルボニルオキシメチル−ピペラジン1.５ｇ（3.
７ミリモル）とPd（10％）／炭素５０mgとをエタノール
５０mlに溶解した溶液を、2.８バールの加圧下に４０℃
で１夜攪拌し水素と反応させた。混合物を過した後、
減圧下でエタノールを蒸発させ、次いで得られた残留物
を溶出液としてメタノール(MeOH)／CHCl3（容量比で
５：９５）を用いシリカゲルカラムで精製した。精製処
理によつて高吸湿性化合物として標題化合物0.７５ｇ
（収率９０％）を得た。
IR吸収スペクトル（薄膜）：3340(N-H)，2960，2860(C-
H)，1730(C＝O)cm-1．1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm：3.95(d,2
H,CH2OC＝O)，3.72-3.27(m,1H,CH-N)，3.45(s,2H,D2Oで
消失した，NH)，3.25-2.27(m,7H,CHC＝O+CH2ピペラジ
ン），1.62(m,4H,CH2-C-C＝O)，1.2(m,6H,CH2，シクロ
ヘキシル）． 工程Ｃ：Ｎ，Ｎ′−ジ（３′，４′，５′−トリメトキ
シベンゾイル）−２−シクロヘキシルカルボニルオキシ
メチル−ピペラジン〔前記の式(I)の化合物， の製造 無水ベンゼン１０mlに溶解した３，４，５−トリメトキ
シベンゾイルクロリド１ｇ（4.６ミリモル）に、工程Ｂ
で製造した２−シクロヘキシルカルボニルオキシメチル
−ピペラジン0.５ｇ（2.２ミリモル）を無水ベンゼン３
０mlに溶解した溶液とトリエチルアミン1.５mlとを添加
した。混合物の室温で１夜攪拌した。次いで過剰の３，
４，５−トリメトキシベンゾイルクロリドをエタノール
(EtOH)１mlを加えることによつて分解した。減圧下で溶
媒を蒸発させた後に、残留物をCHCl3に溶解し、H2O、Na
HCO3希薄溶液、次いでH2Oで洗浄した。有機層を乾燥
（無水MgSO4で）し、クロロホルムを蒸発させた後に、
溶出液としてメタノール(MeOH)／CHCl3（容量比で0.
５：９9.５）を用いシリカゲルカラムで精製し、ワツク
ス状物として標題化合物1.１ｇ（収率７４％）を得た。
IR吸収スペクトル（薄膜）：3050，3000(ArC-H)，294
0，2860(C-H)，1720(C＝Oエステル），1650(C＝Ｏアミ
ド），1585(ArC＝C)cm-1．1 H NMRスペクトル(60MHz,CDCl3,HMDS)δppm：6.57(s,4
H,ArH)，4.83(d,2H,CH2OC＝O)，4.45-3.97(m,3H,O＝C N
CH2-CH-NC＝O)，3.86（大きいs,18H,CH3O)，3.5-2.66
(m,4H,CH2NC＝O)，2.6-2.23(m,1H,CHC＝O)，1.93-0.9
(m,10H,CH2シクロヘキシル）． 実施例２ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−tert−ブチルカルボニルオキシメチル−
ピペラジン〔Ｚ＝−Ｃ(CH3)3〕の製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えて２，２−ジ
メチルプロパノイルクロリドを使用した以外は、実施例
１の工程Ａ，Ｂ及びＣに記載のようにして、ワツクス状
物として標題化合物を得た。
IR吸収スペクトル（薄膜）：3060(ArC-H)，2960，2840
(C-H)，1730(C＝Oエステル），1640(C＝Oアミド），158
5(ArC＝C)cm-1．1 H NMRスペクトル(60MHz,CDCl3,HMDS)δppm：6.63(s,4
H,ArH)，4.93-4.5(m,2H,CH2OC＝O)，4.43-3.96(m,3H,O
＝CNCH2 CHNC＝O)，3.86(s,18H,CH3O)，3.5-2.8(m,4H,C
H2NC＝O)，1.06(s,9H,CH3)． 実施例３ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−ｎ−ブタノイルオキシメチル−ピペラジ
ン〔Ｚ＝−(CH2)2CH3〕の製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えてｎ−ブタノ
イルクロリドを使用した以外は、実施例１の工程Ａ，Ｂ
及びＣに記載のようにして、油状物として標題化合物を
得た。
IR吸収スペクトル（薄膜）：3080(ArC-H)，2930-2860(C
