JPH0635451B2 - 新規なピペラジン誘導体、その製造法及びそれを含有する血小板凝集阻止剤 - Google Patents
新規なピペラジン誘導体、その製造法及びそれを含有する血小板凝集阻止剤Info
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- JPH0635451B2 JPH0635451B2 JP1263141A JP26314189A JPH0635451B2 JP H0635451 B2 JPH0635451 B2 JP H0635451B2 JP 1263141 A JP1263141 A JP 1263141A JP 26314189 A JP26314189 A JP 26314189A JP H0635451 B2 JPH0635451 B2 JP H0635451B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式(I)： ｛式中、Ｙは次式 の3,4,5-トリメトキシベンゾイル基を表わし、Ｚは置換
基Ａ〔Ａは１〜17個の炭素原子を有する直鎖状の又は分
枝鎖状のアルキル基；５〜10個の炭素原子を有するシク
ロアルキル基又は次の一般式： （但し、ｎは０又は１〜５の整数であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3、Ｒ4及びＲ5の各々はそれぞれ水素原子，塩素原子，
臭素原子，トリフルオロメチル基，トリフルオロメチル
チオ基，トリフルオロメトキシ基，低級アルキル基又は
低級アルコキシ基を表わす）で示される基を表わす〕を
表わすか又は置換基-NH-A（式中、Ａは前記に定義した
意義を有する）を表わす｝を有するピペラジン誘導体に
関する。
基Ａ〔Ａは１〜17個の炭素原子を有する直鎖状の又は分
枝鎖状のアルキル基；５〜10個の炭素原子を有するシク
ロアルキル基又は次の一般式： （但し、ｎは０又は１〜５の整数であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3、Ｒ4及びＲ5の各々はそれぞれ水素原子，塩素原子，
臭素原子，トリフルオロメチル基，トリフルオロメチル
チオ基，トリフルオロメトキシ基，低級アルキル基又は
低級アルコキシ基を表わす）で示される基を表わす〕を
表わすか又は置換基-NH-A（式中、Ａは前記に定義した
意義を有する）を表わす｝を有するピペラジン誘導体に
関する。
本発明はまた、前記一般式(I)で表わされるピペラジン
誘導体の製造法に関する。本発明の製造法は、次の工程
a)〜c)、すなわち ａ）前記一般式(I)においてＺ＝Ａの場合には式 （式中、Ａは前記に定義した意義を有する）の化合物
を、又はＺ＝-NH-Aの場合には式A-N＝Ｃ＝Ｏ（式中、Ａ
は前記に定義した意義を有する）の化合物を、N,N′−
ジベンジル−２−ヒドロキシメチル−ピペラジンと反応
させ、その際に該反応を非プロトン性溶媒中でトリ低級
アルキルアミンの存在下に反応させる工程； ｂ）前記工程ａ）で得られた式(II)： （式中、Ｚは前記に定義した意義を有する）で表わされ
る対応するトリ置換ピペラジン誘導体をPd／炭素の存在
下で水添分解して式(III)： （式中、Ｚは前記に定義した意義を有する）で表わされ
るモノ置換ピペラジンを生成させる工程；及び ｃ）前記工程ｂ）で得られた前記モノ置換ピペラジン
を、３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド又は
ブロミドと溶媒中でトリ低級アルキルアミンの存在下に
反応させ前記の一般式(I)のピペラジン誘導体を製造す
る工程； からなる。前記工程ａ）の反応は例えば、非プロトン性
溶媒例えばジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ベ
ンゼン又はトルエン中でトリ低級アルキルアミン例えば
トリエチルアミンの存在下に室温又は加温下に行うこと
ができ、例えば前記の式 の化合物の場合には室温又はその付近の温度で、また前
記の式Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの場合にはベンゼン又はトルエン
中で８０℃又はその付近の温度で行うのが適当である。
また前記工程ｂ）の反応は溶媒例えばエタノール中で加
温下に例えば４０℃又はその付近の温度で行うことがで
きる。また前記工程ｃ）の反応は、溶媒例えばベンゼン
中で、トリ低級アルキルアミン例えばトリエチアミンの
存在下に室温又は加温下に行うことができる。
誘導体の製造法に関する。本発明の製造法は、次の工程
a)〜c)、すなわち ａ）前記一般式(I)においてＺ＝Ａの場合には式 （式中、Ａは前記に定義した意義を有する）の化合物
を、又はＺ＝-NH-Aの場合には式A-N＝Ｃ＝Ｏ（式中、Ａ
は前記に定義した意義を有する）の化合物を、N,N′−
ジベンジル−２−ヒドロキシメチル−ピペラジンと反応
させ、その際に該反応を非プロトン性溶媒中でトリ低級
アルキルアミンの存在下に反応させる工程； ｂ）前記工程ａ）で得られた式(II)： （式中、Ｚは前記に定義した意義を有する）で表わされ
る対応するトリ置換ピペラジン誘導体をPd／炭素の存在
下で水添分解して式(III)： （式中、Ｚは前記に定義した意義を有する）で表わされ
るモノ置換ピペラジンを生成させる工程；及び ｃ）前記工程ｂ）で得られた前記モノ置換ピペラジン
を、３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド又は
ブロミドと溶媒中でトリ低級アルキルアミンの存在下に
反応させ前記の一般式(I)のピペラジン誘導体を製造す
る工程； からなる。前記工程ａ）の反応は例えば、非プロトン性
溶媒例えばジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ベ
ンゼン又はトルエン中でトリ低級アルキルアミン例えば
トリエチルアミンの存在下に室温又は加温下に行うこと
ができ、例えば前記の式 の化合物の場合には室温又はその付近の温度で、また前
記の式Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの場合にはベンゼン又はトルエン
中で８０℃又はその付近の温度で行うのが適当である。
また前記工程ｂ）の反応は溶媒例えばエタノール中で加
温下に例えば４０℃又はその付近の温度で行うことがで
きる。また前記工程ｃ）の反応は、溶媒例えばベンゼン
中で、トリ低級アルキルアミン例えばトリエチアミンの
存在下に室温又は加温下に行うことができる。
本発明は更にまた、前記の一般式(I)で表わされるピペ
ラジン誘導体の少なくとも１種を有効成分として含有す
