JPH0635451B2 - 新規なピペラジン誘導体、その製造法及びそれを含有する血小板凝集阻止剤 - Google Patents
新規なピペラジン誘導体、その製造法及びそれを含有する血小板凝集阻止剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式(I): {式中、Yは次式 の3,4,5-トリメトキシベンゾイル基を表わし、Zは置換
基A〔Aは1〜17個の炭素原子を有する直鎖状の又は分
枝鎖状のアルキル基;5〜10個の炭素原子を有するシク
ロアルキル基又は次の一般式: (但し、nは0又は1〜5の整数であり、R1、R2、R
3、R4及びR5の各々はそれぞれ水素原子,塩素原子,
臭素原子,トリフルオロメチル基,トリフルオロメチル
チオ基,トリフルオロメトキシ基,低級アルキル基又は
低級アルコキシ基を表わす)で示される基を表わす〕を
表わすか又は置換基-NH-A(式中、Aは前記に定義した
意義を有する)を表わす}を有するピペラジン誘導体に
関する。
基A〔Aは1〜17個の炭素原子を有する直鎖状の又は分
枝鎖状のアルキル基;5〜10個の炭素原子を有するシク
ロアルキル基又は次の一般式: (但し、nは0又は1〜5の整数であり、R1、R2、R
3、R4及びR5の各々はそれぞれ水素原子,塩素原子,
臭素原子,トリフルオロメチル基,トリフルオロメチル
チオ基,トリフルオロメトキシ基,低級アルキル基又は
低級アルコキシ基を表わす)で示される基を表わす〕を
表わすか又は置換基-NH-A(式中、Aは前記に定義した
意義を有する)を表わす}を有するピペラジン誘導体に
関する。
本発明はまた、前記一般式(I)で表わされるピペラジン
誘導体の製造法に関する。本発明の製造法は、次の工程
a)〜c)、すなわち a)前記一般式(I)においてZ=Aの場合には式 (式中、Aは前記に定義した意義を有する)の化合物
を、又はZ=-NH-Aの場合には式A-N=C=O(式中、A
は前記に定義した意義を有する)の化合物を、N,N′−
ジベンジル−2−ヒドロキシメチル−ピペラジンと反応
させ、その際に該反応を非プロトン性溶媒中でトリ低級
アルキルアミンの存在下に反応させる工程; b)前記工程a)で得られた式(II): (式中、Zは前記に定義した意義を有する)で表わされ
る対応するトリ置換ピペラジン誘導体をPd/炭素の存在
下で水添分解して式(III): (式中、Zは前記に定義した意義を有する)で表わされ
るモノ置換ピペラジンを生成させる工程;及び c)前記工程b)で得られた前記モノ置換ピペラジン
を、3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリド又は
ブロミドと溶媒中でトリ低級アルキルアミンの存在下に
反応させ前記の一般式(I)のピペラジン誘導体を製造す
る工程; からなる。前記工程a)の反応は例えば、非プロトン性
溶媒例えばジエチルエーテル,テトラヒドロフラン,ベ
ンゼン又はトルエン中でトリ低級アルキルアミン例えば
トリエチルアミンの存在下に室温又は加温下に行うこと
ができ、例えば前記の式 の化合物の場合には室温又はその付近の温度で、また前
記の式A−N=C=Oの場合にはベンゼン又はトルエン
中で80℃又はその付近の温度で行うのが適当である。
また前記工程b)の反応は溶媒例えばエタノール中で加
温下に例えば40℃又はその付近の温度で行うことがで
きる。また前記工程c)の反応は、溶媒例えばベンゼン
中で、トリ低級アルキルアミン例えばトリエチアミンの
存在下に室温又は加温下に行うことができる。
誘導体の製造法に関する。本発明の製造法は、次の工程
a)〜c)、すなわち a)前記一般式(I)においてZ=Aの場合には式 (式中、Aは前記に定義した意義を有する)の化合物
を、又はZ=-NH-Aの場合には式A-N=C=O(式中、A
は前記に定義した意義を有する)の化合物を、N,N′−
ジベンジル−2−ヒドロキシメチル−ピペラジンと反応
させ、その際に該反応を非プロトン性溶媒中でトリ低級
アルキルアミンの存在下に反応させる工程; b)前記工程a)で得られた式(II): (式中、Zは前記に定義した意義を有する)で表わされ
る対応するトリ置換ピペラジン誘導体をPd/炭素の存在
下で水添分解して式(III): (式中、Zは前記に定義した意義を有する)で表わされ
るモノ置換ピペラジンを生成させる工程;及び c)前記工程b)で得られた前記モノ置換ピペラジン
を、3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロリド又は
ブロミドと溶媒中でトリ低級アルキルアミンの存在下に
反応させ前記の一般式(I)のピペラジン誘導体を製造す
る工程; からなる。前記工程a)の反応は例えば、非プロトン性
溶媒例えばジエチルエーテル,テトラヒドロフラン,ベ
ンゼン又はトルエン中でトリ低級アルキルアミン例えば
トリエチルアミンの存在下に室温又は加温下に行うこと
ができ、例えば前記の式 の化合物の場合には室温又はその付近の温度で、また前
記の式A−N=C=Oの場合にはベンゼン又はトルエン
中で80℃又はその付近の温度で行うのが適当である。
また前記工程b)の反応は溶媒例えばエタノール中で加
温下に例えば40℃又はその付近の温度で行うことがで
きる。また前記工程c)の反応は、溶媒例えばベンゼン
中で、トリ低級アルキルアミン例えばトリエチアミンの
存在下に室温又は加温下に行うことができる。
本発明は更にまた、前記の一般式(I)で表わされるピペ
ラジン誘導体の少なくとも1種を有効成分として含有す
る血小板凝集阻止剤に関する。前記の化合物は種々の治
療分野において例えば腎臓疾患において抗虚血症剤及び
抗炎症剤としても有効である。
ラジン誘導体の少なくとも1種を有効成分として含有す
る血小板凝集阻止剤に関する。前記の化合物は種々の治
療分野において例えば腎臓疾患において抗虚血症剤及び
抗炎症剤としても有効である。
実施例1 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−シクロヘキシルカルボニルオキシメチル