-H)，1720(C＝Oエステル），1640(C＝Oアミド），1585
(ArC＝C)cm-1．1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm：6.62(s,4
H,ArH)，4.66(m,2H,CH2OC＝O)，4.55-4.05(m,3H,O＝CNC
H2 CHNC＝O)，3.85(大きいs,18H,CH3O)，3.52-2.8(m,4
H,CH2NCO)，2.3(m,2H,CH2CO)，1.77-1.35(m,2H,CH2-C-C
＝O)，0.87(t,3H,CH3)． 実施例４ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−ｎ−オクタノイルオキシメチル−ピペラ
ジン〔Ｚ＝−(CH2)6CH3〕の製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えてｎ−オクタ
ノイルクロリドを使用した以外は、実施例１の工程Ａ，
Ｂ及びＣに記載のようにして、粘稠性化合物として標題
化合物を得た。
IR吸収スペクトル（薄膜）：3060，3000(ArC-H)，294
0，2860(C-H)，1735(C＝Oエステル），1640(C＝Oアミ
ド），1585(ArC＝C)cm-1．1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm：6.62(s,4
H,ArH)，4.85-4.05(m,5H,CH2OC＝O+O＝CNCH2-CHNCO)，
3.77(s,18H,CH3O)，3.57-2.7(m,4H,CH2NC＝O)，2.2(t,2
H,CH2C＝O)，1.52(m,2H,CH2-C-C＝O)，1.33(大きいs,8
H,(CH2)4)，0.82(t,3H,CH3)． 実施例５ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−ｎ−デカノイルオキシメチル−ピペラジ
ン〔Ｚ＝−(CH2)8CH3〕の製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えてｎ−デカノ
イルクロリドを使用した以外は、実施例１の工程Ａ，Ｂ
及びＣに記載のようにして粘稠性化合物として標題化合
物を得た。
IR吸収スペクトル（薄膜）：3060(ArC-H)，2920，2850
(C-H)，1740(C＝Oエステル），1635(C＝Oアミド），158
0(ArC＝C)cm-1．1 H NMRスペクトル(80,MHz,CDCl3,HMDS)δppm：6.6(s,4
H,ArH)，4.6(m,2H,CH2OC＝O)，4.45-3.97(m,3H,O＝CNCH
2-CH-NC＝O)，3.87(s,18H,CH3O)，3.65-2.85(m,4H,CH2N
C＝O)，2.12(t,2H,CH2C＝O)，1.42(m,2H,CH2-C-C＝O)，
0.75(s,3H,CH3)． 実施例６ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−オクタデカノイルオキシメチル−ピペラ
ジン〔Ｚ＝−(CH2)16CH3〕の製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えてオクタデカ
ノイルクロリドを使用した以外は、実施例１の工程Ａ，
Ｂ及びＣに記載のようにして粘稠油状物として標題化合
物を得た。
IR吸収スペクトル（薄膜）：3020(ArC-H)，2940，2870
(C-H)，1725(C＝Oエステル），1650(C＝Oアミド），159
5(ArC＝C)cm-1．1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm：6.57(s,4
H,ArH)，4.75-4.0(m,5H,CH2OC＝O+O＝CNCH2CHNC＝O)，
3.87(s,9H,CH3O)，3.48-2.75(m,4H,CH2NC＝O)，2.22(t,
2H,CH2C＝O)，1.47(m,2H,CH2-C-C＝O)，1.21(大きいs,2
8H,(CH2)14)，0.77(t,3H,CH3)． 実施例７ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−オルソクロロベンゾイルオキシメチル−
ピペラジンの製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えて２−クロロ
ベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１の工程
Ａ，Ｂ及びＣに記載のようにして、油状物として標題化
合物を得た。
IR吸収スペクトル（薄膜）：3070，3020(ArC-H)，293
0，2860(C-H)，1720(C＝Oエステル），1630(C＝Oアミ
ド），1590(ArC＝C)cm-1．1 H NMRスペクトル(60MHz,CDCl3,HMDS)δppm：7.63-7.13
(m,4H,クロロフエニルH)，6.56(d,4H,トリメトキシフエ
ニルAr-H)，4.83(m,2H,CH2OC＝O)，4.63-3.96(m,3H,O＝
CNCH2-CHNC＝O)，3.8(s,18H,CH3O)，3.5-2.73(m,4H,CH2
NC＝O)． 実施例８ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−（ｎ−ブチル）−カルバモイル
オキシメチル−ピペラジン（Ｚ：-NH-(CH2)3-CH3）の製
造 工程Ａ：Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−２−Ｎ′′−（ｎ−ブ
チル）−カルバモイルオキシメチル−ピペラジン〔前記
の式(II)の化合物，Ｚ＝-NH(CH2)4CH3）の製造 無水ベンゼン１００mlに溶解したＮ，Ｎ′−ジベンジル
−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン１０ｇ（３４ミリ
モル），ｎ−ブチルイソシアネート１０ｇ（１０２ミリ
モル）及びトリエチルアミン１５mlの混合物を攪拌下で
４８時間還流させ反応させた。次いで、溶媒を蒸発させ
た後に、得られた残留物をCHCl3に溶解し、H2O,NaHCO3
希薄溶液、次いでH2Oで洗浄した。クロロホルム層を乾
燥（無水MgSO4で）し、減圧下で濃縮し、次いで溶出液
としてジエチルエーテル／石油エーテル（容量比で１
０：９０）を用いてシリカゲルカラムで精製し、油状物
とし標題化合物１1.７ｇ（収率８７％）を得た。
IR吸収スペクトル（薄膜）：3330(N-H)，3080，3060，3
020(ArC-H)，2940，2860(C-H)，1720(C＝Oウレタン）．1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm：7.27(大き
いs,10H,ArH)，4.63(m,1H,NH)，4.37(m,2H,CH2OC＝O)，
4.02及び3.63(2s,4H,CH2O)，3.28-2.45(m,9H,ピペラジ
ン＋CH2NC＝O)，1.52-1.02(m,4H,(CH2)2)，0.82(t,3H,C
H3)． 工程Ｂ及びＣ 実施例１の工程Ｂ及びＣに記載のようにして、標題化合
物を得た。該化合物は白色結晶で、m.p９０℃であつ
た。
IR吸収スペクトル（ヌジヨール）：3340(N-H)，1720(C
＝Oメタン)，1635(C＝Oアミド)，1590(ArC＝C)cm-1．1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm：6.6(s,4H,
ArH)，4.72(m,2H,CH2OC＝O)，4.65-3.92(m,4H,O＝CNCH2
CHNC＝O+NH)，3.87(大きいs,18H,CH3O)，3.42-2.7(m,6
H,CH2NC＝O)，1.3(m,4H,(CH2)2)，0.8(t,3H,CH3)． 実施例９ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−（３′，４′，５′−トリメト
キシフエニル）−カルバモイルオキシメチル−ピペラジ
ンの製造 ｎ−ブチルイソシアネートに代えて３，４，５−トリメ
トキシフエニルイソシアネートを使用し、Ｎ，Ｎ′−ジ
ベンジル−２−ヒドロキシメチル−ピペラジンを当モル
量使用した以外は、実施例８の工程Ａに記載のようにし
て標題化合物を得た。該標題化合物は淡黄色固体でmp＝
122℃であつた。
IR吸収スペクトル（ヌジヨール）：3300(N-H)，1735(C
＝Oウレタン)，1630(C＝Oアミド)，1590(ArC＝C)cm-1．1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm：6.80(m,1
H,NH)，6.62(m,6H,ArH)，4.9-4.52(m,2H,CH2OC＝O)，4.