る血小板凝集阻止剤に関する。前記の化合物は種々の治
療分野において例えば腎臓疾患において抗虚血症剤及び
抗炎症剤としても有効である。
ラジン誘導体の少なくとも１種を有効成分として含有す
る血小板凝集阻止剤に関する。前記の化合物は種々の治
療分野において例えば腎臓疾患において抗虚血症剤及び
抗炎症剤としても有効である。
実施例１ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−シクロヘキシルカルボニルオキシメチル
−ピペラジン の製造 工程Ａ：Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−２−シクロヘキシルカ
ルボニルオキシメチル−ピペラジン〔前記の式(II)の化
合物、 の製造 ベンゼン１０ml中のシクロヘキサンカルボニルクロリド
1.１ｇ（6.８ミリモル）に、無水ベンゼン３０mlに溶解
したＮ，Ｎ′−ジベンジル−２−ヒドロキシメチル−ピ
ペラジン２ｇ（6.８ミリモル）の溶液とトリエチルアミ
ン１mlとを滴加した。混合物を室温で１夜攪拌した後、
溶媒を減圧下で留去し、次いで得られた残留物をCHCl3
に溶解し、H2O、NaHCO3希薄溶液、次いでH2Oで洗浄し
た。次いで有機層を乾燥（無水MgSO4で）し、溶媒を蒸
発させ、次いで溶出液としてジエチルエーテル／石油エ
ーテル（容量比で１０：９０）を用いシリカゲルカラム
でクロマトグラフ精製した。精製によつて油状物として
標題化合物1.８７ｇ（収率６８％）を得た。
ゾイル）−２−シクロヘキシルカルボニルオキシメチル
−ピペラジン の製造 工程Ａ：Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−２−シクロヘキシルカ
ルボニルオキシメチル−ピペラジン〔前記の式(II)の化
合物、 の製造 ベンゼン１０ml中のシクロヘキサンカルボニルクロリド
1.１ｇ（6.８ミリモル）に、無水ベンゼン３０mlに溶解
したＮ，Ｎ′−ジベンジル−２−ヒドロキシメチル−ピ
ペラジン２ｇ（6.８ミリモル）の溶液とトリエチルアミ
ン１mlとを滴加した。混合物を室温で１夜攪拌した後、
溶媒を減圧下で留去し、次いで得られた残留物をCHCl3
に溶解し、H2O、NaHCO3希薄溶液、次いでH2Oで洗浄し
た。次いで有機層を乾燥（無水MgSO4で）し、溶媒を蒸
発させ、次いで溶出液としてジエチルエーテル／石油エ
ーテル（容量比で１０：９０）を用いシリカゲルカラム
でクロマトグラフ精製した。精製によつて油状物として
標題化合物1.８７ｇ（収率６８％）を得た。
IR吸収スペクトル（薄膜）：3090，3070，3030(ArC-
H)，2940，2860，2810(C-H)，1735(C＝O)，1600(ArC＝
C)cm-1．1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm：7.27（大
きいＳ，10H,ArH），4.55(m,2H,CH2OC＝O)，4.12-3.25
(m,5H,CH2φ＋CH-N)，2.95-2.02(m,7H,CH2ピペラジン＋
CH-C＝O)，1.72(m,4H,CH2-C-C＝O)，1.25(m,6H,CH2シク
ロヘキシル）． 工程Ｂ：２−シクロヘキシルカルボニルオキシメチル−
ピペラジン〔前記の式(III)の化合物、 の製造 工程Ａで製造したＮ，Ｎ′−ジベンジル−２−シクロヘ
キシルカルボニルオキシメチル−ピペラジン1.５ｇ（3.
７ミリモル）とPd（10％）／炭素５０mgとをエタノール
５０mlに溶解した溶液を、2.８バールの加圧下に４０℃
で１夜攪拌し水素と反応させた。混合物を過した後、
減圧下でエタノールを蒸発させ、次いで得られた残留物
を溶出液としてメタノール(MeOH)／CHCl3（容量比で
５：９５）を用いシリカゲルカラムで精製した。精製処
理によつて高吸湿性化合物として標題化合物0.７５ｇ
（収率９０％）を得た。
H)，2940，2860，2810(C-H)，1735(C＝O)，1600(ArC＝
C)cm-1．1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm：7.27（大
きいＳ，10H,ArH），4.55(m,2H,CH2OC＝O)，4.12-3.25
(m,5H,CH2φ＋CH-N)，2.95-2.02(m,7H,CH2ピペラジン＋
CH-C＝O)，1.72(m,4H,CH2-C-C＝O)，1.25(m,6H,CH2シク
ロヘキシル）． 工程Ｂ：２−シクロヘキシルカルボニルオキシメチル−
ピペラジン〔前記の式(III)の化合物、 の製造 工程Ａで製造したＮ，Ｎ′−ジベンジル−２−シクロヘ
キシルカルボニルオキシメチル−ピペラジン1.５ｇ（3.
７ミリモル）とPd（10％）／炭素５０mgとをエタノール
５０mlに溶解した溶液を、2.８バールの加圧下に４０℃
で１夜攪拌し水素と反応させた。混合物を過した後、
減圧下でエタノールを蒸発させ、次いで得られた残留物
を溶出液としてメタノール(MeOH)／CHCl3（容量比で
５：９５）を用いシリカゲルカラムで精製した。精製処
理によつて高吸湿性化合物として標題化合物0.７５ｇ
（収率９０％）を得た。
IR吸収スペクトル（薄膜）：3340(N-H)，2960，2860(C-
H)，1730(C＝O)cm-1．1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm：3.95(d,2
H,CH2OC＝O)，3.72-3.27(m,1H,CH-N)，3.45(s,2H,D2Oで
消失した，NH)，3.25-2.27(m,7H,CHC＝O+CH2ピペラジ
ン），1.62(m,4H,CH2-C-C＝O)，1.2(m,6H,CH2，シクロ
ヘキシル）． 工程Ｃ：Ｎ，Ｎ′−ジ（３′，４′，５′−トリメトキ
シベンゾイル）−２−シクロヘキシルカルボニルオキシ
メチル−ピペラジン〔前記の式(I)の化合物， の製造 無水ベンゼン１０mlに溶解した３，４，５−トリメトキ
シベンゾイルクロリド１ｇ（4.６ミリモル）に、工程Ｂ
で製造した２−シクロヘキシルカルボニルオキシメチル
−ピペラジン0.５ｇ（2.２ミリモル）を無水ベンゼン３
０mlに溶解した溶液とトリエチルアミン1.５mlとを添加
した。混合物の室温で１夜攪拌した。次いで過剰の３，
４，５−トリメトキシベンゾイルクロリドをエタノール
(EtOH)１mlを加えることによつて分解した。減圧下で溶
媒を蒸発させた後に、残留物をCHCl3に溶解し、H2O、Na
HCO3希薄溶液、次いでH2Oで洗浄した。有機層を乾燥
（無水MgSO4で）し、クロロホルムを蒸発させた後に、
溶出液としてメタノール(MeOH)／CHCl3（容量比で0.