−ピペラジン の製造 工程A:N,N′−ジベンジル−2−シクロヘキシルカ
ルボニルオキシメチル−ピペラジン〔前記の式(II)の化
合物、 の製造 ベンゼン10ml中のシクロヘキサンカルボニルクロリド
1.1g(6.8ミリモル)に、無水ベンゼン30mlに溶解
したN,N′−ジベンジル−2−ヒドロキシメチル−ピ
ペラジン2g(6.8ミリモル)の溶液とトリエチルアミ
ン1mlとを滴加した。混合物を室温で1夜攪拌した後、
溶媒を減圧下で留去し、次いで得られた残留物をCHCl3
に溶解し、H2O、NaHCO3希薄溶液、次いでH2Oで洗浄し
た。次いで有機層を乾燥(無水MgSO4で)し、溶媒を蒸
発させ、次いで溶出液としてジエチルエーテル/石油エ
ーテル(容量比で10:90)を用いシリカゲルカラム
でクロマトグラフ精製した。精製によつて油状物として
標題化合物1.87g(収率68%)を得た。
ゾイル)−2−シクロヘキシルカルボニルオキシメチル
−ピペラジン の製造 工程A:N,N′−ジベンジル−2−シクロヘキシルカ
ルボニルオキシメチル−ピペラジン〔前記の式(II)の化
合物、 の製造 ベンゼン10ml中のシクロヘキサンカルボニルクロリド
1.1g(6.8ミリモル)に、無水ベンゼン30mlに溶解
したN,N′−ジベンジル−2−ヒドロキシメチル−ピ
ペラジン2g(6.8ミリモル)の溶液とトリエチルアミ
ン1mlとを滴加した。混合物を室温で1夜攪拌した後、
溶媒を減圧下で留去し、次いで得られた残留物をCHCl3
に溶解し、H2O、NaHCO3希薄溶液、次いでH2Oで洗浄し
た。次いで有機層を乾燥(無水MgSO4で)し、溶媒を蒸
発させ、次いで溶出液としてジエチルエーテル/石油エ
ーテル(容量比で10:90)を用いシリカゲルカラム
でクロマトグラフ精製した。精製によつて油状物として
標題化合物1.87g(収率68%)を得た。
IR吸収スペクトル(薄膜):3090,3070,3030(ArC-
H),2940,2860,2810(C-H),1735(C=O),1600(ArC=
C)cm-1.1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm:7.27(大
きいS,10H,ArH),4.55(m,2H,CH2OC=O),4.12-3.25
(m,5H,CH2φ+CH-N),2.95-2.02(m,7H,CH2ピペラジン+
CH-C=O),1.72(m,4H,CH2-C-C=O),1.25(m,6H,CH2シク
ロヘキシル). 工程B:2−シクロヘキシルカルボニルオキシメチル−
ピペラジン〔前記の式(III)の化合物、 の製造 工程Aで製造したN,N′−ジベンジル−2−シクロヘ
キシルカルボニルオキシメチル−ピペラジン1.5g(3.
7ミリモル)とPd(10%)/炭素50mgとをエタノール
50mlに溶解した溶液を、2.8バールの加圧下に40℃
で1夜攪拌し水素と反応させた。混合物を過した後、
減圧下でエタノールを蒸発させ、次いで得られた残留物
を溶出液としてメタノール(MeOH)/CHCl3(容量比で
5:95)を用いシリカゲルカラムで精製した。精製処
理によつて高吸湿性化合物として標題化合物0.75g
(収率90%)を得た。
H),2940,2860,2810(C-H),1735(C=O),1600(ArC=
C)cm-1.1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm:7.27(大
きいS,10H,ArH),4.55(m,2H,CH2OC=O),4.12-3.25
(m,5H,CH2φ+CH-N),2.95-2.02(m,7H,CH2ピペラジン+
CH-C=O),1.72(m,4H,CH2-C-C=O),1.25(m,6H,CH2シク
ロヘキシル). 工程B:2−シクロヘキシルカルボニルオキシメチル−
ピペラジン〔前記の式(III)の化合物、 の製造 工程Aで製造したN,N′−ジベンジル−2−シクロヘ
キシルカルボニルオキシメチル−ピペラジン1.5g(3.
7ミリモル)とPd(10%)/炭素50mgとをエタノール
50mlに溶解した溶液を、2.8バールの加圧下に40℃
で1夜攪拌し水素と反応させた。混合物を過した後、
減圧下でエタノールを蒸発させ、次いで得られた残留物
を溶出液としてメタノール(MeOH)/CHCl3(容量比で
5:95)を用いシリカゲルカラムで精製した。精製処
理によつて高吸湿性化合物として標題化合物0.75g
(収率90%)を得た。
IR吸収スペクトル(薄膜):3340(N-H),2960,2860(C-
H),1730(C=O)cm-1.1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm:3.95(d,2
H,CH2OC=O),3.72-3.27(m,1H,CH-N),3.45(s,2H,D2Oで
消失した,NH),3.25-2.27(m,7H,CHC=O+CH2ピペラジ
ン),1.62(m,4H,CH2-C-C=O),1.2(m,6H,CH2,シクロ
ヘキシル). 工程C:N,N′−ジ(3′,4′,5′−トリメトキ
シベンゾイル)−2−シクロヘキシルカルボニルオキシ
メチル−ピペラジン〔前記の式(I)の化合物, の製造 無水ベンゼン10mlに溶解した3,4,5−トリメトキ
シベンゾイルクロリド1g(4.6ミリモル)に、工程B
で製造した2−シクロヘキシルカルボニルオキシメチル
−ピペラジン0.5g(2.2ミリモル)を無水ベンゼン3
0mlに溶解した溶液とトリエチルアミン1.5mlとを添加
した。混合物の室温で1夜攪拌した。次いで過剰の3,
4,5−トリメトキシベンゾイルクロリドをエタノール
(EtOH)1mlを加えることによつて分解した。減圧下で溶
媒を蒸発させた後に、残留物をCHCl3に溶解し、H2O、Na
HCO3希薄溶液、次いでH2Oで洗浄した。有機層を乾燥
(無水MgSO4で)し、クロロホルムを蒸発させた後に、
溶出液としてメタノール(MeOH)/CHCl3(容量比で0.