47-3.97(m,3H,O＝CNCH2-CHNC＝O)，3.58-2.75(m,4H,CH2
NC＝O)． 実施例１の工程Ａ，Ｂ及びＣに記載の方法と同じ方法に
より以下の化合物を製造した（1H NMRスペクトルは一部
のみを示した）。
実施例１０ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−（２′−エチル）−ブタノイルオキシメ
チル−ピペラジン mp＝170.2℃．1H NMRスペクトルδppm：2.12(5重線，1
H,CHEt2)，1.47(5重線，4H,CH2CH3)，0.77(t,6H,CH3)． 実施例１１ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−ｎ−ヘキサノイルオキシメチル−ピペラ
ジン〔Ｚ＝-(CH2)4CH3〕 ワツクス状固体．1H NMR吸収スペクトルδppm：2.27(m,
2H,CH2C＝O)，1.51(m,2H,CH2-C-C＝O)，1.25(m,4H,C
H2)，0.77(t,3H,CH3)． 実施例１２ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−アセチルオキシメチル−ピペラジン（Ｚ
＝-CH3〕 mp＝59℃．1H NMRスペクトルδppm：1.93(s,3H,CH3C＝
O)． 実施例１３ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−tert−ブチルアセチルオキシメチル−ピ
ペラジン〔Ｚ＝-CH2C(CH3)3〕 mp＝86.6℃．1H NMRスペクトルδppm：2.05(s,2H,CH2C
＝O)，0.92(s,9H,CH3)． 実施例８の工程Ａ，Ｂ及びＣに記載の方法と同じ方法に
よつて以下の化合物を製造した（1H NMRスペクトルは一
部のみを示した）。
実施例１４ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−（１′エチル）−プロピルカル
バモイルオキシメチル−ピペラジン mp＝90.2℃．1H NMRスペクトルδppm：3.55-2.92(m,5H,
CH2NC＝O+CHNCOO)，1.37(m,4H,CH2CH3)，0.82(t,6H,C
H3)． 実施例１５ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−tert−ブチルカルバモイルオキ
シメチル−ピペラジン〔Ｚ＝-NH-C(CH3)3〕 粘稠性化合物．1H NMRスペクトルδppm：1.20(s,9H,C
H3)． 実施例１６ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−tert−アルミカルバモイルオキ
シメチル−ピペラジン〔Ｚ＝-NH-CH2-C(CH3)3〕 mp＝80℃．1H NMRスペクトルδppm：0.80(s,9H,CH3)． 実施例１７ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−オルソクロロフエニルカルバモ
イルオキシメチル−ピペラジン mp＝115℃．1H NMRスペクトルδppm：7.3及び6.7(2s,4
H,C6H4)，6.67-6.42(m,4H,C6H2)． 実施例１８ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−（１′−メチル）−ブチルカル
バモイルオキシメチル−ピペラジン mp＝78℃．1H NMRスペクトルδppm：1.27(m,4H,CH2)，
1.02(d,3H,CH3CH)，0.85(t,3H,CH3)． 実施例１９ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−（１′，２′，２′−トリメチ
ル）−プロピルカルバモイルオキシメチル−ピペラジン mp＝86℃．1H NMRスペクトルδppm：0.92(m,3H,CH 3C
H)，0.79(s,9H,CH3C)． 実施例２０ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−（３′−メチル）−ブチルカル
バモイルオキシメチル−ピペラジン mp＝71℃．1H NMRスペクトルδppm：2.17-1.80(m,1H,CH
(CH3)2)，1.27(m,2H,CH2)，0.80(d,6H,CH3)． 実施例２１ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイルオキシ）−２−Ｎ′′−（１′，３′−ジメチ
ル）−ブチルカルバモイルオキシメチル−ピペラジン mp＝76℃．1H NMRスペクトルδppm：2.35-1.91(m,1H,CH
(CH3)2)，1.18(m,2H,CH2)，0.98(d,3H,CH3-C-N)，0.78
(d,6H,CH3)． 実施例２２ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−（２′−メチル）−ブチルカル
バモイルオキシメチル−ピペラジン mp＝70℃．1H NMRスペクトルδppm：1.70(m,1H,CH)，1.