５：９9.５）を用いシリカゲルカラムで精製し、ワツク
ス状物として標題化合物1.１ｇ（収率７４％）を得た。
H)，1730(C＝O)cm-1．1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm：3.95(d,2
H,CH2OC＝O)，3.72-3.27(m,1H,CH-N)，3.45(s,2H,D2Oで
消失した，NH)，3.25-2.27(m,7H,CHC＝O+CH2ピペラジ
ン），1.62(m,4H,CH2-C-C＝O)，1.2(m,6H,CH2，シクロ
ヘキシル）． 工程Ｃ：Ｎ，Ｎ′−ジ（３′，４′，５′−トリメトキ
シベンゾイル）−２−シクロヘキシルカルボニルオキシ
メチル−ピペラジン〔前記の式(I)の化合物， の製造 無水ベンゼン１０mlに溶解した３，４，５−トリメトキ
シベンゾイルクロリド１ｇ（4.６ミリモル）に、工程Ｂ
で製造した２−シクロヘキシルカルボニルオキシメチル
−ピペラジン0.５ｇ（2.２ミリモル）を無水ベンゼン３
０mlに溶解した溶液とトリエチルアミン1.５mlとを添加
した。混合物の室温で１夜攪拌した。次いで過剰の３，
４，５−トリメトキシベンゾイルクロリドをエタノール
(EtOH)１mlを加えることによつて分解した。減圧下で溶
媒を蒸発させた後に、残留物をCHCl3に溶解し、H2O、Na
HCO3希薄溶液、次いでH2Oで洗浄した。有機層を乾燥
（無水MgSO4で）し、クロロホルムを蒸発させた後に、
溶出液としてメタノール(MeOH)／CHCl3（容量比で0.
５：９9.５）を用いシリカゲルカラムで精製し、ワツク
ス状物として標題化合物1.１ｇ（収率７４％）を得た。
IR吸収スペクトル（薄膜）：3050，3000(ArC-H)，294
0，2860(C-H)，1720(C＝Oエステル），1650(C＝Ｏアミ
ド），1585(ArC＝C)cm-1．1 H NMRスペクトル(60MHz,CDCl3,HMDS)δppm：6.57(s,4
H,ArH)，4.83(d,2H,CH2OC＝O)，4.45-3.97(m,3H,O＝C N
CH2-CH-NC＝O)，3.86（大きいs,18H,CH3O)，3.5-2.66
(m,4H,CH2NC＝O)，2.6-2.23(m,1H,CHC＝O)，1.93-0.9
(m,10H,CH2シクロヘキシル）． 実施例２ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−tert−ブチルカルボニルオキシメチル−
ピペラジン〔Ｚ＝−Ｃ(CH3)3〕の製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えて２，２−ジ
メチルプロパノイルクロリドを使用した以外は、実施例
１の工程Ａ，Ｂ及びＣに記載のようにして、ワツクス状
物として標題化合物を得た。
0，2860(C-H)，1720(C＝Oエステル），1650(C＝Ｏアミ
ド），1585(ArC＝C)cm-1．1 H NMRスペクトル(60MHz,CDCl3,HMDS)δppm：6.57(s,4
H,ArH)，4.83(d,2H,CH2OC＝O)，4.45-3.97(m,3H,O＝C N
CH2-CH-NC＝O)，3.86（大きいs,18H,CH3O)，3.5-2.66
(m,4H,CH2NC＝O)，2.6-2.23(m,1H,CHC＝O)，1.93-0.9
(m,10H,CH2シクロヘキシル）． 実施例２ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−tert−ブチルカルボニルオキシメチル−
ピペラジン〔Ｚ＝−Ｃ(CH3)3〕の製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えて２，２−ジ
メチルプロパノイルクロリドを使用した以外は、実施例
１の工程Ａ，Ｂ及びＣに記載のようにして、ワツクス状
物として標題化合物を得た。
IR吸収スペクトル（薄膜）：3060(ArC-H)，2960，2840
(C-H)，1730(C＝Oエステル），1640(C＝Oアミド），158
5(ArC＝C)cm-1．1 H NMRスペクトル(60MHz,CDCl3,HMDS)δppm：6.63(s,4
H,ArH)，4.93-4.5(m,2H,CH2OC＝O)，4.43-3.96(m,3H,O
＝CNCH2 CHNC＝O)，3.86(s,18H,CH3O)，3.5-2.8(m,4H,C
H2NC＝O)，1.06(s,9H,CH3)． 実施例３ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−ｎ−ブタノイルオキシメチル−ピペラジ
ン〔Ｚ＝−(CH2)2CH3〕の製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えてｎ−ブタノ
イルクロリドを使用した以外は、実施例１の工程Ａ，Ｂ
及びＣに記載のようにして、油状物として標題化合物を
得た。
(C-H)，1730(C＝Oエステル），1640(C＝Oアミド），158
5(ArC＝C)cm-1．1 H NMRスペクトル(60MHz,CDCl3,HMDS)δppm：6.63(s,4
H,ArH)，4.93-4.5(m,2H,CH2OC＝O)，4.43-3.96(m,3H,O
＝CNCH2 CHNC＝O)，3.86(s,18H,CH3O)，3.5-2.8(m,4H,C
H2NC＝O)，1.06(s,9H,CH3)． 実施例３ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−ｎ−ブタノイルオキシメチル−ピペラジ
ン〔Ｚ＝−(CH2)2CH3〕の製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えてｎ−ブタノ
イルクロリドを使用した以外は、実施例１の工程Ａ，Ｂ
及びＣに記載のようにして、油状物として標題化合物を
得た。
IR吸収スペクトル（薄膜）：3080(ArC-H)，2930-2860(C
-H)，1720(C＝Oエステル），1640(C＝Oアミド），1585
(ArC＝C)cm-1．1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm：6.62(s,4
H,ArH)，4.66(m,2H,CH2OC＝O)，4.55-4.05(m,3H,O＝CNC
H2 CHNC＝O)，3.85(大きいs,18H,CH3O)，3.52-2.8(m,4
H,CH2NCO)，2.3(m,2H,CH2CO)，1.77-1.35(m,2H,CH2-C-C
＝O)，0.87(t,3H,CH3)． 実施例４ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−ｎ−オクタノイルオキシメチル−ピペラ
ジン〔Ｚ＝−(CH2)6CH3〕の製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えてｎ−オクタ
ノイルクロリドを使用した以外は、実施例１の工程Ａ，
Ｂ及びＣに記載のようにして、粘稠性化合物として標題
化合物を得た。
-H)，1720(C＝Oエステル），1640(C＝Oアミド），1585
(ArC＝C)cm-1．1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm：6.62(s,4
H,ArH)，4.66(m,2H,CH2OC＝O)，4.55-4.05(m,3H,O＝CNC
H2 CHNC＝O)，3.85(大きいs,18H,CH3O)，3.52-2.8(m,4