5:99.5)を用いシリカゲルカラムで精製し、ワツク
ス状物として標題化合物1.1g(収率74%)を得た。
H),1730(C=O)cm-1.1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm:3.95(d,2
H,CH2OC=O),3.72-3.27(m,1H,CH-N),3.45(s,2H,D2Oで
消失した,NH),3.25-2.27(m,7H,CHC=O+CH2ピペラジ
ン),1.62(m,4H,CH2-C-C=O),1.2(m,6H,CH2,シクロ
ヘキシル). 工程C:N,N′−ジ(3′,4′,5′−トリメトキ
シベンゾイル)−2−シクロヘキシルカルボニルオキシ
メチル−ピペラジン〔前記の式(I)の化合物, の製造 無水ベンゼン10mlに溶解した3,4,5−トリメトキ
シベンゾイルクロリド1g(4.6ミリモル)に、工程B
で製造した2−シクロヘキシルカルボニルオキシメチル
−ピペラジン0.5g(2.2ミリモル)を無水ベンゼン3
0mlに溶解した溶液とトリエチルアミン1.5mlとを添加
した。混合物の室温で1夜攪拌した。次いで過剰の3,
4,5−トリメトキシベンゾイルクロリドをエタノール
(EtOH)1mlを加えることによつて分解した。減圧下で溶
媒を蒸発させた後に、残留物をCHCl3に溶解し、H2O、Na
HCO3希薄溶液、次いでH2Oで洗浄した。有機層を乾燥
(無水MgSO4で)し、クロロホルムを蒸発させた後に、
溶出液としてメタノール(MeOH)/CHCl3(容量比で0.
5:99.5)を用いシリカゲルカラムで精製し、ワツク
ス状物として標題化合物1.1g(収率74%)を得た。
IR吸収スペクトル(薄膜):3050,3000(ArC-H),294
0,2860(C-H),1720(C=Oエステル),1650(C=Oアミ
ド),1585(ArC=C)cm-1.1 H NMRスペクトル(60MHz,CDCl3,HMDS)δppm:6.57(s,4
H,ArH),4.83(d,2H,CH2OC=O),4.45-3.97(m,3H,O=C N
CH2-CH-NC=O),3.86(大きいs,18H,CH3O),3.5-2.66
(m,4H,CH2NC=O),2.6-2.23(m,1H,CHC=O),1.93-0.9
(m,10H,CH2シクロヘキシル). 実施例2 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−tert−ブチルカルボニルオキシメチル−
ピペラジン〔Z=−C(CH3)3〕の製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えて2,2−ジ
メチルプロパノイルクロリドを使用した以外は、実施例
1の工程A,B及びCに記載のようにして、ワツクス状
物として標題化合物を得た。
0,2860(C-H),1720(C=Oエステル),1650(C=Oアミ
ド),1585(ArC=C)cm-1.1 H NMRスペクトル(60MHz,CDCl3,HMDS)δppm:6.57(s,4
H,ArH),4.83(d,2H,CH2OC=O),4.45-3.97(m,3H,O=C N
CH2-CH-NC=O),3.86(大きいs,18H,CH3O),3.5-2.66
(m,4H,CH2NC=O),2.6-2.23(m,1H,CHC=O),1.93-0.9
(m,10H,CH2シクロヘキシル). 実施例2 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−tert−ブチルカルボニルオキシメチル−
ピペラジン〔Z=−C(CH3)3〕の製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えて2,2−ジ
メチルプロパノイルクロリドを使用した以外は、実施例
1の工程A,B及びCに記載のようにして、ワツクス状
物として標題化合物を得た。
IR吸収スペクトル(薄膜):3060(ArC-H),2960,2840
(C-H),1730(C=Oエステル),1640(C=Oアミド),158
5(ArC=C)cm-1.1 H NMRスペクトル(60MHz,CDCl3,HMDS)δppm:6.63(s,4
H,ArH),4.93-4.5(m,2H,CH2OC=O),4.43-3.96(m,3H,O
=CNCH2 CHNC=O),3.86(s,18H,CH3O),3.5-2.8(m,4H,C
H2NC=O),1.06(s,9H,CH3). 実施例3 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−n−ブタノイルオキシメチル−ピペラジ
ン〔Z=−(CH2)2CH3〕の製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えてn−ブタノ
イルクロリドを使用した以外は、実施例1の工程A,B
及びCに記載のようにして、油状物として標題化合物を
得た。
(C-H),1730(C=Oエステル),1640(C=Oアミド),158
5(ArC=C)cm-1.1 H NMRスペクトル(60MHz,CDCl3,HMDS)δppm:6.63(s,4
H,ArH),4.93-4.5(m,2H,CH2OC=O),4.43-3.96(m,3H,O
=CNCH2 CHNC=O),3.86(s,18H,CH3O),3.5-2.8(m,4H,C
H2NC=O),1.06(s,9H,CH3). 実施例3 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−n−ブタノイルオキシメチル−ピペラジ
ン〔Z=−(CH2)2CH3〕の製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えてn−ブタノ
イルクロリドを使用した以外は、実施例1の工程A,B
及びCに記載のようにして、油状物として標題化合物を
得た。
IR吸収スペクトル(薄膜):3080(ArC-H),2930-2860(C
-H),1720(C=Oエステル),1640(C=Oアミド),1585
(ArC=C)cm-1.1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm:6.62(s,4
H,ArH),4.66(m,2H,CH2OC=O),4.55-4.05(m,3H,O=CNC
H2 CHNC=O),3.85(大きいs,18H,CH3O),3.52-2.8(m,4
H,CH2NCO),2.3(m,2H,CH2CO),1.77-1.35(m,2H,CH2-C-C
=O),0.87(t,3H,CH3). 実施例4 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−n−オクタノイルオキシメチル−ピペラ
ジン〔Z=−(CH2)6CH3〕の製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えてn−オクタ
ノイルクロリドを使用した以外は、実施例1の工程A,
B及びCに記載のようにして、粘稠性化合物として標題
化合物を得た。
-H),1720(C=Oエステル),1640(C=Oアミド),1585
(ArC=C)cm-1.1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm:6.62(s,4
H,ArH),4.66(m,2H,CH2OC=O),4.55-4.05(m,3H,O=CNC
H2 CHNC=O),3.85(大きいs,18H,CH3O),3.52-2.8(m,4