22(m,2H,CH2)，0.85(m,6H,CH3)． 毒性 本発明の各化合物をマウスに経口投与し急性毒性LD50を
測定した。その結果、本発明の化合物は全てLD50値が７
００mg/kgより上であつた。
薬理 本発明の化合物の医薬としての実証は、以下の薬効試験
により確認した。
ニユージーラントウサギの血小板の凝集抑制作用 本試験は、ニユージーラントウサギの血漿を用いて血小
板について行なつた。
耳の動脈から血液を抜き取り、クエン酸緩衝液（3.８
％：pH7.4）中に入れ：次いで血液を1200RPMで１５分間
遠心分離した。
供試化合物をDMSO溶液として調製し、次いで１分間で血
小板含有量の多い血漿中に注ぎ、更にRAF（血小板活性
化因子）を2.5nMの投与量で加えた。
測定はCronolog Coultronics装置で行なつた。該装置は
凝集解消(desaggregation)の起る前におけるピークの最
大高さに対応した透過率(transmission percentage)を
測定する。
透過率について血小板の凝集に対する抑制の変化率を算
出した（対照：純DMSO）。
この方法は、「LABORATORY INVESTIGATIONS」，Vol.41,N
o.3,p.275,1979,JEAN-PIERRE CAZENAVE,Dr.MED.,JACQUE
S BENVENISTE,DR.MED.,及びJ.FRASER MUSTARD,M.D.ら，
“Aggregation of rabbits platelets by platelet-act
ivating factor is independent of the release react
ion and the arachidonate pathway and inhibited by
membrane-active drugs”（血小板活性化因子によるウ
サギの血小板の凝集は放出反応及びアラキドン酸塩経路
とは無関係であり、膜活性化薬によつて抑制される）の
題目の論文に詳細に記載されている。
本試験の結果によつて、本発明の化合物は2.5nMのPAFで
誘発された血小板の凝集を抑制することが示されてい
た。９種類のウサギについて９回の試験によつて、種々
の本発明の化合物のIC50（50％阻止最小濃度）値を直線
回帰試験を用いて求めた。
本発明の化合物の血小板の凝集に対するIC50値は次の通
りであつた。
投与薬量は次の通りである。
ヒトの治療においては、本発明の化合物の有効投与量は
経口投与（例えば単位投与量当り５０mg又は１００mgを
含有する錠剤及びゲラチンカプセル剤）では１日当り１
〜５０mg/kgであり、又は静脈内投与(IV)（個々のアン
プルで５〜１００mgの単位薬量）で0.1〜５mg/kgであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヤン‐ジヤツク・ゴツドフロワ フランス国．75020・パリ．リユ・ド・ガ テイネ．25 (72)発明者 フランソワ・ヘイマン フランス国．75010・パリ．ブールバー ル・ド・ラ・ヴイレツト．83 (72)発明者 ピエール・ブラケ フランス国．92380・ガルシエ．リユ・ デ・スイゼ．８

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式(I)： ｛式中、Ｙは次式 の3,4,5-トリメトキシベンゾイル基を表わし、Ｚは置換
    基Ａ〔Ａは１〜17個の炭素原子を有する直鎖状の又は分
    枝鎖状のアルキル基；５〜10個の炭素原子を有するシク
    ロアルキル基又は次の一般式： （但し、ｎは０又は１〜５の整数であり、Ｒ１、Ｒ２、
    Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の各々はそれぞれ水素原子、塩素原
    子、臭素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメ
    チルチオ基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキル基
    又は低級アルコキシ基を表わす）で示される基を表わ
    す〕を表わすか又は置換基-NH-A（式中、Ａは前記に定
    義した意義を有する）を表わす｝を有するピペラジン誘
    導体。
  2. 【請求項２】請求項１記載の化合物の製造法であって、
    次の工程a)〜c)すなわち、 a)前記一般式（Ｉ）においてZ＝Aの場合には式 （式中、Ａは前記に定義した意義を有する）の化合物
    を、又はZ＝-NH-Aの場合に式A-N＝C＝O（式中、Ａは前
    記に定義した意義を有する）の化合物を、N,N′−ジベ
    ンジル-2-ヒドロキシメチル−ピペラジンと反応させ、
    その際に該反応を非プロトン性溶媒中でトリ低級アルキ
    ルアミンの存在下に反応させる工程； b)前記工程a)で得られた式(II)： （式中、Ｚは前記に定義した意義を有する）で表わされ
    る対応するトリ置換ピペラジン誘導体をPd／炭素の存在
    下で水添分解して式(III)： （式中、Ｚは前記に定義した意義を有する）で表わされ
    るモノ置換ピペラジンを生成させる工程；及び c)前記工程b)で得られた前記の式(III)で表わされるモ
    ノ置換ピペラジンを、3,4,5-トリメトキシベンゾイルク
    ロリド又はブロミドと溶媒中でトリ低級アルキルアミン
    の存在下に反応させ請求項１記載の一般式（Ｉ）のピペ
    ラジン誘導体を製造する工程； からなることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造
    法。
  3. 【請求項３】請求項１記載の化合物の少なくとも１種の
    化合物の治療有効量、すなわち経口投与には50〜100mg
    又は静脈内投与には５〜100mgの単位投与量と、選択さ
    れた投与方法に関連して常用される賦形剤とを含有して
    なる血小板凝集阻止剤。
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