H,CH2NCO)，2.3(m,2H,CH2CO)，1.77-1.35(m,2H,CH2-C-C
＝O)，0.87(t,3H,CH3)． 実施例４ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−ｎ−オクタノイルオキシメチル−ピペラ
ジン〔Ｚ＝−(CH2)6CH3〕の製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えてｎ−オクタ
ノイルクロリドを使用した以外は、実施例１の工程Ａ，
Ｂ及びＣに記載のようにして、粘稠性化合物として標題
化合物を得た。
IR吸収スペクトル（薄膜）：3060，3000(ArC-H)，294
0，2860(C-H)，1735(C＝Oエステル），1640(C＝Oアミ
ド），1585(ArC＝C)cm-1．1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm：6.62(s,4
H,ArH)，4.85-4.05(m,5H,CH2OC＝O+O＝CNCH2-CHNCO)，
3.77(s,18H,CH3O)，3.57-2.7(m,4H,CH2NC＝O)，2.2(t,2
H,CH2C＝O)，1.52(m,2H,CH2-C-C＝O)，1.33(大きいs,8
H,(CH2)4)，0.82(t,3H,CH3)． 実施例５ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−ｎ−デカノイルオキシメチル−ピペラジ
ン〔Ｚ＝−(CH2)8CH3〕の製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えてｎ−デカノ
イルクロリドを使用した以外は、実施例１の工程Ａ，Ｂ
及びＣに記載のようにして粘稠性化合物として標題化合
物を得た。
0，2860(C-H)，1735(C＝Oエステル），1640(C＝Oアミ
ド），1585(ArC＝C)cm-1．1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm：6.62(s,4
H,ArH)，4.85-4.05(m,5H,CH2OC＝O+O＝CNCH2-CHNCO)，
3.77(s,18H,CH3O)，3.57-2.7(m,4H,CH2NC＝O)，2.2(t,2
H,CH2C＝O)，1.52(m,2H,CH2-C-C＝O)，1.33(大きいs,8
H,(CH2)4)，0.82(t,3H,CH3)． 実施例５ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−ｎ−デカノイルオキシメチル−ピペラジ
ン〔Ｚ＝−(CH2)8CH3〕の製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えてｎ−デカノ
イルクロリドを使用した以外は、実施例１の工程Ａ，Ｂ
及びＣに記載のようにして粘稠性化合物として標題化合
物を得た。
IR吸収スペクトル（薄膜）：3060(ArC-H)，2920，2850
(C-H)，1740(C＝Oエステル），1635(C＝Oアミド），158
0(ArC＝C)cm-1．1 H NMRスペクトル(80,MHz,CDCl3,HMDS)δppm：6.6(s,4
H,ArH)，4.6(m,2H,CH2OC＝O)，4.45-3.97(m,3H,O＝CNCH
2-CH-NC＝O)，3.87(s,18H,CH3O)，3.65-2.85(m,4H,CH2N
C＝O)，2.12(t,2H,CH2C＝O)，1.42(m,2H,CH2-C-C＝O)，
0.75(s,3H,CH3)． 実施例６ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−オクタデカノイルオキシメチル−ピペラ
ジン〔Ｚ＝−(CH2)16CH3〕の製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えてオクタデカ
ノイルクロリドを使用した以外は、実施例１の工程Ａ，
Ｂ及びＣに記載のようにして粘稠油状物として標題化合
物を得た。
(C-H)，1740(C＝Oエステル），1635(C＝Oアミド），158
0(ArC＝C)cm-1．1 H NMRスペクトル(80,MHz,CDCl3,HMDS)δppm：6.6(s,4
H,ArH)，4.6(m,2H,CH2OC＝O)，4.45-3.97(m,3H,O＝CNCH
2-CH-NC＝O)，3.87(s,18H,CH3O)，3.65-2.85(m,4H,CH2N
C＝O)，2.12(t,2H,CH2C＝O)，1.42(m,2H,CH2-C-C＝O)，
0.75(s,3H,CH3)． 実施例６ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−オクタデカノイルオキシメチル−ピペラ
ジン〔Ｚ＝−(CH2)16CH3〕の製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えてオクタデカ
ノイルクロリドを使用した以外は、実施例１の工程Ａ，
Ｂ及びＣに記載のようにして粘稠油状物として標題化合
物を得た。
IR吸収スペクトル（薄膜）：3020(ArC-H)，2940，2870
(C-H)，1725(C＝Oエステル），1650(C＝Oアミド），159
5(ArC＝C)cm-1．1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm：6.57(s,4
H,ArH)，4.75-4.0(m,5H,CH2OC＝O+O＝CNCH2CHNC＝O)，
3.87(s,9H,CH3O)，3.48-2.75(m,4H,CH2NC＝O)，2.22(t,
2H,CH2C＝O)，1.47(m,2H,CH2-C-C＝O)，1.21(大きいs,2
8H,(CH2)14)，0.77(t,3H,CH3)． 実施例７ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−オルソクロロベンゾイルオキシメチル−
ピペラジンの製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えて２−クロロ
ベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１の工程
Ａ，Ｂ及びＣに記載のようにして、油状物として標題化
合物を得た。
(C-H)，1725(C＝Oエステル），1650(C＝Oアミド），159
5(ArC＝C)cm-1．1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm：6.57(s,4
H,ArH)，4.75-4.0(m,5H,CH2OC＝O+O＝CNCH2CHNC＝O)，
3.87(s,9H,CH3O)，3.48-2.75(m,4H,CH2NC＝O)，2.22(t,
2H,CH2C＝O)，1.47(m,2H,CH2-C-C＝O)，1.21(大きいs,2
8H,(CH2)14)，0.77(t,3H,CH3)． 実施例７ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−オルソクロロベンゾイルオキシメチル−
ピペラジンの製造 シクロヘキサンカルボニルクロリドに代えて２−クロロ
ベンゾイルクロリドを使用した以外は、実施例１の工程
Ａ，Ｂ及びＣに記載のようにして、油状物として標題化
合物を得た。
IR吸収スペクトル（薄膜）：3070，3020(ArC-H)，293
0，2860(C-H)，1720(C＝Oエステル），1630(C＝Oアミ