H,CH2NCO),2.3(m,2H,CH2CO),1.77-1.35(m,2H,CH2-C-C
=O),0.87(t,3H,CH3). 実施例4 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−n−オクタノイルオキシメチル−ピペラ
ジン〔Z=−(CH2)6CH3〕の製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えてn−オクタ
ノイルクロリドを使用した以外は、実施例1の工程A,
B及びCに記載のようにして、粘稠性化合物として標題
化合物を得た。
IR吸収スペクトル(薄膜):3060,3000(ArC-H),294
0,2860(C-H),1735(C=Oエステル),1640(C=Oアミ
ド),1585(ArC=C)cm-1.1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm:6.62(s,4
H,ArH),4.85-4.05(m,5H,CH2OC=O+O=CNCH2-CHNCO),
3.77(s,18H,CH3O),3.57-2.7(m,4H,CH2NC=O),2.2(t,2
H,CH2C=O),1.52(m,2H,CH2-C-C=O),1.33(大きいs,8
H,(CH2)4),0.82(t,3H,CH3). 実施例5 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−n−デカノイルオキシメチル−ピペラジ
ン〔Z=−(CH2)8CH3〕の製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えてn−デカノ
イルクロリドを使用した以外は、実施例1の工程A,B
及びCに記載のようにして粘稠性化合物として標題化合
物を得た。
0,2860(C-H),1735(C=Oエステル),1640(C=Oアミ
ド),1585(ArC=C)cm-1.1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm:6.62(s,4
H,ArH),4.85-4.05(m,5H,CH2OC=O+O=CNCH2-CHNCO),
3.77(s,18H,CH3O),3.57-2.7(m,4H,CH2NC=O),2.2(t,2
H,CH2C=O),1.52(m,2H,CH2-C-C=O),1.33(大きいs,8
H,(CH2)4),0.82(t,3H,CH3). 実施例5 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−n−デカノイルオキシメチル−ピペラジ
ン〔Z=−(CH2)8CH3〕の製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えてn−デカノ
イルクロリドを使用した以外は、実施例1の工程A,B
及びCに記載のようにして粘稠性化合物として標題化合
物を得た。
IR吸収スペクトル(薄膜):3060(ArC-H),2920,2850
(C-H),1740(C=Oエステル),1635(C=Oアミド),158
0(ArC=C)cm-1.1 H NMRスペクトル(80,MHz,CDCl3,HMDS)δppm:6.6(s,4
H,ArH),4.6(m,2H,CH2OC=O),4.45-3.97(m,3H,O=CNCH
2-CH-NC=O),3.87(s,18H,CH3O),3.65-2.85(m,4H,CH2N
C=O),2.12(t,2H,CH2C=O),1.42(m,2H,CH2-C-C=O),
0.75(s,3H,CH3). 実施例6 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−オクタデカノイルオキシメチル−ピペラ
ジン〔Z=−(CH2)16CH3〕の製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えてオクタデカ
ノイルクロリドを使用した以外は、実施例1の工程A,
B及びCに記載のようにして粘稠油状物として標題化合
物を得た。
(C-H),1740(C=Oエステル),1635(C=Oアミド),158
0(ArC=C)cm-1.1 H NMRスペクトル(80,MHz,CDCl3,HMDS)δppm:6.6(s,4
H,ArH),4.6(m,2H,CH2OC=O),4.45-3.97(m,3H,O=CNCH
2-CH-NC=O),3.87(s,18H,CH3O),3.65-2.85(m,4H,CH2N
C=O),2.12(t,2H,CH2C=O),1.42(m,2H,CH2-C-C=O),
0.75(s,3H,CH3). 実施例6 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−オクタデカノイルオキシメチル−ピペラ
ジン〔Z=−(CH2)16CH3〕の製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えてオクタデカ
ノイルクロリドを使用した以外は、実施例1の工程A,
B及びCに記載のようにして粘稠油状物として標題化合
物を得た。
IR吸収スペクトル(薄膜):3020(ArC-H),2940,2870
(C-H),1725(C=Oエステル),1650(C=Oアミド),159
5(ArC=C)cm-1.1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm:6.57(s,4
H,ArH),4.75-4.0(m,5H,CH2OC=O+O=CNCH2CHNC=O),
3.87(s,9H,CH3O),3.48-2.75(m,4H,CH2NC=O),2.22(t,
2H,CH2C=O),1.47(m,2H,CH2-C-C=O),1.21(大きいs,2
8H,(CH2)14),0.77(t,3H,CH3). 実施例7 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−オルソクロロベンゾイルオキシメチル−
ピペラジンの製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えて2−クロロ
ベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1の工程
A,B及びCに記載のようにして、油状物として標題化
合物を得た。
(C-H),1725(C=Oエステル),1650(C=Oアミド),159
5(ArC=C)cm-1.1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm:6.57(s,4
H,ArH),4.75-4.0(m,5H,CH2OC=O+O=CNCH2CHNC=O),
3.87(s,9H,CH3O),3.48-2.75(m,4H,CH2NC=O),2.22(t,
2H,CH2C=O),1.47(m,2H,CH2-C-C=O),1.21(大きいs,2
8H,(CH2)14),0.77(t,3H,CH3). 実施例7 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−オルソクロロベンゾイルオキシメチル−
ピペラジンの製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えて2−クロロ
ベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例1の工程