ド），1590(ArC＝C)cm-1．1 H NMRスペクトル(60MHz,CDCl3,HMDS)δppm：7.63-7.13
(m,4H,クロロフエニルH)，6.56(d,4H,トリメトキシフエ
ニルAr-H)，4.83(m,2H,CH2OC＝O)，4.63-3.96(m,3H,O＝
CNCH2-CHNC＝O)，3.8(s,18H,CH3O)，3.5-2.73(m,4H,CH2
NC＝O)． 実施例８ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−（ｎ−ブチル）−カルバモイル
オキシメチル−ピペラジン（Ｚ：-NH-(CH2)3-CH3）の製
造 工程Ａ：Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−２−Ｎ′′−（ｎ−ブ
チル）−カルバモイルオキシメチル−ピペラジン〔前記
の式(II)の化合物，Ｚ＝-NH(CH2)4CH3）の製造 無水ベンゼン１００mlに溶解したＮ，Ｎ′−ジベンジル
−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン１０ｇ（３４ミリ
モル），ｎ−ブチルイソシアネート１０ｇ（１０２ミリ
モル）及びトリエチルアミン１５mlの混合物を攪拌下で
４８時間還流させ反応させた。次いで、溶媒を蒸発させ
た後に、得られた残留物をCHCl3に溶解し、H2O,NaHCO3
希薄溶液、次いでH2Oで洗浄した。クロロホルム層を乾
燥（無水MgSO4で）し、減圧下で濃縮し、次いで溶出液
としてジエチルエーテル／石油エーテル（容量比で１
０：９０）を用いてシリカゲルカラムで精製し、油状物
とし標題化合物１1.７ｇ（収率８７％）を得た。
0，2860(C-H)，1720(C＝Oエステル），1630(C＝Oアミ
ド），1590(ArC＝C)cm-1．1 H NMRスペクトル(60MHz,CDCl3,HMDS)δppm：7.63-7.13
(m,4H,クロロフエニルH)，6.56(d,4H,トリメトキシフエ
ニルAr-H)，4.83(m,2H,CH2OC＝O)，4.63-3.96(m,3H,O＝
CNCH2-CHNC＝O)，3.8(s,18H,CH3O)，3.5-2.73(m,4H,CH2
NC＝O)． 実施例８ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−（ｎ−ブチル）−カルバモイル
オキシメチル−ピペラジン（Ｚ：-NH-(CH2)3-CH3）の製
造 工程Ａ：Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−２−Ｎ′′−（ｎ−ブ
チル）−カルバモイルオキシメチル−ピペラジン〔前記
の式(II)の化合物，Ｚ＝-NH(CH2)4CH3）の製造 無水ベンゼン１００mlに溶解したＮ，Ｎ′−ジベンジル
−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン１０ｇ（３４ミリ
モル），ｎ−ブチルイソシアネート１０ｇ（１０２ミリ
モル）及びトリエチルアミン１５mlの混合物を攪拌下で
４８時間還流させ反応させた。次いで、溶媒を蒸発させ
た後に、得られた残留物をCHCl3に溶解し、H2O,NaHCO3
希薄溶液、次いでH2Oで洗浄した。クロロホルム層を乾
燥（無水MgSO4で）し、減圧下で濃縮し、次いで溶出液
としてジエチルエーテル／石油エーテル（容量比で１
０：９０）を用いてシリカゲルカラムで精製し、油状物
とし標題化合物１1.７ｇ（収率８７％）を得た。
IR吸収スペクトル（薄膜）：3330(N-H)，3080，3060，3
020(ArC-H)，2940，2860(C-H)，1720(C＝Oウレタン）．1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm：7.27(大き
いs,10H,ArH)，4.63(m,1H,NH)，4.37(m,2H,CH2OC＝O)，
4.02及び3.63(2s,4H,CH2O)，3.28-2.45(m,9H,ピペラジ
ン＋CH2NC＝O)，1.52-1.02(m,4H,(CH2)2)，0.82(t,3H,C
H3)． 工程Ｂ及びＣ 実施例１の工程Ｂ及びＣに記載のようにして、標題化合
物を得た。該化合物は白色結晶で、m.p９０℃であつ
た。
020(ArC-H)，2940，2860(C-H)，1720(C＝Oウレタン）．1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm：7.27(大き
いs,10H,ArH)，4.63(m,1H,NH)，4.37(m,2H,CH2OC＝O)，
4.02及び3.63(2s,4H,CH2O)，3.28-2.45(m,9H,ピペラジ
ン＋CH2NC＝O)，1.52-1.02(m,4H,(CH2)2)，0.82(t,3H,C
H3)． 工程Ｂ及びＣ 実施例１の工程Ｂ及びＣに記載のようにして、標題化合
物を得た。該化合物は白色結晶で、m.p９０℃であつ
た。
IR吸収スペクトル（ヌジヨール）：3340(N-H)，1720(C
＝Oメタン)，1635(C＝Oアミド)，1590(ArC＝C)cm-1．1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm：6.6(s,4H,
ArH)，4.72(m,2H,CH2OC＝O)，4.65-3.92(m,4H,O＝CNCH2
CHNC＝O+NH)，3.87(大きいs,18H,CH3O)，3.42-2.7(m,6
H,CH2NC＝O)，1.3(m,4H,(CH2)2)，0.8(t,3H,CH3)． 実施例９ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−（３′，４′，５′−トリメト
キシフエニル）−カルバモイルオキシメチル−ピペラジ
ンの製造 ｎ−ブチルイソシアネートに代えて３，４，５−トリメ
トキシフエニルイソシアネートを使用し、Ｎ，Ｎ′−ジ
ベンジル−２−ヒドロキシメチル−ピペラジンを当モル
量使用した以外は、実施例８の工程Ａに記載のようにし
て標題化合物を得た。該標題化合物は淡黄色固体でmp＝
122℃であつた。
＝Oメタン)，1635(C＝Oアミド)，1590(ArC＝C)cm-1．1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm：6.6(s,4H,
ArH)，4.72(m,2H,CH2OC＝O)，4.65-3.92(m,4H,O＝CNCH2
CHNC＝O+NH)，3.87(大きいs,18H,CH3O)，3.42-2.7(m,6
H,CH2NC＝O)，1.3(m,4H,(CH2)2)，0.8(t,3H,CH3)． 実施例９ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−（３′，４′，５′−トリメト
キシフエニル）−カルバモイルオキシメチル−ピペラジ
ンの製造 ｎ−ブチルイソシアネートに代えて３，４，５−トリメ
トキシフエニルイソシアネートを使用し、Ｎ，Ｎ′−ジ
ベンジル−２−ヒドロキシメチル−ピペラジンを当モル
量使用した以外は、実施例８の工程Ａに記載のようにし
て標題化合物を得た。該標題化合物は淡黄色固体でmp＝
122℃であつた。
IR吸収スペクトル（ヌジヨール）：3300(N-H)，1735(C
＝Oウレタン)，1630(C＝Oアミド)，1590(ArC＝C)cm-1．1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm：6.80(m,1
H,NH)，6.62(m,6H,ArH)，4.9-4.52(m,2H,CH2OC＝O)，4.
47-3.97(m,3H,O＝CNCH2-CHNC＝O)，3.58-2.75(m,4H,CH2
NC＝O)． 実施例１の工程Ａ，Ｂ及びＣに記載の方法と同じ方法に
より以下の化合物を製造した（1H NMRスペクトルは一部
のみを示した）。
＝Oウレタン)，1630(C＝Oアミド)，1590(ArC＝C)cm-1．1 H NMRスペクトル(80MHz,CDCl3,HMDS)δppm：6.80(m,1
H,NH)，6.62(m,6H,ArH)，4.9-4.52(m,2H,CH2OC＝O)，4.
47-3.97(m,3H,O＝CNCH2-CHNC＝O)，3.58-2.75(m,4H,CH2
NC＝O)． 実施例１の工程Ａ，Ｂ及びＣに記載の方法と同じ方法に
より以下の化合物を製造した（1H NMRスペクトルは一部
のみを示した）。
実施例１０ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−（２′−エチル）−ブタノイルオキシメ
チル−ピペラジン mp＝170.2℃．1H NMRスペクトルδppm：2.12(5重線，1
H,CHEt2)，1.47(5重線，4H,CH2CH3)，0.77(t,6H,CH3)． 実施例１１ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−ｎ−ヘキサノイルオキシメチル−ピペラ
ジン〔Ｚ＝-(CH2)4CH3〕 ワツクス状固体．1H NMR吸収スペクトルδppm：2.27(m,
2H,CH2C＝O)，1.51(m,2H,CH2-C-C＝O)，1.25(m,4H,C
H2)，0.77(t,3H,CH3)． 実施例１２ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−アセチルオキシメチル−ピペラジン（Ｚ
＝-CH3〕 mp＝59℃．1H NMRスペクトルδppm：1.93(s,3H,CH3C＝
O)． 実施例１３ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−tert−ブチルアセチルオキシメチル−ピ
ペラジン〔Ｚ＝-CH2C(CH3)3〕 mp＝86.6℃．1H NMRスペクトルδppm：2.05(s,2H,CH2C
＝O)，0.92(s,9H,CH3)． 実施例８の工程Ａ，Ｂ及びＣに記載の方法と同じ方法に
よつて以下の化合物を製造した（1H NMRスペクトルは一
部のみを示した）。
ゾイル）−２−（２′−エチル）−ブタノイルオキシメ
チル−ピペラジン mp＝170.2℃．1H NMRスペクトルδppm：2.12(5重線，1
H,CHEt2)，1.47(5重線，4H,CH2CH3)，0.77(t,6H,CH3)． 実施例１１ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−ｎ−ヘキサノイルオキシメチル−ピペラ
ジン〔Ｚ＝-(CH2)4CH3〕 ワツクス状固体．1H NMR吸収スペクトルδppm：2.27(m,
2H,CH2C＝O)，1.51(m,2H,CH2-C-C＝O)，1.25(m,4H,C
H2)，0.77(t,3H,CH3)． 実施例１２ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−アセチルオキシメチル−ピペラジン（Ｚ
＝-CH3〕 mp＝59℃．1H NMRスペクトルδppm：1.93(s,3H,CH3C＝
O)． 実施例１３ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−tert−ブチルアセチルオキシメチル−ピ
ペラジン〔Ｚ＝-CH2C(CH3)3〕 mp＝86.6℃．1H NMRスペクトルδppm：2.05(s,2H,CH2C
＝O)，0.92(s,9H,CH3)． 実施例８の工程Ａ，Ｂ及びＣに記載の方法と同じ方法に
よつて以下の化合物を製造した（1H NMRスペクトルは一
部のみを示した）。
実施例１４ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−（１′エチル）−プロピルカル
バモイルオキシメチル−ピペラジン mp＝90.2℃．1H NMRスペクトルδppm：3.55-2.92(m,5H,
CH2NC＝O+CHNCOO)，1.37(m,4H,CH2CH3)，0.82(t,6H,C
H3)． 実施例１５ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−tert−ブチルカルバモイルオキ
シメチル−ピペラジン〔Ｚ＝-NH-C(CH3)3〕 粘稠性化合物．1H NMRスペクトルδppm：1.20(s,9H,C
H3)． 実施例１６ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−tert−アルミカルバモイルオキ
シメチル−ピペラジン〔Ｚ＝-NH-CH2-C(CH3)3〕 mp＝80℃．1H NMRスペクトルδppm：0.80(s,9H,CH3)． 実施例１７ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−オルソクロロフエニルカルバモ
イルオキシメチル−ピペラジン mp＝115℃．1H NMRスペクトルδppm：7.3及び6.7(2s,4
H,C6H4)，6.67-6.42(m,4H,C6H2)． 実施例１８ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−（１′−メチル）−ブチルカル
バモイルオキシメチル−ピペラジン mp＝78℃．1H NMRスペクトルδppm：1.27(m,4H,CH2)，
1.02(d,3H,CH3CH)，0.85(t,3H,CH3)． 実施例１９ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−（１′，２′，２′−トリメチ
ル）−プロピルカルバモイルオキシメチル−ピペラジン mp＝86℃．1H NMRスペクトルδppm：0.92(m,3H,CH 3C
H)，0.79(s,9H,CH3C)． 実施例２０ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−（３′−メチル）−ブチルカル
バモイルオキシメチル−ピペラジン mp＝71℃．1H NMRスペクトルδppm：2.17-1.80(m,1H,CH
(CH3)2)，1.27(m,2H,CH2)，0.80(d,6H,CH3)． 実施例２１ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイルオキシ）−２−Ｎ′′−（１′，３′−ジメチ
ル）−ブチルカルバモイルオキシメチル−ピペラジン mp＝76℃．1H NMRスペクトルδppm：2.35-1.91(m,1H,CH
(CH3)2)，1.18(m,2H,CH2)，0.98(d,3H,CH3-C-N)，0.78
(d,6H,CH3)． 実施例２２ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−（２′−メチル）−ブチルカル
バモイルオキシメチル−ピペラジン mp＝70℃．1H NMRスペクトルδppm：1.70(m,1H,CH)，1.