A,B及びCに記載のようにして、油状物として標題化
合物を得た。
IR吸収スペクトル(薄膜):3070,3020(ArC-H),293
0,2860(C-H),1720(C=Oエステル),1630(C=Oアミ
ド),1590(ArC=C)cm-1.1 H NMRスペクトル(60MHz,CDCl3,HMDS)δppm:7.63-7.13
(m,4H,クロロフエニルH),6.56(d,4H,トリメトキシフエ
ニルAr-H),4.83(m,2H,CH2OC=O),4.63-3.96(m,3H,O=
CNCH2-CHNC=O),3.8(s,18H,CH3O),3.5-2.73(m,4H,CH2
NC=O). 実施例8 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−N′′−(n−ブチル)−カルバモイル
オキシメチル−ピペラジン(Z:-NH-(CH2)3-CH3)の製
造 工程A:N,N′−ジベンジル−2−N′′−(n−ブ
チル)−カルバモイルオキシメチル−ピペラジン〔前記
の式(II)の化合物,Z=-NH(CH2)4CH3)の製造 無水ベンゼン100mlに溶解したN,N′−ジベンジル
−2−ヒドロキシメチル−ピペラジン10g(34ミリ
モル),n−ブチルイソシアネート10g(102ミリ
モル)及びトリエチルアミン15mlの混合物を攪拌下で
48時間還流させ反応させた。次いで、溶媒を蒸発させ
た後に、得られた残留物をCHCl3に溶解し、H2O,NaHCO3
希薄溶液、次いでH2Oで洗浄した。クロロホルム層を乾
燥(無水MgSO4で)し、減圧下で濃縮し、次いで溶出液
としてジエチルエーテル/石油エーテル(容量比で1
0:90)を用いてシリカゲルカラムで精製し、油状物
とし標題化合物11.7g(収率87%)を得た。
0,2860(C-H),1720(C=Oエステル),1630(C=Oアミ
ド),1590(ArC=C)cm-1.1 H NMRスペクトル(60MHz,CDCl3,HMDS)δppm:7.63-7.13
(m,4H,クロロフエニルH),6.56(d,4H,トリメトキシフエ
ニルAr-H),4.83(m,2H,CH2OC=O),4.63-3.96(m,3H,O=
CNCH2-CHNC=O),3.8(s,18H,CH3O),3.5-2.73(m,4H,CH2
NC=O). 実施例8 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−N′′−(n−ブチル)−カルバモイル
オキシメチル−ピペラジン(Z:-NH-(CH2)3-CH3)の製
造 工程A:N,N′−ジベンジル−2−N′′−(n−ブ
チル)−カルバモイルオキシメチル−ピペラジン〔前記
の式(II)の化合物,Z=-NH(CH2)4CH3)の製造 無水ベンゼン100mlに溶解したN,N′−ジベンジル
−2−ヒドロキシメチル−ピペラジン10g(34ミリ
モル),n−ブチルイソシアネート10g(102ミリ
モル)及びトリエチルアミン15mlの混合物を攪拌下で
48時間還流させ反応させた。次いで、溶媒を蒸発させ
た後に、得られた残留物をCHCl3に溶解し、H2O,NaHCO3
希薄溶液、次いでH2Oで洗浄した。クロロホルム層を乾
燥(無水MgSO4で)し、減圧下で濃縮し、次いで溶出液
としてジエチルエーテル/石油エーテル(容量比で1
0:90)を用いてシリカゲルカラムで精製し、油状物
とし標題化合物11.7g(収率87%)を得た。
IR吸収スペクトル(薄膜):3330(N-H),3080,3060,3
020(ArC-H),2940,2860(C-H),1720(C=Oウレタン).1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm:7.27(大き
いs,10H,ArH),4.63(m,1H,NH),4.37(m,2H,CH2OC=O),
4.02及び3.63(2s,4H,CH2O),3.28-2.45(m,9H,ピペラジ
ン+CH2NC=O),1.52-1.02(m,4H,(CH2)2),0.82(t,3H,C
H3). 工程B及びC 実施例1の工程B及びCに記載のようにして、標題化合
物を得た。該化合物は白色結晶で、m.p90℃であつ
た。
020(ArC-H),2940,2860(C-H),1720(C=Oウレタン).1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm:7.27(大き
いs,10H,ArH),4.63(m,1H,NH),4.37(m,2H,CH2OC=O),
4.02及び3.63(2s,4H,CH2O),3.28-2.45(m,9H,ピペラジ
ン+CH2NC=O),1.52-1.02(m,4H,(CH2)2),0.82(t,3H,C
H3). 工程B及びC 実施例1の工程B及びCに記載のようにして、標題化合
物を得た。該化合物は白色結晶で、m.p90℃であつ
た。
IR吸収スペクトル(ヌジヨール):3340(N-H),1720(C
=Oメタン),1635(C=Oアミド),1590(ArC=C)cm-1.1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm:6.6(s,4H,
ArH),4.72(m,2H,CH2OC=O),4.65-3.92(m,4H,O=CNCH2
CHNC=O+NH),3.87(大きいs,18H,CH3O),3.42-2.7(m,6
H,CH2NC=O),1.3(m,4H,(CH2)2),0.8(t,3H,CH3). 実施例9 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−N′′−(3′,4′,5′−トリメト
キシフエニル)−カルバモイルオキシメチル−ピペラジ
ンの製造 n−ブチルイソシアネートに代えて3,4,5−トリメ
トキシフエニルイソシアネートを使用し、N,N′−ジ
ベンジル−2−ヒドロキシメチル−ピペラジンを当モル
量使用した以外は、実施例8の工程Aに記載のようにし
て標題化合物を得た。該標題化合物は淡黄色固体でmp=
122℃であつた。
=Oメタン),1635(C=Oアミド),1590(ArC=C)cm-1.1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm:6.6(s,4H,
ArH),4.72(m,2H,CH2OC=O),4.65-3.92(m,4H,O=CNCH2
CHNC=O+NH),3.87(大きいs,18H,CH3O),3.42-2.7(m,6
H,CH2NC=O),1.3(m,4H,(CH2)2),0.8(t,3H,CH3). 実施例9 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−N′′−(3′,4′,5′−トリメト
キシフエニル)−カルバモイルオキシメチル−ピペラジ
ンの製造 n−ブチルイソシアネートに代えて3,4,5−トリメ
トキシフエニルイソシアネートを使用し、N,N′−ジ
ベンジル−2−ヒドロキシメチル−ピペラジンを当モル
量使用した以外は、実施例8の工程Aに記載のようにし
て標題化合物を得た。該標題化合物は淡黄色固体でmp=
122℃であつた。
IR吸収スペクトル(ヌジヨール):3300(N-H),1735(C
=Oウレタン),1630(C=Oアミド),1590(ArC=C)cm-1.1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm:6.80(m,1
H,NH),6.62(m,6H,ArH),4.9-4.52(m,2H,CH2OC=O),4.