22(m,2H,CH2)，0.85(m,6H,CH3)． 毒性 本発明の各化合物をマウスに経口投与し急性毒性LD50を
測定した。その結果、本発明の化合物は全てLD50値が７
００mg/kgより上であつた。
ゾイル）−２−Ｎ′′−（１′エチル）−プロピルカル
バモイルオキシメチル−ピペラジン mp＝90.2℃．1H NMRスペクトルδppm：3.55-2.92(m,5H,
CH2NC＝O+CHNCOO)，1.37(m,4H,CH2CH3)，0.82(t,6H,C
H3)． 実施例１５ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−tert−ブチルカルバモイルオキ
シメチル−ピペラジン〔Ｚ＝-NH-C(CH3)3〕 粘稠性化合物．1H NMRスペクトルδppm：1.20(s,9H,C
H3)． 実施例１６ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−tert−アルミカルバモイルオキ
シメチル−ピペラジン〔Ｚ＝-NH-CH2-C(CH3)3〕 mp＝80℃．1H NMRスペクトルδppm：0.80(s,9H,CH3)． 実施例１７ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−オルソクロロフエニルカルバモ
イルオキシメチル−ピペラジン mp＝115℃．1H NMRスペクトルδppm：7.3及び6.7(2s,4
H,C6H4)，6.67-6.42(m,4H,C6H2)． 実施例１８ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−（１′−メチル）−ブチルカル
バモイルオキシメチル−ピペラジン mp＝78℃．1H NMRスペクトルδppm：1.27(m,4H,CH2)，
1.02(d,3H,CH3CH)，0.85(t,3H,CH3)． 実施例１９ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−（１′，２′，２′−トリメチ
ル）−プロピルカルバモイルオキシメチル−ピペラジン mp＝86℃．1H NMRスペクトルδppm：0.92(m,3H,CH 3C
H)，0.79(s,9H,CH3C)． 実施例２０ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−（３′−メチル）−ブチルカル
バモイルオキシメチル−ピペラジン mp＝71℃．1H NMRスペクトルδppm：2.17-1.80(m,1H,CH
(CH3)2)，1.27(m,2H,CH2)，0.80(d,6H,CH3)． 実施例２１ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイルオキシ）−２−Ｎ′′−（１′，３′−ジメチ
ル）−ブチルカルバモイルオキシメチル−ピペラジン mp＝76℃．1H NMRスペクトルδppm：2.35-1.91(m,1H,CH
(CH3)2)，1.18(m,2H,CH2)，0.98(d,3H,CH3-C-N)，0.78
(d,6H,CH3)． 実施例２２ Ｎ，Ｎ′−ジ−（３′，４′，５′−トリメトキシベン
ゾイル）−２−Ｎ′′−（２′−メチル）−ブチルカル
バモイルオキシメチル−ピペラジン mp＝70℃．1H NMRスペクトルδppm：1.70(m,1H,CH)，1.
22(m,2H,CH2)，0.85(m,6H,CH3)． 毒性 本発明の各化合物をマウスに経口投与し急性毒性LD50を
測定した。その結果、本発明の化合物は全てLD50値が７
００mg/kgより上であつた。
薬理 本発明の化合物の医薬としての実証は、以下の薬効試験
により確認した。
により確認した。
ニユージーラントウサギの血小板の凝集抑制作用 本試験は、ニユージーラントウサギの血漿を用いて血小
板について行なつた。
板について行なつた。
耳の動脈から血液を抜き取り、クエン酸緩衝液（3.８
％：pH7.4）中に入れ：次いで血液を1200RPMで１５分間
遠心分離した。
％：pH7.4）中に入れ：次いで血液を1200RPMで１５分間
遠心分離した。
供試化合物をDMSO溶液として調製し、次いで１分間で血
小板含有量の多い血漿中に注ぎ、更にRAF（血小板活性
化因子）を2.5nMの投与量で加えた。
小板含有量の多い血漿中に注ぎ、更にRAF（血小板活性
化因子）を2.5nMの投与量で加えた。
測定はCronolog Coultronics装置で行なつた。該装置は
凝集解消(desaggregation)の起る前におけるピークの最
大高さに対応した透過率(transmission percentage)を
測定する。
凝集解消(desaggregation)の起る前におけるピークの最
大高さに対応した透過率(transmission percentage)を
測定する。
透過率について血小板の凝集に対する抑制の変化率を算
出した（対照：純DMSO）。
出した（対照：純DMSO）。
この方法は、「LABORATORY INVESTIGATIONS」，Vol.41,N
o.3,p.275,1979,JEAN-PIERRE CAZENAVE,Dr.MED.,JACQUE
S BENVENISTE,DR.MED.,及びJ.FRASER MUSTARD,M.D.ら，
“Aggregation of rabbits platelets by platelet-act
ivating factor is independent of the release react
ion and the arachidonate pathway and inhibited by
membrane-active drugs”（血小板活性化因子によるウ
サギの血小板の凝集は放出反応及びアラキドン酸塩経路
とは無関係であり、膜活性化薬によつて抑制される）の
題目の論文に詳細に記載されている。
o.3,p.275,1979,JEAN-PIERRE CAZENAVE,Dr.MED.,JACQUE
S BENVENISTE,DR.MED.,及びJ.FRASER MUSTARD,M.D.ら，
“Aggregation of rabbits platelets by platelet-act
ivating factor is independent of the release react
ion and the arachidonate pathway and inhibited by
membrane-active drugs”（血小板活性化因子によるウ
サギの血小板の凝集は放出反応及びアラキドン酸塩経路
とは無関係であり、膜活性化薬によつて抑制される）の
題目の論文に詳細に記載されている。
本試験の結果によつて、本発明の化合物は2.5nMのPAFで
誘発された血小板の凝集を抑制することが示されてい
た。９種類のウサギについて９回の試験によつて、種々
の本発明の化合物のIC50（50％阻止最小濃度）値を直線
回帰試験を用いて求めた。
誘発された血小板の凝集を抑制することが示されてい
た。９種類のウサギについて９回の試験によつて、種々
の本発明の化合物のIC50（50％阻止最小濃度）値を直線
回帰試験を用いて求めた。
本発明の化合物の血小板の凝集に対するIC50値は次の通
りであつた。
りであつた。
投与薬量は次の通りである。
ヒトの治療においては、本発明の化合物の有効投与量は
経口投与（例えば単位投与量当り５０mg又は１００mgを
含有する錠剤及びゲラチンカプセル剤）では１日当り１
〜５０mg/kgであり、又は静脈内投与(IV)（個々のアン
プルで５〜１００mgの単位薬量）で0.1〜５mg/kgであ
る。
経口投与（例えば単位投与量当り５０mg又は１００mgを
含有する錠剤及びゲラチンカプセル剤）では１日当り１
〜５０mg/kgであり、又は静脈内投与(IV)（個々のアン
プルで５〜１００mgの単位薬量）で0.1〜５mg/kgであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヤン‐ジヤツク・ゴツドフロワ フランス国．75020・パリ．リユ・ド・ガ テイネ．25 (72)発明者 フランソワ・ヘイマン フランス国．75010・パリ．ブールバー ル・ド・ラ・ヴイレツト．83 (72)発明者 ピエール・ブラケ フランス国．92380・ガルシエ．リユ・ デ・スイゼ．８
Claims (3)
- 【請求項１】一般式(I)： ｛式中、Ｙは次式 の3,4,5-トリメトキシベンゾイル基を表わし、Ｚは置換
基Ａ〔Ａは１〜17個の炭素原子を有する直鎖状の又は分
枝鎖状のアルキル基；５〜10個の炭素原子を有するシク
ロアルキル基又は次の一般式： （但し、ｎは０又は１〜５の整数であり、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の各々はそれぞれ水素原子、塩素原
子、臭素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメ
チルチオ基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキル基
又は低級アルコキシ基を表わす）で示される基を表わ
す〕を表わすか又は置換基-NH-A（式中、Ａは前記に定
義した意義を有する）を表わす｝を有するピペラジン誘
導体。 - 【請求項２】請求項１記載の化合物の製造法であって、
次の工程a)〜c)すなわち、 a)前記一般式（Ｉ）においてZ＝Aの場合には式 （式中、Ａは前記に定義した意義を有する）の化合物
を、又はZ＝-NH-Aの場合に式A-N＝C＝O（式中、Ａは前
記に定義した意義を有する）の化合物を、N,N′−ジベ
ンジル-2-ヒドロキシメチル−ピペラジンと反応させ、
その際に該反応を非プロトン性溶媒中でトリ低級アルキ
ルアミンの存在下に反応させる工程； b)前記工程a)で得られた式(II)： （式中、Ｚは前記に定義した意義を有する）で表わされ
る対応するトリ置換ピペラジン誘導体をPd／炭素の存在
下で水添分解して式(III)： （式中、Ｚは前記に定義した意義を有する）で表わされ
るモノ置換ピペラジンを生成させる工程；及び c)前記工程b)で得られた前記の式(III)で表わされるモ
ノ置換ピペラジンを、3,4,5-トリメトキシベンゾイルク
ロリド又はブロミドと溶媒中でトリ低級アルキルアミン
の存在下に反応させ請求項１記載の一般式（Ｉ）のピペ
ラジン誘導体を製造する工程； からなることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造
法。 - 【請求項３】請求項１記載の化合物の少なくとも１種の
化合物の治療有効量、すなわち経口投与には50〜100mg
又は静脈内投与には５〜100mgの単位投与量と、選択さ
れた投与方法に関連して常用される賦形剤とを含有して
なる血小板凝集阻止剤。
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|---|---|---|---|
| GB8823776.3 | 1988-10-11 | ||
| GB888823776A GB8823776D0 (en) | 1988-10-11 | 1988-10-11 | New 2-methoxycarbonyl sustituted n n'-di-(trimethoxybenzoyl)piperazines |
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|---|---|
| JPH02196775A JPH02196775A (ja) | 1990-08-03 |
| JPH0635451B2 true JPH0635451B2 (ja) | 1994-05-11 |
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| CA (1) | CA1319692C (ja) |
| CH (1) | CH679858A5 (ja) |
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| GB8908587D0 (en) * | 1989-04-15 | 1989-06-01 | Scras Societe De Conseils De R | New 2-substituted n,n'-ditrimethoxybenzoyl piperazines |
| FR2780649B1 (fr) * | 1998-07-06 | 2001-03-09 | Univ Paris Vii Denis Diderot | Derives de la piperazine pour l'inhibition de la replication du virus de l'immunodeficience humaine |
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|---|---|---|---|---|
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| FR2209560A1 (en) * | 1972-12-07 | 1974-07-05 | Degussa | N-(Trialkoxyaroyl)-ethylenediamine derivs - useful as cardioactive medicaments, exhibit anti-ischaemic activity comparable to nitroglycerin |
| IT1194819B (it) * | 1980-11-20 | 1988-09-28 | Selvi & C Spa | Derivati della piperazina,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| GB8427735D0 (en) * | 1984-11-02 | 1984-12-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine compound |
| FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4824996A (en) * | 1986-08-12 | 1989-04-25 | American Home Products Corporation | Phospholipase A2 inhibitors |
| IL85700A0 (en) * | 1987-03-24 | 1988-08-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use |
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-
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-
1989
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