47-3.97(m,3H,O=CNCH2-CHNC=O),3.58-2.75(m,4H,CH2
NC=O). 実施例1の工程A,B及びCに記載の方法と同じ方法に
より以下の化合物を製造した(1H NMRスペクトルは一部
のみを示した)。
=Oウレタン),1630(C=Oアミド),1590(ArC=C)cm-1.1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm:6.80(m,1
H,NH),6.62(m,6H,ArH),4.9-4.52(m,2H,CH2OC=O),4.
47-3.97(m,3H,O=CNCH2-CHNC=O),3.58-2.75(m,4H,CH2
NC=O). 実施例1の工程A,B及びCに記載の方法と同じ方法に
より以下の化合物を製造した(1H NMRスペクトルは一部
のみを示した)。
実施例10 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−(2′−エチル)−ブタノイルオキシメ
チル−ピペラジン mp=170.2℃.1H NMRスペクトルδppm:2.12(5重線,1
H,CHEt2),1.47(5重線,4H,CH2CH3),0.77(t,6H,CH3). 実施例11 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−n−ヘキサノイルオキシメチル−ピペラ
ジン〔Z=-(CH2)4CH3〕 ワツクス状固体.1H NMR吸収スペクトルδppm:2.27(m,
2H,CH2C=O),1.51(m,2H,CH2-C-C=O),1.25(m,4H,C
H2),0.77(t,3H,CH3). 実施例12 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−アセチルオキシメチル−ピペラジン(Z
=-CH3〕 mp=59℃.1H NMRスペクトルδppm:1.93(s,3H,CH3C=
O). 実施例13 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−tert−ブチルアセチルオキシメチル−ピ
ペラジン〔Z=-CH2C(CH3)3〕 mp=86.6℃.1H NMRスペクトルδppm:2.05(s,2H,CH2C
=O),0.92(s,9H,CH3). 実施例8の工程A,B及びCに記載の方法と同じ方法に
よつて以下の化合物を製造した(1H NMRスペクトルは一
部のみを示した)。
ゾイル)−2−(2′−エチル)−ブタノイルオキシメ
チル−ピペラジン mp=170.2℃.1H NMRスペクトルδppm:2.12(5重線,1
H,CHEt2),1.47(5重線,4H,CH2CH3),0.77(t,6H,CH3). 実施例11 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−n−ヘキサノイルオキシメチル−ピペラ
ジン〔Z=-(CH2)4CH3〕 ワツクス状固体.1H NMR吸収スペクトルδppm:2.27(m,
2H,CH2C=O),1.51(m,2H,CH2-C-C=O),1.25(m,4H,C
H2),0.77(t,3H,CH3). 実施例12 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−アセチルオキシメチル−ピペラジン(Z
=-CH3〕 mp=59℃.1H NMRスペクトルδppm:1.93(s,3H,CH3C=
O). 実施例13 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−tert−ブチルアセチルオキシメチル−ピ
ペラジン〔Z=-CH2C(CH3)3〕 mp=86.6℃.1H NMRスペクトルδppm:2.05(s,2H,CH2C
=O),0.92(s,9H,CH3). 実施例8の工程A,B及びCに記載の方法と同じ方法に
よつて以下の化合物を製造した(1H NMRスペクトルは一
部のみを示した)。
実施例14 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−N′′−(1′エチル)−プロピルカル
バモイルオキシメチル−ピペラジン mp=90.2℃.1H NMRスペクトルδppm:3.55-2.92(m,5H,
CH2NC=O+CHNCOO),1.37(m,4H,CH2CH3),0.82(t,6H,C
H3). 実施例15 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−N′′−tert−ブチルカルバモイルオキ
シメチル−ピペラジン〔Z=-NH-C(CH3)3〕 粘稠性化合物.1H NMRスペクトルδppm:1.20(s,9H,C
H3). 実施例16 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−N′′−tert−アルミカルバモイルオキ
シメチル−ピペラジン〔Z=-NH-CH2-C(CH3)3〕 mp=80℃.1H NMRスペクトルδppm:0.80(s,9H,CH3). 実施例17 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−N′′−オルソクロロフエニルカルバモ
イルオキシメチル−ピペラジン mp=115℃.1H NMRスペクトルδppm:7.3及び6.7(2s,4
H,C6H4),6.67-6.42(m,4H,C6H2). 実施例18 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−N′′−(1′−メチル)−ブチルカル
バモイルオキシメチル−ピペラジン mp=78℃.1H NMRスペクトルδppm:1.27(m,4H,CH2),
1.02(d,3H,CH3CH),0.85(t,3H,CH3). 実施例19 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−N′′−(1′,2′,2′−トリメチ
ル)−プロピルカルバモイルオキシメチル−ピペラジン mp=86℃.1H NMRスペクトルδppm:0.92(m,3H,CH 3C
H),0.79(s,9H,CH3C). 実施例20 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−N′′−(3′−メチル)−ブチルカル
バモイルオキシメチル−ピペラジン mp=71℃.1H NMRスペクトルδppm:2.17-1.80(m,1H,CH
(CH3)2),1.27(m,2H,CH2),0.80(d,6H,CH3). 実施例21 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイルオキシ)−2−N′′−(1′,3′−ジメチ
ル)−ブチルカルバモイルオキシメチル−ピペラジン mp=76℃.1H NMRスペクトルδppm:2.35-1.91(m,1H,CH
(CH3)2),1.18(m,2H,CH2),0.98(d,3H,CH3-C-N),0.78
(d,6H,CH3). 実施例22 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−N′′−(2′−メチル)−ブチルカル
バモイルオキシメチル−ピペラジン mp=70℃.1H NMRスペクトルδppm:1.70(m,1H,CH),1.
22(m,2H,CH2),0.85(m,6H,CH3). 毒性 本発明の各化合物をマウスに経口投与し急性毒性LD50を
測定した。その結果、本発明の化合物は全てLD50値が7
00mg/kgより上であつた。
ゾイル)−2−N′′−(1′エチル)−プロピルカル
バモイルオキシメチル−ピペラジン mp=90.2℃.1H NMRスペクトルδppm:3.55-2.92(m,5H,
CH2NC=O+CHNCOO),1.37(m,4H,CH2CH3),0.82(t,6H,C
H3). 実施例15 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−N′′−tert−ブチルカルバモイルオキ
シメチル−ピペラジン〔Z=-NH-C(CH3)3〕 粘稠性化合物.1H NMRスペクトルδppm:1.20(s,9H,C
H3). 実施例16 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−N′′−tert−アルミカルバモイルオキ
シメチル−ピペラジン〔Z=-NH-CH2-C(CH3)3〕 mp=80℃.1H NMRスペクトルδppm:0.80(s,9H,CH3). 実施例17 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−N′′−オルソクロロフエニルカルバモ
イルオキシメチル−ピペラジン mp=115℃.1H NMRスペクトルδppm:7.3及び6.7(2s,4
H,C6H4),6.67-6.42(m,4H,C6H2). 実施例18 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−N′′−(1′−メチル)−ブチルカル
バモイルオキシメチル−ピペラジン mp=78℃.1H NMRスペクトルδppm:1.27(m,4H,CH2),
1.02(d,3H,CH3CH),0.85(t,3H,CH3). 実施例19 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−N′′−(1′,2′,2′−トリメチ
ル)−プロピルカルバモイルオキシメチル−ピペラジン mp=86℃.1H NMRスペクトルδppm:0.92(m,3H,CH 3C
H),0.79(s,9H,CH3C). 実施例20 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−N′′−(3′−メチル)−ブチルカル
バモイルオキシメチル−ピペラジン mp=71℃.1H NMRスペクトルδppm:2.17-1.80(m,1H,CH
(CH3)2),1.27(m,2H,CH2),0.80(d,6H,CH3). 実施例21 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイルオキシ)−2−N′′−(1′,3′−ジメチ
ル)−ブチルカルバモイルオキシメチル−ピペラジン mp=76℃.1H NMRスペクトルδppm:2.35-1.91(m,1H,CH
(CH3)2),1.18(m,2H,CH2),0.98(d,3H,CH3-C-N),0.78
(d,6H,CH3). 実施例22 N,N′−ジ−(3′,4′,5′−トリメトキシベン
ゾイル)−2−N′′−(2′−メチル)−ブチルカル
バモイルオキシメチル−ピペラジン mp=70℃.1H NMRスペクトルδppm:1.70(m,1H,CH),1.
22(m,2H,CH2),0.85(m,6H,CH3). 毒性 本発明の各化合物をマウスに経口投与し急性毒性LD50を
測定した。その結果、本発明の化合物は全てLD50値が7
00mg/kgより上であつた。
薬理 本発明の化合物の医薬としての実証は、以下の薬効試験
により確認した。
により確認した。
ニユージーラントウサギの血小板の凝集抑制作用 本試験は、ニユージーラントウサギの血漿を用いて血小
板について行なつた。
板について行なつた。
耳の動脈から血液を抜き取り、クエン酸緩衝液(3.8
%:pH7.4)中に入れ:次いで血液を1200RPMで15分間
遠心分離した。
%:pH7.4)中に入れ:次いで血液を1200RPMで15分間
遠心分離した。
供試化合物をDMSO溶液として調製し、次いで1分間で血
小板含有量の多い血漿中に注ぎ、更にRAF(血小板活性
化因子)を2.5nMの投与量で加えた。
小板含有量の多い血漿中に注ぎ、更にRAF(血小板活性
化因子)を2.5nMの投与量で加えた。
測定はCronolog Coultronics装置で行なつた。該装置は
凝集解消(desaggregation)の起る前におけるピークの最
大高さに対応した透過率(transmission percentage)を
測定する。
凝集解消(desaggregation)の起る前におけるピークの最
大高さに対応した透過率(transmission percentage)を
測定する。
透過率について血小板の凝集に対する抑制の変化率を算
出した(対照:純DMSO)。
出した(対照:純DMSO)。
この方法は、「LABORATORY INVESTIGATIONS」,Vol.41,N
o.3,p.275,1979,JEAN-PIERRE CAZENAVE,Dr.MED.,JACQUE
S BENVENISTE,DR.MED.,及びJ.FRASER MUSTARD,M.D.ら,
“Aggregation of rabbits platelets by platelet-act
ivating factor is independent of the release react
ion and the arachidonate pathway and inhibited by
membrane-active drugs”(血小板活性化因子によるウ
サギの血小板の凝集は放出反応及びアラキドン酸塩経路
とは無関係であり、膜活性化薬によつて抑制される)の
題目の論文に詳細に記載されている。
o.3,p.275,1979,JEAN-PIERRE CAZENAVE,Dr.MED.,JACQUE
S BENVENISTE,DR.MED.,及びJ.FRASER MUSTARD,M.D.ら,
“Aggregation of rabbits platelets by platelet-act
ivating factor is independent of the release react
ion and the arachidonate pathway and inhibited by
membrane-active drugs”(血小板活性化因子によるウ
サギの血小板の凝集は放出反応及びアラキドン酸塩経路
とは無関係であり、膜活性化薬によつて抑制される)の
題目の論文に詳細に記載されている。
本試験の結果によつて、本発明の化合物は2.5nMのPAFで
誘発された血小板の凝集を抑制することが示されてい
た。9種類のウサギについて9回の試験によつて、種々
の本発明の化合物のIC50(50%阻止最小濃度)値を直線
回帰試験を用いて求めた。
誘発された血小板の凝集を抑制することが示されてい
た。9種類のウサギについて9回の試験によつて、種々
の本発明の化合物のIC50(50%阻止最小濃度)値を直線
回帰試験を用いて求めた。
本発明の化合物の血小板の凝集に対するIC50値は次の通
りであつた。
りであつた。
投与薬量は次の通りである。
ヒトの治療においては、本発明の化合物の有効投与量は
経口投与(例えば単位投与量当り50mg又は100mgを
含有する錠剤及びゲラチンカプセル剤)では1日当り1
〜50mg/kgであり、又は静脈内投与(IV)(個々のアン
プルで5〜100mgの単位薬量)で0.1〜5mg/kgであ
る。
経口投与(例えば単位投与量当り50mg又は100mgを
含有する錠剤及びゲラチンカプセル剤)では1日当り1
〜50mg/kgであり、又は静脈内投与(IV)(個々のアン
プルで5〜100mgの単位薬量)で0.1〜5mg/kgであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヤン‐ジヤツク・ゴツドフロワ フランス国.75020・パリ.リユ・ド・ガ テイネ.25 (72)発明者 フランソワ・ヘイマン フランス国.75010・パリ.ブールバー ル・ド・ラ・ヴイレツト.83 (72)発明者 ピエール・ブラケ フランス国.92380・ガルシエ.リユ・ デ・スイゼ.8
Claims (3)
- 【請求項1】一般式(I): {式中、Yは次式 の3,4,5-トリメトキシベンゾイル基を表わし、Zは置換
基A〔Aは1〜17個の炭素原子を有する直鎖状の又は分
枝鎖状のアルキル基;5〜10個の炭素原子を有するシク
ロアルキル基又は次の一般式: (但し、nは0又は1〜5の整数であり、R1、R2、
R3、R4及びR5の各々はそれぞれ水素原子、塩素原
子、臭素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメ
チルチオ基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキル基
又は低級アルコキシ基を表わす)で示される基を表わ
す〕を表わすか又は置換基-NH-A(式中、Aは前記に定
義した意義を有する)を表わす}を有するピペラジン誘
導体。 - 【請求項2】請求項1記載の化合物の製造法であって、
次の工程a)〜c)すなわち、 a)前記一般式(I)においてZ=Aの場合には式 (式中、Aは前記に定義した意義を有する)の化合物
を、又はZ=-NH-Aの場合に式A-N=C=O(式中、Aは前
記に定義した意義を有する)の化合物を、N,N′−ジベ
ンジル-2-ヒドロキシメチル−ピペラジンと反応させ、
その際に該反応を非プロトン性溶媒中でトリ低級アルキ
ルアミンの存在下に反応させる工程; b)前記工程a)で得られた式(II): (式中、Zは前記に定義した意義を有する)で表わされ
る対応するトリ置換ピペラジン誘導体をPd/炭素の存在
下で水添分解して式(III): (式中、Zは前記に定義した意義を有する)で表わされ
るモノ置換ピペラジンを生成させる工程;及び c)前記工程b)で得られた前記の式(III)で表わされるモ
ノ置換ピペラジンを、3,4,5-トリメトキシベンゾイルク
ロリド又はブロミドと溶媒中でトリ低級アルキルアミン
の存在下に反応させ請求項1記載の一般式(I)のピペ
ラジン誘導体を製造する工程; からなることを特徴とする請求項1記載の化合物の製造
法。 - 【請求項3】請求項1記載の化合物の少なくとも1種の
化合物の治療有効量、すなわち経口投与には50〜100mg
又は静脈内投与には5〜100mgの単位投与量と、選択さ
れた投与方法に関連して常用される賦形剤とを含有して
なる血小板凝集阻止剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8823776.3 | 1988-10-11 | ||
GB888823776A GB8823776D0 (en) | 1988-10-11 | 1988-10-11 | New 2-methoxycarbonyl sustituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02196775A JPH02196775A (ja) | 1990-08-03 |
JPH0635451B2 true JPH0635451B2 (ja) | 1994-05-11 |
Family
ID=10644989
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1263141A Expired - Lifetime JPH0635451B2 (ja) | 1988-10-11 | 1989-10-11 | 新規なピペラジン誘導体、その製造法及びそれを含有する血小板凝集阻止剤 |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4927825A (ja) |
JP (1) | JPH0635451B2 (ja) |
KR (1) | KR970004913B1 (ja) |
AR (1) | AR245111A1 (ja) |
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